REFERATPengobatan Terbaru Hepatitis C

Pembimbing:dr. Riki Tenggara, Sp.PD-KGEH Disusun oleh:Marvin 2012-061-172Verico Pratama 2012-061-173

Periode 1 Desember 2014 – 14 Februari 2015

PENDAHULUANLatar Belakang•World Health Organization (WHO) 170

juta jiwa di dunia terinfeksi kronik hepatitis C (Hepatitis C Virus = VHC).

•Prevalensi global infeksi VHC adalah 2,9%.•Prevalensi VHC di Indonesia sangat

bervariasi, dikarenakan geografis negara Indonesia yang sangat luas.

•Hasil pemeriksaan anti-VHC pada donor darah di beberapa tempat di Indonesia menunjukkan bahwa prevalensinya 3,1%-4%.

Latar Belakang•Penatalaksaan Hepatitis C pada 10 tahun

terakhir kombinasi Pegylated Interferon-α (PEG-IFN-α) dan Ribavirin (RBV),

•Perkembangannya direct acting antivirus (DAA), antivirus ini diciptakan dengan tujuan dapat memutus mata rantai RNA virus hepatitis C secara langsung, Boceprevir.

•Melalui refrat ini kita akan membahas mengenai beberapa pengobatan terbaru hepatitis C yang saat ini sedang berpusat pada pengembangan obat DAA.

Virologi Hepatitis C

Virologi Hepatitis C•C, yang mengkode nukleokapsit, •E1 dan E2 yang mengkode glikoprotein pelindung

(envelope) virus. •p7 merupakan struktur protein yang berfungsi

sebagai sebuah kanal ion.

•NS2, mengkode cysteineprotease;•NS3, mengkode serine protease dan RNA helikase; •NS4A, kofaktor dari NS3 protease; •NS4B, berfungsi menginduksi jaringan membran ; •NS5A, berfungsi mengkode replikasi RNA; dan •NS5B yang mengkode RNA-dependent RNA

polymerase.

Virologi Hepatitis C•VHC pembagian dibagi mjd 6 genotipe

dengan 50 subtipe. •Pemeriksaan genotip memiliki fungsi

untuk menetukan durasi terapi dan meperkirakan respon terapi.

Genotip Persentase (%)1a 6.7

1b 47.3

1c 18.7

2a 10

2e 5.3

2f 0.7

3a 0.7

3k 10.7Prevalensi Genotip di Indonesia

Penularan Virus Hepatitis C• Transmisi VHC media darah dan cairan tubuh

yang terkontaminasi VHC• WHO (2000) 2 juta kasus HEP C yanbg disebabkan

praktik medis yang tidak aman. • WHO 43% produk darah di negara berkembang

tidak mendapatkan penapisan virus hepatitis C yang adekuat.

• WHO (2014) risiko 3-10% pd tenaga medis untuk tertular hepatitis C jika tertusuk jarum.

• Prevalensi transmisi perinatal dari ibu yang tertular hepatitis C ke bayi adalah sebesar 5%.

• Infeksi hepatitis C meningkat pada beberapa sub-populasi seperti narapidana, pengguna narkoba suntik, gelandangan pasien hemodialisa dan pasien yang rutin mendapatkaan produk darah.

Patofisiologi Virus Hepatitis C

Manifestasi Klinis Hepatitis C

Gambaran klinis hepatitis virus sangat bervariasi yang dibagi dalam empat tahap:1. Fase Inkubasi

waktu diantara masuknya virus dan saat timbulnya gejala atau ikterus

2. Fase Prodormal (Pre Ikterik)• Hanya 20-30% yang menunjukkan tanda-tanda

hepatitis akut 7-8 minggu setelah terjadinya paparan•malaise umum, mialgia, atralgia, mudah lelah, gejala

saluran napas atas dan anoreksia. •Mual, muntah dan anoreksia berhubungan dengan

perubahan penghidu dan rasa kecap.•Diare atau konstipasi dapat terjadi.•Nyeri abdomen biasanya ringan dan menetap di

kuadran kanan atas atau epigastrium yang kadang diperberat dengan aktivitas.

3. Fase Ikterus• Ikterus setelah 5-10 hari timbunya gejala atau dapat

bersamaan dengan munculnya gejala.• Pada banyak kasus fase ini tidak terdeteksi. • Setelah timbulnya ikterus jarang terjadi perburukan

gejala prodormal dan justru akan terjadi perbaikan klinis yang terlihat.

4. Fase Konvalesen• Fase yang diawali dengan menghilangnya gejala dan

ikterus, • hepatomegali dan abnormalitas fungsi hati tetap ada. • Keadaan akut biasanya akan membaik dalam 2-3 minggu. • 5%-10% kasus perjalanan klinisnya mungkin lebih sulit

ditangani• < 1% yang menjadi fulminan.• 70-80% orang yang terinfeksi VHC menjadi carrier kronis

manifestasi ekstra hepatik•krioglobunemia dengan komplikasi-

komplikasinya (glomerulopati, fatigue, vaskulitis, purpura dan atralgia), sicca syndrome, lichen planus dan porphyria cutanea tarda.

