Post on 09-Dec-2015
OBAT-OBAT ANTI EPILEPSI
Epilepsi Merupakan suatu gejala akibat lepasnya aktifitas elektrik yang berlebihan
dan periodik dari neuron serebrum, yang dapat menimbulkan aktivitas hilangnya
kesadaran, gerakan involunter, fenomena sensorik abnormal, kenaikan aktifitas
otonom dan berbagai gangguan psikik. Tidak normal / tidak stabilnya membran
sel syaraf (neuron) atau membran sel-sel penyokong sekitarnya,biasanya diawali
dari daerah masa abu-abu daerah korteks atau sub korteks diawali sejumlah kecil
neuron normal,dan menyebar ke neuron normal lainnya. Akibatnya terjadi
gangguan konduktansi pada membran.
Obat anti epilepsi pertama adalah Bromide, yang digunakan pada akhir abad ke-
19. Fenobarbital merupakan agen organik sintetik pertama yang diketahui
memiliki aktivitas anti kejang. Namun kegunaannya, itu terbatas pada kejang
clonic tonik umum, dan untuk tingkat yang lebih rendah, sederhana dan kejang
parsial kompleks. Fenobarbital tidak berpengaruh pada kejang absence. Struktur
kimia obat yang sebagian besar diperkenalkan sebelum tahun 1965 terkait erat
dengan fenobarbital, termasuk hidantoin dan succinimides.
Struktur kimia yang berbeda dari benzodiazepin, iminostilbene (carbamazepine),
dan rantai-cabang asam karboksilat (asam valproat) diperkenalkan antara tahun
1965 dan 1990, diikuti pada 1990-an oleh seorang phenyltriazine (lamotrigine),
analog siklik dari GABA ( gabapentin), substitusi sulfamat monosakarida
(topiramate), turunan asam nipecotic (tiagabine), dan derivat pirolidin
(levetiracetam).
Fenitoin
Fenitoin efektif terhadap semua tipe kejang tetapi tidak untuk kejang absence.
Fenitoin memiliki rumus
Cabang 5-fenil atau aromatik lain diketahui esensial terhadap aktivitas terhadap
kejang. Cabang alkil pada posisi 5 memiliki kontribusi terhadap efek sedatif,
khasiat yang tidak dimiliki oleh fenitoin.
Efek yang paling signifikan dari fenitoin adalah kemampuannya mengubah pola
dari kejang listrik maksimal. Aksi ini telah diteliti dengan obat-obat anti kejang
lainnya yang efektif melawan kejang tonic-clonic pada umumnya. Tapi fenitoin
tidak menghambat kejang clonic yang disebabkan oleh fentilenetetrazol.
Farmakokinetika Fenitoin
Karakteristik farmakokinetk fenitoin dipengaruhi oleh ikatan protein plasma, oleh
kinetika non linear dan dari metabolisme oleh CYP. Ikatan protein plasma ± 90%
terutama pada albumin. Sedikit perbedaan persentase fenitoin yang terikat sangat
mempengaruhi jumlah absolut obat bebasnya. Peningkatan obat bebas sangat jelas
terjadi pada neonatus, pasien hipoalbuminemia, dan pasien uremic.
Waktu paruh eliminasinya antara 6-24 jam pada konsentrasi plasma
dibawah 10μg/mL, meningkat pada konsentrasi yang lebih tinggi. 95% fenitoin
dimetabolisme di hati oleh karena itu klirens meningkat bila kadar serumnya
meningkat. Rata-rata nyata Vmax adalah 0.45 mg/L/jam; Km adalah 6.2 mg/L.
Karena metabolismenya saturable, obat-obat lain yang dimetabolisme oleh enzim
yang sama dengan fenitoin dapat menghambat metabolisme fenitoin sehingga
konsentrasi plasmanya meningkat.
Vd 0.83 ± 0.2 L/kg pada orang dewasa dengan acute seizures dan 0.79 ±
0.25 L/kg pada org dewasa dengan sakit kritis setelah trauma. Sekitar 70%
diekresikan melalui urin sebagai inactive metabolite, 5-(p-hydroxyphenyl)-5-
phenyl hydantoin. Kurang dari 5% diekresikan dalam bentuk utuh di urin.
