Download - TUMORI ŠTITNJAČE U KLINIČKOJ PRAKSI - ANUBiH ...

TUMORI ŠTITNJAČE U KLINIČKOJ PRAKSI

Zbornik radova s Međunarodnog znanstvenog simpozija TUMORI ŠTITNJAČE U KLINIČKOJ PRAKSI Sarajevo, oktobra/listopada 2014. godine

Izdavač Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine

Za izdavača Akademik Miloš Trifković

UrednicaAkademkinja Lidija Lincender-Cvijetić

Recenzenti Prof. dr. Slavica Beneš-Mirić, prof. dr. Boris Brkljačić, prof. dr. Dražen Huić, prof. dr. Ermina Iljazović, prof. dr. Nermina Obralić, prof. dr. Vlado Petric, prof. dr. Svjetlana Radović, prof. dr. Fahrudin Smajlović, prof. dr. Dragana Šobić-Šaranović, prof. dr. Zelija Velija-Ašimi, doc. dr. Nermina Kantardžić, mr. sci. Damijan Bergant

DTP Narcis Pozderac, TDP Sarajevo

Štampa Dobra knjiga d.o.o., Sarajevo

Tiraž 150

CEEOL

Sarajevo, 2016.

Tumori štitnjače u kliničkoj praksi 5

SADRŽAJ

Elma Kučukalić-Selimović, Amila BašićZNAČAJ NUKLEARNE MEDICINE U MENADŽMENTU PACIJENATA S KARCINOMOM ŠTITNJAČETHE IMPORTANCE OF NUCLEAR MEDICINE IN THE MANAGEMENT OF THYROID CANCER PATIENTS .............................................................................. 7

Amra Jakubović Čičkušić, Belkisa Izić, Maja Sulejmanović, Jasmin Hasanović, Alma ČičkušićNODOZNA BOLEST ŠTITNE ŽLIJEZDE: EVALUACIJA ULTRAZVUČNE METODE U DIFERENCIJACIJI BENIGNIH, SUSPEKTNO MALIGNIH I MALIGNIH TIREOIDNIH ČVOROVANODULAR THYROID DISEASE: ULTRASONOGRAPHY EVALUATION IN DIFFERENTIATION BENIGN, SUSPECTED MALIGNANT AND MALIGNANT THYROID NODULES ............................................................................ 22

Sanja Šehović, Nina Jurić, Amela Begić, Lidija Lincender-CvijetićMOGUĆNOSTI ULTRAZVUČNE DIJAGNOSTIKE U DIFERENCIJACIJI TUMORA ŠTITNE ŽLIJEZDETHE BENEFITS OF ULTRASONOGRAPHY IN THE DIFFERENTIATION OF THYROID TUMOR ................................................................................................... 40

Amela Begić, Elma Kučukalić-SelimovićRADIOIODINE THERAPY OF DIFFERENTIATED THYROID CANCER – PRINCIPLES AND PRACTICETERAPIJA DIFERENCIRANIH KARCINOMA ŠTITNE ŽLIJEZDE PRINCIPI I PRAKSA ...................................................................................................... 54

Elma Kučukalić-Selimović, Amila BašićSAVREMENI TERAPIJSKI ASPEKTI KOD RADIOJOD NEGATIVNIH PACIJENATA S KARCINOMOM ŠTITNJAČECURRENT THERAPEUTIC ASPECTS IN RADIOACTIVE IODINE-NEGATIVE THYROID CANCER PATIENTS .................................................................................... 58

Šerif Bešlić, Selma MilišićSLIKANJE MAGNETSKOM REZONANCOM TUMORA ŠTITNE ŽLIJEZDEMAGNETIC RESONANCE IMAGING OF THYROID NEOPLASMS ....................... 65

Nermina Kantardžić, Velda SmailbegovićNOVE TEHNIKE U RADIOTERAPIJI KARCINOMA ŠTITNE ŽLIJEZDENEW RADIOTHERAPY TECHNIQUES FOR THYROID CARCINOMA .................. 76

Ivan PaunovićHIRURŠKA TERAPIJA KARCINOMA ŠTITASTE ŽLEZDESURGICAL MANAGEMENT OF THYROID GLAND CARCINOMA ........................ 85


DOI: 10.5644/PI2016.167.01

Pregledni rad

ZNAČAJ NUKLEARNE MEDICINE U MENADŽMENTU PACIJENATA S KARCINOMOM ŠTITNJAČE

Elma Kučukalić-Selimović, Amila BašićKlinika za nuklearnu medicinu UKC Sarajevo, Bosna i Hercegovina

Autorica za korespondenciju:

Amila Bašić Klinika za nuklearnu medicinu UKC Sarajevo

Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina [email protected]

Prevodilac za engleski jezik: Almir Čomor Lektorica za B/H/S jezik: Irma Grebović

SažetakNuklearno-medicinske procedure su krucijalne u dijagnostici, praćenju i terapiji karcino-ma štitnjače. U dijagnostici, pored ultrazvuka štitne žlijezde i citologije, važno mjesto ima scintigrafija štitnjače. Ako se potvrdi karcinom štitnjače, slijedi operativni tretman – totalna/subtotalna tireoidektomija. Potom slijede dijagnostička snimanja i ako je potrebno terapijske radionuklidne procedure. Dijagnostička scintigrafija određuje koliko rezidualnog tkiva štit-njače je ostalo nakon tireoidektomije i definiše prisustvo funkcionalnih metastaza. Mjerenje Tg je vrijedno kod pacijenata koji su imali operativni tretman i tretman sa I-131. Primjena empirijskih doza radiojodne terapije rezultira uspješnom ablacijom ostataka tkiva štitnjače u najvećeg broja bolesnika, a terapija jodavidnih metastaza provodi se visokim terapijskim dozama radiojoda. Radiojod neavidne metastaze mogu se uspješno vidjeti ili 99mTc-sestamibi-jem ili 18F-FDG -om. U novije vrijeme koristi se dijagnostička scintigrafija somatostatinskih receptora i u slučaju pozitivnosti provodi PRRT. Ciljana terapija usmjerena je na inhibiranje specifičnih molekula važnih u tumorskom rastu i u progresiji bolesti. Ako serumska razina Tg poraste preporučuje se dodatna obrada u svrhu traženja recidiva: 131I SPECT-CT, 18F-FDG PET, scintigrafija skeleta. Dijagnoza medularnog karcinoma kod pacijenata s tireoidnim čvorom najbolje se postiže s FNAB. Kalcitonin i CEA se mjere u toku follow-up-a. 99mTc-vDMSA ima ulogu u postavljanju dijagnoze medularnog karcinoma. 123I-MIBG scintigrafija cijelog tijela može se uraditi prije 131I-MIBG tretmana. Radioaktivno obilježeni octreotide može se koristiti u dijagnostici i tretmanu medularnog karcinoma. PET/CT je odličan za identificiranje mjerljivih metastaza (>5-6 mm), ali nije od koristi za milijarne plućne me-tastaze ili hepatalne lezije. 18FDG PET/CT ima senzitivnost i specifičnost 80% kod ovih karcinoma. Navedene nuklearno-medicinske procedure direktno utiču na dobru prognozu kod diferenciranih tipova karcinoma štitnjače.

Ključne riječi: karcinom štitnjače, scintigrafija štitnjače, Tg, WBS sa I-131, 18FDG PET/CT

8 Tumori štitnjače u kliničkoj praksi

Posebna izdanja ANUBiH CLXVII, OMN 48, str. 7-21.

UvodSpecifičnost nuklearne medicine ogleda se u mogućnosti istodobnog proučavanja morfologije i funkcije tkiva i organa–metaboličke aktivnosti na nivou ćelije i subce-lularno, procjene ekspresije pojedinih receptora te praćenja biodistribucije radioak-tivnih spojeva. Osim primjene u dijagnostici, radionuklidi se mogu koristiti i u tera-piji, što je posebno važno za pacijente s karcinomom štitnjače.

EpidemiologijaAproksimativno 1,1% svih karcinoma su karcinomi štitnjače i 1,7% svih karcinoma kod žena u poređenju sa 0,5% kod muškaraca su primarni karcinomi štitnjače (1). Prosječna dob pacijenata s diferenciranim tireoidnim karcinomom je 35-40 godina. Mali papilarni karcinomi povećavaju incidencu u svim slučajevima. Prognoza je dobra i samo 6% pacijenata umre od karcinoma štitnjače (1).

Radijacijom induciran karcinom štitnjačeEkspozicija jonizirajućem zračenju je jedini jasno poznat faktor okoline i obično zaziva papilarni karcinom. Štitnjača djece je posebno vulnerabilna na karcinogeni efekat joizirajućeg zračenja, rizik postoji već kod 0.10 Gy. Rizik je veći kod djevoj-čica i kod pozitivne porodične anamneze (1). Genetski faktori imaju udjela u nastan-ku karcinoma. Poslije Černobila 1986. godine mnoga djeca i adolescentni su razvili papilarni karcinom štitnjače, jer i jodna deficijencija povećava rizik od nastanka radijacijom izazvanog karcinoma štitnjače. Jodna deficijencija je asocirana sa većim procentom folikularnog i anaplastičnog karcinoma (2).

Metode dijagnostike karcinoma štitnjačeUltrazvuk štitne žlijezde i citologijaPregled žlijezde ultrazvukom omogućava uvid u morfološki status štitnjače, dok je ciljana punkcija pod kontrolom UZV postala dio rutinskog pregleda odmah nakon pregleda ultrazvukom (3,4). Osnovni cilj citološke punkcije štitnjače jeste razlikova-ti benigne od malignih čvorova štitnjače.

Radionuklidna ispitivanja štitne žlijezde Scintigrafija štitne žlijezdeScintigrafija štitnjače je imaging (slikovna) dijagnostička metoda koja omogućava prikaz funkcionalnog tkiva štitnjače. Pomoću 99mTc-pertehnetata prikazuje se me-hanizam akumulacije, a s pomoću radioaktivnog joda mehanizam i akumulacije i organifikacije joda. Za scintigrafiju štitnjače danas se koristi nekoliko radiofarmaka,


Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić: Nuklearna medicina i pacijenti s karcinomom štitnjače

a to su 99mTc-pertehnetat (99mTc04-), jod-123 (kod pacijenata sa hipertireozom, nakupljanje joda je do 24 sata) i jod-131.5 Kod nas se najčešće primjenjuje 99mTc-pertehnetat, jer je dostupan. Primijenjuje se intravenski u dozi od 37-185 MBq (1-5mCi), a snimanje se provodi od 10 do 20 minuta nakon injiciranja radiofarmaka.

Scintigrafija štitnjače se primjenjuje kod multinodularne guše, u obradi bole-snika s čvorovima štitnjače, kod sumnje na subakutni tireoiditis, utvrđivanje uzroka hipertireoze, ektopičnog tkiva štitnjače i obrade nejasne mase na vratu ili subster-nalne mase. U scintigrafskom nalazu koristimo termin “hladni” čvor kad opisujemo čvor bez funkcije koji ne nakuplja ili slabije nakuplja radiofarmak. (Slika 1. i Slika 2.) Nefunkcionalne čvorove potrebno je punktirati. “Topli” čvorovi nakupljaju ak-tivnost kao i okolno tkivo štitnjače. “Vrući” čvorovi se prikazuju intenzivnije od okolnog tkiva štitnjače i s velikom vjerovatnoćom isključuju zloćudnost.2

Slika 1. Scintigrafija štitne žlijezde sa 74 MBq Tc-99m pertehnetata, Klinika za nuklearnu medicinu UKC



Slika 2. Scintigrafija sa 74 MBq Tc-99m pertehnetata, Klinika za nuklearnu medicinu UKC

Menadžment tireoidnog čvoraFNAB zauzima centralno mjesto. Ako je tireoidni čvor maligan, pacijentu treba biti preporučena tireoidektomija. Kada je benigan, pacijent treba biti ohrabren i treba biti nastavljeno praćenje. Kada je FNAB neodređena, postoji 10-20% šanse da se radi o karcinomu.3,6 Ukoliko citopatologija demonstrira mikrofolikularni patern sa ma-lom količinom koloida i nije moguće isključiti folikularni karcinom ili folikularnu varijantu papilarnog karcinoma, potrebna je patologija odnosno operativni tretman. Muškarci, solitarni čvor veći od 4 cm i porodična istorija tireoidnog karcinoma po-većavaju rizik da je lezija ipak maligna.3,6

Osnove praćenja i terapijskog pristupa karcinomu štitnjačeOperativni tretmanOsnovni princip tretmana je ukloniti sve tumorske stanice. Ovo zahtijeva operativ-ni zahvat - tireoidektomiju. Neki preporučuju totalnu tireoidektomiju u odnosu na manje obimne procedure. Nakon tireoidektomije pacijent mora biti na doživotnoj supstitucionoj terapiji sa hormonima štitnjače. Moguće je reducirati rast stanica dife-renciranog karcinoma štitnjače i njene produkcije Tg propisujući dozu levotiroksina koja reducira tireotropin (TSH).5

Postoji generalni, ali ne jednoglasni stav za totalnu tireoidektomiju. Tretman s 131I je jednostavniji kada je manje rezidualnog tkiva tireoidee i postoji nekoliko



komplikacija kao što je radijacijski tireoiditis. Glavne komplikacije nakon operacije su smrt, krvarenje, hipoparatireoidizam, paraliza rekurentnog ili superiornog larin-gealnog nerva i poteškoće u gutanju.1

Patologija karcinoma štitnjačeNakon operacije štitne žlijezde patohistološka dijagnoza svrstava odstranjeno tkivo u određenu grupu karcinoma.1,7 Svaka vrsta karcinoma pokazuje posebne odlike i specifičnosti u daljem tretmanu i praćenju pacijenta.

Vrste tireoidnog karcinoma su1,8,14,15,16,17

A. Diferencirani tireoidni karcinomi: Papilarni karcinom Varijante papilarnog karcinoma - Folikularna varijanta - Difuzna skelrozirajuća varijanta - Varijanta visokih stanica i stanica kolumni - Hurthel varijanta Folikularni karcinom Varijante dobro-diferenciranog folikularnog karcinoma - Hurthel varijantaB. Slabo diferencirani karcinomi: Inzularni karcinomC. Anaplastični tireoidni karcinomD. Karcinomi porijekla C stanica: Medularni tireoidni karcinomE. Hematolimfoidna neoplazmaF. Mezenhimalni tumori tireoideeG. Metastaze u štitnoj žlijezdiH. Karcinom skvamoznih stanica

Diferencirani karcinomi štitnjačeStanice papilarnog i folikularnog karcinoma zadržavaju funkciju zatečenog joda i produciraju tireoglobulin. Ovi karcinomi su grupirani kao diferencirani karcinomi štitnjače. Češći su kod žena tri puta i prosječna dob je od 30-40 godina.1,7,9 Novi čvor štitnjače ili rast već postojećeg čvora je uobičajena prezentacija. Povremeno, regionalni čvor sadrži metastazu i privuče pažnju na bolest. Udaljena metastaza je rijetka prezentacija. FNA novog tireoidnog čvora ili uvećanje cervikalnog čvora je preporučljivo. Tireoidna funkcija je često normalna. Ostavljen netretiran tireoidni karcinom će rasti i uzrokovati pritisak, poteškoće u disanju i gutanju i metastazirat će u regionalne limfne čvorove. Promjena glasa je često znak da je karcinom invadi-rao n. recurrens. Postoje dokazi o familijarnim clusterima diferenciranih tireoidnih karcinoma; zato novi čvor kod člana najbliže rodbine kod kojeg već postoji tireoidni karcinom trebao bi uraditi FNAB.



Većina diferenciranih karcinoma štitnjače raste polako. Dugoročna prognoza je odlična kod pacijenta koji su tretirani hirurškim putem i tireoidnim hormonima ili hirurškim putem, radioaktivnim jodom (131I) i tireoidnim hormonima. Najbolja pro-gnoza je kod pacijenata mlađih od 50 godina. Žene imaju nešto bolju prognozu u odnosu na muškarce. Mali (<2 cm) tireoidni karcinomi imaju odličnu prognozu. Loši prognostički faktori su invazija u okolno tkivo kao što je trahea i udaljene metastaze. Metastaze u limfne čvorove povezane su s recidivom karcinoma. Mnogi autori kori-ste postoperativni tumor/nod/metastaza (pTNM) staging (klasifikaciju).

Radioaktivni jodRadioaktivni tretman s jodom je uobičajena procedura koja obuhvata dijagnostič-ku scintigrafiju cijelog tijela koristeći 131I i 123I u dijagnostičke svrhe. U terapijske svrhe,131I koji se koristi više od 60 godina.2,9,10

Dijagnostička snimanjaDijagnostička scintigrafija određuje koliko rezidualnog tkiva štitnjače je ostalo na-kon tireoidektomije i definiše prisustvo funkcionalnih metastaza. Također određuje da li je tretman sa 131I odgovarajući i u praćenju tretmana sa 131I da li je uspješan ili ne. Povećana vrijednost TSH je neophodna za zadržavanje joda. To se postiže nakon totalne ili subtotalne tireoidektomije, čekajući 4 sedmice bez zamjenske terapije. Mnogi autori preporučuju vrijednosti preko 30 mU/L, a neki autori i preko 50 mU/L. 1,5,8,11

Scintigrafija cijelog tijela (WBS) i mjerenje stimuliranog Tg kod pacijenata se postiže isključivanjem tireoidnih hormona ili injekcijom humanog rekombinantnog TSH (rh TSH).

Anteriorni i posteriorni scintigrami cijelog tijela (WBS) i anteriorne i posteriorne tačke vrata i grudi su prikazane dok pacijent leži na leđima. Važno je da se kolimator niske energije koristi za 123I i kolimator visoke energije koristi za 131I da bi scinti-grami bili interpretabilni. Drugi organi koji se mogu vidjeti su pljuvačne žlijezde i želudac, mokraćni mjehur se često vidi na scintigramu i nakon 2-3 dana. Scintigrami načinjeni kasnije mogu pokazivati nakupljanje radionuklida u kolonu i rektumu.

Slika 3. Scintigrafija cijelog tijela sa 185 MBq I-131, Klinika za nuklearnu medicinu UKC

Tretman s radiojodom 131I (Ablativna terapija)Cilj terapije je oštetiti stanice karcinoma. Zahvaljujući β-raspadu 131I dolazi do uni-štenja ostatnog tkiva tireoidee, kao i tumorskih stanica diferenciranih karcinoma štitnjače. Razlozi za primjenu ablativne doze tj. terapije su: uništavanje eventualno



prisutnih mikrometastaza u tireoidnoj loži, uništavanje ostataka tkiva štitnjače koje bi kompetiralo eventualnim metastazama u nakupljanju 131I, povećavanje važnosti tireoglobulina u serumu kao tumorskog markera u praćenju bolesnika, jer je ostatno tkivo mogući izvor Tg. Ovakav tretman snižava broj recidiva bolesti i mortalitet, a većina bolesnika (skoro 80%) smatra se izliječenim nakon uspješnog inicijalnog postupka. Dakle, radiojodna terapija odnosno ablacija se primjenjuje u svih, osim možda jedino u bolesnika s izrazito niskim rizikom. Iako se radiojodna terapija pri-mjenjuje već dugi niz godina i dalje postoje neslaganja u pogledu aktivnosti potreb-nih za uspješnu ablaciju, tako da među raznim ustanovama postoje znatne razlike u veličini doze koja se aplicira. Postoje tri pristupa u određivanju ablativne doze. Prvi, najtačniji i optimalni pristup je davanje doze za ozračenje tumorskog tkiva, jer je dozimetrijski utvrđeno da je primjenjena doza 131I dovoljna ako tumor primi 80-120 Gy. Za tačno izračunavanje doze potrebno je poznavati veličinu lezije i biološkog poluživota radiojoda što nije moguće uvijek utvrditi. Drugi pristup je davanje najviše sigurne doze temeljene na dozimetriji cijelog tijela i krvi. I treći, koji većina centara preferira je davanje definiranih, standardnih doza aktivnosti. Primjena empirijskih doza rezultira uspješnom ablacijom ostataka tkiva štitnjače u najvećeg broja bole-snika nakon prve primjene radiojoda, a primijenjene doze variraju od 1110 MBq (30 mCi) do 5550MBq (150 mCi).1,5,7,8,10,11

Radiojodna ablacija se provodi 4-6 sedmica nakon totalne tireoidektomije. Dvije sedmice prije terapijske primjene radiojoda preporučuje se dijeta s malo joda (manje od 50 µg/dan). Uspješna ablacija zahtijeva stanje hipotireoze, (TSH >30mU/L), po-stignuto bilo stimulacijom produkcije endogenog TSH nakon izostavljanja terapije L-tiroksinom ili parenteralnom primjenom humanog rekombinatnog TSH. Povišeni nivo TSH stimulira nakupljanje radioaktivnog joda u ostatnom tkivu štitnjače ili eventualno metastatskim lezijama koje imaju sposobnost akumulcije 131I. Period izo-stavljanja terapije najčešće je 4 sedmice, potreban je radi endogenog porasta TSH i uvođenja u hipotireozu. Većina bolesnika teško podnosi razdoblje bez terapije i hipotireozu. Humani rekombinantni TSH (rhTSH) je glikoprotein hipofize sa slije-dom aminokiselina identičnom onom u ljudskom hipofiznom TSH-u, a njegovom primjenom dolazi do porasta TSH, ali bez znakova i simptoma hipotireoze.

Radioaktivni jod primjenjuje se peroralno u obliku otopine natrijeva jodida (ispi-janje tekućine ili u kapsulama). Nema dokaza za pojavu sekundarnih tumora nakon radiojodne terapije, mada se spominje povećani rizik razvoja malignih tumora kod primljene visoke kumulativne doze 131I>37GBq (1 Ci).

Postablativni scintigram radi se 3-5 dana nakon dobivene terapijske doze radio-joda sa svrhom vizualizacije količine ostatnog tkiva i otkrivanja mogućih metastaza karcinoma štitnjače u tijelu. Danas se dijagnostička scintigrafija cijelog tijela prije planiranje terapije i (ablacije) izbjegava, jer su pojedini autori uočili negativan uči-nak dijagnostičke doze 131I na kasniju terapiju, fenomen poznat pod nazivom „oša-mućenje“ (eng. stunning), odnosno stunning efekat.



Ablacija se smatra scintigrafski uspješnom kad nema vidljivog nakupljanja ak-tivnosti u tireoidnoj loži na kontrolnom dijagnostičkom scintigramu ili kad je test akumulacije 131I u vratnoj regiji manji od 0,1% na kontrolnom pregledu unutar godi-nu dana nakon liječenja.

Tireoglobulin Tireoglobulin je glavni jodirani protein u štitnjači koji služi kao skladište stvorenih hormona. Tireoglobulin je tumorski marker koji se određuje u serumu bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače zbog otkrivanja recidiva ili metastaza.1,8,9 Mjerenje Tg je vrijedno kod pacijenata koji su imali operativni i tretman s 131I.

Supresijska terapija dobro diferenciranih (papilarni i folikularnih) karcinomaNakon primarnog liječenja dobro diferenciranih karcinoma štitnjače (urađena total-na tireoidektomija i radiojodna ablacija) bolesnici se stavljaju na doživotnu supsti-tucionu terapiju L-tiroksinom, sintetičkim hormonom štitnjače koji je nužan za dalje normalno funkcioniranje organizma. Supresijskom terapijom L-tiroksinom TSH se održava na niskoj razini s ciljem smanjena rizika recidiva. Međutim, ova terapija dovodi do subkliničke tireotoksikoze s negativnim posljedicama (srčana aritmija i osteoporoza) smatra se da nije nužna kod niskorizičnih pacijenata bez znakova bo-lesti te se kod njih razina TSH može održavati na „nisko normalnim vrijednostima“. U viskorizičnih pacijenata do postizanja remisije bolesti te u pacijenata s perzisten-tnom bolešću treba održavati suprimiran TSH.

Radiojodna terapija metastazaU slučaju jod pozitivnih metastaza, terapija izbora je primjena radiojoda. Za uda-ljene metastaze, najčešće u plućima i kostima primjenjuje se aktivnost od 5550 do 11.100 MBq (150 do 300 mCi). Najbolje se liječe sitne mikrometastaze u plućima, a slabiji uspjeh je kod makronodularnih plućnih metastaza. Metastaze u kosti se liječe kombinacijom vanjskog zračenja i radiojodne terapije.1,10 Za metastaze koje ne naku-pljaju radiojod, hirurška resekcija je metoda izbora ukoliko je metastaza operabilna, a u slučaju inoperabilnih metastaza može se primijeniti vanjsko zračenje. Ponekad će jedino povišene vrijednosti Tg upućivati na postojanje metastaza.

Radiojod neavidne metastaze ne mogu se vizualizirati radiojodom, ali se mogu uspješno vidjeti ili 99mTc-sestamibi-jem ili 18F-FDG PET/CT-om.5,11

Ostali načini terapijeVanjsko zračenje je indicirano kada hirurško odstranjenje nije moguće odnosno kada nema znatnog nakupljanja radiojoda u tumoru. Provodi se kod inoperabilnih tumora,



infiltrativnih tumora u području traheje i jednjaka, kod bolnih koštanih metastaza, u slučaju kompresije kičmene moždine, opstrukcije gornje šuplje vene, patološke frakture, kod metastaza u mozgu ako su druge metode liječenja bile neuspješne. Vanjsko zračenje u karcinoma štitnjače uključuje ležište štitnjače i limfne čvorove (paratrahealne, pretrahealne, gornjeg medijastinuma te cervikalne).7

Konvencionalna kemoterapija je ograničena samo za pacijente s uznapredova-lom bolešću u kojih su iscrpljeni drugi načini liječenja i nema veću efikasnost.