•Patofisiologi manifestasi gejala ekstra hepatik belum diketahui dihubungkan dengan kemampuan VHC untuk menginfeksi sel-sel limfoid berubah mjd ganas karena dilaporkan tingginya kejadian limfoma non Hodgin pada pasien dengan infeksi VHC.

Manifestasi Hepatitis KronisPeradangan dan nekrosis pada hati yang

berlangsung terus menerus tanpa penyembuhan paling sedikit enam bulan.

Klasifikasi secara histopatologis membedakan hepatitis kronis menjadi 3 macam :

• Hepatitis Kronik Persisten▫Hepatitis kronik persisten ditandai dengan sel

radang bulat pada daerah portal. ▫Arsitektur lobular tetap normal dan tidak ada

fibrosis kalaupun ada hanya sedikit.▫Limiting plate pada hepatosit antara daerah portal

dan kolom hepatosit tetap utuh.▫Tidak terjadi piece meal necrosis.▫Pada jenis ini biasanya tidak berkembang ke arah

sirosis hepatis.

Klasifikasi secara histopatologis membedakan hepatitis kronis:

•Hepatitis Kronik Lobular▫Disebut hep akut berkepanjangan krn perjalanan

penyakit > 3bln.▫tanda peradangan & daerah nekrosis pada lobul

hati. ▫Hep kronis lobular dapat mengalami

perkembangan ke arah sirosis hepatis akan tetapi prosesnya lambat.

•Hepatitis Kronik Aktif▫Ditandai sel radang bulat terutama limfosit dan

sel plasma di daerah portal yang menyebar dan mengadakan infiltrasi ke dalam lobules hati sehingga menyebabkan erosi limiting plate dan menimbulkan piece meal necrosis.

DIAGNOSIS HEPATITIS C

Diagnosis

•Infeksi akut :▫HCV RNA (+) : 7-10 hari▫Anti-HCV (+) : 2-8 minggu Diagnosis Hep

C akut

•Hep C kronik : anti-HCV dan HCV RNA (+) >6 bulan sejak terinfeksi + gejala klinis penyakit hati kronik

Pemeriksaan Laboratorium• Teknik pemeriksaan Anti-HCV:

▫Enzyme-Linkage Immunosorbent Assay (ELISA), atau

▫ Chemiluminescent Immunoassay (CLIA)

• Teknik pemeriksaan HCV RNA : Polymerase Chain Reaction (PCR)

• Pemeriksaan Anti-HCV dan HCV RNA harus dilakukan untuk menghindari misdiagnosis akibat hasil negatif atau positif palsu

Interpretasi Hasil LaboratoriumAnti-HCV HCV RNA Interpretasi

Positif Positif Akut atau Kronik bergantung pada gejala klinis

Positif Negatif Resolusi VHC; status infeksi tidak dapat ditentukan (mungkin dalam status intermittent viremia)

Negatif Positif Infeksi VHC akut awal ; VHC kronik pada pasien dengan status imunosupresi; Pemeriksaan HCV RNA positif palsu

Negatif Negatif Tidak terinfeksi HCV

Pengkajian Sebelum Terapi

•Mencari penyebab lain dari peny. hati kronik:▫Komorbid : penyakit hati alkohol, autoimun,

non-alcohol fatty liver disease (NAFD)

▫Periksa : Alanine Aminotransferase (ALT), Aspartate Aminotransferase (AST), Gamma-Glutamyl Transpeptidase (GGT), Alkali Fosfatase, Bilirubin, PT, Albumin, Globulin, DL

Pengkajian Sebelum Terapi (2)

•Menilai derajat keparahan peny. hati kronik:▫USG▫Biopsi▫Transient Elastography (Fibroscan)▫Penanda fibrosis : Aspartate

aminotrasferase-Platelet Ratio (APRI), FIBROSpect II, Hepascore, Fibrometer, FIB-4, dan FibroTest

Pengkajian Sebelum Terapi (3)

▫FIB-4 : Usia(thn) X AST (U/L) X 100 Hitung Platelet (109/L)

▫APRI : Kadar AST Batas atas nilai normal AST X 100 Hitung Platelet (109/L)

Pengkajian Sebelum Terapi (4)

•Menilai muatan virus HCV RNA :▫Teknik : real-time PCR

•Menilai Genotipe virus▫Tujuan : Menentukan regimen terapi,

durasi terapi, dan prediksi respon terapi▫Teknik : Direct sequence analysis, reverse

hybridization, dan genotype specific real-time PCR

Pengkajian Sebelum Terapi (5)

