DOSIS MAINTENANCE(DOSIS PEMELIHARAAN)

Arifah Sri Wahyuni, M.Sc, Apt

IKHTISAR

Dosis Maintenance : pemberian obat agar kadar obat di dalam darah selalu berada di dalam kisaran terapeutiknya sehingga dapat menimbulkan efek terapi (Wagner, 1993)

Kadar obat harus diatur >= KEM dan < KTMFaktor yang mempengaruhi kadar obat di dalam darah :

Variasi antar individu Formulasi dan Teknologi sediaan Adanya alternative farmasetika (aminofilin merupakan garam etilen

diamin teofilin, teofilin yang terkandung hanya 80%). Untuk obat-obat dalam bentuk garam K, Na, Cl atau nitrat diabaikan mengingat kecilnya BM anion/kation tsb.

FAKTOR YG MEMPENGARUHI KADAR OBAT DLM DARAH

Perubahan Ekskresi urin, misal pH urin , Clcr

Perubahan klirens hepatic , misal adanya saturasi system metabolism

Adanya inhibisi dan induksi enzimTerjadinya farmakokinetik tergantung dosis

DOSIS MAINTENANCE INTRAVENA

2 cara : Secara Infusi dengan kecepatan (dosis tetap)

Secara iv bolus berulang

DEFINISI

Infusi Intravena Adalah pemberian secara intravena yang diberikan perlahan dengan laju tertentu

IV bolus :Dosis diberikan secara cepatCp sama dengan dosis yang digunakan

KEUNTUNGAN INFUSI INTRAVENA

Plasma Drug Concentration (Cp) lebih terkontrol

Drug with a narrow therapeutic window (IT) (eg : Heparin) dapat diatur fluktuasi Cpmaks dan Cmin.

Obat (eg : antibiotik) dapat diberikan bersama elektrolit dan Nutrisi

Durasi terapi obat dapat diatur sesuai kebutuhan

ASUMSI

Obat masuk kecepatannya mengikuti orde nol (konstan) dan eliminasi obat mengikuti orde satu.

Laju infus digambarkan sebagai orde 0 (nol) dengan

R merupakan kecepatan infus dalam satuan mg/menit.

Pada saat Cp mencapai steady state (plateau) : Kecepatan obat masuk (infusion rate) = Kecepatan obat keluar (elimination rate)

Cp(ss) : steady state (keadaan plateau / tunak)

)1(Vd.k

RCp

Cp.VdD

Substitusidan Integrasi

K.DRdt

dD

.

B

BB

tke

Perubahan jumlah obat

dalam badan (DB) pada waktu t adalah dDB/dt, tergantung :

• R = Kecepatan pemberian obat

• K = Kecepatan Eliminasi obat

R merupakan kecepatan / laju infus yang diberikan (Shargel, 1988). Laju infus yang diberikan dapat juga dinyatakan dengan k0 (Bourne, 2001).

Laju infus = K0 = R = mg/menit

INFUSI IV Selama Infusi IV, obat diberikan dengan kecepatan konstan (orde nol) R,

Konsentrasi obat dalam plasma dan kecepatan eliminasinya naik tergantung konsentrasi (k.Cp). Cp naik sampai tercapai keadaan tunak/steady state .

Pada keadaan tunak dengan laju eliminasi obat = laju obat yang masuk dalam tubuh, persamaan menjadi (Bourne, 2001; Makoid, 1996, )

elDss

kV

RCp

.

TCl

RCp ss

atau

STEADY STATE/TUNAK

Waktu untuk mencapai steady state tergantung t1/2 (Waktu paro eliminasi)

tidak bergantung pada laju infus

(Bourne,2001; Makoid, 1996; Shargel 1988).

2/1%95

2/1%95

%95

.

.

.

32.4

/693.0

05.0ln

05.0ln.

195.0

)1(..

%95

)1(.

%95

.

%95

%95

%95

tt

tt

tk

e

ekVd

R

kVd

R

ekVd

RCss

kVd

RCss

tk

tk

tk

WAKTU UNTUK MENCAPAI 90-99% CSS DAPAT DIKALKULASI SBB :

Angka t1/2 untuk mencapai fraksi dari Css

% Css* yang tercapai X t1/2 eliminasi

90 3.32

95 4.32

99 6.65

* Css adalah konsentrasi tunak

Bila K kecil, maka untuk mencapai keadaan tunak (Css) dibutuhkan waktu lebih lama (t1/2 obatnya panjang / lama)

BILA R DINAIKKAN, WAKTU UNTUK MENCAPAI CSS TETAP, TETAPI KONSENTRASI CSS NAIK

Cp

R

2R

time

Untuk mempersingkat waktu yang diperlukan untuk mencapai konsentrasi terapetik dalam pemberian infus intravena dapat dilakukan pemberian loading dose(Bourne, 2001).