Waktu tunak (steady state) meningkat seiring peningkatan dosis dan kadar serum.
Steady state biasanya berkisar antara 7–14 hari tapi bisa juga memakan waktu
lama hingga 28 hari. Kadar serum 10–20 mg/L (40–80 _mol/L) pada pasien
dengan fungsi ginjal dan konsentrasi albumin normal.
Nystagmus, ataxia, atau pusing muncul pada kebanyakan pasien bila kadar serum
mencapai 20 mg/L Drowsiness, diplopia, kelainan tingkah laku dan kerusakan
kognitif timbul pada serum levels diatas 30 mg/L (120 _mol/L).
Interaksi obat : pemberian bersamaan dengan karbamazepin dapat mengurangi
konsentrasi fenitoin.
KLINIS PEMANTAUAN PARAMETER
Tujuan dari terapi dengan antikonvulsan adalah untuk
mengurangi frekuensi kejang dan memaksimalkan kualitas
hidup dengan minimal obat yang memiliki efek merugikan.
Sementara itu diinginkan untuk sepenuhnya menghapus semua
episode kejang, tidak mungkin untuk mencapai hal ini pada
banyak pasien. Pasien harus dipantau untuk konsentrasi-efek
samping terkait (mengantuk, kelelahan, nistagmus, ataksia,
bicara cadel, inkoordinasi, perubahan status mental, penurunan
pemikiran, kebingungan, kelesuan, koma) serta efek samping
bergaul dengan penggunaan jangka panjang (perilaku
perubahan, sindrom serebelum, perubahan jaringan ikat, fasies
kasar, penebalan kulit, kekurangan folat, hiperplasia gingiva,
limfadenopati, hirsutisme, osteomalacia). Efek samping
istimewa termasuk ruam kulit, sindrom Stevens-Johnson,
supresi sumsum tulang, sistemik lupus seperti reaksi, dan
hepatitis.
Konsentrasi serum fenitoin harus diukur pada kebanyakan
pasien. Karena epilepsi adalah keadaan penyakit episodik,
pasien tidak mengalami kejang secara terus menerus. Jadi,
selama titrasi dosis sulit untuk mengetahui apakah pasien
menanggapi terapi obat atau hanya tidak mengalami salah pusat
muatan yang abnormal sistem saraf pada waktu itu. Konsentrasi
fenitoin serum juga alat untuk menghindari efek obat yang
merugikan. Pasien lebih mungkin untuk menerima terapi obat
jika reaksi merugikan diadakan untuk absolut minimum. Karena
fenitoin berikut farmakokinetik nonlinear atau saturable, itu
cukup mudah untuk mencapai konsentrasi beracun dengan
perubahan sederhana dalam dosis obat.
Dasar Parameter F armakokinetik K linis
Fenitoin terutama dihilangkan dengan metabolisme hati (>
95%). Metabolisme hati terutama melalui sistem enzim CYP2C9
dengan jumlah yang lebih kecil dimetabolisme oleh CYP2C19.
Sekitar 5% dari dosis fenitoin dalam urin sebagai obat tidak
berubah. Fenitoin Michaelis-Menten atau farmakokinetik
saturable. Ini adalah jenis farmakokinetik nonlinear yang terjadi
ketika jumlah molekul obat menguasai atau kejenuhan
kemampuan enzim untuk metabolisme obat. Ketika ini terjadi,
konsentrasi obat tunak serum meningkat secara tidak
proporsional setelah meningkatkan dosis (Gambar 10-1). Dalam
hal ini tingkat pemindahan obat dijelaskan oleh klasik Michaelis-
Menten hubungan yang digunakan untuk semua sistem enzim:
Laju Metabolisme = (Vmax . C)
(Km + C)
Di mana:
Vmaks : Kecepatan maksimum metabolisme dalam
mg/d
C : Konsentrasi Fenitoin (mg/L)
Km : Konsentrasi substrat dalam mg/L
di mana kecepatan metabolisme = V maks.
