SISTEM KO

MPLEM

EN

PUTU OKY ARI. T2/11/2015 1

Sistem Komplemen• Kemampuan molekul sistem imun utk mengenal dan

berikatan dg benda asing (cth. molekul patogen) merupakan pusat dari pertahanan imunitas innate/ non spesifik (Kidmose et al. 2012) salah satunya diperankanoleh komplemen

• Komplemen : mediator humoral utama pd sistem imun non spesifik“ Saat ini Komplemen merupakan kelompok protein membran maupun

plasma yang memegang peranan pada sistem imun non spesifikmaupun spesifik “(Atkinson, 2013)

• Sistem enzimatik yg terdiri dari sejumlah protein > 30 proteins plasma (enzymes, receptors, and complement inhibitors/ regulator)

2/11/2015 2

Sifat Komplemen• Aktivasi merupakan reaksi cascade : reaksi satu berikatan dengan

reaksi selanjutnya• Komplemen yang aktif sejumlah molekul efektor yg memiliki

efek biologik) :– Phagocytosis (opsonisasi)– MAC (Membrane-Attack Complex)

• Bersirkulasi di plasma darah dalam bentuk inaktif zymogens (enzymes that must be modified in order to be active)

• Heat labile (inaktif pada 560C selama 30 min)• Keberadaannya 10% dari total protein serum• Disintesis di hepatosit, sel T, sel epitel, sel endotel, neuron, dsb.• Sistem komplemen berlangsung sgt cepat & efisien tiap reaksinya menghindari kerusakan jaringan self yg tidak diinginkan

2/11/2015 3

Komponen Komplemen• Terdiri dari serangkaian kompleks protein (C1-C9)

• C5b – C9 disebut juga komponen komplemen terminal

• Merupakan sistem enzimatik ada yg bertindak sbg enzimdan substrat

• Komplemen sbg enzim diaktifkan terlebih dulu

• Aktivasi dpt terjadi melalui 3 jalur.

• Sistem komplemen memiliki komponen berikut(Subowo,29) :

1. Komponen Aktivator

2. Komponen Komplemen

3. Komponen Regulator (cth. inhibitor)

4. Komponen Reseptor Komplemen2/11/2015 4

Komponen Aktivator1. Jalur Klasik :

Aktivator : semua bahan yg bersifat imunogenik , contoh : antigen beberapa bakteri, Mycoplasma, RNA virus, komponen lipid A bakteriendotoksin; antigen endogenus spt kristal asam urat, deposit myloid, DNA dan sel yang rusak/ apoptosis (Johnston, 2011) antigen ini berikatan dg IgM atau IgG membentuk kompleks imunmemicu aktivasi

2. Jalur AlternatifAktivator : kompleks imun IgA dan antigen, cth antigen: tripsin, Liposakarida pd permukaan patogen, asam tekoat atau endotoksinbakteri, sel yang terinfeksi virus, polisakarida pd perm. sel hewan atautumbuhan (nonpatogen)

3. Jalur Lektin atau jalur MBL (Mannose Binding Lektin)Lektin : protein larut yg mengikat manosa (KH dari dinding sel mikroba)Aktivator : molekul mannosa (Karbohidrat) atau golongan asetil yang terdapat pd perm patogen atau jaringan self yang rusak

2/11/2015 5

Komponen Komplemen

Komplemen yg terlibat :

1. Jalur klasik : C1, C4, C2, C3 – C terminal (C5-C9)

2. Jalur Alternatif (properdin) : C3, faktor B, properdin, faktor D dan komplemen terminal

3. Jalur Lektin : MBL, MASP1, MASP2, C4, C2, dan komplemen terminal

2/11/2015 6

Komponen Regulator• Aktivasi komplemen sangat cepat dan efisien, saat ini jaringan

self akan dilindungi oleh protein regulator plasma ataumembran

• Normalnya : Komponen komplemen teraktivasi menempel pd perm. Patogen sistem komplementeraktivasi eliminasi antigen

