PHARMACON, Vol. 5, No. 2, Desember 2004, 48 – 5548

SINTESIS DIASETIL HEKSAGAMAVUNON-1 DENGAN KATALIS BASA

THE SYNTHESIS OF DIASETIL HEXAGAMAVUNON-1 WITH BASE CATALYZED

Supardjan A.M., Pudjono, dan MonikaFakultas Farmasi Universitas Gadjah Mada Yogyakarta

ABSTRAK

Heksagamavunon-1 (HGV-1) atau 2,6-bis (4-hidroksi-3,5-dimetil benzilidin) sikloheksanonmerupakan salah satu senyawa analog kurkumin, yang telah diketahui memiliki aktivitas sebagaiantiinflamasi. Kekurangan dari HGV-1 adalah bioavaibilitasnya yang rendah. Penelitian inidilakukan untuk membuat diasetil heksagamavunon-1 (diasetil HGV-1) yang merupakan esterasetat dari HGV-1, menggunakan anhidrida asetat dengan katalis basa, yaitu natrium etanolat(NaOEt). Reaksi dilakukan pada berbagai perbandingan mol HGV-1 dengan mol anhidrida asetat:1:8, 1:12, 1:16. Dari hasil penelitian diketahui bahwa senyawa yang dihasilkan berupa crudeproduct dan kemurniannya hanya 82,6%. Diasetil HGV-1 mempunyai jarak lebur 154-156OC. Hasiluji kelarutan menunjukkan diasetil HGV-1 yang dihasilkan lebih larut pada pelarut nonpolardibanding HGV-1.

Kata kunci: heksagamavunon-1, diasetil heksagamavunon-1, anhidrida asetat, bioavaibilitas

ABSTRACTHexagamavunon-1 (HGV-1) or 2,6-bis (4-hidroxy-3,5-dimetylbenzylidin) cyclohexanon is

one of curcumin analogues that has been known having anti inflammation activity. The lack ofHGV-1 is its low bioavailability. This research has done to produce diasetyl hexagamavunon-1(diasetyl the HGV-1), an acetic ester of HGV-1, by reacting acetic anhydride and base catalystSodium ethanolic. The reaction was carried out at various ratio of mol HGV-1 and mol aceticanhydride 1:8, 1:12, 1:16. The research yielded a crude product and its purity is only 82,6%.Melting point of diasetyl HGV-1 is 154-156C. Solubility test showed that diasetyl HGV-1 moresoluble than HGV-1 in nonpolar solvent.

Key words: hexagamavunon-1, diasetyl hexagamavunon-1, acetic anhydride, bioavaibility.

PENDAHULUANHeksagamavunon-1 (HGV-1) merupakan

salah satu hasil modifikasi dari kurkumin. Kare-na bioavaibilitas HGV-1 rendah, maka padapenelitian ini akan disintesis senyawa baruyang merupakan ester asetat dari HGV-1, yaitudiasetil HGV-1, yang dapat disintesis denganmenggunakan metode sintesis diasetil kurku-min. Sintesis ester asetat ini diharapkan dapatmenurunkan titik leburnya sehingga memper-mudah kelarutannya dalam lipid sehinggamudah melewati membran sel untuk mencapaisel sasaran atau tempat aksi dan bioavaibi-litasnya menjadi meningkat.

O

CH3

OH

CH3CH3

HO

H3C1

4

2

35

6 1'2'

5'6'

3'1 '2'

6'

5 '4'

3'

4'

Gambar 1–Struktur Heksagamavunon-1 (HGV-1)

Heksagamavunon-1 merupakan suatufenol, yang memiliki gugus hidroksil yang terikatlangsung pada cincin aromatik. Esterifikasifenol tidak melibatkan pemaksapisahan ikatanC-O yang kuat dari fenol tetapi bergantungpada pemaksapisahan ikatan OH. Esterifikasisuatu fenol dapat dengan suatu asam karbok-silat atau dengan derivat asam karboksilat yanglebih reaktif seperti anhidrida asetat. Esterifikasidengan asam karboksilat rendemennya yanglebih kecil sehingga digunakan derivatnya yanglebih reaktif sehingga rendemennya akan lebihbanyak (Fessenden and Fessenden, 1994).

