8/16/2019 10_227Peranan Epitel Alveoli Pada Edema Paru Non-kardiogenik

1/4

271CDK-227/ vol. 42 no. 4, th. 2015

TINJAUAN PUSTAKA

ABSTRAKStruktur alveoli terdiri dari 3 macam sel, yakni sel tipe 1, sel tipe 2, dan makrofag alveolar. Epitel alveoli berperan dalam resolusi edemaparu non-kardiogenik antara lain pengeluaran cairan alveoli ke interstitial, repair epitel, serta normalisasi produksi surfaktan. Proses resolusibertujuan menjaga kantung alveoli tetap kering, terjadi melalui proses transpor aktif ion dan cairan secara transeluler dan paraseluler. Transporion dan cairan dalam epitel alveoli terganggu pada edema paru non-kardiogenik pada apikal dan membran basalis alveoli. Edema parudidenisikan sebagai akumulasi cairan abnormal di dalam kompartemen ekstravaskuler paru. Edema paru menyebabkan gagal napas danberakibat fatal. Penanganan yang tepat dan cepat akan mencegah perburukan klinis.

Kata kunci: Alveoli, edema paru non-kardiogenik, epitel, gagal napas

ABSTRACTAlveoli structure consists of 3 types of cell namely type 1 cell, type 2 cell, and alveolar macrophages. The role of alveoli epithelialin resolution noncardiogenic pulmonary edema is reabsorption of liquid alveoli to interstitial, epithelium repair, and normalizationsurfactant production. The goal is to keep alveoli sacs stay dry that occur through ion and fluids active transport process in transcellularand paracellular pathways. There is impairment in ion and fluid transport in apical and membranous ganglia of epithelial alveoli innoncardiogenic pulmonary edema. Pulmonary edema is defined as an abnormal accumulation of fluid in the pulmonary extravascularcompar tments. Pulmonary edema causes respiratory failure and could be fatal. The appropriate and fast management would prevent clinicalworsening. Jatu A, Lusiana SU. The Role of Epithelial Alveoli in Noncardiogenic Pulmonary Edema.

Keywords: Alveoli, noncardiogenic pulmonary edema, epithelial, respiratory failure

Peranan Epitel Alveoli

pada Edema Paru Non-kardiogenik Jatu A, Lusiana SU

Departemen Pulmonologi dan Kedokteran RespirasiFakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret, Surakarta, Indonesia

Alamat korespondensi email: andvie@gmail.com

PENDAHULUANJumlah relatif cairan intravaskuler danekstravaskuler paru sebagian besar diaturoleh permeabilitas membran kapiler. Edemaparu didenisikan sebagai akumulasicairan abnormal di dalam kompartemenekstravaskuler paru. Edema paru dapatmenyebabkan gagal napas dan berakibat

fatal. Penanganan edema paru yang tepatdan cepat akan mencegah perburukanklinis.1,2 Edema paru secara garis besarterbagi menjadi dua tipe, yaitu edemaparu kardiogenik (edema hidrostatik,hemodinamik) dan edema paru non-kardiogenik (edema paru peningkatanpermeabilitas, acute lung injury /ALI, acuterespiratory distress syndrome /ARDS). Gejalaklinis keduanya hampir sama sehingga sulitdibedakan. Kemampuan untuk membeda-kan penyebab edema paru sangat penting,

karena mekanisme dan tata laksananyaberbeda. 3-5

ALVEOLI DAN STRUKTUR DI SEKITARNYAPerkembangan alveoli embrional dimulaipada usia kehamilan 30 - 32 minggu dan jumlahnya berkembang secara eksponensial hingga menjelang kelahiran. Luas alveoli saat

lahir diperkirakan 3 - 4 m2

dengan morfologimasih sangat berbeda dibanding alveolidewasa. Sruktur alveoli bayi akan terlihatsama dengan dewasa saat 2 bulan setelahlahir.6,7

Sel tipe 1 dan tipe 2 berkembang dariendoderm. Sel tipe 1 dan tipe 2 sudahdapat dibedakan pada usia kehamilan 30- 32 minggu, karena pada sel tipe 2 adalamella yang nampak setelah pengecatanhistokimia dengan monoclonal antibody,

surfactant -related protein specic antibodies, dan hybridization surfactant protein mRNA.