Ciljana terapija usmjerena je na inhibiranje specifičnih molekula važnih u tu-morskom rastu i progresiji.

Follow up (praćenje) pacijenata s diferenciranim karcinomima štitnjače uz dilemeKontrola pacijenata s diferenciranim karcinomom štitnjače obično uključuje dija-gnostičku scintigrafiju cijelog tijela uz primjenu radiojoda (WBS), ultrazvuk vrata i ciljanu citološku punkciju te određivanje serumskog Tg kao važnog tumorskog markera nakon tireoidektomije.

Dijagnostička scintigrafija cijelog tijela izvodi se uz primjenu 37-185 MBq (1-5 mCi) aktivnosti 131I, a snima se gama kamerom 2-3 dana kasnije. Dijagnostička scin-tigrafija 131I nije rutinski indicirana u praćenju bolesnika bez znakova bolesti, a u ni-skorizičnih bolesnika s negativnim Tg nakon stimulacije i urednim nalazom pregle-da vrata ultrazvukom nakon provedene ablativne terapije, često se ne preporučuje.

Određivanje Tg nakon totalne tireoidektomije jedan je od najosjetljivijih i naj-specifičnijih markera u onkologiji. Određivanje Tg nema dijagnostičkog značaja i nije korisno prije operacije, iako može biti znatno povišen kod pacijenata s dife-renciranim karcinomom, osobito folikularnim. Nemjerljiv ili normalan Tg(< 2µg/L) nakon inicijalne terapije, uz visok TSH u pravilu znači odsutnost tumora. Većina pacijenata s metastazama, posebno u kostima i plućima, ima povišene vrijednosti Tg, a lažno negativni rezultati mogu se naći u pacijenata s malim metastazama u limfnim čvorovima. Lažno negativan ili pozitivan nalaz Tg može biti uzrokovan prisutnošću tireoglobulinskih antitijela koja mogu interferirati s određivanjem Tg.

Za praćenje pacijenata i oba kontrolna postupka potrebna je visoka vrijednost TSH (>30 mIJ/L), postignuta izostavljanjem hormona štitnjače mjesec dana prije planiranih nuklearno medicinskih pretraga ili primjenom rekombinantnog TSH. Ako serumska razina Tg postane nemjerljiva, pacijent se smatra izliječenim.

Ako serumska razina Tg poraste u odnosu na prethodne vrijednosti, preporučuje se dodatna obrada u svrhu traženja recidiva (UZV vrata, dijagnostički scintigram, MSCT vrata i toraksa,131I SPECT-CT, 18F-FDG PET, scintigrafija skeleta pri sumnji na koštane metastaze, MRI ili dodatne rtg- pretrage).

Manji broj pacijenata može se prezentirati s metastatskim promjenama i niz go-dina nakon inicijalne terapije pa je stoga potrebno doživotno praćenje. Samo dvije trećine recidiva ili metastaza diferenciranog karcinoma štitnjače akumulira 131I.1



Prognoza pacijenta s dobro diferenciranim karcinomima štitne žlijezde je dobra, s 5-godišnjim preživljavanjem više od 95% u dobro tretiranih pacijenata.

Medularni karcinomMedularni karcinom nastaje iz parafolikularnih stanica (C stanice) i čini 2-5% svih tireoidni karcinoma. Sedamdeset pet procenata pacijenata imaju sporadični medular-ni karcinom i 25% pacijenta ima familijarni medularni karcinom koji se nasljeđuje kao autosomno dominatni i podijeljeni su u tri kategorije: 1) familijarni medularni karcinom, 2) medularni karcinom, feohromocitom i/ili hiperparatireoidizam nazvani multipla endokrina neoplazija 2A (MEN 2A); i jednaka 2A plus karakteristični feno-tip opisan kao marfanoid i neuromi usni, jezika i crijeva.1,12,13

Etiologija: Familijarni slučajevi medularnog karcinoma su povezani s RET protoonkogenima.12,13

Patologija: C stanice su rijetke kod normalne tireodee i pod velikim povećanjem vidi se da sadrže neurosekretorne granule koje posjeduju kalcitonin. Aproksimativno 80% medularnih karcinoma sadrži amiloid. Familijarni karcinomi mogu biti biltarel-ni multifokalni. Sporadični medularni karcinom je uobičajeno solitarna lezija.

Klinički simptomi: Najčešća prezentacija kod odraslih pacijenata bez familijarne istorije je tireoidni čvor. Oko 10-20% imaju lokalne simptome kao što su disfagija, dispneja ili disfonija. Prosječna dob je 40-50 godina i nešto malo u korist žena (1.1-1.5:1). Stanice sadrže kalcitonin, a ne tireoglobulin potvđujući dijagnozu.1 Porodična anamneza trebala bi biti ponovo pregledana i genetička testiranja sprovedena da bi se definirala da li je familijarna bolest. Kada se ustanovi osnovna mutacija, članovi porodice trebali bi biti testirani za ovaj defekt.

Dijagnoza i genetička testiranja: Dijagnoza medularnog karcinoma kod pacije-nata s tireoidnim čvorom najbolje se postiže s FNA. Kada se uspostavi dijagnoza važno je sprovesti istraživanje kako bi se odredilo da li je bolest familijarna, stadij i postoji li povezana patologija.1,2,9,11 Screening za RET protoonkogen mutaciju loci-ranu na eksonu 10, 11, 13-16 može biti urađen iz periferne stanice bijele krvne loze. Kada postoji RET mutacija, pacijent ima familijarni tireoidni karcinom i sa specifič-nim mutacijama postoji rizik za feohromocitom ili hiperparatireoidizam. Odsustvo mutacija određuje da pacijent nema familijarni oblik.12,13

Ultrazvuk i/ili CT vrata su neophodni da se utvrdi anatomija tireoidee i odredi da li postoji više od jedne lezije, da se provjere centralni ili lateralni čvorovi kao karak-teristike metastatske bolesti i da se potraže paratireoidne abnormalnosti. Kalcitotnin i karcinoembriogeniantigen (CEA) se mjere i koriste za komparaciju za vrijeme follow-up-a (praćenje pacijenta).7,8,11 Kada je nivo kalcitonina izuzetno visok, postoji povećani rizik regionalnih i udaljenih metastaza. Udaljene metastaze mogu se naći u jetri, skeletu i u plućima. Povremeno nalazimo i rijetke metastaze u dojci i na koži.

Dodatna dijagnostika, praćenje pacijenata i problemi vezani s određivanje uda-ljenih metastaza



PET/CT je odlično za identificiranje mjerljivih metastaza (>5-6 mm), ali nije od koristi za milijarne plućne metastaze ili hepatalne lezije.

Mjerenje kalcitonina je prihvaćeno kao veoma vrijedan test za follow-up paci-jenata nakon operacije. Važno je naglasiti i prepoznati da senzitivitet različitih eseja i normalne vrijednosti kalcitonina variraju. Hiperkalcitoninemija se može pojaviti kod pacijenata sa hroničnim limfocitnim tireoiditisom, u trudnoći, kod hronične hi-perkalcemije i onih na hemodijalizi.

Terapijske opcije uz dileme novog pristupa u terapiji: Tretman je baziran na kliničkim simptomima i nalazima. Ukoliko je dijagnoza postavljena na osnovu ge-netičkog testiranja, glavni problem je utvrditi postojanje feohromocitoma ili hiper-paratireoidizma. Ako postoji feohromocitom to treba prvo riješavati, jer netretira-na hipertenzivna kriza može dovesti do smrti. Ukoliko postoji RET mutacija koja pripada familijama s MEN 2A, pacijenti bi trebali uraditi totalnu tireoidektomiju u dobi od 5 godina. Neka istraživanja preporučuju da se operacija odgodi do dobi od 10 godina.1,7

Postoje neslaganja oko potrebe za disekcijom vratnih limfnih čvorova. Povećani nivo kalcitonina trebao bi biti indikacija za disekciju limfnih čvorova. Kada ultra-zvuk pokaže masu u tireoidei ili limfnih čvor sumnjivih karakteristika, odluka je tireoidektomija s centralnom disekcijom limfnih čvorova. Karcinom >1 cm i prisu-stvo metastaza u centralnim limfnim čvorovim indikacija je za disekciju čvorova od nivoa II-IV. Totalna tireoidektomija i disekcija centralnih limfnih čvorova do nivoa VI je korektna operacija kod pacijenta s utvrđenim karcinomom.1,7

Uloga 131I u terapiji medularnog karcinoma nakon operacije pokazala se nekorisnom.1,5

Tretman udaljenih metastaza je veliki problem. Karcinom je relativno rezisten-tan na radijaciju i kemoterapiju. Radijacija ima ulogu kada postoji rezidualni kar-cinom u vratu i ne može biti odstranjen operacijom. Također može biti korisna kod pacijenata s dokazanim udaljenim metastazama u limfne čvorove i perzistirajućim povišenim nivoom kalcitonina.

123I-metajodobenzilgvanidin (MIBG) scintigrafija cijelog tijela (WBS) može biti korišćena kao prva dijagnostička procedura prije 131I-MIBG tretmana.

Radioaktivno obilježeni octreotide propisivan je u tretmanu endokrinih tumora uključujući i medularni karcinom, neki su koristili indium-111(111In)-octreotide.

Stanice medularnog karcinoma pokazuju ekspresiju somatostatinskih receptora i neradioaktivnih analoga somatostatina (octreotide i dugo djelujući analozi soma-tostatina također su propisivani).

Follow up pacijenata: Fizikalni pregled vrata, vrijednosti kalcitonina, CEA i tire-oidne funkcije kao i UZV vrata svakih 6-12 mjeseci nekoliko godina u praćenju pa-cijenata. CT i MRI toraksa i gornjeg abdomena uključujući i jetru mogu identificirati bolest u ovim regijama. Milijarne lezije u bilo kojem organu isključuju operativni tretman.1



Scintigrafska snimanja kod dijagnosticiranja medularnog karcinoma i metastaza: Radionuklidi joda nemaju vrijednost u identificiranju lokalnih ili udaljenih meta-staza. MIBG obilježen s 131I ili s 123I važan je u detekciji feohromocitoma, ali manje za medularni karcinom. 111In-octreotide (i/ili tehnecijem obilježeni octreotide-Tek-trotyd) koristi se za dijagnostička snimanja.

Slika 4. Scintigrafija SSR s 740 MBq Tc-99m Tektrotyd, Klinika za nuklearnu medicinu UKCS

Pentavalentni dimerkaptosukcinat obilježen tehnecijem99m (99mTc-vDMSA) ta-kođer ima ulogu u postavljanju dijagnoze medularnog karcinoma.

18FDG PET/CT ima senzitivnost i specifičnost 80% kod ovih karcinoma.1



Slika 5. F-18 FDG PET/CT kod pacijentice s medularnim karcinomom, Klinika za nuklearnu medicinu UKCS

Na osnovu iznesenog možemo reći da su nuklearno-medicinske procedure ne-zamjenjive u dijagnostici, praćenju i terapiji i da direktno utiču na dobru prognozu kod diferenciranih tipova karcinoma štitnjače. Nuklearno-medicinske procedure di-rektno su uticale na dobru prognozu kod diferenciranih tipova karcinoma štitnjače (5-god preživ. preko 95%). Poboljšale su prognozu i kod medularnog karcinoma.

Stalni razvoj radiofarmacije i tehnika snimanja pruža mogućnost za konstantno unapređenje saznanja iz ove oblasti, što je neophodno kontinuirano pratiti i primje-njivati u struci i u istraživanjima.



Literatura1. McDougall IR. Thyroid Cancer in Clinical Practice. London: Springer; 2007.2. Biersack HJ, Grünwald F, editors. Thyroid Cancer. New York: Springer; 2001.3. Aguilar J, Rodriguez JM, Flores B, Sola J, Bas A, Soria T, et al. Value of repeated fine-

needle aspiration cytology and cytologic experience on the management of thyroid nodules. Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;118(1):121-4.

4. Ahuja A, Chick W, King W, Metreweli C.Clinical significance of the comet-tail artifact in thyroid ultrasound.J Clin ultrasound 1996;24(3):129-133.

5. Dodig D, Kusić Z (Urednici): Klinička Nuklearna Medicina, Medicinska Naklada, Zagreb;2012.

6. Logani S, Osei SY, LiVolsi VA, Baloch ZW. Fine-needle aspiration of follicular variant of papillary carcinoma in a hyperfunctioning thyroid nodule. Diagn Cytopathol 2001;25(1):80-81.

7. IAEA-TECDOC-1608: Nuclear Medicine in Thyroid Cancer Management: A Practical Approach, IAEA; 2009.

8. Bešlija S, Vrbanec D (Urednici): Medicinska /internistička onkologija, Medicinski fakultet Univerziteta u Sarajevu i Udruženje onkologa Bosne i Hercegovine; 2014.

9. Biersack HJ, Freeman LM(Eds): Clinical Nuclear Medicine, Springer 2007.10. Eary JF, Brenner W (Eds.): Nuclear Medicine Therapy, Informa Healthcare, USA.Inc.;

2007.11. Amdur RJ, Mazzaferri EL (Eds.): Essentials of Thyroid Cancer Management, Springer;

2005.12. Donis-Keller H, Dou S, Chi D, et al. Mutations in RET proto-oncogene are associated

with MEN 2A and FMTC.Hum Mol Genet 1993;2(7):851-856.13. Mathew CG, Smith BA, Thorpe K, et al. Deletion of genes on chromosome 1 in endocrine

neoplasia. Nature 1987; 328(6130);524-526.14. Lam KY, Lo CY, Chan KW, Wan KY. Insular and anaplastic carcinoma of the thyroid:a

45-year comparative study at a single institution and a review of the significance of p53 and p21. Ann Surg2000;231(3):329-338.

15. McIver B, Hay ID, Giuffrida DF, ET AL. Anaplastic thyroid carcinoma: a 50-year experience at a single institution.Surgery 2001;130(6):1028-1034.

16. Sharp PF, Gemmell HG,Murray AD(Eds.): Practical Nuclear Medicine, Springer, Third Edition; 2005.

17. Topliss D. Thyroid incidentaloma; the ignorant in pursuit of the palpable. Clin Endocrinol (Oxf) 2004;60(1):18-20.



THE IMPORTANCE OF NUCLEAR MEDICINE

IN THE MANAGEMENT OF THYROID CANCER PATIENTS

AbstractNuclear medicine has a vital role in the diagnosis, follow-up and treatment of thyroid cancer. In addition to thyroid gland ultrasound and cytology, another important diagnostic tool is thyroid scintigraphy. If thyroid cancer is confirmed, the next step is surgical treatment – a to-tal/near total thyroidectomy according to guidelines. This is followed by diagnostic imaging and, if necessary, radionuclide therapeutic procedures. Diagnostic scintigraphy determines the amount of residual thyroid tissue left over after thyroidectomy and defines the presence of functional metastases. Tg measurement is valuable in patients who have undergone surgi-cal treatment and I-131 treatment. Administration of empirical doses results in a successful ablation of thyroid tissue remnants in the majority of patients after the first administration of radioactive iodine, while therapy for iodine-positive metastases includes high therapeutic doses of radioactive iodine. Radioactive iodine-negative metastases are readily visible using 99mTc-sestamibi or 18F-FDG. More recently, diagnostic scintigraphy of somatostatin receptors is used and, in the event of positive results, PRRT is performed. The targeted therapy is aimed at inhibiting specific molecules that are important for tumor growth and disease progres-sion. If serum Tg rises above previous levels, additional procedures are recommended to check for recurrence: 131I SPECT-CT, 18F-FDG PET, skeletal scintigraphy in suspected bone metastases. Medullar carcinoma diagnosis in patients with a thyroid nodule is best achieved with FNAB. PET/CT is excellent for identifying measurable metastases, but is of no use for miliary pulmonary metastases or hepatic lesions. The nuclear medicine procedures have a direct influence on good prognosis of differentiated thyroid carcinomas.

Keywords: thyroid cancer, thyroid scintigraphy, Tg, WBS with I-131, 18FDG PET/CT


DOI: 10.5644/PI2016.167.02

Originalni rad

NODOZNA BOLEST ŠTITNE ŽLIJEZDE: EVALUACIJA ULTRAZVUČNE METODE U DIFERENCIJACIJI

BENIGNIH, SUSPEKTNO MALIGNIH I MALIGNIH TIREOIDNIH ČVOROVA

Amra Jakubović Čičkušić1, Belkisa Izić1, Maja Sulejmanović1, Jasmin Hasanović2, Alma Čičkušić3

1Klinika za radiologiju i nuklearnu medicinu, Odjeljenje za bolesti štitne žlijezde, Univerzitetski klinički centar Tuzla, Tuzla, Bosna i Hercegovina

2Klinika za hirurgiju, Univerzitetski klinički centar Tuzla, Tuzla, Bosna i Hercegovina 3Medicinski fakultet, Univerzitet u Tuzli, Tuzla, Bosna i Hercegovina


Amra Jakubović Čičkušić Odjeljenje za bolesti štitne žlijezde

Klinika za radiologiju i nuklearnu medicinu Univerzitetski klinički centar Tuzla

Trnovac 1, Gradina, 75000 Tuzla, Bosnia and Herzegovina [email protected]

Prevodilac za engleski jezik: Edina Pučić Lektorica za B/H/S jezik: Irma Grebović

SažetakCilj ove studije bio je da procjeni senzitivnost (Se), specifičnost (Sp), pozitivnu (PPV) i negativnu prediktivnu vrijednost (NPV) i dijagnostičku tačnost ultrazvučne metode u evalu-aciji benigne, suspektno maligne i maligne tireoidne lezije. Materijal i metode: U ovu re-trospektivno-prospektivnu studiju uključeni su tireoidni čvorovi u 155 ispitanika, oba spola, 132 (85,2%) ispitanika ženskog i 23 (14,8%) muškog spola prosječne starosne dobi 56,34 g. Ispitanici u ovoj studiji čine visoko selekcioniranu grupu, koja je upućena na operaciju zbog sumnjivog citološkog nalaza, veličine strume ili kompresivnog sindroma. Na osnovu ultrazvučnih obilježja tireoidni čvorovi su podijeljeni u tri grupe: benigna, suspektno maligna i maligna lezija. Preoperativne ultrazvučne karakteristike tireoidnih čvorova upoređene su s rezultatima patohistološkog nalaza. Za svaku od ovih grupa izračunata je Se, Sp, PPV, NPV i dijagnostička tačnost. Rezultati: Senzitivnost, specifičnost, PPV, NPV i ukupna dijagno-stička tačnost ultrazvučne metode u procjeni benigne tireoidne lezije iznosila je: 41,74%, 42,30%, 58,90%, 26,82% i 41,93%; suspektno maligne: 29,50%, 93,61%, 75%, 67,17% i 68,38%; i maligne: 33,87% 94,62%, 80,76%, 68,21% i 70,32%. Zaključak: rezultati ove studije pokazali su da je ultrazvučni pregled visoko specifična metoda sa visokom PPV u otkrivanju suspektno malignih i malignih tireoidnih čvorova.

Ključne riječi: tireoidni čvorovi, ultrazvučna metoda, tireoidni karcinom.


Amra Jakubović Čičkušić et al.: Ultrazvuk u procjeni tireoidnih čvorova

UvodTireoidni čvorovi prisutni su u svim životnim dobima i često se sreću u kliničkoj praksi. Prevalenca tireoidnih čvorova zavisi od velikog broja faktora, od kojih naj-važniji uključuju: starost, spol, jodni deficit i ranije izlaganje jonizirajućem zračenju. Palpatornom metodom čvorovi se nađu u 4-8% odrasle populacije, dok učestalost čvorova otkrivenih ultrazvučnim pregledom iznosi 19-67% (1-4).

Glavni problem u diferenciranju tireoidnih čvorova predstavlja razlikovanje be-nignih od malignih lezija. Koriste se različiti klinički parametri i metode kako bi se definirao visok ili nizak rizik prisustva malignoma u nodoznoj bolesti štitne žli-jezde, uz napomenu da nijedna od dijagnostičkih metoda nema 100%-tnu tačnost. Osjetljivost i specifičnost različitih metoda zavisi i o primjenjenom kriterijumu u interpretaciji pozitivnog ili negativnog nalaza u odnosu na referentnu metodu (5-9).

Ultrasonografija predstavlja najsenzitivniju metodu u identifikaciji tireoidnih čvorova, određivanju veličine čvorova, razlikovanju cističnih od solidnih lezija i za izvođenje FNAB. Do sada je objavljen veliki broj studija koje su upoređivale pojedinačne ultrazvučne karakteristike tireoidnih čvorova uključujući oblik, hipoe-hogenost, mikrokalcifikacije, nepravilne i nejasne konture sa histološkim nalazom, u cilju otkrivanja maligne tireoidne lezije. Opće je poznato, da nijedna pojedinačna ultrazvučna karakteristika tireoidnih čvorova nije visoko senzitivna niti specifična u razlikovanju benignog od malignog tireoidnog čvora (5).

Ova studija je dizajnirana s ciljem da uporedi sonografska obilježja tireoidnih čvorova sa patohistološkim nalazom, zbog utvrđivanja važnosti ultrazvučne metode u predikciji benigne, suspektno maligne i maligne tireoidne lezije i da na osnovu dobijenih rezultata odredi senzitivnost, specifičnost, PPV, NPV i dijagnostičku tač-nost ultrazvučne metode u procjeni ovih lezija. Svaka od ove tri kategorije čvorova definirana je prisustvom većeg broja ultrazvučnih obilježja, formiranih na osnovu vlastitih i rezultata studija drugih autora, koji su upoređivali pojedinačne ultrazvuč-ne karakteristike s patohistološkim nalazom u diferencijaciji maligne od benigne tireoidne lezije.

Materijal i metodeOva retrospektivno-prospektivna studija rađena je u Odjelu za bolesti štitnjače Klinike za radiologiju i nuklearnu medicinu Univerzitetskog kliničkog centra u Tuzli, u periodu od januara 2006. do decembra 2013. godine.

U istraživanje je uključeno 155 ispitanika oba spola, od toga 132 (85,16%) ispitanika ženskog i 23 (14,83%) muškog spola sa područja Tuzlanskog kantona. Prosječna starosna dob ispitanika iznosila je 56,34 godine, najmlađi ispitanik je imao 20 a najstariji 78 godina. Svim pacijentima učinjen je klinički pregled (pal-pacija), utvrđen funkcionalni status štitne žlijezde, ultrazvučni pregled i FNAB. Za evaluaciju ultrazvučne metode korišten je patohistološki nalaz kao referentna me-toda. Ispitanici u ovoj studiji predstavljaju visoko selekcioniranu grupu bolesnika



upućenih na operaciju zbog sumnjivog citološkog nalaza (116 ispitanika, 74,83%), veličine strume ili kliničkih znakova kompresije (39 ispitanika, 25,16%). Svi ispita-nici uključeni u ovu studiju, imali su klinički palpabilne čvorove, veličine približno od 1,5 do 10 cm.

Klinički pregled formiran je na osnovu anamnestičkih podataka (dob, spol, vrije-me nastanka čvorova, prisustvo simptoma kompresije) i metode palpacije (broj, veli-čina, čvrstoća, pokretljivost nodusa i prisustvo povećanih limfnih čvorova na vratu).

Ultrazvučni pregled vrata rađen je pomoću “real time” ultrazvučnog aparata LOGIQ 5, GE Healthcare, uz upotrebu linearne sonde od 7,5MHz s mogućnošću color i power doppler prikaza. Interpretaciju ultrazvučnih nalaza radio je samo jedan iskusan ultrasoničar sa više od 10.000 ultrazvučnih pregleda u svojoj dugogodišnjoj praksi. Ultrazvučna obilježja tireoidnih čvorova analiziranih u ovoj studiji su: broj, ehogenost i ehostruktura, prisustvo mikrokalcifikacija, margine, vaskularizacija i prisustvo povećanih limfnih čvorova. Vaskularizacija čvorova, procjenjivana je kva-litativno, na osnovu color ili power doppler prikaza i definirana je kao odsutna ili smanjena, parcijalno prisutna (rubna ili intranodalna) i pojačana (rubna ili intrano-dalna). Svaki od ovih čvorova morao je imati najmanje dva ultrazvučna obilježja na osnovu kojih su formirane tri kategorije tireoidnih lezija. Za svaki čvor u štitnoj žli-jezdi označena je i lokalizacija (gornji ili donji pol, srednja trećina lijevog ili desnog režnja i istmus) zbog poređenja ultrazvučnog i patohistološkog nalaza. Pacijentima sa multinodozno izmijenjenom štitnjačom, punktiran je samo jedan čvor, a odabirao se uvijek onaj koji je imao veći klinički značaj, tako da broj čvorova uključenih u studiju odgovara broju pacijenata.

Na osnovu ultrazvučnih obilježja, tireoidni čvorovi su podijeljeni u 3 grupe: be-nigna, suspektno maligna i maligna tireoidna lezija.