Reaksi esterifikasi prosesnya sangatlambat tanpa adanya katalis maka penggunaankatalis pada asetilasi bertujuan untuk memper-cepat reaksi. Katalis yang digunakan dalamesterifikasi dapat berupa katalis asam ataukatalis basa. Dengan katalis asam reaksi esteri-fikasi merupakan reaksi yang reversibel(Fessenden and Fessenden, 1995), dansebagai intermediate stage-nya adalah enol,sedang dengan katalis basa sebagaiintermediate stage-nya adalah enolate.

METODE PENELITIAN

Sintesis Diasetil Heksagamavunon-1……………(Supardjan. A.M) 49

Alat: Alat yang digunakan adalah seperangkatalat gelas untuk sintesis, lempeng KLT silika gel60 GF254 (E-Merck), termopan (Reichert Austria;Nr.340 579), spektrofotometer IR (ShimadzhuFTIR-8201 PC), spektrofotometer UV-Vis(Spectronic Genesys 5 Milton Roy), spektro-meter 1H-NMR (JEOL-MY 60), spektrometermassa (Mariner Mass), densitometer (Shimad-zu C5-930), mikroskop.

Bahan: Bahan yang dipergunakan adalahnatrium hidroksida (NaOH), anhidrida asamasetat, etanol absolut, metanol, tetrahidrofuran(THF), dimetilsulfoksida (DMSO), etil asetat,kloroform, karbontetraklorida (CCl4) (p.a. E-merck), HGV-1 dan aquadest (LaboratoriumMolnas UGM).

Jalan PenelitianSintesis diasetil heksagamavunon-1 (diasetilHGV-1)a. Pembuatan larutan natrium etanolat (NaOEt)

Sebanyak 10 g NaOH ditimbang kemudiandilarutkan dengan etanol absolut p.a. sam-pai volume 100 ml.

b. Pembuatan enolat heksagamavunon-1(HGV-1). HGV-1 ditambah dengan 10 mllarutan NaOEt dalam erlenmeyer, diadukselama satu jam di atas waterbath padasuhu 50- 60OC sampai semua HGV-1 larutyang ditandai dengan terbentuknya warnamerah dan didiamkan selama satu malam.

c. Pembuatan diasetil heksagamavunon-1 (dia-setil HGV-1). Larutan di atas kemudianditambah dengan anhidrida asetat, diadukselama tiga jam di atas waterbath pada suhu50-60OC, dengan perbandingan mol HGV-1:mol anhidrida asetat = 1:8; 1:12; 1:16.Endapan berwarna kuning dikumpulkan,dicuci dengan air sampai netral, kemudiandicuci dengan etanol.

Analisa HasilUji Kemurnian Hasil. Analisis kemurnian

dilakukan dengan pemeriksaan :1. Titik Lebur. Pemeriksaan titik lebur dilakukan

dengan menggunakan termopan ReichertAustria; Nr.340 579. Sedikit senyawa hasilsintesis diletakkan pada gelas obyek, mikros-kop diatur sedemikian rupa sehingga dipero-leh pandangan yang jelas. Naikkantemperatur perlahan-lahan hingga senyawatersebut melebur. Temperatur saat senyawayang diperiksa mulai meleleh sampaimeleleh semua dicatat.

2. Kromatografi Lapis Tipis (KLT). Senyawahasil sintesis sebanyak 10 mg dilarutkandalam 5 ml kloroform. Sebanyak kuranglebih 1 l larutan ditotolkan pada lempengsilika gel 60 GF254, kemudian dielusi dengan

fase gerak kloroform dengan jarak elusi 8,5cm. Bercak yang terjadi diamati dengan sinartampak dan kadarnya ditentukan secarasemi kuantitatif dengan densitometer pada = 342 nm.