Jumlah surfaktan cukup untuk memenuhikebutuhan pernapasan pada usia kehamilan30 - 32 minggu. Peran surfaktan di pengaruhihormon terutama glukokortikosteroid. 6,7

Sel Tipe 1

Sel epitel alveoli tipe 1 adalah sel skuamosadengan diameter sekitar 50 - 100 µm danvolume sekitar 2000 - 3000 µm. 3 Sel tipe 1tersusun membentuk dinding alveoli. Jumlahsel tipe 1 sekitar 1/3 jumlah keseluruhan selepitel alveoli, namun melapisi hampir 95%permukaan alveoli. 8-11

Sel tipe 1 berisi beberapa vesikel berukurankecil yang disebut caveola. Pengecatanhistokimia memperlihatkan caveola berisi protein caveolin-1. Analisis biokimia

8/16/2019 10_227Peranan Epitel Alveoli Pada Edema Paru Non-kardiogenik

2/4

CDK-227/ vol. 42 no. 4, th. 2015272

TINJAUAN PUSTAKA

menunjukkan konsentrasi protein caveolin-1 dan mRNA yang tinggi di paru, yang di-ekspresikan oleh sel tipe 1 dan sel endotel

vaskuler. Aquaporin, kanal natrium, dan kanalnatrium kalium adenosine triphosphatase (NaKATP-ase) terdapat pada sel tipe 1. 6,10,12

Sel tipe 1 berperan penting pada pertukarangas secara pasif. Jarak antara permukaanapikal sel tipe 1 dengan permukaan endotelkapiler tipis, sehingga menyebabkan jarakyang dibutuhkan gas untuk berdifusi jugakecil. Sel tipe 1 berperan pada transpor cairan serta ion ke dalam dan keluar alveoli.Sel tipe 1 mengekspresikan kanal natriumdan NaKATP-ase.6,10,12 Sel tipe 1 berperanpada ekspresi transkripsi protein yang tidakbisa diekspresikan oleh sel tipe 2, misalnyaaquaporin-5 . Protein aquaporin-5 pentingkarena merupakan protein utama yangmampu mengekspresikan cairan melaluikanal cairan.10

Sel Tipe 2Sel epitel alveoli tipe 2 ( granular pneumocyte,giant corner cell, type 2 pneumocyte) adalahsel kuboid dengan diameter sekitar 10 µmdan volume sekitar 450 - 900 µm. 3 Sel tipe2 melapisi sekitar 5% permukaan alveoli, jumlahnya sekitar 15% dari sel distal parudan bersifat lebih resisten terhadap cedera.Permukaan apikal ditutupi oleh mikrovili.Sitoplasma sel tipe 2 terisi beberapa organelayang tersusun sebagian oleh fosfolipiddan protein. Sitoplasma sel tipe 2 memilikiaktivitas metabolisme yang tinggi. 6,8-10,13,14 Sel tipe 2 dapat berproliferasi menjadi seltipe 1. Peristiwa ini terjadi pada kondisipatologis, misalnya saat terjadi kerusakanepitel. Peristiwa ini dipicu oleh triggerfactor seperti broblast growth factor (FGF),hepatocyte growth factor (scatter factor ), danheparin binding epithelial growth factor (HB-

EGF).

Hal ini dimaksudkan untuk menjagakelangsungan fungsi epitel alveoli. 8-10,13,15

Sel tipe 2 terutama berfungsi untuk sintesisdan produksi epitel alveoli. Sel tipe 2berperan untuk repair karena kemampuan-nya berproliferasi, dan berperan pada kultursel karena mempunyai protein spesik yangmampu berdiferensiasi menjadi sel tipe 1 dansel tipe 2. Protein tersebut diproduksi olehsel tipe 2, baik secara in vivomaupun in vitro, yaitu laminin, bronectin, entactin, tenascin,dan kolagen tipe IV.8,10,12,13,16