Benigna tireoidna lezija definirana je ultrazvučnim nalazom: izoehogenog (so-lidnog ili miješanog s različitim stepenom cističnih promjena) čvora okruženog hi-poehognim rubom (haloom), cista sa izdancima solidnog tkiva i pravih cista, koji su color ili power doppler prikazom imali različite tipove vaskularizacije (slike 1a-d).



Slika 1a. Izoehogeni solidni nodus sa haloom

Slika 1b. Isti čvor; power dopplerom prikaz parcijalno pojačane rubne i intranodalne vaskularizacije čvora



Slika 1c. Izoehogeni miješani nodus; color dopplerom prikaz pojačane rubne vaskularizacije

Slika 1d. Cista sa izdancima solidnog tkiva; color dopplerom prikaz odsustva vaskularizacije čvora (avaskularni nodus)



Suspektno maligna tireoidna lezija definirana je ultrazvučnim nalazom: hipoe-hogenog (solidnog ili miješanog) nodusa s prisustvom intranodalnih tačkastih kalci-fikacija (mikrokalcifikacija), koji je color ili power doppler prikazom imao različite tipove vaskularizacije (Slika 2a i b).

Slika 2a. Hipoehogeni nodus sa mikrokalcifikatima (tačkaste kalcifikacije)

Slika 2b. Isti čvor; power dopplerom prikaz pojačane intranodalne vaskularizacije čvora



Maligna tireoidna lezija definirana je ultrazvučnim nalazom: izrazito hipoehoge-nog čvora neravnih (lobuliranih) kontura, hipoehogenog ili heterogenog nodusa neja-sno ograničenog, uz prisustvo ili odsustvo povećanih limfnih čvorova na vratu, koji su color ili power doppler prikazom imali različite tipove vaskularizacije (Slika 3a-d).

Slika 3a. Izrazito hipoehogeni nodus lobuliranih margina (PH: medularni karcinom štitnjače)

Slika 3b. Isti čvor; color dopplerom prikaz odsustva vaskularizacije čvora (avaskularni nodus)



Slika 3c. Izrazito hipoehogeni nodus nazubljenih margina

Slika 3d. Isti nodus; power dopplerom prikaz pojačane intranodalne vaskularizacije čvora

FNAB pod kontrolom ultrazvuka je rađena “free hand” tehnikom, upotrebom tanke igle promjera 0,7mm i uz upotrebu šprice od 10-20 cm. Citološki nalazi su fiksirani cito sprejom (Bio-Fix, Bio-Optica, Milano), sušeni na zraku 30-40 min i nakon toga analizirani u Zavodu za Patologiju UKC Tuzla. Interpretacija citološkog materijala rađena je po DeMayovom protokolu (10).



Svi pacijenti uključeni u ovu studiju, operirani su u Klinici za otorinolaringo-logiju i Klinici za hirurgiju UKC u Tuzli. Hirurški materijal je pregledan u Zavodu za patologiju UKC Tuzla, i interpretiran prema klasifikaciji Svjetske zdravstvene organizacije (11).

U statističkoj obradi podataka korištene su standardne metode deskriptivne sta-tistike i to: relativni brojevi (%), mjere centralne tendencije, mjere disperzije, povr-šinski dijagrami -histogram krugova i histogram stupaca.

Za evaluaciju ultrazvučne metode upotrebljeni su testovi senzitivnosti (Se), spe-cifičnosti (Sp), pozitivna prediktivna vrijednost (PPV), negativna prediktivna vrijed-nost (NPV) i dijagnostička tačnost. Za njihovo izračunavanje upoređeni su rezultati ultrazvučne dijagnoze i patohistološkog nalaza. U procjeni benigne tireoidne lezije, benigni čvorovi su klasificirani kao pozitivni. A u procjeni suspektno maligne i ma-ligne lezije, ovi čvorovi su klasificirani kao pozitivni. Dijagnostička specifičnost ili pozitivni rezultat testa, govori o vjerovatnosti da bolest postoji ukoliko postoji obilježje, odnosno ona predstavlja postotak bolesnih koje metoda raspoznaje kao bo-lesne. Senzitivnost ili negativni rezultat testa govori o vjerovatnosti da bolesti nema ukoliko nije nađeno obilježje, odnosno ona predstavlja postotak zdravih koje meto-da raspoznaje kao zdrave. Drugim riječima, test specifičnosti upotrebljavamo kako bismo dijagnozu potvrdili, a test senzitivnosti služi za isključenje pretpostavljene dijagnoze. Dijagnostička tačnost predstavlja frakciju svih tačnih rezultata, odnosno tačno patoloških i tačno normalnih u svih testiranih ispitanika.

RezultatiOd ukupnog broja ispitanika (155) kliničkim pregledom (palpacijom) u 96 ili 61,93% ispitanika nađen je solitarni tireoidni čvor (uključujući i solitarne noduse sa poveća-nim limfnim čvorovima na vratu) dok je multinodozno izmijenjenu štitnu žlijezdu (uključujući i multinodoznu strumu sa povećanim cervikalnim limfnim čvorovima) imalo 59 ili 38,06% ispitanika, što je prikazano na Slici 4.

Slika 4. Klinički nalaz ispitanika - metodom palpacije MNG-multinodozna struma

Solit.+LGL-solitarni čvorovi uz prisusvo cervikalne limfadenopatije MNG+LGL-multinodozna struma uz prisustvo cervikalne limfadenopatije



Svim ispitanicima utvrđen je i funkcionalni status štitne žlijezde, određivanjem serumskih vrijednosti slobodnog tiroksina (FT4), trijodtironina (FT3) i tireostimu-lirajućeg hormona (TSH). Najveći broj ispitanika (142 ili 91,61%) imao je urednu tireoidnu funkciju, što je prikazano u Tabeli 1.

Tabela 1. Funkcionalni status štitne žlijezde ispitanika

Hormonalni nalaz Uredan Hipotireoza Hipertireoza

Solitarni čvor 90 1 2

MNG 47 4 6

Solit.+LGL 3

MNG+LGL 2

Od ukupnog broja ispitanika, ultrazvučnim pregledom multinodozno izmijenje-na štitnjača je nađena u 108 ili 65,50% (uključujući i 6 ispitanika koji su uz multi-nodoznu strumu imali i povećane cervikalne limfne čvorove), dok je solitarni nodus nađen u 47 ili 30,32% ispitanika (uključujući i 7 ispitanika koji su uz solitarni čvor imali i povećane limfne čvorove na vratu).

Ultrazvučnim pregledom benigna tireoidna lezija nađena je u 73 (47,09%), sus-pektno maligna u 56 (36,12%) i maligna u 26 (16,77%) ispitanika. Većina tireoidnih čvorova odnosno 58 ili 37,41%, ultrazvučno se prikazala kao izoehogeni (solidni ili miješani), što je prikazano na Slici 5.

Slika 5. Ultrazvučni prikaz čvorovaCiste sa izd.sol.tk. - ciste sa izdancima solidnog tkiva

Izrazito hipoehog. - izrazito hipoehogeni

Tireoidni karcinom, histološki je potvrđen u 67 (43,22%) dok je u 88 (56,77%) ispitanika nađena benigna tireoidna lezija. Od ukupnog broja ispitanika (88) sa hi-stološki potvrđenom benignom lezijom, najveći broj ispitanika (33 ili 37,5%) imao



je patohistološki nalaz koloidne strume. Odnos ultrazvučnog prikaza tireoidnih čvo-rova i patohistoloških nalaza benignih lezija prikazan je na Slici 6.

Slika 6. Odnos ultrazvučnog prikaza čvorova i patohistoloških nalaza benigne tireoidne lezije

Heterog.nej.ogr. - heterogeni nejasno ograničeni nodusi Izrazito hipo.lob. - izrazito hipoehogeni nodusi lobuliranih kontura

Hipoehogeni mikr. - hipoehogeni nodusi sa mikrokalcifikatima

Najčešće zastupljeni patohistološki tip karcinoma štitne žlijezde je papilarni kar-cinom, koji je nađen u 62,68% (42) ispitanika. Zastupljenost pojedinih tipova karci-noma prikazana je na Slici 7.

Slika 7. Patohistološki nalaz zastupljenosti tipova tireoidnih karcinoma

Najveći broj karcinoma štitnjače (47,76%), color i power doppler prikazom, imao je parcijalno prisutnu vaskularizaciju. Odnos tipova vaskularizacije čvorova i patohistološkog nalaza karcinoma prikazan je na Slici 8.



Slika 8. Odnos vaskularizacije čvorova i patohistološkog nalaza karcinomaOdsutna - odsutna ili smanjena vaskularizacija

Parc. prisutna - parcijalno prisutna rubna ili intranodalna vaskularizacija Pojačana - pojačana rubna ili intranodalna vaskularizacija

Odnos ultrazvučnih prikaza benigne, suspektno maligne, maligne tireoidne lezi-je i patohistološkog nalaza karcinoma, prikazan je na Slici 9.

Slika 9. Odnos ultrazvučnog prikaza čvorova i patohistološkog nalaza karcinoma



Senzitivnost, specifičnost, PPV, NPV i ukupna dijagnostička tačnost ultrazvučne metode u procjeni benigne, suspektno maligne i maligne tireoidne lezije prikazana je u Tabeli 2.

Tabela 2. Evaluacija ultrazvučne metode u procjeni benigne, suspektno maligne i maligne tireoidne lezije

Se Sp PPV NPV DT

Benigna lezija 41,74% 42,30% 58,90% 26,82% 41,93%

Susp. maligna lezija 29,50% 93,61% 75% 67,17% 68,38%

Maligna lezija 33,87% 94,62% 80,76% 68,21% 70,32%

DiskusijaKlinička značajnost nodozne tireoidne bolesti je u otkrivanju malignih čvorova, koji čine 5% svih tireoidnih čvorova bez obzira na njihovu veličinu (12). Američka Tireoidna Asocijacija (ATA) smatra ultrazvučnu metodu najsenzitivnijom u otkri-vanju čvorova i predlaže je kao prvu u pacijenata s klinički palpabilnim tireoidnim čvorom (13). Evaluacija ultrazvučne metode u našoj studiji, učinjena je na osnovu ATA prijedloga, tako da su svi ispitanici, uključeni u ovu studiju, imali klinički pal-pabilne čvorove u štitnoj žlijezdi.

Do sada je objavljen veliki broj radova o primjeni ove metode u procjeni tireo-idnih čvorova, odnosno o ultrazvučnim obilježjima koja predstavljaju potencijalne prediktore benigne ili maligne tireoidne lezije. Većina autora navodi da ultrazvučne karakteristike benignih tireoidnih čvorova uključuju: izoehogene čvorove (Se 57%; Sp 88%) u cijelosti ograničene hipoehogenim haloom, cistične čvorove (ciste sa izdancima solidnog tkiva) i prave ciste (14-16). Proper i sar., navode da izoehogeni čvorovi (solidni ili miješani) sa haloom, uglavnom predstavljaju benigne lezije (15). Isti autori navode da, halo ili hipoehogeni obruč koji okružuje čvor, najčešće pred-stavlja pseudokapsulu od fibroznog tkiva, komprimirano tireoidno tkivo ili hronične upalne promjene (15). Iako je ultrazvučni nalaz potpunog haloa oko čvora u studiji Lua i sar. (16), visoko sugestivan na benignu tireoidnu leziju (Sp 95%), ipak u više od polovine benignih čvorova on nedostaje (15, 17). Tako npr. u studiji Kanga i sar. (18), koji su analizirali ehostrukturu tireoidnih čvorova i prisustva kalcifikata u njima, dobijene su visoke vrijednosti Se i Sp (Se 88,9% i Sp 74,4%) u predikciji benigne tireoidne lezije. Međutim, rezultati naše studije, pokazali su, da ultrazvučna metoda ima nisku senzitivnost i specifičnost u predikciji benigne tireoidne lezije (Se 41,74%; Sp 42,30%; PPV 58,90%; NPV 26,82%; DT 41,93%). Slične rezultate (Se 44,4%; Sp 64,71%; PPV 0,571; NPV 0,524), u procjeni benigne tireoidne lezije, dobili su Iannuccilli i sar. (19), kada su analizirali iste ultrazvučne pokazatelje kao Kang i sar. (18).

Na niske vrijednosti senzitivnosti i specifičnosti ultrazvučne metode u ovoj studiji bitno je uticalo definiranje benigne tireoidne lezije prisustvom izoehogenih



čvorova (sa haloom) i cista sa izdancima solidnog tkiva. Od ukupnog broja izoeho-genih čvorova (58) karcinom je patohistološki potvrđen u 31,03% (15 folikularnih i 3 papilarnog tipa), dok je od ukupnog broja cista s izdancima solidnog tkiva (12) u 33,33% nađen papilarni karcinom štitnjače. Ovi navodi su potvrđeni i drugim studi-jama, gdje je u izoehogenim čvorovima nađeno 14% karcinoma (20), dok je u čvo-rovima okruženim potpunim ili nepotpunim hipoehogenim haloom nađeno 10-24% papilarnih karcinoma štitnjače (14, 21, 22).

Iako veći broj studija navodi da, predominantno cistični čvorovi (ciste sa iz-dancima solidnog tkiva odnosno cistični čvorovi s više od 90% cistične komponen-te) veoma rijetko predstavljaju karcinome, pojedine studije izvještavaju o 13-26% cistično promijenjenih karcinoma štitnjače (17, 22-24), uglavnom papilarnog tipa (23), što je potvrđeno i u našoj studiji. Postotak karcinoma (31,03% i 33,33%) u ovoj studiji, daleko je veći od navedenih u literaturi. Jedan od mogućih razloga je prisustvo većeg broja folikularnih karcinoma, koji su se prikazali kao izoehogeni nodusi sa haloom. Veći postotak folikularnih karcinoma u odnosu na druge studije, indirektno potvrđuje stajalište da naš region pripada području s umjerenim jodnim deficitom (25). Drugi mogući razlog ovakvih rezultata, predstavlja selekcionirana grupa naših ispitanika, uglavnom upućena na operaciju zbog sumnjivog citološkog nalaza (74,83%). Na osnovu dobijenih vrijednosti senzitivnosti i specifičnosti ultra-zvučne metode u procjeni benigne tireoidne lezije možemo zaključiti da se na osno-vu ehostrukture ne mogu sa sigurnošću razlikovati benigni od malignih tireoidnih čvorova, što je potvrđeno i u studijama drugih autora (14,18). Rezultati ove studije ujedno, potvrđuju navode Moona i sar, koji predlažu uvođenje termina neodređeni nodusi, koji uključuju izoehogene čvorove, jer se po ultrazvučnim karakteristikama ne mogu svrstati ni u maligne ni u benigne lezije, s obzirom da ne posjeduju jasne dokaze prisustva jedne od ovih lezija (20).

Zbog različitih vrijednosti Sp i PPV (86-95%; 42-94%) mikrokalcifikacija (20, 21, 26-28) i hipoehogenih nodusa (22, 21, 26) u predikciji malignih čvorova u litera-turi, u našoj studiji ova ultrazvučna obilježja predstavljena su kao suspektno maligna tireoidna lezija.

Tako npr., u multicentričnoj retrospektivnoj studiji (14) nađena je visoka spe-cifičnost (Sp 92%) i niska senzitivnost (Se 44%) mikrokalcifikacija u predikaciji maligne lezije. Također, i studija Iannuccillia i sar. (19) pokazala je da mikrokalci-fikacije predstavljaju jedini statistički značajan prediktor maligne lezije sa visokom specifičnošću od 94,4%. Slične vrijednosti specifičnosti potvrđene su i u našoj stu-diji (Sp 93,61%). U studiji Chana i sar. (22) analizirane su ultrazvučne karakteri-stike malignih čvorova (papilarnih karcinoma). Ovi autori su našli malignu leziju u 96% hipoehogenih čvorova, dok su mikrokalcifikacije nađene u 42% malignih čvorova. U našoj studiji od ukupno 56 čvorova koji pripadaju suspektno malignoj leziji, patohistološkom metodom, karcinom je nađen u 44,44%. Na osnovu dobije-nih rezultata možemo zaključiti da hipoehogeni čvorovi i prisustvo intranodalnih



mikrokalcifikacija, predstavljaju visoko specifično ultrazvučno obilježje maligne tireoidne lezije, s čime se slažu i drugi autori (14, 20, 22, 26-29).

Veći broj autora smatra da ultrazvučne karakteristike u predikciji maligne tire-oidne lezije uključuju: izrazito hipoehogene noduse, odjeka sličnih skalenskim mi-šićima (Se 41%, Sp 92%), čvorove nazubljenih ili lobuliranih kontura (Se 48%; Sp 92%), nejasno ograničene čvorove, oblik čvora - viši nego širi (Se 40; Sp 91%) i po-jačanu intranodalnu vaskularizaciju (5, 20, 27). Kim i sar. navode da prisustvo jedne od ovih ultrazvučnih karakteristika ima senzitivnost 93,8%, specifičnost 66% PPV 56,1%, NPV 95,9, i dijagnostičku tačnost od 74,8% u procjeni malignih čvorova (26). Također, pojedini autori navode da izrazito hipoehogeni čvorovi predstavljaju visoko specifično (Sp 92-94%) ultrazvučno obilježje u predikciji maligne tireoidne lezije (20, 27). Rezultati ovih studija, slažu se s rezultatima u našim studijama, gdje je potvrđena visoka specifičnost, PPV i dijagnostička tačnost ultrazvučne metode u procjeni maligne lezije (Se 33,87% Sp 94,62% PPV 80,7 NPV 68,21 i dijagnostička tačnost 70,3%). Od ukupnog broja karcinoma potvrđenih patohistološkom metodom (30), na osnovu ultrazvučnih obilježja maligne tireoidne lezije (izrazito hipoehoge-ni čvorovi lobuliranih ili neravnih kontura, heterogeni nejasno ograničeni nodusi sa različitim stepenom intranodalne vaskularizacije kao i nalaz povećanih limfnih čvorova na vratu) uspješno je identificirano 80,76% karcinoma. Međutim, u studiji Readinga i sar., (30) nađeno je da i benigni čvorovi mogu biti nejasno ograničeni. Isti autori smatraju da nejasno ograničeni čvorovi predstavljaju nespecifičan nalaz u di-ferencijaciji benigne od maligne lezije, jer oni mogu predstavljati fokalne zone suba-kutnog ili Hashimoto tireoiditisa (20). Iannuccilli i sar. (19) su upoređivali nepravil-ne margine čvorova i različit stepen intranodalne vaskularizacije sa patohistološkim nalazom. Na osnovu ovih pokazatelja, uspješno su identificirali 12 (35,3%) od 34 malignih (35,3%) i 9 (25%) od 36 benignih čvorova. Na ovaj način nije prepoznato 22 od ukupno 34 maligna tireoidna čvora. Izračunata senzitivnost ovih ultrazvučnih obilježja u predikciji maligne tireoidne lezije bila je izrazito niska (Se 35,3% Sp 75% PPV 0,571 NPV 0,551). Za razliku od njih, Moon i sar. (20) komparacijom lobulira-nih margina čvorova i patohistološkog nalaza, dobili su visoku specifičnost (92%) i PPV (81%) ovog ultrazvučnog obilježja u predikciji maligne tireoidne lezije.

U velikom broju studija često se u diferencijaciji benigne od maligne tireodne lezije koristi procjena vaskularizacije čvorova (31, 32). Većina autora smatra da je pojačana nepravilna haotična intranodalna vaskularizacija karakteristika malignih tireoidnih čvorova (31, 32). Iako se pojačana intranodalna vaskularizacija nađe u 69-74% tireoidnih karcinoma ona predstavlja nespecifičan nalaz u predikciji ma-ligne tireoidne lezije (22). Pojačana periferna vaskularizacija se uglavnom smatra karakteristikom benigne lezije, iako se može naći i u 22% malignih čvorova (22). Od ukupnog broja karcinoma (67) u našoj studiji, odsustvo ili smanjena vaskularizacija je nađena u 18 ili 26,86%, parcijalno prisutna u 32 ili 47,76% i pojačana vaskula-rizacija u 17 ili 25,37% čvorova. Na osnovu dobijenih rezultata možemo zaključi-ti da procjena vaskularizacije tireoidnih čvorova predstavlja nespecifično obilježje



malignih tireoidnih čvorova, što se slaže sa rezultatima Ianucellia i sar. (19) i Moona i sar. (20), koji ne preporučuju rutinsko korištenje color i power dopplera u evaluaciji tireoidnih čvorova.

ZaključakRezultati ove studije pokazuju da je ultrazvučna metoda visoko specifična u procjeni suspektno maligne i maligne tireoidne lezije. Na osnovu ovih ultrazvučnih obilježja mogu se izdiferencirati čvorovi koji zaslužuju daljnju dijagnostičku obradu, odnosno primjenu invazivnih dijagnostičkih procedura (FNAB).

Reference1. Harach HR, Franssila KO, Wasenius VM. Occult papillary carcinoma of the thyroid. A

“normal” finding in Finland. A systematic autopsy study. Cancer. 1985;56:531-8. 2. Brander A, Viikinkoski P, Nickels J, Kivisaari L. Thyroid gland: US screening in a random

adult population. Radiology. 1991;181:683-7. 3. Tan GH, Gharib H. Thyroid incidentalomas: management approaches to nonpalpable

nodules discovered incidentally on thyroid imaging. Ann Intern Med. 1997;126:226-31. 4. Frates MC, Benson CB, Charboneau JW, Cibas ES, Clark OH, Coleman BG, et al.

Management of thyroid nodules detected at US: Society of Radiologists in Ultrasound consensus conference statement. Radiology. 2005;237:794-800.

5. Adamczewski Z, Lewiński A. Proposed algorithm for management of patients with thyroid nodules/focal lesions, based on ultrasound (US) and fine-needle aspiration biopsy (FNAB); our own experience. Thyroid Res. 2013;6:6. doi: 10.1186/1756-6614-6-6.

6. Akerman M, Tennvall J, Biorklaud A, MartenssonH, Moller T. Sensitivity and specifity of fine needle aspiration biopsy cytology in the diagnosis of tumors of the thyroid gland. Acta Cytol. 1985;29(5):850-5.

7. Belfiore A, La Rosa GL, La Porta GA, Giuffrida D, Milazzo G, Lupo L, et al. Cancer risk in patients with cold thyroid nodules. relevance of iodine intake, sex, age, and multinodularity. Am J Med. 1992;93:363-9.

8. Cases JA, Surks MI. The changing role of scintigraphy in the evaluation of thyroid nodules. Semin Nucl Med. 2000;30(2):81-7.

9. Dilip KS, Samir SH, Haddia B, Omeima ES, Nicolas JW, Nirmala V. Are scintigraphy and ultrasonography necessary before fine-needle aspiration cytology for the thyroid nodules? SQU Medical Sciences. 2001;1:29-33.

10. DeMay RM. Thyrod. In: DeMay RM, editor. The art and science of cytopathology, aspiration cytology. Hong Kong: ASCP Press; 1995. p. 713.

11. Hedinger C, Sobin LH, Williams ED. Histological typing of thyroid tumours. 2nd ed. World Health Organization Histological Classification of Tumours. Berlin: Springer-Verlag; 1988.

12. Gharib H, Papini E, Valcavi R, Baskin HJ, Crescenzi A, Dottorini ME, et al. American Association of Clinical Endocrinologists and Associazione Medici Endocrinologi medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and management of thyroid nodules. Endocr Pract. 2006;12:63–102.

13. American Thyroid Association (ATA) Guidelines Taskforce on Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Cooper DS, Doherty GM, Haugen BR, Kloos RT, Lee SL,



et al. Revised American Thyroid Association management guidelines for patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Thyroid.2009;19:1167–1214.

14. Moon WJ, Beak JH, Jung SL, Kim DW, Kim EK et all. Ultrasonography and the Ultrasound-Based Management of Thyroid Nodules: Consensus Statement and Recommendations. Korean J Radiol. 2011;12(1): 1–14.

15. Propper RA, Skolnick ML, Weinstein BJ, Dekker A. The nonspecificity of the thyroid halo sign. J Clin Ultrasound. 1980;8:129–132.

16. Lu C, Chang TC, Hsiao YL, Kuo MS. Ultrasonographic findings of papillary thyroid carcinoma and their relation to pathologic changes. J Formos Med Assoc. 1994;93:933–938.

17. Watters DA, Ahuja AT, Evans RM, Chick W, King WW, Metreweli C, et al. Role of ultrasound in the management of thyroid nodules. Am J Surg. 1992;164:654–657.

18. Kang HW, No JH, Chung JH, Min YK, Lee MS, Lee MK, Yang JH, Kim KW.Prevalence, clinical and ultrasonographic characteristics of thyroid incidentalomas. Thyroid 2004, 14:29-33.

19. Iannuccilli JD, Cronan JJ, Monchik JM. Risk for malignancy of thyroid nodules as assessed by sonographic criteria: the need for biopsy. J Ultrasound Med 2004; 23:1455–1464.

20. Moon WJ, Jung SL, Lee JH, Na DG, Baek JH, Lee YH, et al. Benign and malignant thyroid nodules: US differentiation- multicenter retrospective study. Radiology. 2008;247:762-770.

21. Hoang JK, Lee WK, Lee M, Johnson D, Farrell S. US features of thyroid malignancy: pearls and pitfalls.Radiographics. 2007;27:847–860.