Uji Kelarutan. Sebanyak 2 mg senya-wa hasil sintesis ditimbang, kemudian ditam-bah pelarut: aquades, dimetilsulfoksida(DMSO), etanol, etil asetat, kloroform, tetrahi-drofuran (THF), karbontetraklorida (CCl4), n-heksan atau aseton. Dihitung volume yangdibutuhkan hingga tepat larut.

Elusidasi Struktur:1. Pemeriksaan spektrum UV-Vis. Senyawa

hasil sintesis dilarutkan dengan etanol. Laru-tan diperiksa absorbansinya dan maks de-ngan spektrofotometer UV-Vis (SpectronicGenesys 5 Milton Roy).

2. Pemeriksaan spektrum IR. Senyawa hasilsintesis diperiksa dengan spektrofotometerIR (Shimadzhu FTIR-8201 PC) mengguna-kan KBr pelet, pita absorpsi yang terbentukdinyatakan dalam cm-1. Hasil spektrum IRsenyawa hasil sintesis diinterpretasikan dandibandingkan dengan spektrum IR senyawaHGV-1.

3. Pemeriksaan spektrum 1H-NMR. Sampel hasilsintesis dilarutkan dengan CDCl3 dalam ta-bung, kemudian diperiksa dengan spektro-meter NMR (JEOL-MY 60). Hasil spektrum1H-NMR senyawa hasil sintesis diinterpreta-sikan dan dibandingkan dengan spektrum 1H-NMR senyawa HGV-1.

4. Pemeriksaan spektrum MS. Spektrum MSdiperoleh dengan ESI-MS menggunakanMariner Mass Spectrometer. Spektrum MSsenyawa hasil sintesis diinterpretasikan de-ngan melihat ion molekul yang munculsebagai M+1, sehingga dapat diketahui bo-bot molekul (BM) senyawa hasil sintesis.

HASIL DAN PEMBAHASANPercobaan sintesis diasetil heksagamavu-non-1 (diasetil HGV-1)

Pada percobaan ini perlu dilakukan ujikemurnian dari HGV-1 sebagai starting mate-rial, yang dapat dilihat dari pengukuran jaraklebur dan profil KLT.

Tabel 1–HargaRf Senyawa HGV-1 pada berbagai fase gerak

Rf Perbandingan fase gerak

0,65 Kloroform

0,82 Karbontetraklorida : Etil asetat = 1 : 1

0,82 Karbontetraklorida : Etil asetat = 2 : 1

0,89 Karbontetraklorida : Etil asetat = 1 : 4

PHARMACON, Vol. 5, No. 2, Desember 2004, 48 – 5550

Dari hasil uji kemurniaan HGV-1, dapat disim-pulkan bahwa senyawa HGV-1 yang digunakanadalah cukup murni.

Dalam percobaan ini, diasetil HGV-1disintesis dengan cara mereaksikan HGV-1dengan NaOEt agar terbentuk suatu anion eno-lat, yang merupakan intermediate yang reaktif.Bila fenolat HGV-1 telah terbentuk, yang ditan-dai dengan terjadinya perubahan warna darikuning muda kehijauan menjadi merah tua,dengan penambahan anhidrida asetat akanterjadi reaksi substitusi asil nukleofilik dan akanterbentuk endapan yang berwarna kuningpucat. Kemudian senyawa hasil sintesis dicucimenggunakan etanol untuk menghilangkanHGV-1 yang tidak bereaksi, karena HGV-1lebih larut dalam etanol dibanding ester yangdihasilkan.