Sel tipe 2 berperan pada sintesis, sekresi,dan recycle surfaktan. Surfaktan adalahsuatu protein yang berfungsi untuk me-

lapisi permukaan alveoli, menjaga te-gangan permukaan agar alveoli tidakkolaps, menjaga keseimbangan cairan dialveoli serta fungsi pertahanan tubuh.Surfaktan mampu memicu terjadinya op-sonisasi patogen, sehingga memfasilitasieliminasi oleh makrofag. Salah satu jenissurfaktan, yakni surfactant protein-A (SP-A),diketahui mempunyai peran penting untukmemperkuat sistem imun. 6,13,14

Kanal ion yang berperan pada resorpsi iondan aquaporins tempat transpor cairantransepitel terdapat pada sel tipe 2. Seltipe 2 juga mengekspresikan beberapaaquaporin, yaitu kanal cairan yang mengaturpergerakan cairan transepitel. 13

Makrofag AlveoliMakrofag alveoli (dust cell) adalah selberukuran besar dan mampu bergerakaktif. Sel ini berasal dari monosit. Jumlahmakrofag alveoli sedikit dalam jaringanikat di dinding alveoli. Berdasarkanlokasinya, makrofag di paru terdiri dari 4 jenis: makrofag alveol i, makrofag interstitial,makrofag intravaskuler, dan sel dendritik.Makrofag alveoli menempati tempat spesikdi paru, yaitu pada lapisan surfaktan yangdiproduksi oleh sel tipe 2. 11,12,17

Makrofag alveoli adalah makrofag tubuhyang terpajan langsung oleh udara luar.Makrofag alveoli terletak di antara jaringanparu dan udara, sehingga merupakanpertahanan utama terhadap benda asingyang terhirup bersama udara pernapasan.Makrofag alveoli mempunyai aktivitasfagositosis dan mikrobisidal. Benda asingberupa partikel kecil yang berdiameter

kurang dari 0,5 mikron dapat masuk kealveoli. Dua pertiga partikel tersebut akandikeluarkan bersama udara pernapasan,dan sisanya akan dikeluarkan oleh makrofagalveoli.11 Dua mekanisme yang berperanpada perekrutan makrofag alveoli adalahchemoattractive monosit ke dalam pem-buluh darah paru dan replikasi monosit diparu. Makrofag berikatan dengan ber bagaimacam reseptor antara lain: imunoglobulin,protein, komplemen, lipoprotein, lektin danmarker per mukaan, misalnya antibodimonoklonal. 17-18

Masa hidup makrofag alveoli tergantungpada kondisi lingkungan, pada kondisibiasa waktu hidup makrofag alveoli adalah

4 - 8 hari dan pada kondisi steril bisa lebihpanjang. Pada kondisi kultur di laboratoriumbisa mencapai 100 hari. Sebagian besarmakrofag alveoli dikeluarkan dari parumelalui bronkus oleh proses mucocilliaryclearance dan sisanya dikeluarkan lewatdrainage limfatik.17

Makrofag alveoli dapat memproduksiinterleukin-1(IL-1), IL-6 , tumor necrosis factor (TNF), transforming growth factor-β (TGF-β),broblast growth factor (FGF), chemotacticfactor , platelet derived growth factor (PDGF),dan colony stimulating factors (CSFs).Produksi sitokin tersebut tergantung padastimulus yang diterima. Stimulus terberatyang biasa terjadi adalah lipopolisakaridadan virus. Makrofag alveoli bisa diperolehmelalui pemeriksaan bronchoalveolar lavage (BAL).19

Makrofag alveoli berperan penting padapertahanan paru untuk menjaga paru tetapkering dan steril. Pada kondisi normal,makrofag berasal dari sumsum tulang.Makrofag alveoli akan menuju lokasitarget untuk menangkap benda asingdan mengeluarkannya melalui mucosiliaryclearance . Beberapa peran makrofag alveoliantara lain: 17,19

1. Presentasi reseptor di membran sel2. Metabolisme asam arakidonat3. Produksi reactive oxygen species (ROS)4. Aktivitas antimikroba (fungsi fagoli-sosom)5. Produksi sitokin