Pemberian loading dose dapat dilakukan dalam bentuk :Pemberian bolus intravenaPemberian fast infusion

15

LOADING DOSE

Arifah Sri Wahyuni

LOADING DOSE

Loading Dose (DL) IV atau Dosis Muat IV : Dosis IV Bolus awal, diperlukan untuk tujuan mempercepat keadaan tunak (Css)

DL= Css.VdDL=R/k

dg R = Kecepatan infusK = Konstanta kecepatan eliminasi

Diasumsikan obat diberikan IV Bolus dan Infus IV dalam waktu yang hampir sama, maka, total konsentrasi obat dalam plasma pada waktu ttt adalah :

Cp = C1+C2

)e(1Vd.k

Re

Vd

DCp ktktL

Infus IV

DL IV Bolus

Css = steady state level

Infus IV + DL

time

Cp

Infus IV naik secara eksponensial

DL IV Bolus turun secara eksponensial

Ketepatan pemberian DL

Keterangan

a. DL > R/K

b. DL = R/K

c. DL < R/K

d. Infusi intravena tanpa DL

a

b

c

d

Cp

time

Css

Css dalam literatur konsentrasi obat terapeutik efektif

Infus IV

DL IV BolusDL = R/K

Infus IV + DL

time

Cp

Jika infus dihentikan, obat di dalam plasma (Cp) akan turun secara eksponensial mengikuti orde satu, sehingga e-k.t mendekati nol (0)

Waktu yang dibutuhkan mencapai Css tergantung pada k dan t1/2 eliminasi.

Pada t = ∞, e-k.t≈0, maka

TCl

R

Vd.k

RCss

Cp

time

A

Slope=-k/2,3

Cp setelah dihentikan, sebesar Cpt=Cp0.e-k.t

CONTOH SOAL

1. Suatu antibiotik yang diberikan secara infusi iv diinginkan konsentrasi tunaknya 10 mg/L. Diketahui obat ini mempunyai Vd 10 L dan k =0.2 jam-1.Pertanyaan :

Pertanyaan : a. Berapakah kecepatan infus yang harus diatur ?

b. Bila pasien mengalami uremia dan k turun menjadi 0.1 jam-1, perlukah kecepatan infusnya disesuaikan ?

JAWABAN No 1.

a. kecepatan infus yang harus diatur

mg/jam 20 R

L.0,2/jam g/L.10 10R

Jam .0,2 L 10

Rmg/L 10

Vd.k

RCss

1

m

1.b

• Pada kondisi uremia kemungkinan akan mengubah clearance, dan gambaran kadar obat di dalam darahnya adalah :

• Cpss = R/vd.k• Cpss = 20 mg/jam : (10 L x 0,1 jam-1) • = 20 mg/L• Cpss kondisi uremia degan kecapatan

infus 20 mg/jam adalah 20 mg/L (meningkat 2 kalinya). Jadi perlu disesuaikan.

Kecepatan infusnya harus di atur menjadi :

mg/jam 10R

L.0,1jam 10

R10mg/L

Vd.k

RCss

1

R diubah menjadi 10 mg/jam.

Perlu disesuaikan kecepatan infus, karena jika tidak akan terjadi akumulasi obat yang toksik didalam tubuh

2. Seorang pasien diberikan antibiotik (t1/2=8 jam) secara infus IV. Dengan kecepatan pemberian 2 mg/jam. Setelah 2 hari diukur konsentrasi obat ditemukan 10 mg/L. Hitunglah klirens total obat tersebut ?.

Cp

Time (jam)4834,

56Tunak, 4,32 x t1/2

JAWABAN NO 2

L/jam 0,2mg/L 10

mg/jam 2ClT

Konsentrasi obat dalam plasma pada hari ke 2 (48 jam) ini menggambarkan 6 x t1/2nya. Keadaan tunak tercapai minimal 95% Css (4,32xt1/2)

Sehingga pada jam itu sudah tercapai tunak, maka

Css=R/ClT

ClT=R/Css

3, Suatu produk infus diketahui kadar tunak = 2 μg/ml, Vd=10 L, k = 0,1/jam. Berapa laju tetesan permenit untuk mempertahan Cp tunak? (diketahui 1 ml = 20 tetes). Tersedia produk 500 mg/100 mL

JAWABAN NO 3 Css =R/Vd.k

R = Css . Vd . k

R = 2 mg/L x 10 L x 0,1/jam

R = 2 mg/jam

Untuk mendapatkan dosis 2 mg/jam dari produk 500 mg/100 mL maka volume yang harus diteteskan sebesar :

= 2 mg/jam

500 mg/100 mL

= 0,4 mL/jam = 80 tetes/jam = 0,13 tetes/menit

Contoh Soal

4. Dokter ingin memberikan suatu anestesi secara infus IV dengan kecepatan 2 mg/jam. Kecepatan eliminasi obat diketahui k=0,1/jam dan Vd = 10L (satu kompartemen). Berapakah loading dose yang saudara sarankan bila konsentrasi 2 μg/ml segera dapat tercapai ?