•Menilai genetik host :▫Pemeriksaan gen Interleukin 28B (IL28B) :

Genotype CC lebih mudah mencapai Rapid Virological Response (RVR) dan angka Sustained Virological Response (SVR) ↑

Genotype CT

Genotype TT

Skrining Anti-VHCPenapisan terhadap bloodborne

virus lainnya

Pemeriksaan RNA positif Pemeriksaan RNA negatif

Penapisan

Penurunan RisikoMenghentikan konsumsi alkohol

Vaksinan hepatitis BTerapi subtitusi opioid untuk penasun

Berhubungan seksual yang amanIntervensi Ketat

Penurunan RisikoMenghentikan konsumsi alkohol

Vaksinan hepatitis BTerapi subtitusi opioid untuk penasun

Berhubungan seksual yang amanIntervensi Ketat

Pertimbangkan pemeriksaan ulang RNA VHC

Derajat PenyakitPemeriksaan klinis APRI, FIB-4 atau

TE

Jika SirosisPenapisan untuk varises, KHS

Pertimbangkan treansplatasi hati

Penilaian TerapiPertimbangkan penyakit, depresi, kehamilan dan interaksi obat

Genotipe virusPertimbangkan treansplatasi hati

Pilih Regimen

Monitoring Efikasi & Toksisitas

Perawatan

Terapi

TATALAKSANA HEPATITIS C

TerminologiTerminologiPeg-IFN/RBV (Dual therapy)

Singkatan

Definisi

Low Viral Load LVL HCV RNA < 400.000 IU/mL

High Viral Load HVL HCV RNA > 400.000 IU/mL

Rapid Virological Response

RVR Muatan virus HCV RNA < 50 IU/mL atau tidak terdeteksi setelah pemberian terapi antivirus selama 4 minggu

Early Virological Response

EVR Muatan virus HCV RNA masih terdeteksi pada minggu ke 4 terapi, akan tetapi tidak lagi terdeteksi pada minggu ke 12 sampai akhir terapi

Delayed Virological Response

DVR Terdapat penurunan HCV RNA (IU/mL) lebih dari 2 log 10 dari nilai awal akan tetapi HCV RNA masih terdeteksi setelah pemberian terapi antivirus selama 12 minggu, dan tidak lagi terdeteksi setelah pemberian terapi antivirus selama 24 minggu

Null Response NR Terdapat penurunan HCV RNA (IU/mL) kurang dari 2 log 10 dari nilai awal setelah pemberian terapi antivirus selama 12 minggu

TerminologiPeg-IFN/RBV (Dual therapy)

Singkatan

Definisi

Partial Response

PR Terdapat penurunan HCV RNA (IU/mL) lebih dari 2 log 10 dari nilai awal setelah pemberian terapi antivirus selama 12 minggu, akan tetapi HCV RNA masih tetap terdeteksi pada minggu ke 24 pemberian terapi

Breakthrough*

BT Kemunculan kembali HCV RNA setelah tidak terdeteksi atau terjadi peningkatan kembali HCV RNA 1 log10 dari nadir selama terapi antivirus diberikan

End of Treatment (virological) response

EOTR Tidak terdeteksinya HCV RNA pada akhir pemberian terapi antivirus

Sustained Virological Response

SVR Muatan virus HCV RNA < 50IU/mL atau tetap tidak terdeteksi setelah 24 minggu pemberian terapi antivirus selesai

Relapse Pada akhir terapi antivirus HCV RNA tidak terdeteksi akan tetapi kembali terdeteksi setelah terapi dihentikan

TerminologiPeg-IFN o2b/RBV (Triple therapy)

Singkatan

Definisi

Early Response ER Muatan virus HCV RNA tidak lagi terdeteksi pada minggu ke 8 pemberian terapi antivirus (setelah 4 minggu boceprevir diberikan)

Late Response LR Muatan virus HCV RNA masih terdeteksi pada minggu ke 8 pemberian terapi antivirus tetapi sudah tidak lagi terdeteksi pada minggu ke 12

Lower Limit of HCV RNA quantification

LoQ Muatan virus HCV RNA ≤ 25 IU/mL selama pengobatan

Lower Limit of Detection

LoD Muatan virus HCV RNA 10-15 IU/mL selama pengobatan

Tujuan dan Indikasi Pemberian Antivirus•Tujuan :

▫Mencegah komplikasi a.l fibrosis hingga kematian

▫Target : Pencapaian SVR• Indikasi :

▫Pasien dengan Hep C kronik naïve dengan sirosis kompensata, tanpa memandang nilai ALT

▫Pasien dengan fibrosis berat (METAVIR score F3-F4) segera

▫Pasien dengan fibrosis sedang dan ringan pertimbangkan manfaat dan risiko

Kontraindikasi Terapi

Kondisi Interferon alfa Ribavirin

Kontraindikasi Absolut

Depresi BeratPsikotik atau Riwayat PsikotikKejang tidak terkontrolSirosis Hati Dekompensata