2
Implikasi klinis farmakokinetik Michaelis-Menten adalah bahwa
klirens fenitoin tidak konstan seperti halnya dengan
farmakokinetik linear, tetapi konsentrasi atau dosis-tergantung.
Sebagai dosis atau konsentrasi fenitoin meningkat, kecepatan
klirens (Cl) menurun sebagai enzim pendekatan kondisi
saturable:
Cl = Vmaks
(Km + C).
Ini adalah alasan peningkatan konsentrasi proporsional setelah
meningkatkan dosis fenitoin. Sebagai contoh, fenitoin berikut
farmakokinetik saturable dengan rata-rata Michaelis-Menten
konstanta Vmaks = 500 mg / d dan Km = 4 mg / L. Kisaran
terapeutik adalah 10-20 mg fenitoin / mL. Sebagai
konsentrasi tunak fenitoin meningkat dari 10 mg / mL sampai
20 pg / mL, bersihan menurun dari 36 L / d 21 L / d:
Cl = Vmaks / (Km + C);
Cl = (500 mg / d ) / (4 mg / L + 10 mg / L) = 36 L / d;
Cl = (500 mg / d) / (4 mg / L+ 20 mg / L) = 21 L / d.
(Catatan: ug / mL = mg / L dan substitusi ini langsung dibuat
untuk menghindari konversi unit yang tidak perlu.) Sayangnya,
ada begitu banyak interpatient variabilitas dalam parameter
farmakokinetik Michaelis-Menten untuk fenitoin (biasanya
Vmax = 100 -1000 mg / d dan Km= 1-15 pg / mL) bahwa
dosis obat sangat sulit.
Volume distribusi fenitoin (V = 0,7 L / kg) tidak dipengaruhi
oleh metabolisme saturable dan masih ditentukan oleh volume
darah fisiologis (Vb) dan jaringan (Vf) serta karena konsentrasi
obat tak terikat dalam darah (fb) dan jaringan (ft):
V = Vb (fb / ft) Vt
Juga, waktu paruh (t1 / 2) masih berhubungan dengan klirens
dan volume distribusi dengan menggunakan persamaan yang
sama seperti untuk farmakokinetik linear:
T1/2 = (0,693.V) / Cl.
Namun, karena clearance dosis atau konsentrasi-tergantung,
waktu paruh juga berubah dengan perubahan dosis fenitoin atau
konsentrasi. Sebagai dosis atau peningkatan konsentrasi untuk
obat yang mengikuti farmakokinetik, Michaelis-Menten
clearance menurun dan waktu paruh menjadi lebih lama untuk
obat:
↑ t1 / 2 = (0,693 ⋅ V) / ↓ Cl.
Menggunakan contoh di atas untuk clearance dan volume
distribusi untuk orang 70-kg (V = 0,7 L / kg . 70 kg ≈ 50 L),
perubahan waktu paruh dari 1 d (t1 / 2 = [0,693 ⋅ V] / Cl=
[0,693 . 50 L] / 36 L / d = 1 d) d
untuk 1,7d (t1 / 2 = [0,693 ⋅ 50 L] / 21 L / d = 1,7 d)
Sebagai konsentrasi serum fenitoin meningkat dari 10 mg / mL
sampai 20 pg / mL. Implikasi klinis dari temuan ini adalah
bahwa waktu untuk konsentrasi tunak (3-5 t1 / 2) yang lebih
lama sebagai dosis atau konsentrasi meningkat untuk fenitoin.
Rata-rata, waktu untuk keadaan konsentrasi tunak serum
sekitar 5 hari pada tingkat dosis 300 mg/d dan 15 hari pada
dosis yang tingkat 400 mg / d.
Di bawah kondisi konsentrasi tunak kecepatan pemberian obat
sama dengan kecepatan pemindahan obat. Oleh karena itu,
persamaan Michaelis-Menten dapat digunakan untuk
menghitung dosis pemeliharaan (MD dalam mg/d) yang
diperlukan untuk mencapai target konsentrasi tunak serum
fenitoin (Css di pg / mL atau mg / L):
Ketika fenitoin konsentrasi tunak jauh di bawah nilai Km pasien,
persamaan ini disederhanakan menjadi:
MD = (Vmax / Km) Css
atau, karena Vmaks / Km adalah konstanta,
MD = Cl ⋅ Css.