• Namun terkadang terjadi penyimpangan yaitu penempelankomplemen teraktivasi pd sel host normal lisis sel tubuh

diperlukan komponen Regulator(dengan menghambat formasi komplemen atau

menghancurkan komplemen yang teaktivasi)

• Terdapat beberapa kondisi patologis yang terjadi akibataktivasi komplemen yang berlebihan

2/11/2015 7

2/11/2015 8

Komponen Reseptor Komplemen

• Reseptor berfungsi utk mengenali komplemen pada permukaan sel sasaran

• Terdapat 5 jenis reseptor yg sudah dikenali ; cth : CR1 yang mengenali C3b

2/11/2015 9

Fungsi reseptor komplemen

Reseptor Spesifisitas Fungsi Jenis sel

CRI C3b, C4b Merangsang fagositosis, transpor eritrosit darikompleks imun.

Eritrosit, selmakrofag, monosit, PMN, sel B, FDC

CR2 (CD21) C3b, Cdg, C3bi, Epstrein Barr Virus (EBV)

Bagian dari co receptor selB, EBV reseptor

Sel B, FDC

CR3 (CDIIb atauCD18)

C3bi Merangsang fagositosis Sel makrofag, monosit, PMN, FDC

CR4 (CDIIc atauCD18)

C3bi Merangsang fagositosis Sel makrofag, monosit, PMN

CIQ receptor Ciq (Collagen region)

Mengikat kompleks imununtuk fagositosis

Sel B, sel makrofag, monosit, trombosit, sel endotel

2/11/2015 10

2. Nomenclature Komplemen

• C : singkatan dari Complement• Komplemen merupakan sistem enzimatis ada

komponen yg aktif dan inaktif• Komponen aktif : terdapat garis diatas huruf , cth :

C1• Komponen inaktif : tambahan huruf i didepan, cth

: iC3b• Angka dibelakang huruf C menunjukkan

munculnya pada cascade , cth. C5 aktif sebelumC6, C6 aktif sebelum C7, dst. Kecuali C4 aktifsebelum C2

2/11/2015 11

• Komponen komplemen yg berfungsi sbg substrat dpt dipecah mjd fragmen yg lebih kecil, cth : C4 dipecah mjd C4a dan C4b fragmen yg lebih kecil diberi tambahan huruf a, fragmen yg lebih besar di tambahkan huruf b, dst perkecualian utk C2

• Pada jalur alternatif, komponen protein yang terlibat disebut ‘faktor’ (faktor B, faktor D)

• Untuk komponen reseptor disebut dengan singkatan, cth. CR1 (complement reseptor 1)

2/11/2015 12

3. Aktivasi Komplemen

• Terdapat tiga jalur aktivasi komplemen• Pengaktifan komplemen melalui Jalur klasik

merupakan bagian dari imun spesifik bergantungpada kompleks AgAb

• Jalur alternatif : jalur aktivasi komplemen ygditemukan setelah jalur klasik, tp merupakan jaluryg paling kuno

• Walaupun pengaktifan komplemen diawali oleh 3 jalur berbeda berujung pd aktivasi C3b (membrane attack complex atau MAC) lisismembran

2/11/2015 13

Membrane-Attack Complex

2/11/2015 14

Aktivasi komplemen melalui 3 jalur

Johnston, complement system; Nelson Textbook of Pediatrics , Nineteenth Edition, 2011 2/11/2015 15

Aktivasi C3 adalah target esensial

Kelley's Textbook of Rheumatology ,9th ed.; Gary S. Firestein, Ralph C. Budd, Sherine E. Gabriel, Iain B. McInnes, and James R. O'Dell (2013)2/11/2015 16

4. Fungsi Komponen Mediator Komplemen

• Aktivasi komplemen menghasilkandiaktifkannya komponen komplemen tertentu

• Komponen komplemen yg aktif menghasilkanefek biologikal yang berfungsi untuk:

1.Lisis sel target 2.Opsonisasi3.Mengaktifkan respon inflamasi4.Clearance kompleks imun

2/11/2015 17

1. Lisis

• Aktivitas komplemen yg terjadi dipermukaan sel bakteri membentuk MAC lisis osmotik sel bakteri

• Umumnya melisikan bakteri gram negatif krn memiliki lapisan peptidoglikan yg tipis mudah mengalami MAC

• Komponen komplemen yang berperan tdh lisis antigen: komplemen terminal (C5b- C9)

2/11/2015 18

2. Opsonisasi

• Opsonin : molekul yang dpt diikat oleh bakteri(antigen) dan oleh reseptornya pada sel fagosit memudahkan fagositosis

• Opsonin disebut juga binding enhancer pd prosesfagositosis

• Bagaimana fagositosis pada respon imun primer fagosit tdk memiliki reseptor kuat pada Fc pd IgM opsonisasi sangat terbantu dg adanya komplemen

• Komponen komplemen yang berperan: C3b, C4b

2/11/2015 19

Skema opsonisasi oleh C3b dan Ab

2/11/2015 20

3. Respon inflamasi

• Inflamasi terjadi : 1. suplai darah ke tempat infeksi2. permeabilitas kapiler3. Migrasi Ab dan sel fagosit atau se efektor

inflamasi dari sirkulasi ke sel/ jaringanterinfeksi

• Aktivasi komplemen(C3 dan C5) anafilatoksin C3a, C5a dan C4a degranulasi mastosit atau basofil melepashistamin respon inflamasi

2/11/2015 21

4. Clearance kompleks imun

• Terjadinya kompleks imun (Ag-Ab)mengendapkan reseptor komplemen di permukaan kompleks tsb

• Jika kompleks AgAb tsb tidak disingkirkan deposit di jaringan yang normal inflamasi dan penyakit autoimun

• C3b dan kompleks imun selanjutnya diikat reseptor CR1 di eritrosit hati dan limpa utk dihancurkan

• Komplemen yang teribat : C3b, CR12/11/2015 22

2/11/2015 23

Komponen Komplemen dan fungsinya

2/11/2015 24

5. Defisiensi Komplemen• Defisiensi komplemen rentan terhadap suatu

penyakit, atau justru menimbulkan kerusakan jaringanyang parah

1. Jalur klasik : defisiensi C1q, C4 dan C2 plg seringterjadi pada pasien SLE

2. Jalur alternatif : defisiensi C3 terkait dengan infeksipyogenik berulangdefisiensi properdin, faktor B, atau faktor D infeksimeningococal, tidak terkait autoimun

Contoh : defisiensi inhibitor C1 angiodem herediter –oedem di kulit, saluran cerna dan napas.

2/11/2015 25

Defisiensi DAF dan CD59 (regulator komplemen) Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria hemolisis RBC intermittent karena deposisi yg tdk teratur akibat aktivasikomplemen pada permukaan sel

• C1 C3 merupakan komplemen yang umumnya berfungsisebagai opsonin

• Defisiensi C1 C3 rentan thd infeksi dari enkapsulasibakteri, dimana opsonisasi diperlukan pada pertahananprimer host dari enkapsulasi bakteri ; cth : Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes dan Haemophilusinfluenzae

• Komplemen terminal berfungsi sbg bakterisida (MAC• Defisiensi C5 C9 : rentan thd infeksi spesies Neisseria

bakterisida sgt diperlukan utk pertahanan terhadap bakteritsb

2/11/2015 26

Inflamasi

2/11/2015 27

InflamasiInflammare (latin) to set on fire

• Inflamasi adalah respon protektif dari tubuh utk memastikan pemusnahan stimuli yang merusak proses perbaikan jaringan jaringan yang rusak (Takeuchi and Akira, 2010)