KehamilanGagal ginjalGagal jantung berat

Kontraindikasi relatif

Riwayat depresiDM tidak terkontrolHipertensi tidak terkontrolRetinopatiPsoriasisAutoimmune tiroiditisAutoimmune hepatitisAutoimun lainnya

Penyakit vaskular yang beratAnemiaPenyakit jantung iskemik

Perhatian Khusus

Netropenia (<1500 sel/ul)Trombositopenia (<85.000/ul)Transplantasi organRiwayat penyakit autoimunKeberadaan autoantibodi tiroidUsia > 70 tahun

TATALAKSANA HEPATITIS CMekanisme Kerja Antivirus

Tatalaksana Hepatitis Akut

•Tatalaksana Hepatitis C akut dapat ditunda sampai 8-16 minggu untuk menunggu terjadinya resolusi spontan, terutama pada pasien dengan hep c akut yang simptomatik

•Akan tetapi, pada pasien dengan genotipe IL28B non-CC pemberian dapat diberikan lebih awal (12 minggu) karena kemungkinan terjadinya resolusi spontan lebih rendah

Tatalaksana Hepatitis Akut (2)

•Monoterapi : Peg-IFN•Durasi :

▫Genotipe 1 : 24 minggu▫Genotipe 2 dan 3 : 12 minggu

•Penambahan ribavirin tidak meningkatkan pencapaian SVR

Pilihan Terapi

•± 10 tahun terakhir :▫Kombinasi Pegylated Interferon-α (Peg-IFN-

α) dan ribavirin (RBV) genotipe 1 : 40-50% SVR genotipe 2 dan 3 : 80% SVR

•Terbaru, penemuan agen Direct Acting Antivirus (DAA) : Boceprevir (BOC), telaprevir (TVR), simeprevir, sofosbuvir, dll

•Indonesia Boceprevir

Mekanisme KerjaPegylated Interferon-α (Peg-IFN-α)•IFN : Protein yang dihasilkan oleh tubuh,

bersifat sebagai imunomodulator

•Mekanisme kerja : menghambat berbagai tahap replikasi virus

•Pegylated ditambahkan untuk membuat IFN bertahan lebih lama, ↓ toksisitas, ↑ stabilitas, perlindungan thdp proteolisis, ↑ daya larut

Mekanisme KerjaPegylated Interferon-α (Peg-IFN-α)•Terdapat beberapa tipe Peg-IFN, yang

sering digunakan untuk hep C : Peg-IFN-α2a dan Peg-IFN-α2b

•Beberapa studi menunjukkan Peg-IFN-α2a lebih unggul daripada α2b, meskipun ada juga studi yang menunjukkan tidaka ada perbedaan efektifitas

Mekanisme Kerja Ribavirin• Belum sepenuhnya dimengerti• Hipotesis :

▫Menghambat langsung replikasi VHC▫Menghambat kerja enzim inosine monophosphate

dehydrogenase pada tubuh pasien▫Menginduksi mutagenesis RNA virus▫ Imunomodulasi melalui induksi sel respon imun T-

helper-1 (Th1)• Ribavirin cepat diabsorpsi (half time ± 2 jam) dan

didistribusikan secara luas ke seluruh tubuh setelah pemberian oral

• Metabolisme utama terjadi di ginjal

Direct Acting Antivirus (DAA)

Boceprevir•Boceprevir DAA yang bersifat NS3/4A

protease inhibitor terhadap virus hepatitis C.

•NS3 protease suatu enzim yang mengkatalisasi proses post-transkripsi protein yang penting untuk replikasi VHC dan NS4A adalah kofaktor dari NS3 untuk mempercepat proses tersebut.

•Boceprevir pd pasien naïve diberikan 3 kali 800 mg per hari secara oral dengan dikombinasikan dengan peginterferon α dan ribavirin.

Kontraindikasi Boceprevir•Pasien yang memiliki hipersensitifitas

terhadap boceprevir•Hepatitis autoimun•Dekompensasi hepatik (Child-Pugh score >6)•Dikombinasikan dengan obat-obatan yang

sangat bergantung pada CYP3A4/5 untuk clearance contoh: midazolam, quinidine, simvastatin, ergotamine

• Ibu hamil atau pria dengan pasangan yang sedang hamil

Efek Samping Boceprevir:

•Anemia, neutropenia;•penurunan napsu makan; •ansietas, depresi, insomnia, irritabilitas; •kepala pusing, sakit kepala; •batuk, dyspnea; diare, mulut kering,

dysgeusia, nausea, muntah; •alopesia, kulit kering, pruritus, rash; •arthralgia, myalgia; asthenia, mengigil,

fatigue, penyakit sepeti flu, pyreksia;

Studi Boceprevir pada Pasien Naïve•Efikasi dan keamanan pemberian BOC

dalam kombinasinya dengan Peg-IFN dan RBV telah dievaluasi dalam studi fase III pada pasien naïve dengan genotipe 1.