22. Chan BK, Desser TS, McDougall IR, Weigel RJ, Jeffrey RB, Jr Common and uncommon sonographic features of papillary thyroid carcinoma. J Ultrasound Med. 2003;22:1083–1090.

23. Lee MJ, Kim EK, Kwak JY, Kim MJ. Partially cystic thyroid nodules on ultrasound: probability of malignancy and sonographic differentiation. Thyroid. 2009;19:341–346.

24. Hatabu H, Kasagi K, Yamamoto K, Iida Y, Misaki T, Hidaka A, et al. Cystic papillary carcinoma of the thyroid gland: a new sonographic sign. Clin Radiol. 1991;43:121–124.

25. Tahirović H, Toromanović A, Hadžibegić N, Štimljanin D, Budimić Z, Čengić H, et al. Iodine deficiency in Bosnia and Herzegovina Federation. Med Arh. 2000;54(3):153-158.

26. Kim EK, Park CS, Chung WY, Oh KK, Kim DI, Lee JT, et al. New sonographic criteria for recommending fine-needle aspiration biopsy of nonpalpable solid nodules of the thyroid. AJR Am J Roentgenol. 2002;178:687–691.

27. Papini E, Guglielmi R, Bianchini A, Crescenzi A, Taccogna S, Nardi F, et al. Risk of malignancy in nonpalpable thyroid nodules: predictive value of ultrasound and color-Doppler features. J Clin Endocrinol Metab.2002;87:1941–1946.

28. Khoo ML, Asa SL, Witterick IJ, Freeman JL. Thyroid calcification and its association with thyroid carcinoma.Head Neck. 2002;24:651–655.

29. Peccin S, de Castsro JA, Furlanetto TW, Furtado AP, Brasil BA, Czepielewski MA. Ultrasonography: is it useful in the diagnosis of cancer in thyroid nodules? J Endocrinol Invest. 2002;25:39–43.

30. Reading CC, Charboneau JW, Hay ID, Sebo TJ. Sonography of thyroid nodules: a “classic pattern” diagnostic approach. Ultrasound Q. 2005;21:157–165.

31. Moon HJ, Kwak JY, Kim MJ, Son EJ, Kim EK: Can vascularity at power Doppler US help predict thyroid malignancy? Radiology 2010, 255:260-269.



32. Bakhshaee M, Davoudi Y, Mehrabi M, Layegh P, Mirsadaee S, Rad MP, Leyegh P: Vascular pattern and spectral parameters of power Doppler ultrasound as predictors of malignancy risk in thyroid nodules. Laryngoscope 2008, 118:2182-2186.

NODULAR THYROID DISEASE: ULTRASONOGRAPHY EVALUATION IN

DIFFERENTIATION BENIGN, SUSPECTED MALIGNANT AND MALIGNANT THYROID

NODULES

AbstractThe aim of this study was to determine the sensitivity (Se), specificity (Sp), positive (PPV) and negative predictive values (NPV) and diagnostic accuracy of ultrasonography in the eva-luation of benign, suspected malignant and malignant thyroid nodules. Methods: This is a retrospective-prospective study of thyroid nodules in 155 patients, of both sexes, the average age of 56.34y132 (85,2%) females and 23 (14,8%) male. The subjects in this study were a specially selected group of patients who had been reffered to a surgeon to have an operation due to suspected cytological findings, the size of goiter or symptoms of compression. Based on ultrasound patterns, thyroid nodules are divided into 3 groups: benign, suspected mali-gnant and malignant lesions. The preoperative ultrasound features of thyroid nodules were compared with postoperative histopathology results. For each tested group - Se, Sp, PPV, NPV and diagnostic accuracy were estimated. Results: The Se, Sp, PPV, NPV and overall diagnostic accuracy of ultrasound methods compared with histological findings in the evalu-ation of benign thyroid nodules were: 41,74%, 42,30%, 58,90%, 26,82% and 41,93%; in sus-pect malignant were: 29,50%, 93,61%, 75%, 67,17% and 68,38%; and in malignant thyroid lesions were: 33,87% 94,62%, 80,76%, 68,21% and 70,32%, respectively. Conclusion: The results of this study indicate that the ultrasound examination had high specificity and high PPV in detection suspect malignant and malignant thyroid nodules.

Key words: thyroid nodules, ultrasonography, thyroid carcinoma


DOI: 10.5644/PI2016.167.03

Originalni rad

MOGUĆNOSTI ULTRAZVUČNE DIJAGNOSTIKE U DIFERENCIJACIJI TUMORA ŠTITNE ŽLIJEZDE

Sanja Šehović1, Nina Jurić1, Amela Begić2, Lidija Lincender-Cvijetić1, 3

1Poliklinika Sunce Agram, Sarajevo, Bosna i Hercegovina, 2Klinika za nuklearnu medicinu, Univerzitetski klinički centar Sarajevo, Sarajevo,

Bosna i Hercegovina, 3Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine, Sarajevo, Bosna i Hercegovina


Sanja Šehović Trg međunarodnog prijateljstva 20

71000 Sarajevo Bosna i Hercegovina

[email protected]

Prevoditeljica za engleski jezik: Elza Hajduk Lektorica za bosanski jezik: Nudžejma Softić

SažetakCilj: Cilj ove studije bio je komparirati ultrazvučni nalaz s nalazom ciljane citološke punk-cije nodusa u štitnoj žlijezdi. Takođe utvrditi mogućnosti ultrazvučne dijagnostike (UZV) za probir pacijenata s mogućim tumorom štitne žlijezde za citološku punkciju. Materijal i me-tode: Studijom je obuhvaćeno 133 pacijenata, oba spola, starosne dobi između 16-75 godina. Pacijentima je urađen standardni ultrazvučni pregled štitne žlijezde i citološka punkcija pod ultrazvučnom kontrolom. Rezultati: Istraživanjem smo pokazali da se nodozne bolesti štitne žlijezde javljaju u oko 2/3 slučajeva kod žena, a u oko 1/3 kod muškaraca. Najveća zastuplje-nost nodusa je u dobnoj skupini između 40 i 49 godina. Najčešće se javljaju u donjem polu desnog režnja štitne žlijezde. S porastom veličine nodusa povećava se i mogućnost da se radi o malignomu. Takođe smo pokazali da postoji visoko statistički značajna povezanost između ultrazvučnog nalaza i rezultata citološke punkcije. Zaključak: Ultrazvučna dijagnostika je pouzdana dijagnostička metoda za probir pacijenta za citološku punkciju pod ultrazvučnom kontrolom.

Ključne riječi: štitna žlijezda, ultrazvučna dijagnostika, citološka punkcija


Sanja Šehović et al.: UZV dijagnostika tumora štitne žlijezde

UvodNodozne promjene štitne žlijezde su česte. Javljaju se u oko 4–7% slučajeva u opštoj populaciji. Ovisno o načinu otkrivanja nalaze se u 4–8% slučajeva palpa-cijom, 10–41% ultrazvučnim pregledom (UZV) i 50% na autopsiji. Prevalenca javljanja ovisi o nizu faktora koji uključuju: godine, spol, jodni deficit, dijetu, izloženost jonizujućem zračenju okoline ili u terapeutske svrhe. Učestalost javlja-nja nodusa štitne žlijezde povećava se sa godinama i oko 4 puta se javlja češće kod žena nego kod muškaraca. Ekspozicija zračenju (2-5 Gy) u djetinjstvu, pove-ćava rizik od nastanka nodusa za 2% u opštoj populaciji, a incidenca se poveća-va u periodu između 15–25 godina. Incidenca nastanka oboljenja štitne žlijezde, nakon izloženosti zračenju kod odraslih osoba povećava se za 16–31% (1). Prema morfološkom kriteriju se mogu podijeliti na polinodozne promjene štitne žlijezde i solitarne noduse, a po karakteru mogu biti benigni i maligni. Prema podacima iz literature 5-20% su maligne lezije, a preostalo su benigne hiperplastične lezije (2, 3). U SAD se svake godine dijagnosticira oko 12.000 novih slučajeva kance-ra, i od njih oko 1.000 umire od te bolesti. Maligni nodusi su mnogo češći kod pacijenata < 20 godina, i >60 godina, nego kod pacijenata između 20–60 godina. U 75–80% slučajeva se radi o papilarnom tumoru, o folikularnom u 10-20%, o me-dularnom 3–5%, i anaplastičnom 1–2% slučajeva (1).

Ultrazvučne karakteristike nodusaTireoidni nodusi se definišu kao fokalna, bilo koja vrsta poremaćaja arhitektonike tkiva koja se razlikuje od okolnog parenhima. Za svaki evidentiran nodus korisi se siva skala i color Doppler US da se definišu ultrazvučne karakteristike, koje uklju-čuju: oblik, veličinu, ehogenost, sastavu ehogenosti kao i prisustvo sitnih kalcifikata, haloa, iregularnih margina, internog protoka.

Ehogenost nodusa se smatra važnom karakteristikom istog, tako da govorimo o hipoehogenim, hiperehogenim i izoehogenim nodusima, a prema sastavu o solidnim, miješanim i predominantno cističnim nodusima. Solidni i predominantno solidni nodusi imaju visok nivo rizika za malignitet (Slika 5, Slika 6.), u odnosu na mješane i predominantno cistične lezije. Cistični ili prevashodno cistični nodusi imaju vrlo malu mogućnost maligne prirode istih (Slika 1, Slika 2.). U toj kategoriji izdvajamo cistične noduse sa intracističnom proliferacijom (Slika 3, Slika 4.).

Veličina nodusa može varirati od 1cm pa do zahvatanja kompletnog režnja.Prisustvo sitnih kalcifikata, bez repa komete su visoko sugestivni za malignitet

(Slika 8.). Iste treba razlikovati od benignih kalcifikata, sa sjenom tipa repa komete, koji su česti u benignim lezijama (Slika 2.). Također se kao značajni parametri ana-liziraju i nedostatak halo znaka i iregularne konture.

Color doplerom i power doplerom određujemo tip vaskularizacije nodusa:



Type I- nedostatak protoka, Type II-perinodularni protok, Type III- intranodular-ni protok (Slika 4., Slika 7.)

Udruženje radiologa ultrasoničara Amerike je u decembru 2005. godine doni-jelo koncensus o menadžmentu tiroidnih nodusa uočenih na UZV-u s akcentom na noduse koji trebaju biti podvrgnuti FNAB (fine neddle aspiration biopsy) pod UZV kontrolom i one koje nije potrebno punktirati

Solitarni nodusi:a) obavezna citološka punkcija za noduse 1 cm i veće ukoliko sadrže mikrokal-

cifikate i b) nodusi 1, 5 cm i veće ukoliko su solidni ili prevashodno solidni ili sadrže

kalcifikate.Nodusi od 2 cm i veći ukoliko a) su mješano solidni i cistični ili su većinom cistični sa solidnom komponentom ili b) pokazuju ubrzan rast u komparaciji s ranijim UZV nalazom.FNAB nije neophodna ukoliko su nodusi prevashodno cistični i ne sadrže neke

od predhodno navedenih osobina.Multipli nodusiFNAB nije potrebna kod difuzno uvećane žlijezde sa multiplim nodusima sličnih

UZV karakteristika bez normalnog parenhima (2).

Slika 1. Cistično degenerisan nodus



Slika 2. Cistično degenerisan nodus s kalcifikatima tipa „repa komete“

Slika 3. Cista s intracističnom proliferacijom



Slika 4. Cista s intracističnom proliferacijom, bez vaskularizacije u solidom dijelu, benigne naravi

Slika 5. Solidni nodus s anehogenim rubom (folikularni tumor)



Slika 6. Solidni hipoehogeni nodus s anehogenim rubom, Ca

Slika 7. Opsežna vaskularizacija kod Tu procesa



Slika 8. Papilarni Ca štitne žlijezde (maligni mikrokalcifikati)

Slika 9. Metastatski limfonod kod papilarnog Ca



Slika 10. Metastatski limfonod kod Ca štitne žlijezde

Pacijenti i metodeSprovedena je klinička, retrospektivno-prospektivna studija i obuhvata period 2008-2010. godine. Ispitanici su pacijenti s nodoznim promjenama štitne žlijezde koji su dijagnostički obrađivani na Poliklinici „Sunce Agram“ (ultrazvuk i citološka punk-cija). Studijom je obuhvaćeno 133 pacijenata, oba spola, starosne dobi između 16-75 godina. Pacijentima je urađen standardni ultrazvučni pregled štitne žlijezde na apa-ratu Simens, Acuson X500, sonda 7, 5 MHZ u tipičnoj poziciji. Citološka punkcija pod ultrazvučnom kontrolom je rađena na Poliklinici Sunce uz učešće citologa i radiologa u izvođenju same procedure. Procedura je rađena na ultrazvučnom aparatu Simens, Acusonn X500, uz korištenje sonde od 7, 5 MHZ. Korišten je držač brizga-lice Cameco i tanke igle 21 gauge.

RezultatiOd ukupnog broja ispitanika (n=133), ženskog spola bilo je 114 (85, 7%), a muškog spola bilo je 19 (14, 3%).

Od ukupnog broja ispitanika (n=133), četvrtina (24, 8%) ispitanika je imala iz-među 40-49 godina, zatim 28 (21, 1%) ispitanika bilo je između 30-39 godina, 25 (18, 8%) ispitanika imalo je 60-69 godina, te 24 (18, 0%) ispitanika je imalo 50-59 godina. Manje od 30 godina imalo je 13 (9, 18%) ispitanika, dok je ≥70 godina imalo 10 (7, 6%) ispitanika.



Tabela 1. Rezultati ultrazvučnog nalaza prema spolu

UVZŽenski Muški Ukupno

n % n % n %

izoehogeni nodus 9 7, 9% 5 26, 3% 14 10, 5%

izoehogeni nodus sa cistično degeneracijom 66 57, 9% 7 36, 8% 73 54, 9%

anehogena formacija debljeg zida 17 14, 9% 2 10, 5% 19 14, 3%

hipoehogeni nodus 20 17, 5% 4 21, 1% 24 18, 0%

nejasno ograničen hipoehogeni nodus sa kalcifikatima 2 1, 8% 1 5, 3% 3 2, 3%

Ukupno 114100, 0%

19 100, 0% 133 100, 0%

Od ukupnog broj ispitanika (n=133), kod više od polovine ispitanika, njih 73 (54, 9%), je ultrazvučnim pregledom (UZ) uočen izoehogeni nodus sa cističnom degeneracijom. Zatim, kod 24 (18, 0%) ispitanika je uočen hipoehogeni nodus, kod 19 (14, 3%) ispitanika je uočena anehogena formacija debljeg zida, kod 14 (10, 5%) ispitanika bio je izoehogeni nodus. Kod tri ispitanika nađen je hipoehogeni nodus, iregularnih kontura sa kalcifikatima (2, 3%) (Tabela1):

Tabela 2. Citološki nalaz

Citološki nalaz Broj ispitanika Relativna frekvencija

proliferacija tireocita u miješanoj strumi 100 75, 2%

adenom 24 18, 0%

cistično promijenjena štitna žlijezda 5 3, 8%

Karcinom 4 3, 0%

Ukupno 133 100, 0%

Od ukupnog broj ispitanika (n=133), kod najvećeg broja, njih 100 (75, 2%), ispi-tanika je citološki nalaz pokazao proliferaciju tireocita u miješanoj strumi. Od toga je kod 61 (46, 2%) ispitanika citološki nalaz pokazao osrednju proliferaciju, zatim kod 26 (19, 7%) ispitanika citološki nalaz je bila lagana proliferacija, te kod 13 (9, 8%) ispitanika bila je jaka proliferacija stanica. Od ukupnog broj ispitanika (n=133), citološki je nađen adenom kod 24 (18, 0%) ispitanika, dok je karcinom dokazan ci-tološkim nalazom kod četiri ispitanika. (3, 0%) (Tabela 2).

Izoehogeni nodus na ultrazvučnom pregledu imalo je 14 ispitanika, kod svih is-pitanika je citološkim pregledom utvrđena proliferacija tireocita u miješanoj strumi. Izoehogeni nodus sa cističnom degeneracijom nađen je na ultrazvučnom pregledu kod ukupno 73 ispitanika. Citološkim pregledom kod 72 ispitanika (98, 6%) ispitani-ka je utvrđena proliferacija tireocita u miješanoj strumi, dok je kod jednog ispitanika (1, 4%) otkriven adenom. Anehogena struktura debljeg zida na ultrazvučnom pre-gledu bila je kod ukupno 19 ispitanika. Citološki nalaz kod 14 ispitanika (73, 7%) je



proliferacija tireocita u miješanoj strumi, dok je kod pet ispitanika (26, 3%) utvrđeno cistično promijenjena štitna žlijezda. Hipoehogeni nodus na ultrazvučnom pregledu imalo je ukupno 24 ispitanika. Kod 23 ispitanika (95, 8%) citološkim pregledom utvđen je adenom, dok je kod jednog ispitanika (4, 2%) otkriven karcinom. Nejasno ograničeni hipoehogeni nodus s kalcifikatima, nađen je na ultrazvučnom pregledu kod ukupno tri ispitanika. Kod sva tri ispitanika je citološkim pregledom utvrđen nalaz karcinoma (Grafikon1).

Grafikon 1. Rezultati ultrazvučnog nalaza upareni sa rezultatima citološkog pregleda

Statistički je utvrđena visoko značajna povezanost između ultrazvučnog nalaza i rezultata citološkog pregleda [χ2 (12) = 252, 147; p<0, 001; Cramer’s V = 0, 795; p<0, 001].

DiskusijaNodozne bolesti štitne žlijezde su česte. Javljaju se u oko 4–7% slučajeva u opštoj po-pulaciji. Od ukupnog broja nodoznih promjena samo 5–20% otpada na karcinom (4).

Osnovni cilj u evaluaciji nodusa štitne žlijezde je utvrditi da li se radi o beni-gnom ili malignom nodusu, da bi pacijenti s karcinomom dobili blagovremenu dija-gnozu i bili podvrgnuti odgovorajućem tretmanu u što ranijem stadijumu.Time bi se reducirao morbiditet i mortalitet uzrokovan ovom bolešću. Izbjegle bi se nepotrebne procedure, kao i nepotrebni hirurški zahvati kod benignih promjena (1, 3). Zna se da FNAB pod UZV kontrolom zahvaljujući svojoj visokoj senzitivnosti i specifič-nosti je najbolja pojedinačna dijagnostička procedura za dijagnosticiranje malignih nodusa. Obzirom na visok procenat pojavljivanja nodusa štitne žlijezde potrebno je izvršiti užu selekciju nodusa koji će biti podvrgnuti toj metodi. Zbog toga je i cilj ovog rada bio procijenti i definisati ulogu UZV u selekciji pacijenta za tu metodu.



Prema rezultatima izvršenog ispitivanja fokalnih promjena u štitnoj žlijezdi naj-veći broj nodusa je izoehogene strukture s cističnom degeneracijom, kod 54, 9%, odnosno 73 ispitanika od ukupno 133 ispitanika. Izoehogeni nodus s homogenom strukturom nađeni su kod 10, 5%, odnosno 19 ispitanika. Kod svih izoehogenih nodusa citološkom analizom je utvđena proliferacija tireocita u miješanoj strumi, osim u jednom slučaju izoehogenog nodusa s cističnom degeneracijom kod jednog (1, 4%) nađen je adenom.

Nodusi hipoehogene homogene strukture zastupljeni su u 18, 0% (24) ispitanika i hipoehogene strukture s neravnom konturom i s kalcifikatima kod 2, 3%, odnosno 3 ispitanika. Kod 95, 8% hipoehogenih nodusa, odnosno 23 ispitanika, citološkim pregledom utvrđen je adenom, dok je kod jednog ispitanka (4, 2%) otkriven nalaz karcinom. Međutim kod tri ispitanika s ultrazvučnim nalazom hipoehogenog nodusa s neravnom konturom i kalcifikatima citološkim pregledom je utvđen karcinom kod sva tri ispitanika.

Anehogene strukture debljeg zida nađene su kod 14, 3% svih ispitanih, odnosno kod 19 ispitanika. Kod pet ispitanika, odnosno 26, 3%, utvđen je nalaz cistično pro-mijenjene štitne žlijezde. Ostalih 73, 7%, odnosno 14 ispitanika je citološki nađena proliferacija tireocita u miješanoj strumi.

Dobijeni rezultati su u skladu s podacima iz literature. Papini i sar. 2002. godine su pokazali da hipoehogenost nodusa s nepravilnim

rubom (iregularne margine) i/ili mikrokalcifikatima, u 87% slučajeva su s FNAB po-tvrdili karcinom (5). Cappelli et al. 2007. su naveli da određene UZV karakteristike (mikrokalcifikati, solidne hipoehogene lezije, neravne margine), Dopler protok tip 2 su signifikantno češće kod malignih nego benignih lezija (4). Lee i sar. su u istraži-vanju cističnih nodusa dobili su da ekscentričan položaj solidnog dijela i prisustvo mikrokalcifikata su signifikantno povezani s malignitetom (6). Frederico FR Maia i sar. 2011. godine su u svojoj studiji objavili da se UZV pokazao kao vrlo efikasno oružje u diferencijaciji malignih nodusa na osnovu njihovih UZV karakteristika – iregularne margine, hipoehogenost, prisustvo mikroklacifikata u 82% slučajeva (7). Italijanski autori Rago i sar. su pokazali da nedostatak halo znaka i mikrokalcifikati su najspecifičnija kombinacija ultrazvučnih nalaza za dijagnozu karcinoma štitne žlijezde – p < 0, 005, specifičnost 93, 2%, senzitivnost 26, 6% (8). Britanski naučnici Jones i saradnici su u svom istraživanju dobili sljedeće vrijednosti za pojedine di-jagnostičke modalitete za tireoidni karcinom-senzitivnost FNAB 92%, scintigrafija 82%, UZV 75%, specifičnost FNAB 85%, scintigrafija 34%, UZV 61%, pozitivna prediktivna vrijednost :FNAB 41%, scintigrafija 11%, UZV 19%, (9).

Godine 2003., portugalski autori Peccins i sar. navode da je senzitivnost i speci-fičnost FNAB 87% i 62%, a UZV 81% i 70%, dok je u kombinaciji ove dvije metode 69% i 91% (10). Seong i sar. 2004. godine navode da je mogućnost karcinoma veća kod solidnih u odnosu na cistične ili miješane lezije (26% vs.7%), hipoehogenih u odnosu na izo ili hiperehogene noduse (27% vs.14%), noduse s punktiformnim kal-cifikatima u odnosu na one bez kalcifikata (39% vs.16%), one sa slabo definiranim



rubovima u odnosu na jasno ograničene (31% vs.16%) i za noduse s intranodalnom vaskularizacijom u odnosu na perifernu vaskularizaciju (43% vs.17%) (11). Autori iz USA, Iannuccilli i sar. navode u svom radu da komparacija ultrazvučnih karakte-ristika izmedu benignih i malignih nodusa je rezultirala u utvđivanju mikrokalcifi-kacija kao jedinog statistički značajnog indikatora maligniteta (35, 3% senzitivnost, 94, 4%, p < 0, 005) (12). Istraživanja Korejskih autora iz 2010. godine pokazuju datri ultrazvučne karakteristike nodusa štitne zlijezde mikrokalcifikati, hipoehogenost is-ferični oblik su tri osnovne karakteristike aligniteta (13). Gul i sar. iz Turske navode da ultrazvučne krakteristike hipoehogenost, mikrokalcifikati i iregularne konture su najvažniji u određivanju maligniteta (14). Portugalski autori iz 2011 godine su utvr-dili da ne postoji statistički značaj u prevalenci karcinoma vezano za broj, veličinu i nivo hormona osobito TSH. Hipoehogenost i mikrokalcifikati su ultrazvučni riziko faktori (15). Kim i sar. navode da rezultati ultrazvučnog ispitivanja karcinoma štitne žlijezde iznose senzitivnost 93%, specificnost 66%, pozitivna prediktivna vrijednost 56%, negativna prediktivna vrijednost 95, 9% (16). Tramalloni i sar. navode značaj ultrazvuka u procjeni zahvaćenosti regionalnih limfonoda na osnovu ultrazvučnih karakteristika maligniteta, a to su okrugli limfonodi, gubitak normalne ehogenosti hilusa, gubitak normalne hilarne vaskularizacije, mikrokalcifikati, cistična kompo-nenta i hiperehogenost limfonoda (17).

ZaključakNodozne bolesti štitne žlijezde se javljaju u oko 2/3 slučajeva kod žena, a u oko 1/3 kod muškaraca. Sa porastom veličine nodusa povećava se i mogućnost da se radi o malignomu. Kod svih ispitanika sa izoehogenim nodusima kao i sa izoehogenim nodusima sa cističnom degeneracijom je potvrđena dijagnoza benigne promjene, kod hipoehogenih nodusa većinom se radilo o adenomu, dok se samo u jednom slučaju radilo o karcinomu. Svi citološki potvrđeni karcinomi su bili ultrazvučno hipoehogeni nejasno ograničeni nodusi iregularnih kontura sa kalcifikatima ili hi-poehogeni nodusi.

Rezultati našeg istraživanja pokazuju da postoji visoko statistički značajna pove-zanost između ultrazvučnog nalaza i rezultata citološkog pregleda.