• Inflamasi merupakan fase pertama yang berlangsung segera setelah perlukaan influx neutrofil ke tempat terjadinya luka (Babu et al., 2011)

• Inflamasi : proses setelah perlukaan yang bertujuan untuk membatasi invasi dan kerusakan jaringan (Bosma-den Boer et al., 2012)

• Dapat terjadi secara lokal, sistemik, akut, kronis serta berpotensi menimbulkan kelainan patologis

Trauma InfeksiMikroorganismeAgen kimia Keadaan panas/

dingin

Kerusakan jaringan/ tissue injury

Inflamasi

Akut Kronis• Respon awal terhadap stimuli berbahaya• Peningkatan plasma dan leukosit ke daerah luka• Peningkatan berbagai macam tipe sel pada

jaringan luka destruksi jaringan tsb wound healing

Tidak adapenyembuhan luka

• Autoimun diseases• Chronic diseases

30

What Causes Inflammation?

DAILY LIVINGDiet

Worry

Sunlight

Cosmetic ingredients & other

chemicals

StressInfeksi :

Pathogens(bacteria,

virus, fungi,

parasiteInjury

Alergens

Tissue death

Ionizing radiation

Immunologic causes

Tujuan Inflamasi

Reaksi pertahanan diri terhadap infeksi, maupuntrauma fisik dan zat kimia yang merusak

Menghilangkan dan menghancurkan, zat-zat asing,memusnahkan sel dan jaringan yang rusak/ nekrosis

Untuk mempersiapkan perbaikan pada jaringan yangmengalami kerusakan dan membantu dalam penyembuhan.

Peristiwa biologis yang terjadi saatinflamasi

1. Vasodilatasi pembuluh darah lokal2. Peningkatan permeabilitas vaskuler tjd

kebocoran/ perpindahan cairan dari pemb. Darah ke jaringan luka

3. Pembekuan cairan di jaringan sekitar luka krn fibrinogen dan protein lain ↑ dari kebocoran pemb. Darah

4. Migrasi granulosit dan monosit ke dalam jaringan luka

5. Pembengkakan jaringan (Ma’at, 2012).

5 ciri inflamasi/ cardinal sign

• Heat (calor) • Redness (Rubor)• Swelling/ Edema (tumor)

• Pain (dolor)

• Loss of Function (functio laesa)

Peningkatan aliran darahvasodilatasi ke jaringan luka

Bocornya plasma dan migrasi selimun ke jaringan luka

Pelepasan komponen humoral daridalam tubuh merangsang sel sarafsensori

Komponen Inflamasi

• Komponen seluler : leukosit (dalam aliran darah) migrasi ke jaringan luka disebut ekstravasasi

• Neutofil, makrofag dan limfosit sel efektor utama inflamasi akut

• Sel inflamasi dalam sirkulasi : limfosit, neutrofi, eosinofil, basofil dan trombosit

• Sel inflamasi dalam jaringan : sel mast dan makrofag• Sel endotel : Berperan dalam pengaturan tonus vaskuler

dan perfusi jaringan melalui pelepasan komponen vasodilator (prostasiklin /PGI2, adenosin dan EDRF dan komponen vasokontriksi (endotelin)

Molekul adhesi – Migrasi lekosit

• Pada keadaaan normal, lekosit hanya melekat sedikit pada selendotel , jika terjadi inflamasi, adhesi antara lekosit dan Sel endotel

• Interaksi adhesi (leukosit dan sel endotel) diatur oleh ekspresimolekul adhesi (selektin dan integrin) di permukaan sel endotel

• Inflamasi akut terkait dg pelepasan mediator• Pelepasan mediator inflamasi meningkatkan :

- adhesi- perubahan arus darah- marginasi- migrasi sel sel neutrofil, monosit & eosinofil ke pusat

inflamasi

Mediator Inflamasi Protein plasma seperti komplemen & antibodi. Protein lain seperti secreted phospholipase A II

