Post on 17-Nov-2020
METABOLISME XENOBIOTIK
Ema Qurnianingsih, dr., M.Si
• Xenobiotik asal kata : xenos (Yunani) berarti asing
• Definisi : senyawa asing yang terdapat di dalam
tubuh (obat-obatan,karsinogen kimiawi, beragam senyawa lain sePCBs dan insektisida tertentu)
> 200.000 jenis
• Masuk ke dalam tubuh metabolisme (terutama di LIVER)
• Metabolisme xenobiotik 2 fase :
– Fase I : katalisator sitokrom P450 (hidroksilasi) – Fase II : konjugasi larut air ekskresi
Fase I
• Reaksi utama yang terjadi : hidroksilasi Enzim : monooksigenase sitokrom P450 • Reaksi :
– RH + O2 + NADPH + H+ R-OH + H2O + NADP P450(r) P450(o) – RH + O2 R-OH + H2O
• Hidroksilasi umumnya dapat menghentikan kerja obat (tidak selalu)
• Reaksi lain yang dikatalisa enzim ini : deaminasi, dehalogenasi, desulfurasi, epoksidasi, peroksigenasi, reduksi
• Reaksi lain pada fase I (beda enzim) : hidrolisis (esterase)
Sitokrom P450
• Berperanan pada fase I metabolisme bermacam xenobiotik (>50 % obat menurunkan, meningkatkan, tidak berpengaruh pada aktivitas obat)
• Juga berperanan pada metabolisme senyawa endogen (mis. Steroid)
• Merupakan hemoprotein
• Memiliki spesifitas substrat luas bereaksi pada berbagai macam senyawa
• Katalisator “serbaguna” 60 tipe reaksi
• Prinsip reaksi : Mengkatalisa pengikatan satu atom O pada substrat, sedang atom O yg lain direduksi menjadi H2O
• Produk : lebih larut air ekskresi • Dapat ditemukan di berbagai jaringan,
terutama liver (retikulum endoplasasma halus, mitokondria)
• Kadang, dapat menghasilkan produk karsinogenik
• Memiliki massa : 55 kDa • Dapat diinduksi interaksi obat • Dapat dihambat oleh obat tertentu atau
metabolitnya interaksi obat • Memiliki polimorfisme genetik
metabolisme obat atipikal • Bila terjadi kerusakan jaringan (mis.
Sirosis) mempengaruhi aktivitas metabolisme obat terganggu
• Genotyping profil P450 (masa depan) individualisasi terapi
Fase II
• Terjadi konversi produk fase I (oleh enzim spesifik) metabolit polar
• Proses : – Konjugasi (asam glukoronat, sulfat, asetat,
glutation, asam amino tertentu)
– Asetilasi dan Metilasi
• Hasil : metabolit yang lebih larut air ekskresi di urin atau empedu
• 5 tipe reaksi fase II : – Glukoronidasi
• Mirip dengan proses glukoronidasi bilirubin • Donor glukoronid (terikat padsa gugus oksigen,
nitogen atau sulfat pada substrat) : UDP-glucuronic acid
• Enzim : glucuroniltransferase (retikulum endoplasma dan sitosol)
• Substrat : 2-asetilaminofluoren, anilin, asam benzoat, meprobamat, fenol, steroid
– Sulfasi • Donor sulfat : adenosine 3’-fosfat-5’-fosfosulfat
(PAPS) • Substrat : alkohol, arylamin, fenol
• Konjugasi dengan glutation – Glutation : tripeptida (asam glutamat, sistein,
glisin GSH
– Substrat : xenobiotik elektrofilik (karsinogen tertentu)
– Reaksi : R + GSH R-S-G
– Enzim : glutation S-transferase
– Terdapat banyak pada liver (sitosol)
– Pasca konjugasi substrat terkonjugasi mengalami metabolisme lebih lanjut (pembuangan gugus glisinil dan glutamil dan penambahan gugus asetil pada gugs sisteinil) --. Asam merkapturat ekskresi
– Fungsi lain glutation : • Berperan pada dekomposisi H2O2 (produk reaksi
oleh glutation peroksidase)
• Sebagai reduktan intrasesuler
• Sebagai pengangkut beberapa asam amino melintasi membran pada ginjal
• Asetilasi – Reaksi : X + asetil KoA asetil-X + KoA
– Enzim : asetiltransferase (sitosol pada sel liver, terutama)
– Substrat : isoniazid
• Metilasi – Enzim : metiltransferase
– Donor metil : S-adenosilmetionin
• Aktifitas enzim yang terlibat pada metabolisme xenobiotik dipengaruhi oleh : – Usia
– Jenis kelamin
– Faktor lain