•Hasil studi menunjukkan pemberian Triple Therapy dengan Boceprevir meningkatkan SVR hampir 2x lipat dibandingkan dual therapy.

•Studi ini juga menunjukkan tidak ada perbedaan SVR antara pemberian BOC selama 24 minggu dan 44 minggu.9

Boceprevir di Indonesia•Victrelis® Merck Sharp Dome. •kapsul 200 mg•harga Rp 27.149.308/ blister (336 kapsul).

Telaprevir (TPV)•Telaprevir merupakan inhibitor NS3/4A VHC

seperti Boceprevir. •Dikombinasikan dgn peginterferon α dan

ribavirin. •Untuk indikasi, kontraindikasi, dan efek samping

obat memiliki sifat yang sama dengan Boceprevir.

•Telaprevir diberikan dengan dosis 750 mg setiap 8 jam; dosis peginterferon alfa-2a adalah 180 mg/minggu, dan dosis ribavirin adalah 1.000 mg/hari (pasien dengan berat <75 kg) atau 1.200 mg/hari (pasien dengan berat >75 kg).

Telaprevir (TPV)•Vertex Pharmaceuticals dan Johnson &

Johnson•Merek dagang Invicek® dan Invico®. •Obat ini juga disetujui oleh FDA Amerika

Serikat pada tahun 2011.

Perbandingan Telaprevir dengan BoceprevirBoceprevir Telaprevir

Dosis 3 kali per hari 3 kali per hariJmlh tablet/dosis Empat tablet 200 mg Dua buah tablet 375 mg

Kebutuhan makan Iya Iya (dgn paling tidak 20 g lemak)

Efek samping utama Anemia, dysgeusia Anemia, rash, pruritus, keluhan anorektal (hemmoroid)

Rekomendasi Lead-in

Iya tidak

Response-guided treatment

Naïve (28 minggu), relapse (36 mg), partial responder (36 mg)

Naïve (24 minggu), relapse (24 mg)

Durasi Terapi 28-48 minggu 24-48 mingguTitik Pencapaian terapi

12 dan 24 Minggu Minggu 4, 12,24 minggu

Biaya $US1100/minggu (maks 44 minggu) $US4100/minggu (maks12 mg)

Kelebihan Produk Efek samping lebih rendah Lebih Murah Tidak perlu mengkonsumsi

makanan berlemak

Regimen terapi lebig sederhana

Durasi triple therapy lebih singkat

Perbandingan Telaprevir dengan BoceprevirPerbedaan pada strategi terapi

Perbandingan Efektifitas Terapi Boceprevir dan Telaprevir

• Hasil penelitian meta-analisis yang dilakukan Sitole M, dkk pada tahun 2013 menunjukkan Boceprevir dan Telaprevir memiliki efektivitas respon SVR 24- dan 48- minggu setelah terapi yang seimbang.

• Penelitian yang dilakukan Schmitz S, dkk pada tahun 2013 juga mendapatkan hasil yang sesuai dengan Sitole M, dkk, akan Tetapi Schmitz S, dkk menemukan bahwa Teleprevir memiliki efektifitas yang lebih tinggi pada pasien yang relapse dibandingkan Boceprevir, sehingga mereka menyimpulkan Teleprevir merupakan pilihan yang lebih tepat untuk pengobatan pasien relapse.

Simeprefir (Olysio®)

•Dua DAAS baru disetujui pada akhir 2013: simeprevir dan sofosbuvir.

•Simeprevir adalah protease inhibitor NS3/4A yang telah disetujui oleh FDA untuk pengobatan VHC genotipe 1 pada bulan November 2013.

•Obat ini disebut sebagai protease inhibitor generasi kedua (boceprevir dan telaprevir adalah protease inhibitor generasi yang pertama).

Keunggulan Simeprevir Dibandingkan Protease Inhibitor Generasi Pertama

•Simeprevir dapat diberikan 1x sehari dibandingkan obat sebelumnya yang diberikan 6-12 pil dibagi 3x sehari.

•Keunggulan ke-2 Simeprevir tidak meningkatkan risiko anemia, yang menjadi masalah utama pada pemberian protease inhibitor generasi pertama.

•Simeprevir harus digunakan dalam kombinasi dengan Peg-IFN dan RBV karena resistensi virus berkembang pesat dengan monoterapi.

Indikasi Simeprevir menurut FDA

Efek Samping Simeprevir •reaksi fotosensitifitas dan pruritus. •ruam (termasuk fotosensitivitas) 3%•pruritus dan mual. •Karena simeprevir merupakan inhibitor dari

transporter OATP1B1 dan MRP2, hiperbilirubinemia ringan yang bersifat sementara tidak disertai dengan perubahan parameter hati lainnya dilaporkan terjadi pada sekitar 10% kasus.