(sPLA2) dan fase akut reaktan. Sitokin dan Chemokin (proinflamasi): IL-1, IL-6 dan

TNF-α menginduksi perubahan lokal dan sistemik

3 sitokin tsbmenginduksi koagulasi• TNF-α meningkatkan ekspresi selektin E• TNF α mengaktifkan makrofag dan neutrofil

meningkatkan fagositosis• IL-1 menginduksi ekskresi molekul adhesi pada sel

endotel , menginduksi peningkatan ekspresi ICAM-1 dan VICAM-1

Mediator inflamasi Lipid seperti prostaglandin dan PAF (platelet-

activating factor) Vasoaktif Amina seperti : Histamin vasodilatasi & kontraksi otot polos Prostaglandin vasodilatasi dan peningkatan

permiabilitas vaskuler 'Gas' seperti NO dan O2-. Kinins seperti bradikininmenginduksi vasodilatasi

dan peningkatan permiabilitas vaskuler efek anafilatoksin : C3a dan C5a degranulasi sel mast melepas histamin

Neuropeptides (neurotransmiter)

InflamasiTissue trauma

Dilation of arterioles, and

capillaries

Histamine release

Increasedcapillary

permeability

Movement of neutrophils

in and out ofblood vessels

Inflammatory exudate

Pyremia - heat

BacteriaFungi Virus

Parasit

Leukocytosis

Monocyte and fibrin

Cellular response of leukocytesEmigration

MarginationPavementingRolling/TumblingAdhesionTransmigration

ChemotaxisPhagocytosis

OpsonizationIntracellular microbial killing

Oxygen-dependentOxygen-independent

Intracellular microbial killing:

Oxygen-dependent killing is the MOST important microbial process

Phagocytosis activates HMP (hexose monophosphate) shunt

oxidative burst

suplies electrons to NADPH oxidase

superoxide anion (O2 -)

Hydrogen peroxide

Proses ini meliputi beberapa tahapan:(1) Initial phases perubahan dalam aliran darah &

akumulasi dari sel inflamasi (neutrofil, makrofag, DCs, & limfosit) & molekul plasma

(2) Midle phase resolusi initial insults , mulai dibentukmolekul anti-inflamasi

(3) Final phase terminasi pada inflamasi dan perbaikanjaringan

• Sitokin dan kemokin anti Inflamasi (lipoxin/ Lx) mampu untuk menghentikan proses pro-inflamasi

Tahapan inflamasi

Perjalanan Inflamasi

Inflamasi akan terus berlangsung hingga antigendisingkirkan

Inflamasi akan pulih setelah mediator pro-inflamasi di non aktifkan, jika hal ini tidak dapat diatasi inflamasi kronis merusak jaringan, sehingga dapat kehilangan fungsi sama sekali

Tipe Inflammation

Akut• Lokal• Intens• Durasi pendek (menit - hari)• Respon biasanya cepat,

terutama neutrofil

Kronis

• Dipicu jika fase AKUT tidak efektif

• Intensitasnya rendah• Durasi panjang (hari - seumur

hidup)• Akumulasi makrofag dan

limfosit• Mengarah ke kerusakan

jaringan

46

Could not find citation for EID: null${parentCitation.authfull.get(0)}, ${parentCitation.srctitle}, ${parentCitation.chapternum}, ${parentCitation.pg}

Inflamasi Lokal Inflamasi lokal memberikan proteksi dini terhadap

infeksi atau cedera jaringan

Reaksi Lokal tumor, rubor, kalor, dolor & gangguanfungsi

Respon inflamasi lokal disertai dengan respon fase akutsistemik ditandai dengan - demam - peningkatan sintesis hormon ACTH dan hidrokortison- peningkatan produksi lekosit dan APP di hati

2/11/2015 50

ThankYou