Karena itu, ketika Km>> Css, fenitoin berikut farmakokinetik
linear. Ketika konsentrasi tunak fenitoin jauh di atas nilai Km
untuk pasien, kecepatan metabolisme menjadi sama konstan
untuk Vmaks. Dalam kondisi ini hanya jumlah fenitoin yang
dimetabolisme per hari tetap karena sistem enzim benar-benar
jenuh dan tidak dapat meningkatkan kapasitas metabolik.
Situasi ini juga dikenal sebagai farmakokinetik orde nol.
Farmakokinetik orde pertama adalah nama lain untuk
farmakokinetik linear.
Untuk penggunaan parenteral, fenitoin tersedia dalam dua
bentuk sediaan yang berbeda. Fenitoin natrium, garam natrium
dari fenitoin, fenitoin mengandung 92% berat. Meskipun adalah
garam fenitoin, obat ini masih relatif tidak larut dalam air.
Untuk melarutkan digunakan etanol dan propylene glycol, dan
pH larutan disesuaikan menjadi antara 10-12. Ketika diberikan
intramuskuler, suntikan natrium fenitoin sangat menyakitkan.
Beberapa obat mungkin presipitat di tempat suntikan otot, dan
hasil ini dalam penyerapan obat berkepanjangan selama
beberapa hari. Ketika diberikan secara intravena, kecepatan
injeksi tidak boleh melebihi 50 mg / menit untuk menghindari
hipotensi. Bahkan pada kecepatan infus yang lebih rendah,
hipotensi yang mendalam dapat mengakibatkan pasien dengan
tekanan darah tidak stabil atau shock. Phenytoin injeksi natrium
dapat diberikan dengan intravena lambat pada obat murni, atau
ditambahkan ke garam normal pada konsentrasi 10 mg / ml
atau kurang dan diinfus <50 mg / menit. Bila ditambahkan ke
garam normal , obat harus diberikan sesegera mungkin setelah
dicampur untuk menghindari presipitasi, dan 0,22 pM- dalam
garis filter harus digunakan untuk menghilangkan kristal obat
sebelum diberikan kepada pasien.
Untuk menghindari banyak masalah yang terkait dengan injeksi
natrium fenitoin, air-larut fosfat ester prodrug dari fenitoin,
fosphenytoin, telah dikembangkan. Konversi fosphenytoin untuk
fenitoin cepat, dengan fosphenytoin waktu paruh sekitar 15
menit. Untuk menghindari kebingungan, fosphenytoin
diresepkan dalam hal setara natrium fenitoin (PE). Jadi, 100 mg
PE fosphenytoin setara dengan 100 mg sodium fenitoin.
Hipotensi selama pemberian fosphenytoin intravena jauh lebih
sedikit masalah daripada dengan natrium fenitoin. Tingkat infus
intravena maksimal adalah 150 mg PE / min.
Pruritus transien dan paresthesia yang terkait dengan rute
pemberian. Penyerapan intramuskular yang cepat dengan
konsentrasi puncak sekitar 30 menit setelah injeksi, dan
bioavailabilitas melalui jalur administrasi adalah 100%. Namun,
fosphenytoin jauh lebih mahal daripada injeksi natrium fenitoin,
dan hal ini telah membatasi digunakan secara luas. Karena itu,
kebanyakan dokter telah memesan menggunakan fosphenytoin
untuk pasien yang membutuhkan intramuskular fenitoin, atau
untuk pasien dengan tekanan darah tidak stabil atau rendah
memerlukan terapi fenitoin intravena.