Kontraindikasi Simeprevir • Kombinasi dgn dengan obat induser/ inhibitor sitokrom

P450 3A (CYP3A efektifitas menurun.• Kombinasi yg dilarang:

▫ termasuk antikonvulsan (carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, fenitoin)

▫antibiotik (eritromisin, klaritromisin, telitromisin, rifampisin, rifabutin, rifapentin)

▫antijamur sistemik (itroconazole, ketoconazole, posaconazole, flukonazol, vorikonazol)

▫deksametason▫dan sejumlah obat antiretroviral, termasuk cobicistat,

efavirenz, delavirdine, etravirine, nevirapine, ritonavir,& inhibitor protease HIV, dengan atau tanpa ritonavir

• Penyesuaian dosis diperlukan dengan beberapa antiaritmia seperti warfarin, calcium channel blockers, HMG Co-A reduktase dan obat penenang / ansiolitik.

Sediaan Simeprevir •Olysio® •Janssen Pharmaceutica. Simeprevir •sediaan 150 mg•harga per kapsulnya $US 790 di USA,

dengan kemungkinaan diperlukan $US 66.360 untuk regimen terapi selama 12 minggu.

Sofosbuvir (Sovaldi®)•Obat pertama di kelas NS5B VHC analog

nukleotida inhibitor polimerase yang disetujui FDA.

•Sofosbuvir tidak boleh diresepkan sebagai monoterapi.

•Penelitian kombinasi dengan PR, dengan ribavirin, dengan simeprevir, dan dalam kombinasi dengan DAA lain, belum menerima persetujuan FDA.

•Seperti simeprevir, sofosbuvir hanya perlu diminum sekali sehari.

Indikasi Pemberian Sofosbuvir• Tidak seperti simeprevir, sofosbuvir juga disetujui untuk

mengobati genotipe 2, 3, dan 4 di samping genotipe 1 (lihat Tabel 6). Regimen terapi ditentukan oleh genotipe, status pengobatan sebelumnya, kelayakan penggunaan interferon, dan histologi hati.

• Indikasi FDA untuk pasien dengan genotipe 1 adalah sofosbuvir 400 mg setiap hari dengan Peg-IFN dan RBV selama 12 minggu; pasien yang memiliki kontraindikasi untuk menerima terapi interferon dapat dipertimbangkan untuk pemberian sofosbuvir 400 mg ditambah RBV saja selama 24 minggu.

• Indikasi FDA untuk pasien dengan genotipe 2 adalah sofosbuvir 400 mg setiap hari dengan RBV selama 12 minggu, dan untuk pasien dengan genotipe 3 adalah sofosbuvir 400 mg setiap hari dengan RBV selama 24 minggu.

• Untuk pasien yang koinfeksi dengan HIV, pengobatan bervariasi dengan genotipe tetapi sama seperti untuk pasien yang tidak koinfeksi dengan HIV.

Dosis Pemberian Sofosbuvir

•Saat ini, tidak ada rekomendasi dosis Sofosbuvir yang dapat diberikan untuk pasien dengan gangguan ginjal berat (perkiraan GFR<30 ml / min / 1.73m2) atau dengan ESRD dikarenakan paparan metabolit dominan dari sofosbuvir yang lebih tinggi (hingga 20 kali lipat).

•Sofosbuvir ditoleransi dengan baik selama pemberian 12 sampai 24 minggu.

Efek Samping Sofosbuvir

•Efek samping yang paling umum (≥20%) ditemukan dalam kombinasi dengan ribavirin adalah fatigue dan sakit kepala.

•Efek samping yang paling umum (≥20%) diamati dalam kombinasi dengan pegylated IFN-α dan ribavirin adalah kelelahan, sakit kepala, mual, insomnia, dan anemia.

Kontraindikasi Pemberian Sofosbuvir

•Obat yang merupakan inducer kuat P-gp secara signifikan menurunkan konsentrasi plasma sofosbuvir dan dapat menyebabkan efek terapi berkurang. Sehingga, sofosbuvir tidak diperbolehkan diberikan dengan induser dari P-gp lain yang dikenal, seperti rifampisin, carbamazepine, dan fenitoin.

Sediaan Sofosbuvir•Sovaldi® •Gilead sejak tahun 2013. •sediaan 400 mg. •Harga obat ini $US 10.000 per kapsul

dengan perkiraan biaya untuk regime 12 minggu sebesar $US 84.000

Daclatasvir (Daklinza®)• Daclatasvir (DCV) merupakan inhibitor replikasi

dari genotipe VHC 1a dan 1b dengan konsentrasi efektifnya. Obat ini merupakan substrat dari enzim sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) dan P-glikoprotein transporter (P-gp). Oleh karena itu, inducer kuat CYP3A4 atau P-gp dapat menurunkan kadar plasma dan efek terapeutik dari daclatasvir. Inhibitor kuat CYP3A4 atau P-gp (misalnya, amiodaron, klaritromisin, eritromisin, itraconazole, ketoconazole, quinidine, Ranolazine, ritonavir) dapat meningkatkan kadar plasma daclatasvir.