Jawaban No 4.

mg 20DL

0,1/jam

2mg/jam.

K

RDL

maka tercapai,segera Css Supaya

g/mL22mg/Lm10L.0,1/ja

2mg/jam

Vd.K

RCss

Contoh soal

5. Berapakah konsentrasi obat pada jam ke-6 setelah pemberian loading dose 10 mg bersamaan dengan infus kecepatan 2 mg/jam ?. Diketahui obat mempunyai t1/2=3 jam dan Vd=10L)

Jawaban No5.

DL = 10 mg, t1/2 = 3 jam, maka k= 0,231/jam R= 2 mg/jam, Vd = 10 L

mg/L 0,90Cp

)e(1jam10L.0,231/

mg/jam 2e

10L

mg 10Cp

)e.(1Vd.k

R.e

Vd.

DLCp

0,231.60.231.6

ktkt

Soal No6.

6. Seorang pasien diinfus selama 6 jam dengan suatu obat (k=0,01/jam dan Vd=10 L) dengan kecepatan 2 mg/jam. Berapakah konsentrasi obat setelah 2 jam infus dihentikan?

Jawaban No.6

Cp

time6 8

Infus dihentikan

Cp0

Cp

K= 0,01/jam, maka t1/2 =0,693/0,01 =69,3 jam

95% Css = 4,32x69,3 =299,4 jam

Jadi jam ke 6 belum tercapai keadaan tunak.

Cp0=R/Vd.k(1-e-kt)2 mg/jam . (1-e-0,01.6)10 L.0,01/jam

Cp0=1,16 mg/LCp 2 jam setelah

dihentikan Cp=Cp0.e-kt

= 1,16.e-0,01.(8-6)

= 1,14 mg/L

7. Seorang Pasien pria (43 th, 80kg) diberi suatu antibiotik secara infus IV. Menurut literatur t1/2=2 jam, Vd=1,25L/Kgbb. Konsentrasi efektif 14mg/L. Obat tersedia dalam ampul 5 ml dengan konsentrasi 150 mg/ml.

a. Rekomendasikan berapa kecepatan infus (satuan mg/jam atau L/jam)

b. Sampel darah diambil pada jam 12, 16 dan 24 setelah infus dimulai, dan dihitung konsentrasi obatnya : 16,1; 16,3 dan 16,5 mg/L. Hitung ClT pasien

c. Hitung t1/2 eliminasi pasien

d. Berdasar evaluasi diatas, perlukah perubahan kecepatan infus ?

Jawaban no8.

a. t1/2 = 2 jam, maka k=0,347/jamR = Css.Vd.K = 14 mg/L . 1,25 L/Kgbb.80

Kg.0,347/jamR=485,1mg/jam

Karena obat tersedia dalam ampul 5 ml dg konsentrasi 150mg/mLMaka R = (485,8/150)ml/jam

R = 3,24 ml/jam

b. t1/2 = 2 jam, pada T =12 jam (sudah tercapai Css kah ?

95% Css = 4,32xt1/2 = 4,32x 2 jam = 8,64 jam. Berarti jam ke 12 sudah tercapai keadaan tunak (Css)

ClT = R/Css = 485,1 mg/jam : 16,1 mg/L

= 30,17 L/jam

c. Estimasi t1/2 dari harga ClTK = ClT/Vd

= 30,17/(1,25 x 80)/jamK =0,301/jam, maka t1/2= 2,3 jam

d. Untuk memutuskan perubahan kec. Infus, harus dipertimbangkan pharmakodinamik dan toksisitas obat. Jika obat ini diasumsikan memiliki jendela terapeutik yg lebar, estimasi didasarkan pada harga par. Farmakokinetik sesuai literatur.

Karena t1/2 literatur =2 jam, sementara t1/2 pasien 2,3 jam (hampir mendekati), sehingga tidak perlu penyesuaian kecepatan infus

it tetes/men333,3

tetes/mLx20menit 60

mL 1000 infus Kec

(tts/mL)faktor xdrop(menit)waktu

(mL)dittskan yg infus Vinfus Kec

Sx M

P infus Kec