Untuk penggunaan oral, fenitoin kapsul mengandung natrium
(92% fenitoin, berat), sementara tablet dan suspensi
mengandung fenitoin. kapsul natrium Fenitoin diberi label
sebagai diperpanjang natrium fenitoin kapsul atau kapsul
fenitoin prompt. Diperpanjang fenitoin kapsul rilis fenitoin
perlahan dari saluran pencernaan ke dalam sirkulasi sistemik.
karakteristik extended-release dari bentuk sediaan adalah
karena pelepasan lambat dari obat dalam cairan lambung dan
bukan hasil dari teknologi extended-release bentuk sediaan.
kapsul Prompt natrium fenitoin cukup cepat diserap dari saluran
pencernaan karena mengandung natrium fenitoin mikrokristalin
yang larut cepat dalam
cairan lambung. Sebagai hasil dari sifat sustained-release , dosis
fenitoin diberikan sebagai kapsul natrium fenitoin dapat
diperpanjang diberikan setiap satu kali atau dua kali sehari, tapi
kapsul natrium fenitoin harus diberikan beberapa kali sehari.
Diperpanjang kapsul natrium fenitoin yang tersedia pada dosis
30 mg, 100 mg, 200 mg, dan 300 mg
Tablet Fenitoin (50 mg, kunyah) dan suspensi (125 mg / 5 mL)
untuk penggunaan oral yang tersedia sebagai bentuk asam dari
obat. Kedua tablet dan suspensi bentuk sediaan yang diserap
lebih cepat daripada kapsul natrium fenitoin release, dan dosis
sekali sehari dengan ini tidak dapat dilakukan pada beberapa
pasien.
Tebal Suspensi, dan obat ini sulit untuk terdispersi merata di
seluruh cairan. Jika tidak terguncang dengan baik sebelum
mengeluarkan dosis, obat dapat terflokulasi keluar ke bagian
bawah botol. Ketika ini terjadi, konsentrasi fenitoin dekat bagian
atas botol akan kurang dari rata-rata, dan dosis diberikan bila
botol adalah 2 / 3 atau lebih penuh akan berisi fenitoin kurang.
Sebaliknya, konsentrasi fenitoin dekat bagian bawah botol akan
lebih besar dari rata-rata, dan dosis diberikan bila botol adalah
1 / 3 atau kurang penuh akan berisi lebih banyak fenitoin.
Masalah ini dapat dihindari untuk sebagian besar jika apoteker
meracik mengkocok botol sangat baik (beberapa menit) sebelum
memberikan kepada pasien.
Untuk obat, perbedaan 8% dalam dosis antara bentuk sediaan
yang mengandung fenitoin (suspensi dan tablet, 100 mg = 100
mg fenitoin) dan sodium fenitoin (kapsul dan injeksi, 100 mg =
92 mg fenitoin) akan sepele dan dengan mudah dapat
diabaikan . Namun, karena fenitoin berikut farmakokinetik
nonlinear, perbedaan 8% dalam dosis dapat menyebabkan
perubahan besar dalam konsentrasi serum fenitoin. Sebagai
contoh, jika pasien distabilkan pada dosis natrium fenitoin
intravena 300 mg/d (300 mg/d fenitoin natrium × 0,92 = 276 mg
fenitoin)
dengan konsentrasi tunak dari 17 pg / mL, pasien beralih untuk
suspensi fenitoin 300 mg / hari dapat mengakibatkan
konsentrasi tunak fenitoin melebihi 20 pg / mL (15-30%
peningkatan atau lebih) dan mengakibatkan toksisitas.
Sebaliknya, jika pasien yang berbeda distabilkan pada dosis 300
mg/d suspensi fenitoin dengan konsentrasi tunak dari 12 pg /
mL, beralih pasien untuk natrium fenitoin intravena 300 mg / d
(300 mg / d fenitoin natrium × 0,92 = 276 mg fenitoin) dapat
mengakibatkan tunak konsentrasi fenitoin bawah 10 mg / mL
(15-30% penurunan atau lebih) dan mengakibatkan hilangnya
keampuhan. Biasanya, dosis fenitoin tidak fine-tuned ke titik
langsung akuntansi untuk perbedaan dalam konten fenitoin
(yaitu, 276 mg fenitoin suspensi tidak akan diresepkan untuk
pasien yang menerima
300 mg injeksi natrium fenitoin). Sebaliknya, dokter menyadari
bahwa ketika fenitoin bentuk sediaan yang berubah, konten
fenitoin dapat berubah dan mengantisipasi bahwa konsentrasi
obat dapat meningkat atau menurun karena hal ini. Karena itu,
sebagian besar orang memeriksa kembali serum konsentrasi
fenitoin setelah perubahan bentuk dosis yang digunakan
Bioavailabilitas oral fenitoin sangat baik untuk kapsul, tablet,
dan bentuk-bentuk suspensi dosis dan mendekati 100%. Pada
jumlah yang lebih besar, ada beberapa dosis- ketergantungan
pada karakteristik penyerapan. Dosis oral tunggal 800 mg atau
lebih menghasilkan waktu lebih lama untuk mencapai
konsentrasi maksimal (Tmax) dan penurunan bioavailabilitas.