Rongga InterstitialLapisan interstitial pada septum alveolisangat tipis. Serat elastis dan matriks ekstra-

seluler yang diproduksi oleh broblast ter-dapat pada bagian tebal tempat barrier udaradan pembuluh darah. Membran basalisantara epitel alveoli dan endotel terpisahpada tempat tersebut. 6

Peran Epitel Alveoli pada Edema ParuKardiogenik Reabsorpsi cairan edema merupakan aspekpenting resolusi. Epitel alveoli adalah kunciperistiwa ini. Sel epitel alveoli berperan aktifpada transpor ion dan zat terlarut, selainsebagai barrier untuk lewatnya cairan ke

8/16/2019 10_227Peranan Epitel Alveoli Pada Edema Paru Non-kardiogenik

3/4

273CDK-227/ vol. 42 no. 4, th. 2015

TINJAUAN PUSTAKA

rongga udara, proses ini penting untukresolusi edema paru. Terdapat hubunganantara transpor ion transepitelial dengan

clearance edema paru non-kardiogenik,pasien dengan transpor ion transepitelialbaik akan menunjukkan peningkatanresolusi edema paru non-kardiogenik danmem perbaiki outcome dibandingkan pasiendengan transpor ion transepitelial ter-ganggu. Kondisi yang dapat menurunkanaktivitas transpor natrium tersebut antaralain: hipoksia, peningkatan sintesis nitricoxide (NO), endothelin-1 (ET-1), IL-1β, TNF-α,dan serotonin. Endothelin-1 adalah suatuvasokonstriktor yang berperan dalamregulasi tekanan pembuluh darah pulmoner.Kadar endothelin-1 pada edema paru non-kardiogenik meningkat. Aktivitas transporion dapat meningkat pada pemberian agonisβ-adrenergik, sehingga bermanfaat untukmeningkatkan clearance cairan alveoli danmempercepat resolusi edema paru. 8,20-22

Pergerakan cairan melalui epitel alveoliadalah proses interseluler yang menyertaiperbedaan tekanan osmotik akibat transporion natrium melewati epitel alveoli.Pergerakan cairan tidak hanya paraselulertetapi juga transeluler. Kanal khusus untuktempat lewatnya cairan disebut aquaporin . Terdapat 4 macam aquaporin di paru. Aquaporin yang dominan pada sel tipe 1adalah aquaporin-5 yang merupakan tempatutama clearance cairan edema paru. Cairanpaling banyak melewati sel tipe 1 karenakoesien permeabilitas sel tipe 1 palingtinggi. Penutupan jalur aquaporin akanmenghambat resolusi edema paru. 20

Hipoksia dapat mengganggu transpor cairandari rongga udara di distal paru. Hipoksiadapat terjadi pada kondisi di ketinggian ataupada kondisi patologik lainnya. Percobaan

pada tikus yang dianestesi menunjukkanbahwa hipoksia dapat menggangguclearance cairan oleh alveoli dengan caramenghambat jalur amiloride sensitive.12

Reabsorpsi cairan edema tergantung padatranspor aktif natrium dan klorida melewati barrier epitel alveoli. Tempat utama untukreabsorpsi natrium dan klorida adalah kanalion epitel yang terletak pada membranapikal sel epitel tipe 1 dan 2 serta jalan napasdistal. Natrium secara aktif keluar ke ruanginterstisial melewati NaKATP-ase yang ter letak

pada membran basolateral sel tipe 2. Air akanmengikuti secara pasif melewati aquaporin, yaitu kanal air yang terutama terdapat pada

sel epitel tipe 1.23

Derajat cairan pada alveolitergantung pada luasnya edema interstitial,kerusakan epitel alveoli, dan kemampuanepitel alveoli untuk mengurangi cairanedema pada alveoli. Kerusakan epitel alveolimengakibatkan penurunan kemampuanuntuk remove cairan pada alveoli, sehinggamemperlambat resolusi edema paru. 24