Kontraindikasi Daclatasvir• Daclatasvir merupakan kontraindikasi bila

dikombinasikan dengan produk obat yang merupakan inducer kuat CYP3A4 atau P-gp, misalnya fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, rifampisin, dan deksametason, yang dapat menyebabkan paparan yang lebih rendah dan hilangnya khasiat daclatasvir. Selain itu, data menunjukkan bahwa paparan metabolit utama sofosbuvir yang beredar tidak berubah dengan pemberian bersama daclatasvir.

• Efek yang minimal dilaporkan terjadi pada farmakokinetik dari daclatasvir dengan famotidine dan efek yang tidak bermakna secara klinis pada farmakokinetik DCV dengan omeprazole, sehingga pemberian kombinasi obat ini diperbolehkan.

Dosis Daclatasvir• Daclatasvir diberikan dengan dosis 60 mg 1x/hari. • Secara umum Daclatasvir dapat ditoleransi dengan baik

oleh tubuh. • Penyesuaian dosis tidak perlu dilakukan pada pasien

dengan Child-Pugh B atau C. • Dosis daclatasvir harus diubah menjadi 30 mg sehari

pada pasien HIV yang menerima atazanavir/ ritonavir dan 90 mg sehari untuk asien yang menerima efavirenz.

• Untuk pasien yang menerima tenofovir, dosis tidak perlu diubah.

• Untuk interaksi dengan ARV lain masih belum sepenuhnya diketahui.

• Total AUC daclatasvir menurun masing- masing sebesar 40% dan 43% pada pasien dengan gangguan hati ringan atau sedang.

Efek Samping Daclatasvir•fatigue, sakit kepala, dan mual. •Untuk interaksi antar obat masih belum

diketahui sepenuhnya.

Kombinasi Daclatasvir ditambah Sofosbuvir• Utk pengobatan genotipe 1 & 3 naive yang terinfeksi,

& pd pasien genotipe 1 yang terinfeksi yang gagal terapi dengan telaprevir (TVR) atau boceprevir (BOC).

• kesimpulan kombinasi daclatasvir dan sofosbuvir selama 24 minggu menunjukkan efikasi yang sangat tinggi pada populasi non-sirosis, ▫ termasuk 167 pasien dengan genotipe 1, 41 di antaranya

sebelumnya telah gagal terapi boceprevir atau telaprevir, dan 44 pasien dengan genotipe 2 dan 3.

• Penambahan ribavirin tidak membuat perbedaan yang jelas untuk keberhasilan;

Sediaan Daclatasvir•Daklinza® •Bristol-Myers Squibb yang mulai disetujui di

Eropa pada tanggal 22 Agustus 2014. •Obat ini dijual dengan sediaan 30 dan 60

mg.•Harga ?

Ledipasvir•Ledispasvir merupakan NS5A inhibitor

seperti Daclatasvir. •Zat ini dikembangkan oleh Gilead Science, •10 Oktober 2014 FDA Amerika Serikat

melegalkan Ledipasvir yang dikombinasikan dengan Sofosbuvir Harvoni®.

•Penggunaan Harvoni® berbeda dengan DAA lain karena dalam penggunaannya Harvoni® dapat digunakan sebagai monoterapi ataupun dikombinasikan dengan Ribavirin.

•Harvoni® diindikasikan untuk hepatitis C genotip 1.

Efek Samping Ledipasvir-Sofosbuvir•Efek samping yang paling sering muncul

adalah fatigue (18%), sakit kepala (17%), Nausea, diare, insomnia, dan peningkatan kadar bilirubun (>1.5x batas atas bilirubun) pada 3% kasus.

Rekomendasi Penggunaan Ledipasvir-Sofosbuvir•Pada pasien naïve dengan/tanpa sirosis

direkomendasikan durasi terapi selama 12 minggu.

•Pasien dengan gagal terapi tanpa sirosis direkomendasikan diterapi sepanjang 12 minggu.

•Pasien dengan gagal terapi dengan sirosis direkomendasikan diterapi sepanjang 24 minggu.

Kefektifan Ledipasvir-Sofosbuvir Sebagai Monoterapi

• Hingga saat ini baru terdapat 3 penelitian yang meneliti ke-efektifan Ledipasvir-Sofosbuvir dan juga jika dibandingkan dengan kombinasi Ledipasvir-Sofosbuvir-Ribavirin.