Sejak dosis oral yang lebih besar juga menghasilkan efek
samping gastrointestinal yang lebih tinggi (Terutama mual dan
muntah akibat iritasi lokal), adalah bijaksana untuk dosis
istirahat pemeliharaan yang lebih besar dari 800 mg/d dalam
dosis ganda. Jika dosis oral fenitoin loading diberikan,
dosis total 1000 mg umum adalah diberikan sebagai 400 mg,
300 mg, dan 300 mg dipisahkan oleh 2 untuk 6-jam waktu
interval.
Menyusui enteral diberikan oleh tabung nasogastrik
mengganggu penyerapan fenitoin. Mekanisme yang mungkin
meliputi penurunan waktu transit pencernaan yang mengurangi
waktu kontak penyerapan, pengikatan fenitoin dengan protein
yang terkandung dalam. Dan kepatuhan makan dari fenitoin ke
lumen tabung makan. Solusi untuk masalah ini adalah untuk
menghentikan makan, bila memungkinkan, selama 1-2 jam
sebelum dan sesudah phenytoin administrasi, dan meningkatkan
dosis fenitoin oral. Hal ini tidak biasa untuk kebutuhan dosis
fenitoin oral untuk dua atau tiga saat pasien menerima
pemberian makan nasogastrik bersamaan (misalnya, dosis biasa
300-400 mg / hari meningkat menjadi 600-1200 mg / hari saat
menerima pemberian makan nasogastrik). Tentu saja, fenitoin
intravena atau intramuskular atau dosis fosphenytoin juga bisa
diganti sementara menyusui nasogastrik sedang diberikan.
Meskipun kurang didokumentasikan, fenitoin oral malabsorpsi
juga dapat terjadi pada pasien dengan diare yang parah,
sindrom malabsorpsi, atau reseksi lambung.
Merekomendasikan dosis untuk fenitoin 15-20 mg/kg
mengakibatkan 1.000 mg untuk pasien dewasa kebanyakan.
Biasa dosis pemeliharaan awal 5-10 mg/kg/d adalah untuk anak
(6 bulan-16 tahun) dan 4-6 mg/kg/hari untuk orang dewasa.
Untuk orang dewasa dosis fenitoin. yang paling diresepkan
adalah 300-400 mg/d Karena meningkatnya insiden yang efek
merugikan pada pasien yang lebih tua (> 65 tahun), banyak
dokter meresepkan maksimal 200 mg/hari sebagai dosis awal
untuk individu-individu.
TERAPEUTIK DAN BERACUN KONSENTRASI
Kisaran terapi yang biasa untuk total (+ terikat terikat) konsentrasi serum fenitoin ketika
obat ini digunakan dalam pengobatan kejang adalah 10-20 μ / mL. Karena fenitoin
sangat terikat (~ 90%) untuk albumin, maka rentan terhadap perpindahan plasma
protein yang mengikat karena berbagai macam faktor. Karena itu, terikat atau "bebas"
konsentrasi fenitoin secara luas tersedia. Meskipun ada data klinis untuk mendukung
berbagai terapi untuk konsentrasi fenitoin total, kisaran terapeutik yang disarankan
untuk konsentrasi terikat didasarkan pada fraksi terikat yang biasa (10%) dari fenitoin
pada individu dengan mengikat protein plasma normal. Dengan demikian, kisaran
terapeutik yang berlaku umum untuk konsentrasi fenitoin adalah 1-2 mg terikat / mL,
yang hanya 10% dari batas bawah dan atas untuk rentang konsentrasi total, masing-
masing.