Stoga se ultrazvučna dijagnostika može preporučiti kao pouzdana dijagnostička metoda za probir pacijenata za punkciju pod UZV kontrolom i citološku analizu, a etiološka dijagnoza tumora pridonosi bržoj i adekvatnoj terapiji.



Literatura1. Mazzaferri E. Manegment of a solitary Thyroid Nodule. The New England Journal of

Medicine 1993;329:553-5592. Mery C. Frates, Carol B. Management of Thyroid Nodules Detekted at US. Society of

Radiologists in ultrasound Consensus Conference Statmen. Radiology 2008;34:794-8003. Hegedus L.The Thyroid Nodule. N Engl J Med 2004;351:1764-1771.4. Cappelli C, Castellano M, Pirola I. The predictive value of ultrasound findings in the

managment of thyroid nodules.QSM.2007;100:29-35.5. Papiri E, Guglielmi R, Bianchini A. Risk of malignancy in non palpabile thyroid

nodules:predictive volue of ultrasound and color dopler features. J.Clin Endocrinology Metab. 2002 May;87(5):1941-6.

6. Lee MJ, Kim EK, Partially cystic thyroid nodules on ultrasound probability of malig-nancy and sonographic differentiation. Thyroid. 2009;19(4):341-6.

7. Frederico FR Maia, Patricia S Matos. Role of ultrasound, clinical and scintigraphy pa-rameters to predict malignancy in thyroid nodule. Head Neck Oncology, 2011;3:17.

8. T. Rago, P Vitti, L Chiovato, S Mazzeo. Role of conventional ultrasonography and color flow-dopler sonografy in predicting malignancy in cold thyroid nodules. Europien Jour-nal of Endocrinology 1998;138:41-46o.

9. Jones AJ, Aitman CJ.Edmonds C.J.Comparision of fine needle aspiation cytology, radio-isotopic and ultrasound scanning in the management of thyroid nodules.Postgrad med. J 1990;66:914-917.

10. Peccin S.Furlanetto TW. Cancer in thyroid nodules:evaluation of ultrasoud and fine- nee-dle aspiration biopsy. Rey Assoc Med Bras.2003 Apr-Jun;49(2):145-9

11. Seong N, Ha Y, Gyungyub G.Ultrasonography-Guided Fine –Needle Aspiration o Thy-roid Incidentaloma:Correlatio With Pathological Finding.Clin Endocrinology 2004;60 (1).

12. Iannuccilli JD, Cronan JJ. Risk for malignancy of thyroid nidules as assessed by sono-graphic criteria:the need for biopsy. J Ultrasound Med. 2004 Nov;23(11):1455-66.

13. Hong Y, Son EJ. Positive predictive values of sonographic features of solid thyorid nod-ule.Clin Imaging 2010 Mar-Apr;34(2):127-33

14. Gul K, Erspy R. Ultrasonographic evaluation of thyroid nodules: comparision of ultrasono-graphic, cytological, and histopathological findings. Endocrine. 2009 Dec;36(3):464-72

15. Habor RS. Role of ultrasonography in the diagnosnosis and menagment of thyroid cancer. Endocr. Pract, 2000 Sep-Oct 6(5):396-400. 23. Amino N. Ultrasonographic evaluation of thyroid nodules in 900 patients:comparation among ultrasonographic, cytological and histological findings. Thyroid 2007 Dec;17(12):1269-76.

16. Kim EK.Park CS. New sonographic criteria for recommending fine-needle aspiration biopsy of nonpalpable solid nodules of the thyroid. AJR Am J Roentgenol.2002 Mar, 178(3):687-91.

17. Tramalloni J.Monpeyssen. Thyroid nodule menagment:ultrasonography, fine-needle cy-tology. J Radiol.2009 Mar;90(3):362-70.



THE BENEFITS OF ULTRASONOGRAPHY IN THE DIFFERENTIATION OF THYROID TUMOR

AbstractPurpose: The purpose of this study was to compare ultrasonography (US) results with results of targeted cytological puncture of a nodule of the thyroid, as well as to assess the capabilities of ultrasonography in screening patients with potentially present tumor for cytological punc-ture. Material and method: The study analyzed results of 133 patients, men and women, between the age of 16 and 75. The patients had a standard ultrasound exam of the thyroid and ultrasound guided cytological puncture. Results: The research showed that nodular diseases of the thyroid were presented in 2/3 of women patients, and in 1/3 of men patients. The larg-est presence of nodules was among the group of 40-49 years of age. Nodules are the most common in the lower right lobe of the thyroid. The size increase of nodules also increases probability to be malignant. Furthermore, this research has shown that there is a statistically significant connection between ultrasonography results and the cytological puncture test re-sults. Conclusion: Ultrasonography is a reliable method of diagnosis for selecting patients to have a cytological puncture.

Key words: thyroid gland, ultrasonography, cytological puncture


DOI: 10.5644/PI2016.167.04

Pregledni rad

RADIOIODINE THERAPY OF DIFFERENTIATED THYROID CANCER – PRINCIPLES AND PRACTICE

Amela Begić, Elma Kučukalić-SelimovićClinic for Nuclear Medicine, University Clinical Centre Sarajevo, Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

Corresponding author

Amela Begić Clinic for Nuclear Medicine

University Clinical Centre Sarajevo Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosnia and Herzegovina

[email protected]

Translator for English language: Zada Sirćo Language editor for Bosnian/Croatian/Serbian language: Irma Grebović

AbstractDifferentiated thyroid cancer is defined as a carcinoma deriving from the follicular epithe-lium and retaining basic biological characteristics of healthy thyroid tissue. Differentiated thyroid carcinoma is an uncommon disease clinically, but worldwide, its incidence shows a noticeable increase. When appropriate treatment is given, the prognosis of the disease is generally excellent. Although the 10-year survival rate in cases of distant metastasis is approximately 25-40%, the 10-year overall cause-specific survival for differentiated thyroid carcinoma patients as a whole is estimated at approximately 85%. Radioiodine therapy is defined as the systemic administration of iodine I-131 for selective irradiation of thyroid re-mnants, microscopic differentiated thyroid carcinoma or other nonnresectable differentiated thyroid carcinoma or both purposes. The first form, radioiodine ablation, is a post-surgical adjuvant modality. Ablation also allows sensitive “post-therapy” whole- body scintigraphy that may detect previously occult metastases and serves to treat any microscopic tumour de-posits. Ablation success is evaluated 6-12 months after the ablation procedure. Conclusion: Lifelong follow-up is needed in all differentiated thyroid carcinoma survivors and subsequ-ent therapy in an appreciable number of patient.

Key words: thyroid cancer, radioiodine therapy I-131, follow-up


Amela Begić, Elma Kučukalić-Selimović: Radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer

Incidence of thyroid cancerThyroid cancer is rare among human malignancies (<1%) but is the most frequ-ent endocrine cancer, accounting for about 5% of thyroid nodules (1). Incidence of thyroid cancer has been increasing. This could be related to the earlier detection of thyroid cancer with the current use of imaging and the use of fine needle aspiration (FNA) of all suspicious thyroid nodules (2).

Pathogenesis of Differentiated Thyroid CancerDifferentiated thyroid cancers are usually subdivided into papillary thyroid carcino-ma (PTC) and follicular thyroid carcinoma (FTC) (3). Both are indolent and have good prognosis. The biological behaviour of these two carcinomas differs signifi-cantly. Papillary thyroid carcinoma is known to frequently metastazise to regional lymph nodes, whereas follicular thyroid carcinoma more frequently metastazises to distant organs such as the lung, bone and brain (2,4). Extrathyroidal extenson and lymph node metastasis were important prognostic factors for papillary thyroid carci-noma while the grade of invasiveness and carcinoma differentiation were important to evaluate the biological behaviour of follicular thyroid cancer. Cancer staging is an essential prognostic and integral part of cancer management.

Diagnostic procedures for evaluation of thyroid nodules are:1. Neck ultrasonography and thyroid scintigraphy.2. Fine needle aspiration cytology3. Laboratory evaluation (1).

Preoperative staging of differentiated thyroid carcinomaPapillary thyroid carcinoma presents with cervical lymph node metastases in neraly 50% of patients, with frequency increasing with size and the extrathyroidal exten-sion of the primary tumor. For this reason surgery must be preceded by an ultraso-nographic evaluation of the lymph node chains. Other imaging techniques, such as computed tomography (CT), magnetic resonance (MR) and positron emission tomo-graphy (PET) scan, are no indicated as routine procedures, but may be required in se-lected patients with clinical evidence of local extension or of distant metastases (1).

Surgical treatmentExtent of disease does affect outcome in patients with papillary thyroid carcino-ma.Initial management of differentiated thyroid cancer consists of thyroidectomy. However, there are still controversis involving the optimal extent of initial surgery, the indications for prophylactic central lymph node dissection, the need for radioio-dine therapy and the dose required, the degree of TSH suppression and its importan-ce, and the aid of molecular markers to determine the risk of malignancy especially for indeterminate FNA samples (2,5).



Postsurgical Radioactive Iodine AblationThyroid ablation refers to the postsurgical administration of I-131, whose aim is to destroy any thyroid residue in the thyroid bed (1).

Its use is based on the following supposition:1. I-131 treatment of residual postoperative microscopic tumor foci may decre-

ase the recurrence rate and possibly the mortality rate.2. I-131 ablation of residual normal thyroid tissue facilitates the early detection

of recurrence based on serum Tg measurement.3. A high activity of I-131 permits highly sensitive posttherapy WBS.Thyroid hormone suppresion is treatment for patients with differentiated thyroid

cancer.The role of TSH-suppressive therapy after initial treatment is:1. to avoid the hypothyroidism using appropriate a dosage to achieve normal

blood levels of thyroid hormone.2. to inhibit the TSH-dependent growth of residual cancer cells by decreasing

the serum TSH level (1).Lifelong follow-up is needed in all differentiated thyroid carcinoma survivors

and subsequent therapy in an appreciable number of patients (1,4).

References:1. Pacini F., Schlumberger M., Dralle H., Elisei R., Smit J.W.A.,Wiersinga W. and the

European Thyroid Cancer Taskorce. European consensus for the managament of patients with differentiated thyroid carcinoma of the follicular epithelium. European Journal of Endocrinology 154 787-803, 2006

2. Ahmedieh H., Azar S.T. Controversies in the Managament and Followup od Differentiated Thyroid Cancer:Neyound the Guidelines. Journal of Thyroid Research. Vol 2012, Article ID512401 doi:10.1155/2012/512401

3. Lundgren C.I., Dickman P.W., Zedenius J. Clinically Significant Prognostic Factors for Differentiated Thyroid Carcinoma. American Cancer Society DOI 10.1002/cncr.21653. 2005

4. Luuster M., Clark S.E., Dietlen M., Lassmann M., Lind P., Oyen W.J.G., Tennvall J.,Bombardieri E. Guidelines for radioiodine therapy od differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging DOI 10.1007/s00259-008-0883-1

5. Cooper D.S, Doherty G.M., Haugen B.R, Kloos R.T., Lee S.L., Mandel SJ, Mazzaferri E L, Mclver B., Pacini F., Sclumberger M., Sherman S I., Steward D L. and Michael Tuttle R. Revised American Thyroid Association Managament Guidelines for Patients with Thyroid Nodules and Differentiated Thyroid Cancer. Thyroid Vol 19. DOI:10.1089/thy.2009.0110


Amela Begić, Elma Kučukalić-Selimović: Radioiodine therapy of differentiated thyroid cancer

TERAPIJA DIFERENCIRANIH KARCINOMA ŠTITNE ŽLIJEZDE PRINCIPI I PRAKSA

SažetakDiferencirani karcinomi štitne žlijezde nastaju iz folikularnog epitela i posjeduju bazične biološke karakteristike zdravog tkiva štitne žlijezde. Općenito, diferencirani karcinomi štitne žlijezde u općoj populaciji nisu česti, međutim noviji podaci upućuju da njegova učestalost pokazuje primjetan porast. Prognoza nakon adekvatno provedenog terapijskog tretmana je generalno zadovoljavajuća. Stopa desetogodišnjeg preživljenja u slučajevima udaljenih me-tastaza je oko 25-40%. Smatra se da je ukupno 10-godišnje preživljenje oboljelih od dife-renciranog karcinoma štitne žlijezde oko 85%. Liječenje karcinoma štitne žlijezde započinje hirurškim zahvatom koji podrazumijeva totalnu ili gotovo totalnu tireoidektomiju. Terapija radioaktivnim jodom I-131 podrazumijeva sistemsku administraciju radioaktivnog joda I-131 za selektivno zračenje ostatnog tkiva štitne žlijezde ili u liječenju metabolički aktivnih metastaza karcinoma štitne žlijezde. Nakon terapije radioaktivnim jodom omogućeno je sen-zitivnije praćenje pacijenata s posebnim osvrtom na dijagnostički scintigram cijelog tijela. Efikasnost terapije sa radioaktivnim jodom se procjenjuje nakon 6-12 mjeseci. Zaključak: doživotno praćenje pacijenata sa dijagnosticiranim karcinomom štitne žlijezde je neophodno, s obzirom na mogućnost pojave metastatske bolesti i nakon dugog vremenskog perioda.

Ključne riječi: karcinom štitne žlijezde, terapija radioaktivnim jodom I-131, praćenje


DOI: 10.5644/PI2016.167.05

Edukativni rad

SAVREMENI TERAPIJSKI ASPEKTI KOD RADIOJOD NEGATIVNIH PACIJENATA S KARCINOMOM

ŠTITNJAČE

Elma Kučukalić-Selimović, Amila BašićKlinika za nuklearnu medicinu UKC Sarajevo, Bosna i Hercegovina

Autorica za korespodenciju:

Amila Bašić Klinika za nuklearnu medicine UKC Sarajevo

Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina [email protected]

Prevodilac za engleski jezik: Almir Čomor Lektorica za B/H/S jezik: Irma Grebović

SažetakTretman dobro diferenciranog karcinoma štitnjače uključuje totalnu/subtotalnu tireoiodekto-miju, tretman radioaktivnim jodom I-131 i doživotnu supresivnu terapiju tireoidnim hormo-nom. Pacijenti s radiojod negativnim karcinomom imaju ograničene terapijske opcije. Prije odluke o tretmanu, provode se dijagnostičke procedure koje mogu uticati na odabir terapije kod pojedinog pacijenta. Tc-99m sestamibi se koristi u dijagnostici jod neavidnih promjena kod tireoidnog karcinoma. 18-FDG PET/CT može pomoći u utvrđivanju stepena prošire-nosti bolesti i u selektiranju terapeutskog modaliteta. Stratifikacija rizika kod pacijenata sa radiojod negativnim karcinomom štitnjače također se bazira na ponavljanom određivanju vrijednosti tireoglobulina, koji reflektuje okultni tumor ili metastaze. Snimanje somatosta-tinskih receptora koristeći 68Ga-DOTA-TOC kao traser za PET uključeno je u dijagnostički algoritam kod pacijenata sa jod neavidnim promjenama. 68Ga-DOTA-TOC-PET je od velike dijagnostičke vrijednosti koja se odnosi na proširenost i lokalizaciju bolesti, pružajući mnogo tačniju dijagnozu kod radiojod pozitivnih kao i radiojod negativnih pacijenata sa karcino-mom štitnjače, kao i kod miješanih tipova tumora. Navedena pretraga također pruža uvid u mogućnost peptid receptor radionuklidne terapije (PRRT). Nadalje, kod pacijenata koji imaju i negativan somatostatin receptor sken te kod kojih nije indicirana PRRT, molekularna ciljna terapija sa multikinaze inhibitorima ili inhibitorima proteaze može biti razmatrana (suniti-nib, sorafenib, bortezomib i drugi). U zaključku možemo reći da kod pacijenata sa radiojod negativnim karcinomom štitnjače modalitete liječenja treba prilagoditi nalazima prethodno provedenih ciljanih dijagnostičkih procedura, a naravno i tipu tumora, stadiju bolesti i cjelo-kupnom kliničkom stanju pacijenta.

Ključne riječi: karcinom štitnjače, PET/CT snimanje, Ga-68 DOTATOC, PRRT, molekular-na ciljana terapija


Elma Kučukalić-Selimović, Amila Bašić: Terapijski aspekti kod radiojod negativnih pacijenata

Upotreba radioaktivnog joda za snimanje i terapiju karcinoma štitnjače na mnogo načina predstavlja stvaranje nuklearne medicine kao specijalnosti. Inicijalna isku-stva su objavljenja 1940-ih godina i I-131 je postao prvi odobreni radifarmaceutik od strane FDA (Food and Drug Administratition) 1951. godine. Preko 50 godina tera-pija sa I-131 je standardni tretman za diferencirane karcinome štitnjače.1 Godinama, brojne intervencije su razmatrane kao potencijalna veza ili zamjena za radioaktivnu jodnu terapiju. Najmlađa obećavajuća terapija uključuje specifične ciljne lijekove na specifičnom putu razvoja karcinoma štitnjače. Trenutna uloga radioaktivne jodne terapije uključuje selekciju pacijenata, pripremu i procjenu ishoda terapije. Čak i sa optimalnom terapijom I-131 neki pacijenti ne postignu kontrolu tumora sa radiojod terapijom i kod njih govorimo o rezistenciji na jod odnosno refraktarnosti.1 Stoga je bitna definicija radiojod negativnih pacijenata i pronalaženje terapijskih modaliteta u tim slučajevima.

Tretman dobro diferenciranog karcinoma štitnjačeTretman dobro diferenciranih karcinoma štitnjače obuhvata totalnu/skoro totalnu ti-reoiodektomiju, tretman radioaktivnim jodom I-131 i doživotnu supresivnu terapiju tireoidnim hormonom.2,3,4,5,6,7,8,9 S navedenim terapijskim modalitetima preživljava-nje pacijenata s radiojod pozitivnim karcinomom, čak i kod pacijenata s perzisten-tnim tumorom, je visoko.

Za terapiju radiojodom, selekcija inicijalnih pacijenata je prilično jednostavna i uključuje svakog pacijenta s dokazanim aktivnim udaljenim metastazama diferenci-ranog karcinoma štitnjače na dijagnostičkom snimanju cijelog tijela. Postoji jedna siva zona pacijenata s malim volumenom oboljenja kojeg je teško vidjeti na snima-nju i koji imaju negativni dijagnostički sken.1 Postoji još jedna siva zona pacijenata sa biohemijskim dokazom progresije bolesti (povećani tireoglobulin u serumu), ali negativni dijagnostički sken.1 Nadalje kod pacijenata s uznapredovalom bolešću koji su tretirani radioaktivnim jodom postoji jedna tačka kada dalja terapija s radiojodom nije opravdana.



Slika 1. Scintigrafija cijelog tijela sa I-131, Klinika za nuklearnu medicinu UKCS

Metodologija dijagnostike radiojod negativnih karcinoma štitnjačeRadiojod refraktorna bolest ima ograničene terapijske opcije. Prije odluke o tre-tmanu, provode se dijagnostičke procedure. Tc-99m sestamibi se koristi u dijagno-stici jod neavidnih promjena kod tireoidnog karcinoma. 18F-FDG PET snimanje može pomoći u utvrđivanju stepena proširenosti bolesti i u selektiranju terapeutskog modaliteta.

Stratifikacija rizika se bazira na ponavljanom određivanju vrijednosti tireoglobu-lina. Povišena vrijednost tireoglobulina u serumu reflektuje okultni tumor ili poznati tumor/metastaze.1 Medijana preživljavanja kod pacijenata s perzistentnim tumorom poslije terapije radiojodom i s dokazanim radiojod neavidnim lezijama je reducirana na 3 godine.1

Terapeutski modaliteti kod radiojod negativnih karcinoma štitnjače:– Radiojod-razmotriti– Sekundarna ekstenzivna hirurška terapija– Radioterapija– Citotoksična terapija (bazirana na doxorubicinu)– SERMS (Selektivni modulatori estrogen receptora)



– Bisfosfonati– Somatostatinski analozi– Kinaze inhibitori, proteaze inhibitoriOdgovor na kemoterapiju i vanjska radijacija je asociran s visokim stepenom

komorbiditeta. Doxorubicin je u studijama pokazao najveći odgovor na terapiju, ali sa signifikantnim toksicitetom.1

Stoga najviše ispitivani i sa najboljim rezultatima su somatostatinski analozi. Iznad ovoga, mnogobrojni putevi su predstavljeni kao aberantni u signifikantnom broju pacijenata s jod negativnim uznapredovalim karcinomom štitnjače i mnogo-brojne su testirane terapije ili se aktivno testiraju u kliničkim studijama koje ciljaju na te specifične puteve (molekularna ciljana terapija).1

Somatostatinski analoziU dijagnostici kod pacijenata sa radiojod negativnim nalazom 1,9 koriste se:

• In111 – Ocreotide• Tc99m – Tektrotyde• Ga-68 DOTA-PeptidesU terapiji kod pacijenata sa radiojod negativnim, a somatostatin receptor pozi-

tivnim nalazom 1,11 koriste se:• Lu-177 DOTA-TATE• Y-90 DOTA TOCSnimanje somatostatinskih receptora koristeći 68Ga-DOTA-TOC kao trasera za

PET uključeno je u dijagnosički algoritam.1,4,9,10 Studija Virgolini i sar. 11je pokazala senzitivost od 50%, specifičnost 88% i tačnost od 57% u detekciji lezija tireoid-nog karcinoma koristeći 68Ga-DOTA-TOC. Koristeći 18F-FDG-PET senzitivnost je iznosila 59%, specifičnost 73% i tačnost 66% u poređenju s radiojod avidnošću.1

68Ga-DOTA-TOC-PET ima visoku dijagnostičku vrijednost u procjeni rašireno-sti i lokalizacije bolesti. Omogućava bolju dijagnozu kod jod negativnih pacijenata i kod mješovitih tumora.11

Ukazuje na mogućnost primjene peptid receptor radionuklidne terapije (PRRT) kod pacijenata koji su tokom bolesti prešli iz J+ u J-.12

Molekularna ciljna terapijaMolekularna ciljna terapija je našla mjesto kod pacijenata koji imaju i negativan so-matostatin receptor sken te kod kojih nije indicirana PRRT (peptid receptor radionu-klidna terapija).12 Koriste se multikinaze inhibitori ili inhibitori proteaze (sunitinib, sorafenib, bortezomib i drugi).12



Slika 2. Različiti signalni putevi kod karcinoma koji omogućavaju ciljanu terapiju, Izvor The Journal of Nuclear Medicine, Vol 55, No 9, September 2014.

Prema rezultatima Virgolini i sar.11 stabilno stanje postignuto je terapijom pro-teaze inhibitorom kod 4 od 7 pacijenata. Administracija navedenih lijekova treba biti pažljivo evaluirana, a mogući sporedni efekti uzeti u obzir.

Multikinaza inhibitori i selekcija pacijenataSorafenib12,13: Preporučuje se pacijentima s brzorastućim progresivnim radiojod nea-vidnim karcinomima, ali nema dokaza o većoj stopi preživljavanja. Inhibitori tirozin kinaza su ATP antagonisti i stoga moguće uzrokuju višestruke nuspojave.

Tretman proteaza inhibitorimaBortezomib13 : Preporučuje se kod pacijenata bez drugih opcija i relativno je male toksičnost. Proteza inhibitori stabiliziraju inhibitore staničnog ciklusa i proapopto-tičnih proteina, smanjuju aktivnosti proapoptotičkih proteina i povećavaju oksida-tivni stres. Bortezomib se daje 1,3 mg/m², 3 terapijska ciklusa, aplikacija jednom sedmično tokom 4 sedmice. Preporučuje se smanjenje doze 50% u slučaju nuspoja-va. Nuspojave su: nauzea, dijareja, slabost, prolazna leukopenija, trombocitopenija, anemija i periferna neuropatija: ireverzibilna, zahtijeva smanjenje doze, duže inter-vale između ciklusa i prekid terapije do nestanka simptoma.

Dakle, jod neavidni karcinomi štitnjače mogu ispoljavati somatostatin recepto-re. Potvrda somatostatin receptora optimalna je sa PET traserom 68Ga-DOTA-TOC. Primjena PRRT (peptid receptor radionuklidna terapija) sa 177Lu –DOTA-TATE ili 90Y-DOTA-TOC / -DOTA može predstavljati alternativnu terapiju.12



Multikinaze i proteaze inhibitori odnosno molekularna ciljna terapija iako bez de-finitivnog terapeutskog pristupa, predstavljaju obećavajući novi modalitet tretmana.

Literatura1. Pryma Daniel A., Mandel Susan J.Radioiodine Therapy for Thyroid Cancer in the Era of

Risk Stratification and Alternative Targeted Therapies. J Nucl Med.2014; 55; 1485-1491 2. Dodig D, Kusić Z (Urednici): Klinička Nuklearna Medicina, Medicinska Naklada,

Zagreb; 2012. 3. Amdur RJ, Mazzaferri EL (Eds.): Essentials of Thyroid Cancer Management, Springer;

2005.4. Bešlija S, Vrbanec D (Urednici): Medicinska /internistička onkologija, Medicinski

fakultet Univerziteta u Sarajevu i Udruženje onkologa Bosne i Hercegovine; 2014.5. Biersack HJ, Grunwald F (Eds): Thyroid Cancer, Springer; 2001.6. Biersack HJ, Freeman LM (Eds): Clinical Nuclear Medicine, Springer 2007. 7. Eary JF, Brenner W (Eds.): Nuclear Medicine Therapy, Informa Healthcare, USA.Inc.;

2007.8. IAEA-TECDOC-1608: Nuclear Medicine in Thyroid Cancer Management: A Practical

Approach, IAEA; 2009.9. McDougall I Ross: Thyroid Cancer in Clinical Practice, Springer; 2007.10. Sharp PF, Gemmell HG, Murray AD (Eds.): Practical Nuclear Medicine, Springer, Third

Edition; 2005.11. Virgolini I, Britton K, Buscombe J, Moncayo R, Paganelli G& Riva P:111In- and90Y-

DOTA-Lanreotide: results and implications of the MAURITIUS trial. Seminars in Nuclear Medicine 2002;32:148–155.