Dalam sintesis diasetil HGV-1 digunakankatalis basa yaitu NaOEt karena NaOEt meru-pakan suatu alkoksi sekaligus basa yang kuat,umumnya lebih kuat daripada hidroksida(Fessenden and Fessenden, 1994). Denganmenggunakan katalis basa, diharapkan kece-patan reaksinya akan lebih cepat dibandingdengan katalis asam karena dalam suasana

basa akan terbentuk anion enolat yang lebihreaktif daripada bentuk enol yang dihasilkandengan katalis asam.

Reaksi esterifikasi ini menggunakananhidrida asetat yang lebih reaktif daripadaasam karboksilat karena ion karboksilat padaanhidrida asetat merupakan leaving group yanglebih baik dibanding gugus –OH pada asamkarboksilat.

Secara teoritis diperlukan dua ekivalenanhidrida asam asetat, karena HGV-1 mempu-nyai dua gugus -OH fenolik yang bisa diasetil-kan Akan tetapi dalam sintesis ini, dibutuhkananhidrida asetat yang lebih besar yaitu 8ekivalen. Hal ini mungkin disebabkan karenapada sintesis ini digunakan katalis basa yangmembuat suasana menjadi basa makaanhidrida asetat yang dibutuhkan menjadi lebihbanyak. Pada percobaan ini, sintesis dilakukandengan variasi perbandingan mol antara HGV-1dengan anhidrida asetat seperti terlihat padatabel 2.

Dari data di atas, dapat diketahui bahwaterjadi peningkatan hasil sintesis denganpenambahan jumlah anhidrida asetat.

Tabel 2–Hasil sintesis diasetil HGV-1menggunakan anhidrida asetat dengan katalis basa.

Sintesis I Sintesis II Sintesis III

Jumlah HGV-1 1 g(2,76.10-3 mol)

1 g(2,76.10 -3 mol)

1 g(2,76.10 -3 mol)

Jumlah Anhidrida asetat2 ml

(0,02 mol)4 ml

(0,03 mol)6 ml

(0,04 mol)

Hasil sintesis 0,69 g 0,73 g 0,74 g

Warna Kuning pucat Kuning pucat Kuning pucat

Titik lebur 154-156C 154-156C 154-156C

Sintesis Diasetil Heksagamavunon-1……………(Supardjan. A.M) 51

Mekanime Reaksi Sintesis Diasetil Heksagamavunon-1 (Diasetil HGV-1) Menggunakan Katalis Basa

O

CH 3

OH

CH 3

H3C

HO

CH3

O

H3C

O

CH3

CH3

O

CH3

CH3

O

O

H3C

O

O

CH3

H3C

O

O

NaNa

O Na +

H3C

O

CH3

CH3

O

CH3

Na

O

H 3C

O

CH 3 CH 3

CH 3

O

H 3C

O

O

CH 3

O

O

OO

CH 3 H 3C

H 3 C

O

CH 3

CH 3

O

CH 3

O

CC CH 3H 3 C

O O

Pengujian Senyawa Hasil SintesisUji kemurnian senyawa hasil sintesis

dilakukan dengan menentukan jarak lebur danprofil KLT. Pada pemeriksaan jarak lebursenyawa hasil sintesis, terlihat bahwa senyawamelebur pada suhu 154-156C. Apabila diban-dingkan dengan jarak lebur senyawa HGV-1yang memiliki jarak lebur 225-226C (Sardj i-man, 2000), telah terjadi penurunan titik leburpada senyawa hasil sintesis.

Uji KLT senyawa hasil sintesis dilakukandengan menggunakan silika gel 60 GF254 danmenggunakan fase gerak kloroform. Hasil KLT,memberikan informasi bahwa senyawa hasil

sintesis belum murni karena pada KLT muncul2 bercak yang masing-masing mempunyaiharga Rf, yaitu 0,68 and 0,88 berbeda denganRf HGV-1 0,49 yang digunakan sebagaipembanding.