Pada edema paru dapat terjadi abnormalitasfungsi alveoli dengan atau tanpaabnormalitas struktur alveoli. Jenis cederayang berbeda dapat juga terjadi padawaktu yang bersamaan. Fase akut edemaparu ditandai dengan masuknya cairanyang banyak mengandung protein kedalam rongga udara sebagai akibat dari pe-ningkatan permeabilitas membran alveoli -kapiler. Membran ini terdiri dari dua barrier, yakni endotel mikrovaskuler dan epitelalveoli. Edema paru lebih dipengaruhi olehkerusakan endotel mikrovaskuler, akan tetapiepitel alveoli berperan penting pada resolusidari edema paru. Derajat kerusakan epitelparu adalah faktor penentu yang pentingpada resolusi edema paru. 20-22

Secara siologis, epitel alveoli menunjuk-kan fungsi penting pada resolusi edemaparu. Proses reabsorpsi cairan edema danperbaikan epitel alveoli yang rusak akan di-ikuti oleh perbaikan klinis dari edema paru,proses ini bisa berlangsung cepat ataulambat tergantung kondisi epitel alveoli.Organisasi membran hialin terjadi apabilaproses ini terganggu, sehingga menyebab-kan terjadinya brosis. 25

Repair edema paru melibatkan proliferasidan diferensiasi sel epitel tipe 2. Resolusi

cairan edema merupakan proses sekundermenyertai transpor ion natrium sel epitelalveoli. Protein terlarut dalam cairan edemaakan dikeluarkan melalui proses difusiparaseluler dan endositosis, sedangkanmakrofag akan menangkap protein yangtidak terlarut kemudian terjadi prosesapotosis. Proliferasi bertahap dari broblasdan miobroblas terjadi apabila sel epiteltidak dapat berproliferasi. Apoptosis seltipe 2 bersifat menetap, sehingga terjadibrosis interstisial dan intraalveoli. Proses inidimodulasi oleh sitokin dan growth factor

yang dilepaskan oleh makrofag pada alveoliyang mengalami edema. 20,26

Peran sel tipe 2 sebagai sel progenitor meningkat saat terjadi kerusakan strukturalalveoli. Repair epitel membutuhkankoordinasi beberapa proses molekuler.Repair optimal terjadi pada membran basalisutuh, serta ketersediaan matriks brin untukadhesi, perluasan, dan migrasi sel. Matrikstersebut antara lain: epithelial growth factor,transforming growth factor, hepatocyte growthfactor, dan broblast growth factor .26

Proliferasi sel tipe 2 pada kondisi normalberlangsung sekitar 4% per hari danmeningkat pada kondisi edema paru.Kemampuan barrier epitel alveoli untukresorpsi cairan edema dalam waktu 12 jam setelah onset cedera paru akut padasepertiga kasus. 26

Penelitian lain menunjukkan bahwa pe-ngeluaran cairan merupakan proses aktifyang dipengaruhi oleh transpor aktif ionmelalui kanal yang ada di apikal sel epitelalveoli, dibuktikan oleh pemberian amiloride(penghambat pompa natrium). Hasilnyaadalah penurunan reabsorpsi cairan se-besar 40 - 70%. Pemberian ouabain invitro menunjukkan hambatan pada kanalNaKATP-ase di basolateral membransel epitel, sehingga terjadi penurunanreabsorpsi cairan edema sebanyak 90%.Pemberian ouabain harus hati-hati karenaber sifat kardiotoksik.27

Sel yang terpapar dengan hipoksia selama60 detik tidak akan menurunkan konsumsioksigen, namun bila hipoksia berlanjut,konsumsi oksigen akan menurun. Hipoksiaselama 5 menit akan menurunkan konsumsioksigen sel epitel alveoli sebanyak 25%,

sedangkan apabila hipoksia berlanjutselama 24 jam, konsumsi O 2 akan turunsebanyak 35%. Hipoksia selama 5 menitbersifat reversible, namun setelahnya akanmenjadi irreversible. Sel akan beradaptasidengan jalan menurunkan aktivitas ATP-aseyang memerlukan oksigen. Aktivitas proteinyang mengonsumsi oksigen turun sebesar28% setelah hipoksia berlangsung selama 5menit, dan 61% setelah hipoksia berlangsungselama 24 jam. 27