12. Teunissen Jaap JM, Kwekkeboom Dik J, Kooij Peter PM, Bakker Willem H et Krenning Eric P: Peptide Receptor Radionuclide Therapy for Non–Radioiodine-Avid Differentiated Thyroid Carcinoma, J Nucl Med 2005;46:107S-114S

13. Mitsiades CS, McMillins D, Kotoula V, Poulaki V, McMullan C, Negri J et al.: Antitumor effects of the proteasome inhibitor Bortezomib in medullary and anaplastic thyroid carcinoma cells in vitro, J Clin Endocrinol Metab; 2006.



CURRENT THERAPEUTIC ASPECTS IN RADIOACTIVE IODINE-NEGATIVE THYROID

CANCER PATIENTS

AbstractTreatment of well-differentiated thyroid cancer includes total/near total thyroidectomy, tre-atment with radioactive iodine I-131 and lifelong thyroid hormone suppressive therapy. On the other hand, patients with radioactive iodine-negative cancers have limited therapeutic options. Before deciding on treatment, diagnostic procedures are performed which may affect therapy selection for certain patients. Tc-99m sestamibi is used in the diagnosis of iodine-negative changes in thyroid cancers. 18-FDG PET imaging can help in determining the extent of disease and selecting a therapeutic method. Risk stratification in patients with radioactive iodine-negative thyroid cancer is also based on repeated determination of thyro-globulin levels, which reflects an occult tumor or metastases. Somatostatin receptor imaging using 68Ga-DOTA-TOC as a tracer for PET is also included in the diagnostic algorithm in patients with iodine-negative changes. 68Ga-DOTA-TOC-PET is of great diagnostic value in terms of determining the extent and localization of the disease, providing a much more accurate diagnosis in radioactive iodine-positive and radioactive iodine-negative thyroid can-cer patients, as well as in mixed tumor types. This procedure also offers information for the possible use of peptide receptor radionuclide therapy (PRRT). Furthermore, in patients with a negative somatostatin receptor scan and with no PRRT indication, targeted molecular therapy with multikinase inhibitors or protease inhibitors may be considered (sunitinib, sorafenib, bortezomib and others). In conclusion, we can say that for patients with radioactive iodine-negative thyroid cancer, treatment methods should be adapted to the findings of prior targe-ted diagnostic procedures and, of course, the tumor type, disease stage and overall clinical condition of the patient.

Key words: thyroid cancer, PET/CT imaging, Ga-68 DOTATOC, PRRT, targeted molecular therapy


DOI: 10.5644/PI2016.167.06

Pregledni rad

SLIKANJE MAGNETSKOM REZONANCOM TUMORA ŠTITNE ŽLIJEZDE

Šerif Bešlić1, Selma Milišić2

1Poliklinika Sunce-Agram, Sarajevo, Bosna i Hercegovina, 2*Klinika za radiologiju, Univerzitetski klinički centar Sarajevo, Sarajevo, Bosna i Hercegovina


Selma Milišić Klinika za radiologiju, Univerzitetski klinički centar Sarajevo

Bolnička 25, 71000 Sarajevo, Bosna i Hercegovina [email protected], [email protected]

Prevoditeljica za engleski jezik: Selma Milišić

Lektorica za B/H/S jezik: Irma Grebović

SažetakCilj: Definisati mjesto, ulogu, način i mogućnosti slikanja tumora tiroidne žlijezde sa ma-gnetskom rezonancom (MR) u ranoj dijagnostici, stagingu i odabiru načina tretmana. Pozadina: Maligni tumori tiroidne žlijezde predstavljaju najčešće endokrine neoplazme. Međutim, smrtnost od istih je relativno rijetka, posebno ako se otkriju rano i ako se radi o manje malignim vrstama karcinoma. Zbog toga je njihova dijagnostika u ranom stadiju veo-ma bitna. Metode: Premda se radi o organu malih dimenzija, dijagnostika malignih tumora štitne žlijezde je veoma kompleksna i praktično obuhvata sve raspoložive slikovne metode pored klinike i laboratorije. U posljednje vrijeme među slikovnim metodama svoje mjesto obezbijedilo je i slikanje magnetskom rezonancom (MRI), koje brzo evoluira. Diskusija: U ovom radu mi diskutujemo o ulozi MRI u dijagnostici i stagingu tumora tiroidne žlijezde zahvaljujući brzom razvoju MR tehnika, MR spektroskopije (MRS), difuziono uravnoteže-nog slikanja (Diffusion-Weighted Imaging-DWI), molekularnog slikanja u onkologiji (MIO) i prednosti kao što su, izvanredna prostorna rezolucija, sposobnost slikanja cijelog tijela, do danas poznata mala štetnost (nema zračenja), mala invazivnost metode, sposobnosti sli-kanja mekih tkiva te sposobnosti tkivne karakterizacije između zdravog i patološkog tkiva. Zaključak: Iz svega navedenog može se zaključiti da slikanje tumora tiroidne žlijezde MR, posebno uz primjenu starih i novouvedenih metoda ima svoje mjesto u određenim okolno-stima u dijagnostici, staging-u i preterapijskoj obradi pacijenta kako bi se postigao najbolji terapijski efekat.

Ključne riječi: tumori tiroidne žlijezde, slikanje magnetskom rezonancom (MRI)



UvodTiroidna žlijezda je pozicionirana naprijed i lateralno od krikoidne hrskavice. Sadrži dva lobusa, vezana istmusom, a 50-80% ima piramidalni lobus (1,2). Masa tiroidne žlijezde iznosi 15-35 grama (3). Tiroidno tkivo može biti ektopično locirano duž njenog migracionog puta razvoja (lingvalna tiroidea, cysta ductus thyreoglossus-a ili kaudalno u medijastinumu). Veličina i volumen su važni parametri zdravlja tiroidne žlijezde. Bolesti tiroidee su češće kod žena i mogu biti: fokalne, difuzne, benigne, maligne i kongenitalne. To su: tiroidni nodusi i ciste, struma, autoimune bolesti, tiroiditisi, miješana tiroidna stanja, amiloidoza, hemohromatoza, hipotiroidizam, malignomi i kongenitalne razvojne anomalije (4,5,6,7). Često su praćene sa uveća-njem žlijezde, koje samo po sebi može ugroziti život pacijenta ili može evoluirati u maligno stanje. Frekvenca karcinoma koji se može razviti u multinodoznoj strumi je 4-7% (8). Tiroidna žlijezda se može širiti pretrahealno u prednji ili stražnji medija-stinumu (10%), gdje ne može biti procijenjena ultrazvukom.

Mnogi autori su pokušali da uspostave kriterije za diferenciranje benignih od malignih bolesti tiroidee. Nijedan od slikovnih načina ne može pouzdano predvidjeti malignu patologiju. Cilj ovog prikaza je definisanje mogućnosti, mjesta i uloge MRI u dijagnostici i stagingu tumora tiroidne žlijezde.

Metode dijagnostike bolesti tiroidne žlijezdeZasnovane su na klinici, laboratoriji i funkcionalnim i slikovnim metodama. Primarne dijagnostičke metode tiroidee su serologija, scintigrafija i ultrazvuk, a ko-riste se i CT i MRI. Što su senzitivnija naša slikovna sredstva, to veći efekat mogu imati naši terapijski postupci. Uloga slikanja uključuje: utvrđivanje prirode lezije, maligno/benigno i kod malignoma staging, s ciljem reduciranja obolijevanja i cijene nepotrebne hirurgije (9).

Ultrazvuk (UZ) sa elastografijom je metod izbora za slikanje tiroidee. Detektira više masa od CT-a, MRI i scintigrafije. Nedostatak mu je evaluacija ektopično loci-ranog tiroidnog tkiva.

Radionukleidne studije koriste različite radiofarmake u evaluaciji tiroidee uk-ljučujući 99mTC, 123J, 131J, 201TL, 99mTc-sestamibi, 18- Fluorodeoxy glucose (18-FDG), 67Ga, 111In, octreotide, 131 mIBG (7,10). Međutim, prostorna rezolucija radionukleid-nih studija je ograničena.

Kompjuterska tomografija (CT) može pregledati cijelo tijelo te otkriti kalcifika-cije, ciste, hemoragiju i malignu invaziju susjednih organa, ektopično tiroidno tkivo i druga popratna stanja. Nedostatak joj je relativno visok stepen iradijacije i korištenje jodnih kontrastnih sredstava (1). Ako pacijent ima tiroidnu bolest nepoznatog pori-jekla, trebao bi radije uraditi MRI vrata, jer jod blokira žlijezdu za scintigrafiju ili radioablaciju radioaktivnim jodom. Nerijetko može nastati i tireotoksična kriza. U tim slučajevima, MRI je način izbora (6,8).


Šerif Bešlić, Selma Milišić: Slikanje magnetskom rezonancom tumora štitne žlijezde

Fuzija slike predstavlja kombinaciju anatomsko-funkcionalnog slikanja. Ostvarena je kombinacija Positron Emission Tomography/MRI (PET-MRI) slikanja, kao modaliteta praktično bez radijacije, na 3T i 7T MRI (11). Nađeno je da je Whole body 124J PET/MRI superiorna nad PET/CT-om, naročito kod lezija koje mjere <10 mm u dijametru (12).

Magnetno rezonantno slikanje (MRI) omogućuje pregled cijelog tijela (Whole body MRI). Pregled tiroidee se radi od baze lobanje do u medijastinum ispod karine, sa zavojnicom za vrat i medijastinum i kardijalnim gating-om, matricom 512x512, FOV-om (Field of View) od 20-25 cm i debljinom sloja od 2-3 mm u aksijalnim i koronalnim, a nekada i sagitalnim ravnima (6). Visoko rezolutivne zavojnice mogu detektirati noduse velike 4-5 mm. Noviji MR uređaji imaju i sposobnost MR ela-stografije koja je doprinos u diferenciranju benigno/maligno na principu procjene elastičnosti tkiva (maligno tkivo ima nizak stepen elastičnosti).

Proučavanje različitih histoloških komponenti u funkciji dijagnostike pokazuje da distrofična patologija ima veliku različitost relaksacionih vremena (13). Prednost MRI je bolje diferenciranje mekih tkiva, analiza dubokih cervikalnih i gornjih medi-jastinalnih regiona, odnosa tiroidnih lezija sa susjednim strukturama, što pomaže u procjeni prisustva lokalne invazije (1).

Tiroidna žlijezda je obično prikazana sa homogenim ili lako inhomogenim in-tenzitetom signala. Na T1W slikama žlijezda je izointenzna mišiću, a na T2W je hiperintenzna u odnosu na mišić (2).

Prekontrastna Spin Echo (SE) T1W, Fat Suppression (FS) T2W SE, Short Time Inversion Recovery (STIR) i postkontrastne T1W FS SE sekvence pomažu u prikazu bolesti. Značajno je spomenuti da hemoragija u tiroidnim nodusima, visok sadržaj proteina koloida, visok sadržaj thyroglobulina, a također maligni primarni tumori i limfonodi mogu izgledati hiperintenzni na prekontrastnim T1W (methemoglobin) ili nizak signal na T2W sekvencama (hemosiderin u makrofagima na rubu pseudokap-sule lezije) (4,6).

Grube kalcifikacije su hipointenzne na svim sekvencama, dok mikrokalcifikacije mogu proći nedetektirane. Kalcifikacije mogu biti suptilni prazni signali na Proton Density Weighted (PDW) MRI. Na CT-u one su očitije (2,6).

Solidni nodusi su često inhomogene teksture i imaju produžene T1 i T2 vrijedno-sti. (Pseudo)kapsule mogu biti nađene kod oba adenoma i karcinoma. Nejasni rubovi su češće nađeni kod karcinoma.

Upala i granulaciono tkivo postoperativno može simulirati recidiv tumora. Skraćenje relaksacionih vremena s postotkom fibroze je opisano u tiroidei, menin-geomima i poslije radioterapije (4,13).

MRI je superiorna u evaluaciji topografskih odnosa na kojima se zasniva terapij-ska odluka (npr. transsternalni prema transtorakalnom operativnom pristupu), kao i u evaluaciji udaljenih metastaza, posebno u mozgu i koštanoj srži (6).

Različite rutinske pulsne sekvence na MRI ne mogu tačno diferencirati benigne od malignih lezija. Ovdje ne treba zaboraviti u literaturi poznate kontraindikacije



kod MRI. Zato je biopsija često korištena u dijagnostici lezija tiroidne žlijezde, ali je invazivna i može dati lažne rezultate.

Diffusion-weighted imaging (DWI) MRI je tehnika za evaluaciju stope mikro-skopske difuzije vode u tkivima. Difuzija se može mjeriti pomoću tzv. očiglednog di-fuzionog koeficijenta (ADC) koji varira prema gustini ćelija. Maligni tumori pokazuju hipercelularnost što reducira difuzioni prostor protona vode s rezultirajućim padom u ADC. Maligni tiroidni nodusi pokažu nižu ADC vrijednost od benignih nodusa. Veća celularnost postoji kod slabo diferenciranih tumora (14). Niža ADC vrijednost upućuje na agresivniju leziju. To je izvanredan biomarker bez upotrebe kontrasta (15).

Diffusional kurtosis imaging (DKI) je tehnika razvijena u novije vrijeme koja daje više informacija o difuzionim svojstvima u tkivima. Mjeri ne-Gauss-ovska svojstava difuzije vode. DKI se može određivati na najmodernijim kliničkim MRI skenerima (16).

Angiogeneza je fundamentalni proces u razvoju tumora i proliferaciji metastaza. Generacijama je kanarinac u kavezu upozoravao rudare na prisustvo otrovnih gasova dok oni još imaju vremena da jurnu u sigurnost. Sada, procjena angiogeneze – spo-sobnost karcinoma da produciraju krvne sudove – igra sličnu ulogu u onkologiji. Za bržu dijagnostiku, informacije o efikasnosti terapije i tumor perfuzije, kao metode procjene angiogeneze, koristi se računanje standardne perfuzione vrijednosti (SPV) kod praćenja stanja tumora. Studije sugerišu direktnu korelaciju između povećane perfuzije i angiogeneze. Kada perfuzioni nivoi rastu, tumor postaje agresivniji (17). Na kontrastu bazirana metoda, dinamička kontrastom pojačana MRI (DCE MRI) ana-lizira vrijednosti koncentracije kontrasta u tkivima i pretvara ih u kolor-kodirane mape slike o angiogenezi (15). Ova slika angiogeneze može pomoći u lokalizaciji i stagin-gu tumora i sa MRS može biti kombinirana u jednoj slikovnoj sesiji da se definišu metaboličke i vaskularne karakteristike lezije. Identifikacija angiogenih supstanci (Vascular Endothelial Growth Factor – VEGF) vodi eksperimentalnom liječenju, lijekovima koji direktno ciljaju vaskularizaciju tumora. Pokazano je da je DCE-MR sposobna za brzu diferencijaciju između farmaceutskih dobitnika i gubitnika (17).

Molekularno slikanje u onkologiji (MIO) je nova disciplina koja ujedinjuje mo-lekularnu biologiju i slikanje in vivo radi vizuelizacije ćelijske funkcije i praćenja molekularnih procesa u živom organizmu, a da ih ne poremeti (utvrđivanje stanja prije bolesti, molekularnog stanja prije pojave simptoma, slikanje gen ekspresije). Omogućuje prikaz većine obilježja raka koja uključuju nekontrolisan rast, angio-genezu, hipoksiju kao i defekte u apoptozi i abnormalnosti u ekspresiji receptora faktora rasta i diferenciacionih antigena, pomoću biomarkera, za razliku od slikanja koja procjenjuju gustinu tkiva i sadržaj vode. Funkcionalne promjene omogućavaju da se razluči koji će tumori rano reagovati u toku terapije (18).

Tehnike MI uključuju radiotraser slikanje/ nuklearne medicine, funkcionalnu MRI (fMRI), optičko slikanje i UZ, u cilju identificiranja meta, u ćelijama i će-lijskim membranama i prezentacije glikolize. Molekularni slikovni agensi, poznati kao probe, mogu biti radiofarmaci, paramagnetski ili fluorescentni materijali ili na



gasnim mjehurićima zasnovani agensi. MRI će igrati značajnu rastuću ulogu u MI, upotrebom magnetskih nanopartikula za fMRI. Otkriće lijekova i njihov razvoj ima također koristi od procjene molekularno vođenog slikanja farmakokinetike i farma-kodinamike (10).

Slikanje gena ima za cilj da odredi lokaciju, trajanje i raširenost gen ekspresija u živim subjektima neinvazivnom vizuelizacijom bioloških markera radi rane dijagno-ze i tretmana karcinoma (10). Namjera je identifikacija funkcionalnih i metaboličkih promjena koje prethode anatomskoj evidenciji bolesti, mjerenju isporuke lijeka i njegove efikasnosti i praćenju bazičnih ćelijskih procesa. Monokristalne nanopar-tikule željeznog oksida (MIONs) su korištene da se vežu na ili utkaju u tumorske ćelije, pokazujući potencijal MR za neinvazivno slikanje transgen ekspresije u iden-tifikaciji karcinoma u njegovom ranom stagingu (9).

MR Spektroskopija (MRS) se koristi u procjeni holin ekspresije sa ciljem da se dobije indeks proliferativnog kapaciteta tumora i za informsanje o relativnoj koncen-traciji metabolita za vođenje biopsije (19).

Slikanje tkivne hipoksije je bitno, jer može rezultirati od različitih bolesnih procesa uključujući tumor. Hipoksija dovodi do rezistencije na terapijski tretman i mijenja gensku ekspresiju. Podstiče stanice raka na dijeljenje, brže metastaziranje i na anaerobnu glikolizu kao izvor energije (20). Tumori koji su hipoksični teže bi-vaju liječeni od strane iradijacije. MR tehnika Blood Oxygenation Level Dependent (BOLD) u sklopu fMRI, prati razlike u oksigenaciji krvi na osnovu paramagnetskih svojstava deoksihemoglobina i otkriva metabolički aktivne zone.

Elektronska paramagnetska rezonansa (EPR) koja ispituje spining elektrona čiji je žiromagnetski odnos 659 puta veći od protona, je novi obećavajući način za neinvazivno mapiraje tkivne oksigenacije (20).

Nanopartikule otvaraju vrata ranijoj detekciji karcinoma. One mogu biti nato-varene s gadolinijem za ciljanje površine receptora i omogućiti slikanje i inhibiranje rane angiogeneze.

Ultra male nanopartikule željeznog oksida (USPIO) koriste se za otkrivanje lim-fonodalnih metastaza. Zdravi limfonodi su tamni na T2W zbog akumulacije nano-partikula u makrofagima, a maligni su svijetli na T2W (nemaju makrofaga) (19).

„Inteligentni“ kontrasti hvataju gadolinijumski kontrast u kavez i ostaju ne-detektirani sve do stizanja na mjesto djelovanja, mete – enzima, ili ćelijskog jona. Interakcija između vode i gadolinijuma oslobođenog iz kaveza rezultira promjenama u T1 relaksaciji, koja može biti detektirana sa MR. Vrata kaveza se otvaraju samo kada nanopartikula dođe u kontakt sa određenim enzimom (9).

Ulažu se sredstva u proizvodnju lijekova koji se mogu ciljano isporučiti za tre-tiranje karcinoma, povećati terapijsku efikasnost i minimizirati sporedne efekte, po-moću gasom-punjenih mikromjehurića. Membrane koje obuhvataju gas mogu biti označene s magnetskim nanopartikulima da omoguće nadzor sa MRI. Porast tem-perature od radio-talasa uzrokuje pucanje mikromjehurića kada oni stignu u tumor,



oslobađajući lijek unutar. Ovo može omogućiti način kreiranja individualne terapije za pacijente (21).

Arterial spin labeling (ASL) tehnike su bile uvedene posljednjih godina, za kvantifikaciju tkivne perfuzije bez potrebe za primjenom kontrastnog sredstva. Koriste radiofrekventne (RF) impulse da magnetski označe spinove u cirkulirajućoj krvi, što omogućuje kreiranje kvantitativnih perfuzionih mapa (22).

Aspiraciona biopsija tankom iglom (fine-needle aspiration biopsy-FNAB) pod kontrolom ultrazvuka je najisplatniji dijagnostički metod u dijagnostici tiroidnih ma-lignoma (1,6).

Tirtoidni malignomi (tipovi)Maligne tiroidne neoplazme su najčešći endokrini tumori (dobro diferencirani papi-larni karcinom predstavlja 70% svih malignoma, folikularni karcinom i miješane pa-pilarno folikularne varijante 10%). Rjeđi, ali agresivniji su medularni karcinom 5%, anaplastični 5%, limfom, metastatske bolesti i sarkomi 1% (1). Anamneza o iradija-ciji vrata, posebno kod djece, povećava rizik za pojavu maligniteta (5-10 puta) (22).

Na MRI primarni tiroidni malignomi imaju visok T2W signal, a slični su mišiću na T1W slikama. Senzitivnost MRI za limfonodalne metastaze i recidiv je visoka. Recidiv se razlikuje od ožiljka, jer je hiperintenzan na T2W slikama, a ožiljak hipointenzan.

Papilarni karcinom Diferencirani tiroidni karcinomPapilarni karcinomi su bilateralni ili multifokalni u 10-15% slučajeva (1). Obuhvataju 40-60%, a prema nekim i do 75% svih malignih tiroidnih tumora (6,8). To je najčešći endokrini tumor i predstavlja 2% svih humanih karcinoma. Iradijacija u djetinjstvu, Hashimoto tiroiditis i Graves-ova bolest su predisponirajući faktor (6). Metastazira u lokalne limfonode, u pluća, skelet ili CNS (1,2,6). Kod liječenih 20-o godišnje preživljavanje je opisano u 94%.

Diferencirani tiroidni karcinomi (DTC) u djetinjstvu i adolescenciji su rijetki i pripadaju uglavnom papilarnoj grupi. Približno 90% pacijenata sa metastazama ima povećan nivo serum tireoglobulina, koji je visoko senzitivan i specifičan indikator rezidua i metastaza (1,6).

MRI je efikasna u određivanju rasprostranjenosti metastatske bolesti. Lezije manje od 10 mm detektuju se sa MRI (12). Nerijetko metastaze izgledaju hiperintenzne na T1W slikama (1,6). Na T2W MRI, intenzitet signala zahvaćenih limfonoda je viši (23).

Folikularni karcinomNa njega se odnosi 15-25% tiroidnih malignoma (5,6). Ima veliku sklonost meta-staziranju s lošijom prognozom od papilarnog karcinoma (1). Minimalno invaziv-na forma ima 20-o godišnje preživljavanje od 95%, visokoinvazivna forma 53%.



Metastazira u kosti (osteolitične) i pluća i lokalni recidivi su češći od limfonodalnih metastaza (8%) (2,6). Češće infiltrira lokalne krvne sudove i karotidne ovojnice. MRI tipično pokaže solidnu masu i korisna je za prikaz lokalne invazije, širenje u medijastinum i cervikalne limfonode. Kod folikularnog karcinoma aksijalna T1W MRI pokaže intermedijaran, a T2W pojačan intenzitet signala, dok T1W MRI poslije primjene kontrasta pokaže difuzno pojačanje (Slika 1 A,B) (1,12).

Slika 1. A,B: Folikularni karcinom tiroidee. A) Aksialno postkontrastno pojačanje T1W, kompresija traheje i infiltracija okoline. B) Širenje tumora u prednji gornji

medijastinum.

Medularni karcinomMedularni karcinom čini 10% tiroidnih malignoma (2). 20-30% ih nastaje kao fami-lijarna forma. 80-90% medularnih karcinoma luči kalcitonin (uzrokuje dijareju) koji je senzitivan indikator tumora (1,6). Medularni karcinom može dati kalcificirane metastaze vrata i jetre. Radikalna resekcija je cilj tretmana. Zbog hemotoksičnosti kemoterapije traženje koštanih metastaza za pre-tretman (whole body) MRI omogu-ćuje pacijentu da primi internu radioterapiju kod niže doze i izbjegne sporedne efek-te (6). MRI obično otkriva solidnu masu i limfadenopatiju s prikazom preoperativne anatomije i udaljenih metastaza.

Anaplastični tiroidni karcinomPribližno 10% tiroidnih malignoma su anaplastični karcinomi i zahvataju najčešće starije žene s dugotrajnom anamnezom multinodozne strume. Kod otkrića dijametar lezije tipično prelazi 5 cm. Pacijenti obično pate od kompresije i lokalne invazije gor-njeg aerodigestivnog puta po čemu je karakterističan (2,6). Vrlo je agresivan s lošom prognozom (žive nekoliko mjeseci). Metastaze u pluća, kosti i mozak su česte i raspro-stranjene. MRI se koristi za evaluaciju lokalnog i udaljenog širenja bolesti (1,6).