• Dari ke-tiga penelitian tersebut dapat disimpulkan Ledipasvir-Sofosbuvir memiliki ke-efektifan yang baik dalam mencapai SVR pada infeksi HCV genotip 1 di pasien naïve dan pasien yang sebelumnya sudah mendapatkan terapi .

• Ledipasvir-Sofosbuvir jika dibandingkan dengan kombinasi Ledipasvir-Sofosbuvir-Ribavirin tidak memiliki perbedaan yang secara statistik signifikan.

Sediaan Ledipasvir-Sofosbuvir•Harvoni® •90 mg dan Sofosbuvir 400 mg. •Harga per kapletnya $US 1.125 dengan

perkiraan biaya $US 94.500 untuk durasi terapi selama 12 minggu.

Pemilihan Terapi Pada Hepatitis C

Pilihan Terapi pada Hepatitis C Genotipe 1 & 4 Naïve •Dual therapy :

▫Pasien genotipe 1 yang memiliki gambaran baik untuk mencapai RVR ataupun SVR

▫Ras Asia yang kebanyakan memililiki genotip 1 dengan IL28B alel CC Indonesia : SOC

•Triple Therapy :▫Genotipe 1: Pasien dengan IL28B alel non-CC ▫Genotipe 4: Merupakan terapi standar (Dosis

RBV 15 mg/kg/hari)

Pilihan Terapi Pada Hepatitis C Genotipe 1 yang Sudah Pernah Mendapatkan Terapi

•Pasien Hep C yg pernah mendapatkan terapi :▫Null responders : HCV RNA ↓ <2 log IU/mL

setelah terapi selama 12 minggu▫Partial Responders : HCV RNA ↓ ≥ 2 log IU/mL

setelah 12 minggu tetapi HCV RNA (+) pada minggu ke 24

▫Relapser : HCV RNA (-) pada saat akhir terapi tetapi kemudia (+) setelah terapi dihentikan

Pilihan Terapi Pada Hepatitis C Genotipe 1 yang Sudah Pernah Mendapatkan Terapi

•Studi RESPOND-2 : pemberian kombinasi dengan BOC ↑ SVR pada kelompok hampir 3x lipat pada kelompok relapser dan partial relapser, tetapi tidak bermakna pada null responders

•Keputusan pemilihan terapi sangat ditentukan oleh respon pada terapi sebelumnya

Pilihan Terapi pada Genotipe 2,3,5, dan 6

•Pemilihan terapi : Peg-IFN /RBV

Terapi Pada Sirosis Hati Kompensata

• Pemberian terapi antivirus direkomendasikan selama tidak ada kontraindikasi

• Bertujuan untuk mencapai SVR dan mencegah komplikasi lanjut

• Pemberian jenis dan dosis terapi sama dengan pasien non sirosis

• Monitoring ketat (2 minggu sekali) harus dilakukan untuk mendeteksi efek samping obat lebih dini

Terapi Pada Sirosis Hati Dekompensata•Risiko efek samping >> sirosis hati

kompensata

•Pasien sirosis Child-Pugh C, CTP skor ≥ 10 atau MELD skor 18 dan pasien dengan kontraindikasi pemberian antivirus sebaiknya segera dirujuk untuk transplantasi hati

Monitoring Keberhasilan Terapi

•Dilakukan dengan pemeriksaan muatan HCV RNA

•Dual Therapy : awal terapi, minggu ke 4, 12, 24 akhir terapi, dan 24 minggu setelah terapi dihentikan

•Triple therapy : awal terapi, minggu ke 4, 8, 12, 24 akhir terapi, dan 24 minggu setelah terapi dihentikan

Penilaian Efek Samping dan Antisipasi Efek Samping Obat•Perlu dinilai :

▫Flu like symptoms, depresi, iritabilitas, insomnia

▫Lab : anemia, trombositopenia, neutropenia, ↑ALT

KESIMPULAN

•Triple therapy efektif !!!

•Penelitian Jangka Panjang?

•BIAYA?

Penyesuaian DosisKondisi Penyesuaian Dosis Terapi Dihentikan (Peg-

IFNα2a & Ribavirin)

Absolute Neutrophil Count (ANC)

<750 / mm3

(Peg-IFNα2a 135 mcg)<500 / mm3

Platelet <50.000 / mm3

(Peg-IFNα2a 90 mcg)<25.000 / mm3

Hemoglobin <10 g/dL(Ribavirin 600 mg)

<8.5 g/dL

Kreatinin N/A >2 mg/dL atau >176.8 µmol/L

ALT/AST N/A 2x baseline dan >10x batas atas normal

Bilirubin Indirek 5 mg/dL atau >85.5µmol/L(hanya Ribavirin)

4 mg/dL atau >68.4 µmol/L (Selama >4 minggu)

Bilirubin Direk N/A >2.5x batas atas nilai normal

THANK YOU