Untuk menentukan kemurnian senyawayang dihasilkan digunakan densitometer. Berda-sarkan hasil densito dengan menggunakanmaks = 342 nm (maks diasetil HGV-1) diketahuibahwa kemurnian senyawa hasil sintesis hanya82,5%.

HGV-1(Kuning muda kehijauan)

NaOH-H2O

Garam dinatrium HGV-1(merah ungu)

Merah ungu

D i as e til H GV -1( Kun i ng puc at )

CH3 C O- Na+

O

-2

PHARMACON, Vol. 5, No. 2, Desember 2004, 48 – 5552

Dari data di atas, dapat disimpulkanbahwa telah berhasil disintesis senyawa yanglebih nonpolar daripada HGV-1. Hal ini dapatdilihat bahwa senyawa hasil sintesis lebihmudah larut dalam pelarut yang lebih nonpolardibanding HGV-1.

Elusidasi StrukturElusidasi struktur dilakukan dengan

menginterprestasikan data dari spektrum UV-Vis, IR, 1H-NMR, dan MS, digunakan untukmenentukan struktur molekul dari senyawahasil sintesis.

Dari hasil pengukuran panjang gelom-bang () dalam etanol, senyawa hasil sintesismempunyai maks = 342 nm dan maks HGV-1 =484 nm, menunjukkan adanya pergeseran kearah yang lebih pendek. Kromofor pada HGV-1lebih panjang dibanding kromofor pada senya-wa diasetil HGV-1, karena adanya gugus -OHfenolik pada HGV-1 memungkinkan elektronpada atom O gugus -OH fenolik dapat bereso-nansi ke dalam sehingga dapat menambahpanjang kromofor. Penggantian atom H padagugus –OH fenolik oleh gugus asetil, menyebab-kan elektron pada atom O yang terikat intiaromatis pada diasetil HGV-1 tidak dapatberesonansi ke dalam , yang akibatnya panjangkromofor dari diasetil HGV-1 lebih pendeksehingga akan menyerap pada panjanggelombang lebih pendek.

Gambar 1–Spektrum UV-Vis HGV-1 dalam etanol

Gambar 2–Spektrum UV-Vis diasetil HGV-1 etanol

Dari spektrum IR dapat diketahui telahterjadi asetilasi pada kedua gugus -OH fenolikdari HGV-1. Hal ini dibuktikan dengan hilang-nya peak dari gugus -OH fenolik pada 3188,1cm -1, munculnya peak dari karbonil ester pada1759,0 cm-1 dan peak dari O-C=O asetat pada1191,9 cm -1.

Gambar 3–Spektrum IR HGV-1(Pellet KBr)

Gambar 4–Spektrum IR diasetil HGV-1 (Pellet KBr)

Tabel 3–Hasil uji kelarutan Heksagamavunon-1 (HGV-1) dan senyawa hasil sintesisBerat senyawa HGV-1 = 2 mgBerat senyawa hasil sintesis = 2 mg

Pelarut Senyawa hasil sintesis HGV-1

Air Tidak larut Sangat sukar larutDimetil sulfoksida Mudah larut Sangat mudah larutEtanol Agak sukar larut LarutEtil asetat Mudah larut Sukar larutKloroform Mudah larut Mudah larutTHF Mudah larut Mudah larutAceton Sukar larut Tidak larutn-Heksana Sangat sukar larut Sangat sukar larut

Sintesis Diasetil Heksagamavunon-1……………(Supardjan. A.M) 53

Dari spektrum 1H-NMR senyawa hasilsintesis yang diperoleh, dapat diketahui bahwaproton-proton yang muncul pada spektrum 1H-NMR sesuai dengan proton-proton yang dimilikisenyawa diasetil HGV-1 karena pada spektrumterlihat ada 6 puncak yang muncul yangmenunjukkan ada 6 macam lingkungan kimia

inti proton pada molekul diasetil HGV-1dantidak munculnya peak pada ± 8,78 ppm yangmerupakan peak dari proton –OH fenolik(Sardjiman, 2000) tetapi munculnya peak barupada ± 2,35 ppm yang merupakan peak dariproton metil gugus asetil.