Tiroidni non-Hodgkin-limfom Tiroidni limfom nastaje kod starijih i radiološki se ne može razlikovati od anaplastič-nog tiroidnog karcinoma. Sklon je lokalnoj invaziji (2). Obuhvata manje od 5% svih ekstranodalnih limfoma i približno 1-3% svih tiroidnih malignoma (1,6). Solitaran je u 80% ili su to multifokalni nodusi u 20% (1). Ima 5-godišnju stopu preživljavanja od 85% (6). Limfom tiroidee je niskog do srednjeg intenziteta signala na T1W slika-ma, heterogeno visokog intenziteta na T2W slikama i slabije se pojača kontrastom prema drugim tiroidnim tumorima.

Metastaze3% individua sa primarnim malignomima izvan tiroidee ima metastaze, najčešće od bronhogenog i renalnog karcinoma. Metastaze na MRI sekvenci STIR imaju hiper-signal (23).

Druge maligne neoplazme i teratomiTu spadaju leukemična infiltracija, skvamoćelijski i mukoepidermoidni karcinom i kolumnar cell carcinoma, teratomi i sarkomi. MRI identificira limfadenopatiju i lokalnu invaziju (1).

Benigne tiroidne neoplazmeTiroidni nodusi su jako česti i sreću se u 4-7% odraslih (8). Preko 95% tiroidnih nodusa su benigni hiperplastični koloidni nodusi, a ostali su adenomi. Nodusi sa većom cističnom komponentom obično su benigni, ali su 20% papilarnih karcinoma cistični (24). Tiroidni folikularni adenomi čine 5% tiroidnih nodusa i teško se na osnovu signala diferenciraju od karcinoma pa se operišu (25,26). Mogu biti topli i hladni i obično su manji od 3 cm (hladni su većinom maligni). Na T1W obično su he-terogenog intenziteta, a na T2W imaju povećan intenzitet signala i pojačaju se nakon kontrasta. FNAB se koristi za karakterizaciju solitarnih hladnih nodusa sa visokom senzitivnošću i specifičnošću (1).

Diskusija Endokrini malignomi, iako relativno rijetki, su često teški za dijagnozu i efikasno tretiranje. Između 1973. i 1997. godine učestalost tiroidnog karcinoma je povećana na 24%, dok je smrtnost od ovog karcinoma opala za 24%. Prevalencija tiroidnog karcinoma u solitarnom nodusu ili u multinodoznoj strumi raste s ozračivanjem vrata kod djece i starijih za 10-20%. Stariji pacijenti imaju visok rizik od lokalne invazije tumora i udaljenih metastaza. Oko 10% djece i adolescenata mogu imati zahvatanje pluća u periodu dijagnoze (27). Premda su većina solidnih nodusa benigni, tiroidni karcinomi se prezentiraju obično kao solidni.



Skrining tumora tiroidne žlijezde podrazumijeva palpaciju vrata, UZ pregled, radionukleidne studije, a mogu se koristiti CT i MRI. Važno je diferencirati maligne od benignih lezija. Nijedan raspoloživi metod slikanja ne razlikuje pouzdano benigni od malignog nodusa.

Zbog visoke rezolucije, sposobnosti MRS, DWI, slikanja tkivne perfuzije, izvanredne sposobnosti tkivne karakterizacije i prikaza mekih struktura, sposobnosti slikanja Whole body, MRI ima izvjesne prednosti u diferenciranju benigno/malignih lezija i preoperativnom stagingu malignih tumora tiroidne žlijezde, kod ambulantnih pacijenata i onih sa dijagnozom karcinoma tiroidne žlijezde koji se pripremaju za operativni zahvat. MR je korisna u dijagnostici multinodozne strume kada klinički pregled ili radionukleidna scintigrafija sugeriše solitarni nodus. To je važna razlika, jer je rizik malignoma u multinodoznoj žlijezdi manji od 1%, dok je to 15-25 % za solitarni nefunkcionalni nodus (28). Ipak FNAB je najpouzdanija metoda u diferen-ciranju benigno/maligno kod tumora tiroidne žlijezde.

ZaključakPored velikog broja dijagnostičkih procedura koje se koriste za slikanje tumora štit-ne žlijezde MRI ima svoje mjesto u nejasnim slučajevima, posebno s razvojem ure-đaja sa jačim magnetnim poljima koja imaju visoku prostornu rezoluciju. Također, uvođenjem novih vrsta slikanja kao DWI, Whole body MRI i MIO, uz primjenu nanopartikulama označenih „inteligentnih“ kontrastnih sredstava, moguće je sugeri-sati malignu prirodu lezije i time procjenu staginga i planiranje terapije. PET/MRI zbog visoke prostorne rezolucije u kombinaciji s ostalim MR sekvencama značajno doprinosi ostalim dijagnostičkim metodama u liječenju tumora tiroidne žlijezde.

Literatura1. Larson Th.C, Smith M.M, Chong W.K, Martin W.H. Thyroid and Parathyroid Glands. In:

Haaga JR, Lanzieri CF, Gilkeson RC, editors. CT and MR imaging of the whole body. Volume 1, 4th edition. Philadelphia: Mosby; 2003: 663-681.

2. Bransteter B.F, Weissman J. L. odjeljak 67 Neck, Thyroid gland In : Edelman R.R, Hesselink J.R, Zlatkin M.B, Crues J.V. Clinical Magnetic Resonance Imaging volume two, third edition. Philadelphia: Saunders-Elsevier; 2006: 2124-2128

3. Alimanović-Alagić R, Bukvić A, Kučukalić-Selimović E. Evaluacija tireoidnih oboljenja u nuklearnoj medicini. MED ARH, 2008; 62(5-6)

4. Koops W. MRI Compendium 1990, A literature study, Thyroid, Philips Medical Systems 1990; 70

5. Morris P.P, Schelingerhout D, Silverstone D Weber A.L. Head and Neck Imaging. Chapter 7, Thyroid, In: Weissleder R, Wittenberg J, Harisinghani M.G. Primer of Diagnostic Imaging, Third Edition, Philadelphia: Mosby; 2003: 626-629

6. Robinson S. Thyroid and Parathyroid Neoplasms. In: Baert A.L, Brady L.W, Heilmann H.P, Knauth M, Molls M, Nieder C, Sartor K. Head and Neck Cancer Imaging. Softcover edition. Berlin Heidelberg: Springer-Verlag; 2008: 271-309



7. Wegener O. H. Whole Body Computed Tomography. Goiter, Second Edition. Oxford, London, Edinburg: Blackwell Scientific Publications; 1993; 157-158

8. Van der Molen A. J, Prokop M. Neck, Thyroid and Parathyroid Gland Pathology In: Prokop M, Galanski M, van der Molen A.J, Shafer-Prokop C.M. Spiral and Multislice Computed Tomography of the Body. Stuttgart – New York: Thime; 2003: 268-270

9. Carrington C. Innovative agents boost molecular MR’s sensitivity. Diagnostic Imaging. 2003; 1(2): 1-3

10. De Jong M, krenning E.C. Molecular imaging shows enormous clinical potential. Diagnostic Imaging Europe 2008; 24 (5):22-38

11. Bejer T. PET – MR: the latest modalities to receive fusion treatment. HIRE 2008/9; 3 (4): 27-28

12. Nagarajah J. Diagnosis and dosimetry in differentiated thiroid carcinoma using 124J PET: comparison of PET/MRI vs. PET/CT. Diagnostic Imaging Europe 2012; 28(1): 29-31

13. De Certaines J, Beurton D, Le Jeune J.J, Bernard A.M. Benoist L. Etude par resonance magnetique nucleaire du tissu thyroidien en fonction de son histologie. Annales d’Endocrinologie 1986; 47: 197-200

14. Abdel Razek A. A. K, Gaballa G, Elhawarey G, Megahed A. S, Hafez M, Nada N. Characterization of pediatric head and neck masses with diffusion-weighted MR imaging. Eur Radiol 2009; 19: 201-208

15. Alberich-Bayarri A, Marti-Bonmati L, Sanz-Requena R, Garcia-Marti G. MR imaging properties as tumour biomarkers. HIRE 2008/9; 3(4):10-12

16. McQueen A. Diffusional kurtosis imaging – a simple yet elegant new standard? HIRE 2009; 4(2): 32-33

17. Gould P. Angiogenesis reveal cancer; CT, MR, and PET all play roles. Diagnostic Imaging. 2003; 1(2): 1-7

18. Sandrick K. Molecular imaging briefing; Sloan-Kettering’s Larson defines MI’s role in oncology. Diagnostic Imaging. 2003; 1(3): 3

19. Brice J. MI community builds framework for broad-based clinical translation. Molecular Imaging Outlook Diagnostic Imaging Europe. 2006; 4(3):1-11

20. Brice J. New modality explores tumor mikroenviroments; Elektron paramagnetic resonance applies MRI principles to map hypoxia Diagnostic Imaging. 2003; 1(3): 5-7

21. Freiherr G. Philips leads consortium to guide development of novel drug therapy; Ultrasound, MR imaging complete as rival means to track and burst drug—laden bubbles targeted at duisease sites with minimal damage to surrounding tissue. Diagnostic Imaging 2009; 25(4):22

22. Schraml Ch, Boss A, Martirosain P, Schwenzer N.F, Claussen C.D, Schick F. FAIR True-FISP Perfusion Imaging of the Thyroid Gland. Journal of Magnetic Resonance Imaging 2007; 26: 66-71

23. Bešlić Š, Dalagija F. Glava i vrat, Karcinom tiroidee, poglavlje 2. In: Dalagija F, Lincender L, Bešlić Š. Dijagnostička radiologija; Vodič, Karcinom tiroidee. Sarajevo: Udruženje Radiologa BiH; 2008; 72-74

24. Castelijns J.A, van den Brekel M.W.M. Thyroid Carcinoma. Neck Nodal Disease, odjeljak 15 In: Baert A.L, Brady L.W, Heilmann H.P, Knauth M, Molls M, Nieder C, Sartor K. Head and Neck Cancer Imaging. Berlin-Heidelberg: Springer-Verlag; 2008: 296

25. Hansell D.M, Armstrong P, Lynch D.A, McAdams H.P. Imaging of Diseases of the Chest. Mediastinal and aortic disease, Thyroid lesions, Chapter 14, Fourth edition, Philadelphia-Toronto: Elsevier-Mosby; 2005: 977-980



26. Miyakoshi A, Dalley R.W, Anzai Y. Magnetic Resonance Imaging of Thyroid Cancer. Top Magn Reson Imaging 2007; 18(4): 293-302

27. McCarty T, Vassilopoulou-Sellin R, Lustig R, Lamont J.P. Thyroid and parathyroid cancers. in : Pazdur R, Coia L.R, Hoskins W.J, Wagman L.D. Chapter 5, Eight Edition, New York: CMP Healthcare Media; 2004: 87-104

28. Rafto SE, Gefter WB. MRI of the Upper Aerodigestive Tract and Neck. Imaging Strategies in MRI. Radiologic Clinics of North America 1988; 26(3): 547-571

MAGNETIC RESONANCE IMAGING OF THYROID NEOPLASMS

AbstractPurpose: To define the position, role, methods and possibilities of magnetic resonance ima-ging (MRI) of thyroid neoplasms in early diagnosis, staging and the selection of treatments. Background: Malignant tumors of the thyroid gland are the most common endocrine neo-plasms. However, mortality from them is relatively rare, especially if they are detected early and if it is a less malignant type of cancinoma. Therefore, their diagnosis at an early stage is of outmost importance. Methods: Although it is a small organ, diagnosis of malignant tumors of the thyroid gland is very complex and includes practically all available imaging methods in addition to clinical evaluation and laboratory findings. Lately magnetic resonan-ce imaging (MRI) has ensured its place among imaging methods, and it is evolving rapidly. Disscusion: In this paper we discuss the role of MRI in the diagnosis and staging of thyroid gland neoplasms due to the rapid development of MR techniques such as MR spectroscopy (MRS), Diffusion Weighted Imaging (DWI), molecular imaging in oncology (MIO), with their advantages such as such as excellent spatial resolution, the ability of entire body ima-ging and so far little known noxiousness (no radiation), as well as low invasiveness of the method and tissue characterization between healthy and pathological tissues. Conclusions: From the above said it can be concluded that MRI imaging of thyroid gland neoplasms, espe-cially with the application of old and the newly introduced methods, has its place in certain circumstances in the diagnosis, staging and pretherapeutical treatment of the patient in order to achieve the best therapeutical effect.

Key words: thyroid neoplasms, magnetic resonance imaging (MRI)


DOI: 10.5644/PI2016.167.07

Originalni stručni rad

NOVE TEHNIKE U RADIOTERAPIJI KARCINOMA ŠTITNE ŽLIJEZDE

Nermina Kantardžić, Velda SmailbegovićKlinika za onkologiju, Univerzitetski klinički centar Sarajevo

Autorica za korespodenciju: Nermina Kantardžić

UKC Sarajevo, Klinika za onkologiju Bolnička 25, 71000 Sarajevo

Bosna i Hercegovina [email protected]

Prevoditeljica za engleski jezik: Esma Fazlić Lektorica za bosanski jezik: Nudžejma Softić

SažetakCilj: Diskusija o novim tehnikama u radioterapiji karcinoma štitne žlijezde. Tradicionalna ra-dioterapija karcinoma štitne žlijezde ima određene restrikcije, zbog toga što se kičmena mož-dina nalazi u neposrednoj blizini tumora. Doza radioterapije mora biti reducirana tako da se prevenira oštećenje ove strukture. Uvođenje radioterapije moduliranog intenziteta (IMRT), radioterapije vođene slikom (IGRT) ili tomoterapije može poboljšati pokrivanje mete u teš-kim slučajevima za tretman. Pacijenti i metode: Prema podacima Hospitalnog registra za rak Univerzitetskog kliničkog centra Sarajevo (UKCS) od 2009. do 2013, na ovoj instituciji dijagnosticirano je i liječeno 149 pacijenata sa karcinomom štitne žlijezde. Retrospektivnom analizom podataka Klinike za onkologiju u ovom periodu, 18 pacijenata je liječeno na Klinici za onkologiju UKCS-a. Rezultati: Većina liječenih pacijenata na Klinici za onkologiju je do-bila palijativni tretman, a samo jedan je tretiran s ciljem da bude izliječen. Metastazu bolesti je imalo 16 pacijenata u vrijeme prezentacije liječenja, a kod jednog su se metastaze razvile nakon tretmana. Jedan pacijent je trenutno bez znakova bolesti. Zaključak: U većini sluča-jeva radioterapija je rezervisana za palijativno liječenje zbog restrikcija u nivou doze. Nove tehnike, kao što su IMRT, IGRT i tomoterapija, pokazale su se efikasnima u preciznom tre-tmanu tumora, što je povećalo mogućnost kontrole bolesti i doprinijelo boljoj zaštiti organa pod rizikom od nepotrebnog izlaganja radijaciji, a time i smanjenju kasnog toksiciteta. Zbog toga nove tehnike mogu biti razmatrane kao dobra tretmanska opcija u liječenju karcinoma štitne žlijezde.

Ključne riječi: karcinom štitne žlijezde, radioterapija, IMRT, IGRT, tomoterapija


Nermina Kantardžić, Velda Smailbegović: Karcinom štitne žlijezde

UvodKarcinom štitne žlijezde nije često oboljenje. Prema podacima Američkog kancer udruženja, predviđa se da će u SAD-u 2014. godine biti dijagnosticirano gotovo 62.980 novih slučajeva karcinoma štitne žliezde, a smrtni ishod će imati 1890 pacijenata. (1)

Prema podacima Registra za rak UKC-a Sarajevo, u posljednjih 15 godina u prosjeku u ovom centru godišnje bude dijagnosticirano između 30 i 50 pacijenata sa karcinomom štitne žlijezde. (2)

Dobro diferencirani papilarni i folikularni karcinom su visoko kurabilne bolesti, dok su medularni i anaplastični karcinomi tumori sa lošom prognozom. (3)

Češće obolijevaju žene, a jedan od faktora rizika je i radioterapija područja vrata u dječijem dobu. (4,5)

Osnovne terapijske opcije za liječenje karcinoma štitne žlijezde su hirurgija i ablativna terapija sa J131.

Eksternalna radioterapija kao terapijska opcija se koristi, prije svega, u palijativ-ne svrhe, tj. u smanjenju simptoma uzrokovanih bolešću, kao što su bol, respiratorna ugroženost i krvarenje.

Primjenjuje se najprije kod liječenja nerespektabilnih, jako uznapredovalih tu-mora, koji su rezistentni na radioaktivni J131, te u tretmanu metastaza primarnog tumora, kod svih histoloških tipova.

Kao kurativni tretman se rijetko koristi i to u samo usko selektiranim slučajevi-ma, kod hirurški reseciranih slabo diferenciranih tumora bez znakova metastatskog širenja.

Tradicionalna konvencionalna 2D planirana i konformalna 3D planirana radiote-rapija su djelimično ograničene visinom doze koja se može primijeniti za liječenje, jer se štitna žlijezda nalazi neposredno iznad kičmene moždine. Kičmena moždina koju označavamo kao organ pod rizikom može primiti ograničenu dozu zračenja, koja nije dovoljna za eradikaciju tumora, a prevazilaženje te doze bi dovelo do zna-čajnog oštećenja kičmene moždine i funkcionalnog deficita pacijenta. (6, 7)

Hemoterapija u liječenju karcinoma štitne žlijezde, prije svega, ima palijativni cilj i koristi se za tretman metastaza na druge organe (pluća, jetru, kosti i sl).

Novi trendovi istraživanja kombiniraju hemoterapiju sa eksternalnom radiotera-pijom, a nakon hirurgije za kurativni tretman anaplastičnog karcinoma, ali i uznapre-dovalih diferenciranih karcinoma, koji su rezistentni na J131. (8, 9,10,11)

IMRT (radioterapija moduliranog intenziteta), IGRT (radioterapija vođena sli-kom i tomoterapija su nove tehnike isporučivanja radijacije na oboljele strukture, koje se razlikuju od tradicionalnih 2D i 3D tehnika. Osnova ovih tehnika je upotre-ba većeg broja jonizirajućih zraka moduliranih intenziteta, što omogućuje primjenu više nivoa intenziteta za svaku pojedinu poziciju snopa zraka i za svaki pojedini ugao snopa.

Kroz ovakav mehanizam preciznost pozicioniranja volumena koje zračimo, kao i organa pod rizikom, daje nam mogućnost podizanja ukupne doze zračenja, uz



poštedu osjeljivih okolnih zdravih struktura. Zbog toga su tehnike vrlo pogodne za tretmane kompleksnih struktura i izbjegavanje bliskih osjetljivih organa pod rizi-kom. Ona nam daje mogućnost veće tumorske kontrole i smanjuje komplikacije na okolne zdrave strukture. (12, 13)

Pacijenti i metodeIstraživanje je rađeno retrospektivnom analizom historija bolesti pacijenata sa di-jagnozom karcinoma štitne žlijezde, liječenih na Klinici za onkologiju UKC-a Sarajevo u periodu od 2009. do 2013. godine.

Ukupno je analizirano 18 pacijenata, koji su u ovom periodu imali liječenje na klinici. Najčešći tretman je bila palijativna radioterapija, koju je primilo 15 pacijena-ta. Ovaj tretman je isporučen na teleciobalt aparatu konvencionalnom 2D radiotera-pijom i sa dozom na vrat od 30 Gy, na kost 7-20 Gy i mozak 20 Gy.

Proveden je jedan kurativni tretman sa dozom na ležište tumora od 50.4 Gy.Hemoterapija je provedena kod devet pacijenata sa ciljem palijacije. Trenutno ne

postoji standarna shema citostatika za liječenje ovih tumora.Svi podaci su prikazani tabelarno. Zbog malog broja pacijenata nije korištena

statistička obrada podataka.

RezultatiTabela 1. Podaci Registra za rak UKC-a Sarajevo za karcinom štitine žlijezde.

Godina Muškarci Žene Ukupno

1998. 11 22 33

1999. 5 18 23

2000. 2 14 16

2001. 4 17 21

2002. 5 9 14

2003. 7 31 38

2004. 12 29 41

2005. 8 32 40

2006. 8 38 46

2007. 12 20 32

2008. 5 27 32

2009. 5 23 28

2010. 6 24 30

2011. 7 27 34

2012. 8 42 50

2013. 7 30 37



Iz tabele 1 se vidi da je u posljednjih 15 godina prosječno godišnje na UKC-u Sarajevo liječeno između 30 i 50 pacijenata sa ovom dijagnozom.

Tabela 2. Raspored pacijenata sa karcinomom štitine žlijezde liječenih na Klinici za onkologiju prema godini liječenja i spolu

Godina Žene Muškarci Ukupno

2009. 3 1 4

2010. 2 1 3

2011. 1 1 2

2012. 3 3 6

2013. 2 1 3

Ukupno 11 (61%) 7 (39%) 18

Iz tabele 2 se vidi da je ukupno liječeno 18 pacijenata – žena je bilo 11, muška-raca sedam.

Tabela 3. Raspored liječenih pacijenata prema histologiji

Histologija Broj pacijenata

Ca folliculare 4

Ca pappilare 5

Ca medullare 7

Ca anaplasticum 1

Hurtlle cell carcinoma 1

Iz tabele 3 se vidi da je najveći broj pacijenata liječenih na Klinici za onkologiji bio dijagnosticiran kao medullarni karcinom sedam, odnosno dobro diferencirani karcinom ukupno 10 pacijenata.

Tabela 4. Raspored tretmana u odnosu na histologiju

Tretman Hurtlle cell Ca folliculare Ca papillare Ca medullare Ca anaplasticum

Paliat. RT 1 4 5 4 1

Kurat. RT 1

Hemoterapija 1 2 5 1

Iz tabele 4 vidimo da je palijativnu radioterapiju primilo 15 pacijenata, jedan je liječen s ciljem izlječenja, dok je devet pacijenata dobilo hemoterapiju, samu ili uz radioterapiju.



Tabela 5. Raspored liječenja u odnosu na mjesto metastaziranja

Mjesto metastaza Radioterapija Hemoterapija

Limfonodi vrata 6

Kost 6 2

Mozak 2

Koža 1

Pluća 5

Jetra 2

Iz tabele 5 vidimo da su najčešća mjesta metastaza koje su liječene palijativnom radioterapijom limfni čvorovi na vratu i kost. Palijativna hemoterapija je najčešće primjenjivana u liječenju metastaza na plućima.

DiskusijaRezultati istraživanja ukazuju na to da se radioterapija rijetko koristi u liječenju kar-cinoma štitne žlijezde. Od 179 pacijenata liječenih u zadnjih pet godina na UKC-u Sarajevo, samo 16 (8,4%) je imalo tretman radioterapijom, najveći broj u svrhu palijacije.

Ovi rezultati su konzistentni sa rezultatima iz literature. Razlog za rijetko ko-rištenje radioterapije u liječenju je, prije svega, što najveći broj karcinoma štitne žlijezde dobro reagira na terapiju radioaktivnim J 131.

U manjem broju slučajeva karcinoma koji su rezistentni na J 131 radioterapija ima ograničene mogućnosti zbog blizine kičmene moždine, koja ograničava dozu zračenja.

Potencijalna dozimetrijska prednost IMRT-a, kao i njegova dostupnost, daje mo-gućnost primjene ove metode u radioterapiji mnogih izazovnih i zahtjevnih lokaliza-cija tumora za zračenje, najprije tumora glave i vrata, mozga i prostate.

Ova tehnika se zasniva na 3D planiranju tretmana, koje obavljamo preko CT ili MRI slika.

Nakon skeniranja regije na svim skenovima se precizno obilježe volumeni koje želimo tretirati, te bliske zdrave strukture koje želimo poštediti nepotrebne iradijaci-je. Na osnovu ovih podataka, specijalista medicinske fizike pravi dozimetrijski plan, koji provjeravaju sami softver IMRT-a, drugi nezavisni fizičari i konačno radijacijski onkolog.

Kada plan zadovoljava sve potrebne uzuse, veliku preciznost snopova zraka, homogenost ozračivanja datog volumena, te poštedu organa pod rizikom, pristupa se provođenju terapije.

Planovi zračenja IMRT tehnikom obično podrazumijevaju korištenje tri i više snopova zraka u odnosu na tradicionalnu radioterapiju, gdje koristimo jedan ili dva snopa zraka.



Provođenje ovakve radioterapije zahtijeva posjedovanje linearnog akceleratora nove generacije sa dodatnom opremom – multileaf collimatorom, koji nam omogu-ćuje vrlo precizno pravljenje iregularnih polja zračenja, uz adekvatnu zaštitu organa pod rizikom, imobilizacijska sredstva i dobro obučeno osoblje: radijacijskog onko-loga, specijalistu medicinske fizike i inženjera radijacijskih tehnologija.

