KIMIA MEDISINAL PENDAHULUANOleh:

Siswandono Departemen Kimia Farmasi FF Unair

Kimia Medisinal (Burger, 1970):ilmu pengetahuan cabang dari ilmu kimia dan biologi, digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat. Dasar: menetapkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis obat, serta menghubungkan perilaku biodinamik melalui sifat-sifat fisik dan reaktifitas kimia senyawa.

IUPAC (1998):ilmu pengetahuan yang mempelajari pencarian, penemuan, rancangan, identifikasi dan pembuatan senyawa aktif biologis (obat), studi metabolisme obat, interpretasi cara kerja obat pada tingkat molekul, dan studi hubungan struktur-aktivitas. Kimia medisinal melibatkan berbagai disiplin keilmuan yaitu ilmu kimia, biologi, kedokteran dan farmasi.

Ruang lingkup Kimia Medisinal (Burger, 1980):1. Isolasi dan identifikasi senyawa aktif dalam tanaman yang secara empirik telah digunakan untuk pengobatan. 2. Sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktivitas pengobatan potensial. 3. Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan atau tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah. 4. Mengembangkan rancangan obat. 1. Menghubungkan struktur kimia dengan cara kerja obat. 2. Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik (QSAR).

Kimia Medisinal (Medicinal Chemistry) Kimia Farmasi (Pharmaceutical Chemistry) Farmakokimia (Farmacochemie, Pharmacochemistry) Kimia Terapi (Chimie Therapeutique).

Hubungan dengan bidang ilmu lain :Kimia Analisis Kimia Organik Kimia Fisik Biokimia Farmasetika Biofarmasi

Kimia MedisinalBiologi Mikrobiologi Fisiologi

FarmakologiToksikologi Patologi

Kedokteran Klinik

Biologi molekuler, Statistik, Model Molekul, Komputer

Sumber Obat Esensiel (WHO, 1985)Kimia Medisinal8.70% 11.10% 9.10% 2% 4.30% 6.40% 9.50% 48.90% Sintesis kimia Semisintetik Mikroorganisme Vaksin Sera Mineral Tumbuh-tumbuhan Hew an

Farmakognosi

Senyawa dengan gugus fungsional sama dengan aktivitas biologis samaOH R R H 2-CH 3 2-OCH 3, 4-CH 2CH=CH 2 2-CH(CH 3)2, 5-CH 3 : Fenol : Kresol : Eugenol : Timol

Antibakteri

NH2

R H COCH 3 C NH2 : Sulfanilamid : Sulfasetamid : Sulfaguanidin : Sulfametoksazol

SO 2NH - R N

NH CH3 O

Senyawa dengan struktur kimia berbeda, aktivitas biologis samaBr

Anestesi Sistemik

H3CH2C H3C H H3CH2CH2CHC O

O N N

CH3

H3CH2COCH 2CH3 H2C C H2

CH2

F3C

C Cl

SNa

Eter

Siklopropan

HalotanH3COCHN

Tiopental NaS N N SO2NH2

OCH3 H2NCONHCH2 CH CH2 Hg . Cl

Diuretik

Klormerodrin

AsetazolamidO H N NH O SCOCH3 CH3 CH3 O

Cl

H2NO2S

S O2

Hidroklorotiazid

Spironolakton

Senyawa dengan unit struktur sama, aktivitas biologis bermacam-macamH3CO H2N SO2 NH2 H2N SO2NH N OCH3 N

Dapson AntilepraH2N

AntibakteriSO2NH2

Sulfadoksin Antimalaria

SulfanilamidH2N SO2NHCONHC3H7 HOOC Cl H2NO2S H N S O2 NH SO2N(C3H7)2

Karbutamid Antidiabetes

Probenesid Urikosurik

Hidroklorotiazid Diuretik

Struktur Kimia menjelaskan sifat kimia fisika senyawa. Sifat-sifat kimia fisika dasar penting untuk menjelaskan aktivitas biologis obat. 1. Sifat kimia fisika memegang peranan penting dalam transpor obat untuk mencapai reseptor. Sifat kimia fisika obat (lipofilik, elektronik) berperan dalam proses absorpsi dan distribusi obat, sehingga kadar obat pada waktu mencapai reseptor cukup besar. 2. Hanya obat yang mempunyai struktur dengan spesifisitas tinggi saja yang dapat berinteraksi dengan reseptor biologis. Sifat kimia fisika obat (sterik, elektronik) berperan dalam menunjang orientasi spesifik molekul pada permukaan reseptor.

Sifat kimia fisika yang berhubungan aktivitas biologis : Kelarutan, koefisien partisi, adsorpsi, aktivitas permukaan, derajat ionisasi, isosterisme, ikatan kimia (ikatan kovalen, ion, hidrogen, dipol-dipol, van der Waals dan hidrofob), jarak antar atom gugus-gugus fungsional, potensial redoks, pembentukan kelat dan konfigurasi molekul dalam ruang (isomer, konformer). Pada proses distribusi obat, penembusan membran biologis dipengaruhi oleh : sifat lipofil molekul obat, seperti kelarutan dalam lemak/air, dan sifat elektronik obat, seperti derajat ionisasi (pKa), dan suasana pH. Proses interaksi obat-reseptor dipengaruhi oleh : tipe ikatan kimia, interaksi hidrofob, kerapatan elektron, ukuran molekul dan efek stereokimia sifat sterik dan elektronik molekul obat sangat menunjang proses interaksi tersebut.

Sifat-sifat lipofilik, elektronik dan sterik suatu gugus atau senyawa dinyatakan dalam berbagai parameter sifat kimia fisika (, , Es dll.) : digunakan untuk menghubungkan secara kuantitatif struktur kimia dan aktivitas biologis obat. Hubungan Kuantitatif Struktur-Aktivitas (HKSA atau Quantitative Structure-Activity Relationships = QSAR) bagian penting dari Kimia Medisinal dalam usaha mendapatkan suatu obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki dan biaya yang lebih ekonomis, dan menjelaskan mekanisme aksi obat pada tingkat molekul.

Kimia Medisinal Prospektif

Penelitian pengembangan obat

Retrospektif Hubungan Struktur-Aktivitas

KIEKhas untuk Bidang Ilmu Kefarmasian menjelaskan dan memilih obat terbaik dari senyawa seturunan.

Gugus farmakofor Modifikasi strukturH C H O O C H N N H S CH3 CH3 COOHH C NH2 O O C H N N H S CH3 CH3 COOH

BenzilpenisilinTidak tahan asam lambung Aktif thd Gram (+)

Ampisilin

Perubahan sifat kimia fisika (lipofilik, elektronik, sterik)

Tahan asam lambung Aktif thd Gram (+) & (-)

Perubahan Aktivitas

Topik yang dipelajari pada Kimia Medisinal :1. Pendahuluan Kimia Medisinal 2. Hubungan struktur kimia dengan proses Absorpsi, Distribusi dan Ekskresi obat 3. Hubungan struktur kimia, kelarutan dan aktivitas obat 4. Hubungan aspek stereokimia dengan aktivitas obat 5. Hubungan kuantitatif struktur-aktivitas obat (QSAR) 6. Ikatan kimia dan teori interaksi obat-reseptor 7. Hubungan sifat kimia fisika terpilih dan aktivitas obat 8. Hubungan struktur, metabolisme dan aktivitas obat 9. Hubungan metabolisme dan rancangan obat.