Pada ujung atas dari kisaran terapeutik (> 15 ug / mL) beberapa pasien akan mengalami
efek saraf pusat ringan sistem sisi depresi seperti mengantuk, atau fatigue. Pada
konsentrasi fenitoin total di atas 20 pg / mL, nistagmus dapat terjadi dan dapat menjadi
sangat menonjol pada pandangan lateral. Ketika konsentrasi Total melebihi 30 mg / mL,
ataksia, bicara cadel, dan / atau inkoordinasi mirip dengan keracunan etanol dapat
diamati. Jika konsentrasi fenitoin total di atas 40 mg / mL, perubahan status mental,
termasuk pemikiran menurun, kebingungan yang parah atau kelesuan, dan koma yang
mungkin. Obat-induced aktivitas kejang telah diamati pada konsentrasi lebih dari 50-60
pg / mL. Karena fenitoin berikut nonlinier atau farmakokinetik metabolisme saturable,
adalah mungkin untuk mencapai konsentrasi obat yang berlebihan jauh lebih mudah
daripada untuk senyawa lain yang mengikuti farmakokinetik linear. Dokter harus
memahami bahwa semua pasien dengan "beracun" konsentrasi serum fenitoin dalam
rentang terdaftar tidak akan menunjukkan tanda-tanda atau gejala toksisitas fenitoin.
Sebaliknya, konsentrasi fenitoin dalam rentang yang diberikan meningkatkan
kemungkinan bahwa efek obat yang merugikan akan terjadi.
PENDAHULUAN
Fenitoin adalah senyawa hydantoin terkait dengan barbiturate yang digunakan untuk
mengobati-
pemerintah kejang. Ini adalah antikonvulsan yang efektif untuk pengobatan kronis tonik-
klonik
(Grand mal) atau kejang parsial dan pengobatan akut status epileptikus umum
Setelah status epileptikus umum telah dikendalikan dengan terapi benzodiazepin
intravena dan langkah-langkah dukungan telah dilembagakan, fenitoin terapi biasanya
segera dilembagakan dengan pemberian fenitoin intravena atau fosphenytoin. Fenitoin
oral digunakan kronis untuk memberikan profilaksis terhadap kejang tonik-klonik atau
parsial. Fenitoin adalah antiaritmia 1B jenis dan juga digunakan dalam pengobatan
neuralgia trigeminal. Kegiatan antiseizure fenitoin berhubungan dengan kemampuannya
untuk menghambat penembakan potensi tindakan berulang yang disebabkan oleh
depolarisasi neuron berkepanjangan. Selain itu, fenitoin menghentikan penyebaran
discharge abnormal dari fokus epilepsi sehingga mengurangi penyebaran aktivitas
kejang seluruh otak. Potensiasi Posttetanic di persimpangan sinaptik yang diblokir yang
mengubah transmisi sinaptik. Pada tingkat sel, mekanisme tindakan untuk fenitoin
muncul terkait dengan kemampuannya untuk memperpanjang inaktivasi tegangan-
diaktifkan saluran sodium ion dan pengurangan kemampuan neuron untuk api pada
frekuensi tinggi
Farmakokinetika
Absorption : oral. Slow
Distribution : Vd
Neonates :
Premature : 1 – 1,2 L/Kg
Full-term: 0,8 – 0,9 L/Kg
Infants : 0,7 – 0,8 L/Kg
Children: 0,7 L/Kg
Adults: 0,6 – 0,7 L/kg
Protein Binding:
Neonates: Up to 20% free
Infants : Up to 15% free
Adults : 90% to 95%
Other : Increased free fraction (decresed protein binding)
Patients with hyperbiliirubinemia, uremia (see teble)
Metabolism: Follows dose-dependent capacity-limited (michaelis-menten)
Pharmacokinetics with increased Vmaks in infants >6 months of age and children versus
adults
Bioavailabilty : Dependent upon formulation administered
Time to peak serum concentration (dependent upon formulation administered) : Oral
Extended-realease capsule : Within 4-12 hours
Immediated-realease preparation : Within 2-3 hours
Elimination : Highly variable clearance dependent upon intrinsic hepatic function and
dose administered: increased clearance and decreased serum concentrations with
febrile illness :<5% excreted unchanged in urine, major metabolite (via oxidation) HPPA
undergoes enterohepatic recycling and elimination in urine as glucuronides.