Tabel 4–Analisis vibrasi gugus fungsional senyawa HGV-1

Bilangan gelombang (cm-1) Intensitas Gugus Fungsional

3188,1 Kuat, melebar Vibrasi rentang –OH2918,1 Kuat, tajam Vibrasi rentang C-H metilen1652,9 Sedang, tajam Vibrasi rentang C=C (alkena)1585,4 Kuat, tajam Vibrasi rentang C=O (sikloheksanon)1417,6 Kuat, tajam Vibrasi tekukan C-H alkena1377,1 Sedang, tajam Vibrasi tekukan C-H metil1149,5 Kuat, tajam Vibrasi tekukan C-O

(Silverstein and Webster, 1998)

Tabel 6–Data spektrum 1H-NMR HGV-1 dan diasetil HGV-1

Signal Chemical shift ()(ppm)

Integrasi Menunjukkan (proton)

Singletmelebar

7,75 2H 2 –CH=

HC

Singlet 7,2 4H 2 inti aromatikC

H

H

Multiplet 2,75 – 3,1 4H metilen padasikloheksanon

O

H

H

H

H

Singlet 2,35 6H 2 –CH3 pada gugusasetil CH3 C

O

O

Singlet 2,2 12H4 –CH3 padaaromatik

H3C

CH3

Multiplet 1,65 – 2 2Hmetilen padasikloheksanon

O

HH

Tabel 5–Analisis vibrasi gugus fungsional senyawa hasil sintesis

Bilangan gelombang(cm-1) Intensitas Gugus Fungsional

2925,8 Lemah, tajam Vibrasi rentang C-H metilen1759,0 Kuat, tajam Vibrasi rentang C=O (ester)1666,4 Lemah, tajam Vibrasi rentang C=C alifatik1610,5 Kuat, tajam Vibrasi rentang C=O (sikloheksanon)1596,9 Kuat, tajam Vibrasi rentang C=C aromatik1415,7 Lemah, tajam Vibrasi tekukan C-H alkena1218,9 Kuat, tajam Vibrasi rentang O-C=O (asetat)1191,9 Kuat, tajam Vibrasi rentang O-C=C (asimetris)

(Silverstein and Webster, 1998)

PHARMACON, Vol. 5, No. 2, Desember 2004, 48 – 5554

Gambar 5–Spektrum 1H-NMR senyawa hasil sintesis (CDCl3, 60 MHz)

Metode spektroskopi massa yang digu-nakan dalam percobaan ini adalah metode ESI-MS yang digabung dengan KCKT, jadi senyawayang akan dianalisis dipisahkan terlebih dahuludengan KCKT agar senyawa yang akan diana-lisis dengan ESI-MS benar-benar murni akansehingga mempermudah dalam menginterpres-tasikannya. Metode ESI-MS ini dipilih karenametode ini cukup sensitif dan sampel yangdianalisis relatif sedikit mengalami fragmentasisehingga ion molekul dalam keadaan relatifutuh dapat memberikan informasi mengenaibobot molekul dari senyawa yang dianalisiskarena mempunyai kelimpahan paling tinggi.

Kromatogram KCKT senyawa hasil sin-tesis menunjukkan terdapat empat peak yaitupada Rt = 4,1; 10,1; 11,4; dan 24,3 menit, berartisenyawa hasil sintesis tersebut belum murnikarena ada empat senyawa yang berbeda.

