KIMIA MEDISINALKIMIA MEDISINALFrangky Sangande

DistribusiDistribusiStruktur sel

Membran sel bagian dari sel mengandung komponen terorganisasi yang dapat berinteraksi dengan molekul yang kecil dengan cara yang spesifik

DistribusiDistribusiDistribusi obat: perpindahan obat dan metabolit

dari sirkulasi darah ke suatu tempat di dalam tubuh (cairan dan jaringan)

Obat berpindah dari cairan ekstra-sel (plasma, cairan interstisial,limfe) cairan intra-sel (dalam sel) yaitu organ atau sel yang sakit.

Obat dalam darah dapat mengalami pengikatan dengan biopolimer sisi kehilangan

Sisi kehilangan: albumin, depo penyimpanan, sistem enzim

Pengikatan obat bersifat reversible

DistribusiDistribusiObat bebas (tidak terikat) yang dapat

menembus membran dan menimbulkan aktivitas

Bila kadar obat bebas menurun, kompleks protein-obat pecah, sehingga kadar obat bebas dalam darah tidak berubah

Obat juga dapat mengalami kumulasi karena afinitas terhadap jaringan tertentu menilai efek toksik dan efek samping

DistribusiDistribusiKecepatan dan besarnya distribusi obat

tergantung pada faktor-faktor sebagai berikut:◦ Sifat kimia fisika obat, terutama kelarutan

dalam lemak◦ Sifat membran biologis◦ Kecepatan distribusi aliran darah pada jaringan

dan organ tubuh◦ Ikatan obat dengan sisi kehilangan◦ Masa atau volume jaringan

Proses PasifProses Pasif

Proses AktifProses Aktif

Durasi Kerja ObatDurasi Kerja ObatSifat kelarutan dapat dimodifikasi untuk

memperpanjang duration of action karena hal ini akan mempengaruhi proses distribusi obat.

Terdapat beberapa cara memperpanjag durasi kerja obat ◦ Obat dibuat granul masuk dalam kapsul. Ada

granul yang disalut, ada yang disalut dengan ketebalan berbeda

Durasi Kerja ObatDurasi Kerja Obat◦ Menguarangi kelarutan dalam air: prokain (lipofil)

dalam sediaan injeksi pakai pelarut minyak + pemberian i.m/s.c → depo → perlahan lepas → d.o.a ↑

◦ Modifikasi molekul menjadi lebih lipofil: steroid dengan gugus OH + asam lemak → ester. > panjang C > lipofil + pemberian i.m/ s.c → depo → hidrolisis perlahan lepas steroid aktif → d.o.a ↑

◦ Bentuk kompleks dengan protein: insulin+protamin → kompleks kelarutan ↓ → depo → d.o.a ↑

MetabolismeMetabolismePrinsip: metabolisme merubah senyawa

menjadi lebih polar agar lebih mudah dieksresikan dari tubuh

Metabolisme obat melibatkan lebih dari satu proses kimia dan enzimatik sehingga akan menghasilkan lebih dari satu metabolisme

MetabolismeMetabolisme

Obat

Feses

Depo jaringan

Hati empedu

Reaksi fase I(bioaktivasi & bioinaktivasi)• Oksidasi• Reduksi• Hidrolisis

Produk polar

Lipofil

Sangat lipofil

hidrofil

Sangat hidrofil

urin

Reaksi fase II(bioinaktivasi)• Konjugasi• Metilasi• Asetilasi

Konjugat hidrofil

Hidrolisis seny. lipofil

Tidak diabsorbsi Ginjal

Siklus enterohepatik

Sangat hidrofil

Fase IFase IReaksi fungsionalisasiGugus polar baru dimasukkan/dibentukMelalui oksidasi, reduksi, hidrolisisHasilnya dapat dipakai untuk kelanjutan

(sbg substrat) untuk fase IIEx: -CH3 -CH→ 2OH/-COOHProduk jadi > polar dari seny. asal

OksidasiOksidasi Melalui reaksi hidroksilasi, dealkilasi, pembentukan oksida,

desulfurisasi, oksidasi (alkohol dan aldehid), deaminasi

ReduksiReduksiReduksi aldehid, azoreduksi, nitroreduksi

HidrolisisHidrolisisDeesterifikasi, deamidasi

Fase IIFase IIReaksi kondensasi dengan gugus besar (konjugasi)Substratnya: senyawa induk/hasil fase IDikonjugasi dengan senyawa endogen:

glukoronida, ester sulfat, glutation, asam amino, asam asetat

Gugus yang cocok: alkohol, as. karboksilat, amina (juga amin heterosiklik), tiol. Jika tidak ada lalui fase I

Hasilnya senyawa polar ekskresi lewat →urin/empedu

Metilasi/asetilasi > untuk bioinaktivasi

Konjugasi Asam GlukuronatKonjugasi Asam GlukuronatKonjugasi paling umum:◦ Banyak gugus fungsi yang dapat berkombinasi◦ D-asam glukuronat banyak tersedia dalam tubuh

Ikatan yang terbentuk dapat berupa ikatan O, N, S dan C-glukuronida◦ O-glukuronida: hidroksil, karboksil◦ N-glukuronida: arilamin, alkillamin, amida,

sulfonamida, amin tersier◦ S-glukuronida: propiltiourasil, as.

dietiltiokarbamat◦ C-glukuronida: fenilbutazon

Konjugasi SulfatKonjugasi SulfatTerutama terjadi pada senyawa yang

mengandung gugus fenol, kadang-kadang alkohol, amin aromatik, N-hidroksi

Sulfat sedikit jumlahnya sehingga lebih khusus untuk senyawa steroid, heparin, katekolamin dan tiroksin

Konjugasi Glisin atau GlutaminKonjugasi Glisin atau GlutaminUntuk substrat dengan gugus asam

karboksilat, terutama asam aromatik dan arilalkil

Jumlahnya relatif kecil

Konjugasi Glutation atau Asam Konjugasi Glutation atau Asam MerkapturatMerkapturatPenting pada proses detoksifikasi seny,

elektrofil reaktifElektrofil reaktif menyebabkan kerusakan

jaringan, karsinogenik, mutagenik dan teratogenik lewat ikatan kovalen dengan gugus nukleofil pada protein dan asam nukleat

Asetilasi dan MetilasiAsetilasi dan MetilasiAsetilasi: ◦ Gugus amin primer, sulfonamida, hidrazin (-

NH-NH2), hidrazid (-CONH-NH2) dan amin alifatik primer◦ Asetil berasal dari Asetil-CoA

Metilasi:◦ Metil berasal dari S-adenosilmetionin (SAM)◦ Metilasi dapat berupa N-metilasi (norefedrin,

nikotin), S-metilasi (gugus –SH) dan O-metilasi (selektif pada gugus hidroksil katekol)

MetabolismeMetabolismePenurunan kecepatan metabolisme

memperpanjang masa kerja obat dan meningkatkan toksik

Kenaikan kecepatan metabolisme dapat memperpendek kerja obat dan menurunkan toksisitas