Farmakokinetika
Absorpsi: oral. Lambat
Distribusi: Vd
Neonatus:
Prematur: 1 - 1,2 L / Kg
Penuh panjang: 0,8 - 0,9 L / Kg
Bayi: 0,7 - 0,8 L / Kg
Anak-anak: 0,7 L / Kg
Dewasa: 0,6 - 0,7 L / kg
Protein Binding:
Neonatus: Sampai dengan 20% gratis
Bayi: Sampai 15% gratis
Dewasa: 90% sampai 95%
Lain-lain: Peningkatan bebas fraksi (mengikat protein decresed)
Pasien dengan hyperbiliirubinemia, uremia (lihat teble)
Metabolisme: Mengikuti tergantung dosis kapasitas terbatas (Michaelis-Menten)
Farmakokinetik dengan Vmaks meningkat pada bayi> 6 bulan usia dan anak-anak
dibandingkan orang dewasa
Bioavailabilty: Tergantung pada formulasi diberikan
Waktu untuk konsentrasi serum puncak (tergantung pada formulasi diberikan): oral
Diperpanjang-Realease kapsul: Dalam 4-12 jam
Immediated-Realease persiapan: Dalam 2-3 jam
Eliminasi: bersihan Sangat variabel tergantung pada fungsi hati intrinsik dan dosis
diberikan: peningkatan clearance dan penurunan konsentrasi serum dengan penyakit
demam: <5% diekskresikan dalam urin berubah, besar metabolit (melalui oksidasi) HPPA
mengalami daur ulang enterohepatik dan penghapusan dalam urin sebagai
glucuronides.
Therapeutic range:Total phenitoin : 10-20 µg/ml (children and adult), 8 – 15 µg/mL
(neonates)
Consentrations of 5 – 10 µg/ml may be therapeutic for same
patients but concentrations <5 µg/ml are not likely to be
effective 50% of patients show decreased frequency of seizures
at concentrations > 10µg/ml
86% of patients show decreased frequency of seizures at
concentrations > 15µg/ml
Add another anticonvilsant if satisfactory therapeutic response
is not achieved with a phenytoin concentration of 20 µg/ml.
Free phenytoin : 1- 2,5 µg/ml
Toxic : < 30 – 50 µg/ml (SI : <120 -200 µmol/L
Lethal : >100 µg/ml (SI > 400 µmol/L
Monitoring Parameters Blood Pressure, vital signs (with I.V.
use), plasma Phenytoin level, CBC, liver function test
Terapi kisaran:
Jumlah phenitoin: 10-20 pg / ml (anak-anak dan dewasa), 8-15 ug / mL (neonatus)
Consentrations dari 5 - 10 mg / ml dapat menjadi terapi untuk pasien yang sama tetapi
konsentrasi <5 ug / ml tidak mungkin efektif 50% dari pasien menunjukkan penurunan
frekuensi kejang pada konsentrasi> 10μg/ml
86% dari pasien menunjukkan penurunan frekuensi kejang pada konsentrasi> 15μg/ml
Tambahkan anticonvilsant lain jika respon terapi yang memuaskan tidak tercapai dengan
konsentrasi fenitoin dari 20 pg / ml.
Gratis fenitoin: 1 - 2,5 pg / ml
Beracun: <30 - 50 ug / ml (SI: <120 -200 umol / L
Lethal:> 100 pg / ml (SI> 400 umol / L
Pemantauan Parameter Tekanan Darah, tanda-tanda vital (dengan menggunakan IV),
tingkat plasma fenitoin, CBC, tes fungsi hati