Volume injection : 10lFlow rate : 0,1 ml/minEluent metanol + water : 90 +10Coloumn C 18 (RP 18) PhenomenexColoumn length : 150 mmID : 2 mmParticle size : 5m

Gambar 6–Kromatogram KCKT senyawa hasil sintesis

Cara yang digunakan dalam ESI-MSadalah cara positif, yang spektrum massanyaakan dikarakteristik oleh serangkaian quassimolecular ions. Dari spektrum ESI-MS, dapatdiketahui bobot molekul senyawa yang diperik-sa adalah 447, yang merupakan puncak de-ngan intensitas tertinggi (100%), muncul seba-gai ion M+. Berarti bobot molekul senyawatersebut adalah 447-1=446, yang merupakanbobot molekul dari diasetil HGV-1. Pada spek-trum juga muncul peak dengan m/z=405,muncul sebagai ion (M+H)+, yang menunjukkanbahwa hanya ada satu gugus –OH fenolik yangterasetilkan.

Gambar 7–Spektrum ESI-MS senyawa hasil sintesis padaRt 10,1 menit

Tabel 7–Harga m/z ion molekul dan ion fragmen dari hasilsintesis yang terdeteksi dengan cara ion positif

Ion molekul / ion fragmen m / z

M + H 447M + 2H 448M + 3H 449M + Na 4692M + 893

2M + Na 915

Sintesis Diasetil Heksagamavunon-1……………(Supardjan. A.M) 55

KESIMPULANDiasetil HGV-1 dapat diperoleh dengan

jalan mereaksikan HGV-1 dan anhidrida asetatdengan katalis basa, yaitu NaOEt. Dari hasilpenelitian diketahui bahwa senyawa hasil sinte-sis yang dihasilkan adalah crude product kare-na belum murni dan masih ada pengotor.

SARANPerlu dilakukan penelitian untuk menda-

patkan metode terbaik dan kondisi optimal

untuk sintesis diasetil HGV-1. Perlu dilakukanuji aktivitas biologis secara in vitro dan in vivosenyawa diasetil HGV-1, sebagai antiinflamasi.Perlu dilakukan penelitian aktivitas biologisyang lain dari senyawa ini, seperti sebagaiantikanker, antioksidan, antiproliferasi maupunantimutagenik. Perlu dilakukan penelitian lanju-tan untuk memperoleh cara pemurnian senya-wa ini.

DAFTAR ACUANCarey, F.A. and Sunberg, R.J., 1990, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed, Plenum Press, NewYork- London

Fessenden, R.J. and Fessenden, J.S., 1994, Kimia Organik, diterjemahkan oleh Pudjaatmaka,A.H., Jilid 1, Ed. III, Erlangga, Jakarta

Majeed, M., Badmaev, V., Shivakumar, U., and Rajendran, R., 1995, Curcuminoids AntioxydantPhytonutriens, pp : 1-78, Nutriscience Publisher, Piscataway, New Jersey, USA

Mukhopadhyay, A., Basu, N., Ghatak, N., and Gujral, P.K., 1982, Anti-Inflammatory and IrritantActivities at Curcumin Analogues In Rats, Agent and Action, 12, 508–515

Roughley, P.J., and Whiting, D.A., 1973, Experiment in The Biosynthesis of Curcumin, J.C.S.Perkin, I, Nottingham

Sadik, I. H. I., 2003, Uji Daya Analgetik Pentagamavunon-1 (PGV-1) Pada Mencit Putih BetinaGalur DDY, Skripsi, Fakultas Farmasi, UGM, Yogyakarta

Sardjiman, 2000, Synthesis of Some New Series of Curcumin Analogues, antioxydative,antiinflammatory, Antibacterial Activity, and Qualitative Structure Activity Relationship, Dissertation,Gadjah Mada University, Yogyakarta

Sardjoko, 1993, Rancangan Obat, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta

Sastrohamidjojo, H., 2001, Spektroskopi, Edisi Kedua, Liberty, Yogyakarta

Silverstein, R.M., and Webster, F.M., 1998, Spectrometric Identification of Organic Compounds, 6th

Ed, John Wiley & Sons, Inc, New York

Solomons, T.W.G., 1996, Organic Chemistry, 2nd Ed, John Wiley and Sons, Inc, New York