Karakteristik utama ARDS adalah sekumpulan

8/16/2019 10_227Peranan Epitel Alveoli Pada Edema Paru Non-kardiogenik

4/4

CDK-227/ vol. 42 no. 4, th. 2015274

TINJAUAN PUSTAKA

gejala yang ditandai oleh in amasi difus danpeningkatan permeabilitas pada endotelvaskuler dan epitel alveoli. Berbagai macammediator in amasi ditemukan meningkatpada pasien ARDS meliputi protein,endotoksin, TNF-α, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-15,chemokins, ferritin, marker aktivasi endotelium

(molekul adhesi, von-willebrand factor , MMPserta leukotrien). Pemeriksaan biomarker tersebut penting pada pasien ARDS, karenadapat memperkirakan prognosis dan me-rencanakan penatalaksanaan yang tepatsehingga pasien tidak mengalami komplikasiyang lebih parah. 23,29

RINGKASANStruktur alveoli terdiri dari 3 macam sel,yakni sel tipe 1, sel tipe 2, dan makrofag

alveolar. Epitel alveoli berperan dalam resolusi edema paru non-kardiogenikantara lain pengeluaran cairan alveoli keinterstitial, repair epitel, serta normalisasiproduksi surfaktan. Proses resolusi bertujuanuntuk menjaga kantung alveoli tetap kering,melalui proses transpor aktif ion dan cairansecara transeluler dan paraseluler. Edemaparu didenisikan sebagai akumulasi cairanabnormal di dalam kompartemen ekstra-vaskuler paru. Pada edema paru non-kardiogenik terjadi gangguan transpor iondan cairan epitel pada apikal dan mem-bran basalis alveoli. Edema paru dapatmenyebabkan gagal napas dan berakibatfatal. Penanganan yang tepat dan cepat akanmencegah perburukan klinis.

Tabel. Biomarker serum pada pasien ARDS 23

Protein khusus di epitel paru

Surfactant-associated protein(SP-A, SP-B,SP-D)

Mucin-associated antigenKL-6/MUC1

Sitokin IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-15, TNF-á,

Parameter serum lainnya

Marker aktivasi endotel Adhesion molecules (E,L-selectin, ICAM-1, VCAM-1, VWF)

Marker aktivasi neutro lMMP-9, LTB-4, ferritin

Keterangan: SP: surfactant protein ; KL:Krebs von den lungen; MUC:mucin; IL:interleukin; TNF-α:tumor necrosis factor alpha ;

ICAM:intracellular adhesion molecule; VCAM:vascular cell adhesion molecule; VWF:von Willebrand factor : MMP: matrix

metalloproteinase; LTB:leukotriene B.

DAFTAR PUSTAKA

1. Gluecker T, Capasso P, Schnyder P, Gudinchet F, Schaller MD, Revelly JP, et al. Clinica l and radiologic feature of pulmonary edema. R adiographics. 1999;19:1507-31.

2. Cotter G, Kaluski E, Moshkovitz Y, Milovanov O, Krakover R, Vered Z. Pulmonary edema: New insight on pathogenesis and treatment. Curr Opin Cardiol. 2001;16:159-63.

3. Ware LB, Matthay MA. Cinical practice acute pulmonary edema. N Engl J Med. 2005;353:2788-96.

4. Gonzales J, Verin A. Noncardiogenic pulmonary edema. Intech [Internet]. 2012 March 2 [cited 2013 August 23]. Available from: www.intechopen.com/books/lung-diseases-selected-

state-of-the-art-reviews/non-cardiogenic-pulmonary-edema.

5. Perina DG. Noncardiogenic pulmonary edema. Emerg Med Clin N Am. 2003;21:385-93.

6. Crystal RG, Randell SH, Engelhardt JF, Voynov J, Sunday ME. Airway epithelial cells: Currents concepts and challenges. Proc Am Thorac Soc. 2008;5:772-7.

7. Hollenhorst MI, Richter K, Fronius M. Ion transport by pulmonary epithelia. J Biomed Biotechnol. 2011;174306.

8. Gropper MA, Wiener-Kronish JW. The epithelium in acute lung injury/acute respiratory distress syndrome. Curr Opin Crit Care. 2008;14:11-5.

9. Muluk A. Pertahanan saluran nafas. Maj Kedokt Nusantara. 2009;42:55-8.

10. Folkesson HG, Matthay MA. Alveoli and distal airway epithelial uid transport. In: Mason RJ, Broadus VC, Martin TR, King TE, Schraufnagel DE, Murray JF et al, eds. Murray and Nadel’s

Textbook of Respiratory Medicine. 5 th ed. Philadelphia: Saunder Elsevier; 2010. p. 217-24.

11. Gereke M, Grobe L, Prettin S, Kasper M, Deppenmeier S, Gruber AD, et al. Phenotypic alterations in type II alveoli epithelial cells in CD4+ T cell mediated lung in ammation. Respir Res.

2007;8:47-60.

12. Li H. The alveolar epithelium and pulmonary brosis. J Epithel Biol Pharmacol. 2009;2:30-5.

13. Crandall ED, Matthay MA. Alveolar epithelial transport, basic science to clinical medicine. Am J Respir Crit Care Med. 2001;163:1021-9.

14. Fehrenbach H. Alveolar epithelial type II cell: Defender of the alveolus revisited. Respir Res. 2001;2:33-46.

15. Bowden DH. The alveolar macrophage. Environ Health Perspect. 1984;55:327-41.

16. Eisenhut M. Reduction of alveolar epithelial ion and uid transport by in ammatory mediators. Am J Respir Cell Mol Biol. 2007;36:388-9.

17. Takahashi K. Development and differentiation of macrophages and related cells: Historical review and current concepts. J Clin Experimental Hematopathol. 2000;41(1):1-28.

18. Lohmann-Matthes ML, Steinmuller C, Franke-Ullmann G. Pulmonary macrophages. Eur Resp J. 1994;7:1678-89.

19. Matthay MA, Ware LB, Zimmerman GA. The acute respiratory distress syndrome. J Clin Invest. 2012;122:2731-40.20. Hastings RH, Folkesson HG, Matthay MA. Mechanisms of alveolar protein clearance in the intact lung. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2004;286:679-89.

21. Matthay MA, Robriquet L, Fang X. Alveolar epithelium: Role in uid balance and acute lung injury. Proc Am Thorac Soc. 2005;2:206-13.

22. Jain M, Sznajder JI. Effects of hypoxia on the alveolar epithelium. Proc Am Thorac Soc. 2005;2:202-5.

23. Piantadosi CA, Schwartz DA. The acute respiratory distress syndrome. Ann Intern Med. 2004;141:460-70.

24. Piiper J. Pulmonary gas exchange. In: Greger R, Windhorst U, eds. Comprehensive human physiology. Berlin: Springer Verlag; 1996. p. 2037-49.

25. Berthiaume Y. Epithelial function in lung injury. In: Hamid Q, Shannon J, Martin J, eds. Physiologic Basics Respiratory Disease.1 st ed. Ontario: BC Decker; 2005. p. 439-52.

26. Albertine KH. Anatomy of the lung. In: Mason RJ, Broadus VC, Martin TR, King TE, Schraufnagel DE, Murray JF, et al, eds. Murray and Nadel’s Textbook of Respiratory Medicine. 5th ed.

Philadelphia: Saunder Elsevier; 2010. p. 1-20.

27. Tzouvelekis A, Pneumatikos I, Bouros D. Serum biomarkers in acute respiratory distress syndrome an ailing prognosticator. Respir Res. 2005;6:62.

28. Kuzovlev AN. Surfactant proteins A and D: New diagnostic and prognostic biomarkers of acute respiratory distress syndrome in septic patients. J Pulm Respir Med. 2013;3:1-2.

29. Fang X, Bai C, Wang X. Bioinformatics insights into acute lung injury/acute respiratory distress syndrome. Clin Transl Med. 2012;1(1):9.