Iako još nemamo dovoljno istraživačkih studija da izvedemo evidence based 1 preporuke, etički je ovu tehniku preporučiti pacijentima kao metodu izbora u radi-oterapiji karcinoma štitne žlijezde, zbog prednosti, prije svega, u poštedi zdravih struktura. (14, 15, 16, 17)

IGRT ili radioterapija vođena slikom predstavlja, ustvari, unapređenu tehniku IMRT-a. Samo planiranje i provođenje iradijacije pacijenata je identično u obje teh-nike. Postiže se inkorporiranjem CT-a (kompjuterizirane tomografije) visoke rezolu-cije na LA (linearni akcelerator). Na ovaj način imamo mogućnost praćenja pokreta organa tokom procesa radioterapije, što je vrlo značajno kod tretmana tumora glave i vrata. Naime, zbog pomjeranja tokom akta disanja, odnosno gutanja, dolazi do stalnog pomjeranja targeta, ali i rizičnih organa. Ovo u vrlo preciznom planiranju i isporuci tretmana zahtijeva stalno prilagođavanje snopova radijacije.

Pacijent se snima na stolu u odgovarajućoj tretmanskoj poziciji neposredno pri-je, tokom i nakon tretmana, što nam daje mogućnost prilagodbe pozicije pacijenta, kao i planova terapije tokom svake dnevne frakcije zračenja. IGRT, također, daje mogćnost prilagodbe početnih 3D planova zbog smanjenja tumora nakon nekoliko frakcija, mršavljenja pacijenta ili bilo kojih drugih kliničkih promjena tokom liječe-nja. (18, 19, 20)

Tomoterapija doslovno prevedeno znači zračenje u slojevima. U sklopu jedne mašine objedinjeno je pozicioniranje, planiranje i aktuelni tretman pacijenta, a ko-risti slojeviti oblik zračnih snopova, koji imaju isti oblik kao snopovi zračenja u dijagnostičkom CT-u, ali su značajno većih energija - 6MV u odnosu na 120 kV. Ova tehnika kombinira IMRT sa spiralnom isporukom radijacije.

Kada zraka rotira oko pacijenta tokom tretmana, serija apsorbirajućih metalnih krilaca ulazi u snop zraka dinamično. Pomoću njih se kontrolira intenzitet zračenja duž jednog sloja, a istovremeno štite organe pod rizikom. Tokom tretmana formira se neka vrsta spirale oko pacijenta. Na izlazu se nalaze detektori radijacije, koji ge-neriraju CT slike tokom samog tretmana. To je mašina koja istovremeno omogućava vizualizaciju pozicije tumora i normalnog tkiva dok je pacijent u poziciji za tretman, kao i vrlo sofisticirani tretman radioterapijom.

Teoretski, na ovaj način radioterapija je još preciznija i sigurnija za pacijente. (21, 22)

Sve tri nove tehnike uz navedene prednosti imaju i mane. Osnovna je da je proces planiranja vrlo zahtjevan i dugotrajan, a samo izvođenje tretmana traje do dva puta duže po jednoj seansi, što u praksi znači da se tokom jedne smjene može tretirati do dva puta manje pacijenata. U zemljama gdje ima mali broj radioterapijskih centara, uz veliki broj pacijenata to može značiti smanjenje propusnosti odjeljenja i dovesti



do nemogućnosti da se radioterapija primijeni u svim potrebnim slučajevima. Zbog toga ovu vrstu liječenja treba izvoditi u selektiranim slučajevima.

Zaključak1. Karcinom štitne žlijezde je rijetko oboljenje.2. Žene obolijevaju češće od muškaraca.3. Radioterapija u liječenju se najčešće koristi u svrhu palijacije.4. Primjena adekvatne doze zračenja je ograničena blizinom kičmene moždine.5. Rezultati liječenja karcinoma štitne žlijezde radioterapijom u selektiranim sluča-

jevima se mogu poboljšati korištenjem novih tehnika, kao što su IMRT, IGRT i tomoterapija.

Literatura1. American Cancer Society: Cancer Facts and Figures 2014. Atlanta, Ga: American Cancer

Society, 2014. 2. Registar za rak UKC Sarajevo 20133. Carling T, Udelsman R: Thyroid tumors. In: DeVita VT Jr, Lawrence TS, Rosenberg

SA: Cancer: Principles and Practice of Oncology. 9th ed. Philadelphia, Pa: Lippincott Williams & Wilkins, 2011, pp 1457-72.

4. Cardis E, Kesminiene A, Ivanov V, et al.: Risk of thyroid cancer after exposure to 131I in childhood. J Natl Cancer Inst, 2005, 97 (10): 724-32.

5. Tronko MD, Howe GR, Bogdanova TI, et al.: A cohort study of thyroid cancer and other thyroid diseases after the chornobyl accident: thyroid cancer in Ukraine detected during first screening. J Natl Cancer Inst 2006, 98 (13): 897-903.

6. Andersen PE, Kinsella J, Loree TR, et al.: Differentiated carcinoma of the thyroid with extrathyroidal extension. Am J Surg 1995, 170 (5): 467-70.

7. Simpson WJ, Carruthers JS: The role of external radiation in the management of papillary and follicular thyroid cancer. Am J Surg 1978, 136 (4): 457-60.

8. Sherman SI, Wirth LJ, Droz JP, et al.: Motesanib diphosphate in progressive differentiated thyroid cancer. N Engl J Med 2008, 359 (1): 31-42.

9. Gupta-Abramson V, Troxel AB, Nellore A, et al.: Phase II trial of sorafenib in advanced thyroid cancer. J Clin Oncol 2008, 26 (29): 4714-9.

10. De Crevoisier R, Baudin E, Bachelot A, et al.: Combined treatment of anaplastic thyroid carcinoma with surgery, chemotherapy, and hyperfractionated accelerated external radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2004, 60 (4): 1137-43.

11. Robert C. Smallridge: Approach to the Patient with Anaplastic Thyroid Carcinoma. J Clin Endocrinol Metab. Aug 2012; 97(8): 2566–2572.

12. Schwartz DL, Lobo MJ, Ang KK, Morrison WH, Rosenthal DI, Ahamad A, et al. Postoperative external beam radiotherapy for differentiated thyroid cancer: outcomes and morbidity with conformal treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2009;74(4):1083-91. See comment in PubMed Commons belowSee comment in PubMed Commons below

13. Rosenbluth BD1, Serrano V, Happersett L, Shaha AR, Tuttle RM, Narayana A, Wolden SL, Rosenzweig KE, Chong LM, Lee NY. Intensity-modulated radiation therapy for



the treatment of nonanaplastic thyroid cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2005,Dec 1;63(5):1419-26.

14. Nutting CM, Convery DJ, Cosgrove VP, Rowbottom C, Vini L, Harmer C, et al. Improvements in target coverage and reduced spinal cord irradiation using intensity-modulated radiotherapy (IMRT) in patients with carcinoma of the thyroid gland. Radiother Oncol. 2001;60(2):173-8

15. Galvin JM, Ezzell G, Eisbrauch A, Yu C, Butler B, Xiao Y, et al. Implementing IMRT in clinical practice: a joint document of the American Society for Therapeutic Radiology and Oncology and the American Association of Physicists in Medicine. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2004;58(5):1616-34.

16. Veldeman L, Madani I, Hulstaert F, De Meerleer G, Mareel M, De Neve W, et al. Evidence behind use of intensity-modulated radiotherapy: a systematic review of comparative clinical studies. Lancet Oncol. 2008;9(4):367-75.

17. Brierley JD, Tsang RW, Brierley JD, Tsang RW. External beam radiation therapy for thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am. 2008;37(2):497-509.

18. Cossmann, Peter H. Advances in Image-guided Radiotherapy - The Future is in Motion. European Oncology Review 2005 - July 2005.

19. Dawson, LA; Sharpe, MB.Image-guided radiotherapy: rationale, benefits, and limitations”. Lancet Oncol. (October 2006, 7 (10). pp. 848–858

20. Sharpe, MB; T Craig; DJ Moseley. “Image Guidance: Treatment Target Localization Systems in IMRT-IGRT-SBRT – Advances in the Treatment Planning and Delivery of Radiotherapy. “ Frontiers in Radiation Therapy Oncology 40. 2007.

21. Kapatoes JM, Olivera GH, Ruchala KJ, Smilowitz JB, Reckwerdt PJ, Mackie TR. „ A feasible method for clinical delivery verification and dose reconstruction in tomotherapy”. Medical Physics April 2001, 28 (4): 528–42.

22. Elith C, Dempsey SE, Findiay N, Warren-Forward HM. An Introduction to the Intensity-modulated Radiation Therapy (IMRT) Techniques, Tomotherapy, and VMATJournal of Medical Imaging and Radiation Sciences March 2011, Volume 42, Issue 1, Pages 37–43.



NEW RADIOTHERAPY TECHNIQUES FOR THYROID CARCINOMA

AbstractAim: To discuss new technologies in radiotherapy treatment for thyroid carcinoma. Traditional radiotherapy for thyroid carcinoma has certain restrictions because spinal medu-lla is close to the tumor. The radiotherapy dose must therefore be reduced in order to prevent the damage to this structure. Introducing Intensity modulated radiotherapy (IMRT), Image guided radiotherapy (IGRT) or tomotherapy can improve target coverage in cases that are difficult to treat. Patients and methods: According to the hospital malignant diseases re-gister of Clinical Center of Sarajevo University (UKCS) there were 149 patients diagnosed with thyroid cancer and treated in this institution from 2009 to 2013. Retrospective analysis of data from Oncology Clinic during this period showed that 18 patients were treated at the Oncology Clinic of UKCS. Results: Most patients treated at the Oncology Clinic recei-ved palliative treatment, and only one patient received curative treatment. 16 patients had metastatic disease at the time of presentation for treatment, and one developed metastases after our treatment. One patient currently shows no signs of disease. Conclusion: In most cases radiotherapy is reserved for palliative treatments, due to the dosage restrictions. New techniques such as IMRT, IGRT and/or tomotherapy have demonstrated efficacy in precise treatment for tumors and also an increase in disease control, while at the same time ensuring a better protection of organs at risk from exposure to unnecessary radiation and thereby redu-cing long-term toxicity. For these reasons, new techniques may be considered a viable option in the treatment for thyroid cancer.

Key words: thyroid cancer, radiotherapy, IMRT, IGRT, tomotherapy


DOI: 10.5644/PI2016.167.08

Edukativni rad

HIRURŠKA TERAPIJA KARCINOMA ŠTITASTE ŽLEZDE

Ivan PaunovićCentar za endokrinu hirurgiju, KC Srbije; Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu

Autor za korespondenciju:

Ivan Paunović Centar za endokrinu hirurgiju, KC Srbije

Medicinski fakultet, Univerzitet u Beogradu Koste Todorovića br. 8, Dr Subotica br.13

11000 Beograd Srbija

[email protected]; [email protected]

Prevoditeljica za engleski jezik: Kalina Mladenović-Paunović Lektorica za B/H/S jezik: Irma Grebović

SažetakCilj: Adekvatan pristup hirurškom lečenju karcinoma štitaste žlezde još uvek nije dovoljno razjašnjen. Uvod: Karcinomi štitaste žlezde su najčešći karcinomi endokrinih organa, ali retki u poređenju sa karcinomima drugih lokalizacija. Operacija, za razliku od karcinoma drugih lokalizacija, karcinoma štitaste žlezde je inicijalno najbolji način lečenja, što znači da je karcinom štitaste žlezde hirurško oboljenje. Histopatološka i klinička klasifikacija karcino-ma štitaste žlezde kao i tip operacije i praćenje zavise od porekla ćelija štitaste žlezde iz kojih nastaje karcinom. Dobro diferentovani (papilarni i folikularni karcinom) (DTC) i slabo do-ferentovani (anaplastični karcinom) (ATC) su karcinomi štitaste žlezde folikularnog porekla (tireocita). Medularni karcinom štitaste žlezde (MTC) porekla je „C“ (kalcitonin stvarajućih ćelija) ćelija štitaste žlezde koje se još uvek pogrešno nazivaju parafolikularne ćelije i pored toga što se C ćelije mogu naći i intrafolikularno. Metod: Analizirani su literaturni podaci i poređeni sa ličnim iskustvom autora, a u vezi sa adekvatnim hirurškim lečenjem različitih vrsta karcinoma štitaste žlezde. Diskusija: Diskusija vezana za adekvatno hirurško lečenje DTC traje već trideset godina, a prema autorovom mišljenju trajaće i narednih trideset godi-na. Na osnovu svog tridesetgodišnjeg iskustva, autor smatra da svakom pacijentu sa preope-rativno potvrđenom dijagnozom DTC ili suspektnim DTC treba pristupiti individualno. Tip operacije treba da zavisi od intraoperativnog nalaza, godina starosti, prisustva ili odsustva cervikalne limfonodopatije kao i prisustva ili odsustva udaljenih metastaza. U poređenu sa



DTC, jasno je da je u slučaju MTC totalna tiroidektomija sa centralnom disekcijom operacija izbora kako za sporadični tako i za nasledni MTC. Dijagnoza ATC se na osnovu autorovog iskustva u regionu Zapadnog Balkana najčešće postavlja kasno, kada je bolest uznapredova-la i kada je jedino moguće redukcija tumora u cilju deliberacije traheje. S obzirom da se na ovim prostorima ATC najčešće javlja kod pacijenata koji su dugo godina imali polinodoznu strumu, savetuje se praćenje ovih pacijenata i hitna operacija u slučaju potvrđenog ATC as-piracionom biopsijom tankom iglom. Zaključak: Endokrini hirurg treba da razume prirodu oboljenja organa koji operiše, a da u slučaju karcinoma štitaste žlezde ima jasnu ideju šta planirana operacija donosi pacijentu koga operiše. Preoperativna i intraoperativna evaluacija hirurga kao i sposobnost hirurga da razume posebnost karcinoma štitaste žlezde u poređenju sa karcinomima drugih lokalizacija su kamen temeljac uspešne operacije karcinoma štitaste žlezde.

Ključne riječi: dobro diferentovani karcinom (DTC), medularni karcinom (MTC), anapla-stični karcinom, štitasta žlezda

UvodKarcinomi štitaste žlezde su načešći karcinomi endokrinih organa, ali retki u poređe-nju sa karcinomima drugih lokalizacija (1). Za razliku od karcinoma drugih lokaliza-cija operativno lečenje karcinoma štitaste žlezde je primarno najbolji način lečenja, što znači da je karcinom štitaste žlezde hirurško oboljenje.

U našoj sredini u poređenju sa razvijenijim zemljama, još uvek ne postoje ade-kvatne analize o učestalosti karcinoma štitaste žlezde. Retrospektivne analize ve-zane su najčešće za iskustvo jedne ustanove, tako u Centru za endokrinu hirurgiju Kliničkog Centra Srbije u Beogradu, koji je jedina ustanova na području zapadnog Balkana koja se isključivo bavi hirurškim lečenjem oboljenja endokrinih organa, u periodu od 2009. do 2013. operisano je 898 pacijenata zbog karcinoma štitaste žlezde (Tabela 1).

Tabela 1. Distribucija operisanih zbog karcinoma štitaste žlezde prema pato-histološkoj dijagnozi u Centru za endokrinu hirurgiju KC Srbije u periodu 2009–2013. godina

PATO-HISTOLOŠKI TIP KARCINOMA ŠTITASTE ŽLEZDE 2009 2010 2011 2012 2013

PAPILARNI KARCINOM 160 123 159 85 137

FOLIKULARNI- HÜRTHLE CELL KARCINOM 42 19 15 10 25

MEDULARNI KARCINOM 31 15 11 21 18

ANAPLASTIČNI KARCINOM 8 6 5 188

UKUPNO 241 157 191 121 188

Veliki broj operisanih u ovoj tercijalnoj zdravstvenoj ustanovi može se objasniti sve većom primenom ultrasonografskog pregleda štitaste žlezde, aspiracione biospi-je tankom iglom, genetskim skriningom u dijagnostici nodusa u štitastoj žlezdi, kao i znanjem i iskustvom hirurga Centra za endokrinu hirurgiju u selekciji pacijenata za operaciju.


Ivan Paunović: Hirurška terapija karcinoma štitaste žlezde

Poreklo ćelija štitaste žlezde iz kojih nastaje karcinom uslovljava pato-histološ-ku i kliničku klasifikaciju karcinoma štitaste žlezde kao i postoperativno praćenje i lečenje. Karcinomi štitaste žlezde porekla folikulskih ćelija klasifikuju se kao dobro diferentovani (papilarni i folikularni karcinom) (DTC) i nediferentovani (anaplastič-ni karcinom)(1).

Medularni karcinom tiroideje (MTC) nastaje iz “C” (kalcitonin sekretujućih će-lija) ćelija štitaste žlezde koje se još uvek pogrešno nazivaju parafolikulske ćelije iako se “C” ćelije mogu naći i intrafolikularno (2).

Danas, kao posebni pato-histološki entitet karcinoma štitaste žlezde opisuje se i slabo diferentovani karcinom štitaste žlezde koji po svojim kliničkim, pato-histološ-kim i prognostičkim osobinama predstavlja most između diferentovanih i nediferen-tovanih karcinoma štitaste žlezde (3).

Najveća je učestalost DTC-a (75-80%) i oni u velikom broju slučajeva imaju po-voljnu prognozu (4,5,6), MTC obuhvata 10% a anaplastični (nediferentovani) manje od 10% karcinoma štitaste žlezde (7,8).

DijagnozaKarcinom štitaste žlezde se najčešće otkriva kao palpabilni nodus (čvor) prilikom pregleda vrata. Ultrasonografki pregled štitaste žlezde i aspiraciona biopsija tankom iglom (FNB) su danas najefikasnije dijagnostičke procedure u primarnoj proceni malignosti nodusa štitaste žlezde (9). Citološki nalaz dobijen FNB najjednostavnije se može klasifikovati kao: benigni, maligni, nedijagnostički i neadekvatan (10).

Sve veća primena genetskog testiranja, moguća u našim uslovima, omogućava da se posebno kod MTC-a, a sve više i kod papilarnog karcinoma štitaste žlezde (PTC), bolest otkrije u pretkliničkoj fazi kada nije došlo do pojave tumora i načini preventivna (profilaktička) operacija (2).

Lečenje karcinoma štitaste žlezdeAdekvatno lečenje dobro diferentovanih karcinoma štitaste žlezde (DTC), medular-nog (MTC) i anaplasticnog karcinoma štitaste žlezde razlikuje se i može se podeliti u tri faze.

U prvoj fazi na osnovu intraoperativnog i definitivnog pato-histološkog nalaza određuje se TNM klasifikacija i stadijum bolesti.

U drugoj fazi, posebno za DTC i MTC, pacijent se primenom scintigrafije ce-log tela radioaktivnim jodom 131(WBS J131), 99 mTC DMSA(Dimercaptosuccinic Acid), ultrasonografskim pregledom, kompjuterizovanom tomografijom, određiva-njem tireoglobulina i kalcitonina prati u cilju otkrivanja recidiva bolesti i/ili limfo-genih i hematogenih metastaza i potom adekvatno leči.

U trećoj fazi visoko rizični pacijenti se u planiranim vremenskim periodima kon-trolišu radi otkrivanja recidiva bolesti i ovo praćenje traje i do 30 god. od primarne (inicijalne) operacije.



Praćenje pacijenta s karcinomom štitaste žlezde zahteva multidisciplinarni pri-stup u koji su uključeni specijalisti endokrine hirurgije, endokrinologije, nuklearne medicine, pato-histologije i onkologije.

Pacijenti s karcinomom štitaste žlezde dele se u rizične grupe prema godina-ma starosti, veličini i proširenosti tumora, tipu operacije, postojanju regionalnih (cervikalnih) metastaza u limfne noduse, kao i prisutnim ili odsutnim udaljenim metastazama.

Dobro diferentovani karcinom štitaste žlezde (DTC)Papilarni karcinom štitaste žlezde (PTC) PTC se u najvećem broju slučajeva klinički manifestuje kao solitarni nodus u štita-stoj žlezdi ili kao nodus u okviru polinodozno izmenjene štitaste žlezde (6).

PTC najčešće metastazira u limfne noduse vrata, ponekad najpre se uoče uvećani metastatski izmenjeni limfni nodusi na vratu, a potom se dijagnostikuje PTC. Manje od 5% pacijenata sa PTC-om na inicijalnoj operaciji ima udaljene metastaze, najče-šće u pluća posebno u dečijem uzrastu (11).

Folikularni karcinom (FTC) i Hürthle–ov (HTC) karcinom štitaste žlezdePalpatorno mek, solitarni i inkapsulirani nodus najčešće su karakteristične kliničke osobine FTC-a. Javlja se češće u područjima sa smanjenim unosom joda u vodi i hrani. Ne postoji nasledna forma bolesti (12).

Za razliku od PTC-a FTC retko metastazira limfogeno već hematogeno u kosti, pluća i centralni nervni sistem. HTC je za sada prema klasifikaciji Svetske zdrav-stvene organizacije podvarijanta FTC-a, čini 3-5% karcinoma štitaste žlezde, ima agresivnije biološko ponašanje u odnosu na FTC (13).

Hirurško lečenje DTC-aLečenje DTC je uvek hirurško, ali rasprava o adekvatnom obimu operacije DTC-a pogotovu kod pacijenata sa tumorom manjim od 1 cm, koji nije probio (infiltrisao) kapsulu tiroideje i bez potvrđenog postojanja cervikalne limfonodopatije traje po-slednjih 30 godina, po našem mišljenju trajaće i narednih 30 godina. Pojedini hirurzi u ovom slučaju predlažu kao optimalnu operaciju hemitiroidektomiju, posebno za tumore manje od 1 cm (14,15), drugi (6) totalnu tiroidektomiju, a neki čak i totalnu tiroidektomiju sa profilaktičkom disekcijom centralne grupe limfnih nodusa sa argu-mentacijom da se na ovaj način smanjuje procenat recidiva PTC-a (16,17).

Naše iskustvo je da svakom pacijentu kod koga je preoperativno potvrđen kar-cinom štitaste žlezde ili kod koga je postavljena sumnja na karcinom štitaste žlezde treba pristupiti individualno i samim tim tako planirati operaciju, a u zavisnosti od lokalnog nalaza, godina starosti, prisustva ili odsustva cervikalne limfonodopatije,



prisutnih ili odsutnih udaljenih metastaza. Najmanje totalna tiroidektomija je, u sva-kom slučaju, po našem mišljenju operacija izbora za hirurško lečenje DTC. Kada je načinjena operacija manja od totalne tiroidektomije, a postoji tzv. “histološko izne-nađenje” (ex tempore biosijom nije dijagnostikovan karcinom štitaste žlezde) dok je na definitivnom pato-histološkom pregledu potvrđen karcinom štitaste žlezde, treba ordinirati l- thyroxin (LT4) i posle tri meseca kompletirati totalnu tiroidektomiju.

Najmanje totalna tiroidektomija kao optimalna metoda lečenja DTC-a je u viso-ko specijalizovanim hirurškim ustanovama, kao što je Centar za endokrinu hirurgiju KC Srbije, povezana sa jedne strane sa malim rizikom nastanka specifičnih posto-perativnih komplikacija (hipoparatiroidizam, paraliza donjeg laringealnog nerva), a sa druge strane omogućava mnogo bolje praćenje pacijenata primenom scintigrafije celog tela radioaktivnin jodom 131(J 131 WBS) i određivanjem tireoglobulina (Tg) u svrhu otkrivanja recidiva karcinoma.

U svakom slučaju, bez obzira koji tip operacije je načinjen (hemi ili totalna tiroi-dektomija), supresione doze LT4 treba ordinirati s obzirom da je DTC kao i normalno tiroidno tkivo TSH (tireostimulišući hormon) senzitivno (18).

Postoperativno praćenje i lečenje DTCPostoperativna adjuvantna terapija DTC J 131 moguća je samo kod onih pacijenata kod kojih je načinjena totalna tiroidektomija. Postoje autori (19) koji smatraju ovu terapiju obligatornom bez obzira na rizičnu grupu i rezultat preuzimanja J 131 i WBS.

Drugi autori (20) su, što je i naš stav, za selektivniji pristup koji se sastoji u tome da je svim DTC pacijentima visoko rizične grupe potrebna ablativna doza J 131, dok DTC pacijentima nisko rizične grupe treba savetovati praćenje određivanjem Tg u pravilnim vremenskim intervalima i tek u slučaju povišenih vrednosti Tg-a primeniti ablativnu dozu J 131. Pacijentima s DTC iz nisko rizične grupe s posebnim pato-hi-stoloskim varijantama DTC (insularni tip, slabo diferentovani tip, tip visokih ćelija, Hürthle -ov karcinom) potrebna je odmah postoperativno ablativna doza J 131.

J 131 destruira normalno tiroidno tkivo, rezidualne ćelije DTC i prikazuje posto-janje udaljenih metastaza. S obzirom da je štitasta žlezda jedini izvor Tg-a posle terapije J 131 povećava se senzitivnost određivanja Tg u detekciji rekurentnog ili re-zidualnog DTC-a.

Supresivna terapija DTC-a LT4 je neophodna s obzirom da je DTC TSH senzi-tivan. Adekvatna terapija LT4 podrazumeva da su vrednosti TSH između 0.1 i 0.4 mIU/L. Vrednosti TSH u visoko rizičnih pacijenata kao i pacijenata s perzistentnom i/ili rekurentnom bolešću treba da budu veoma niske tj. manje od 0.1 mIU/L ili ne-merljive. Nisko rizični DTC pacijenti kao i oni koji se prate već duži niz godina i kod kojih nije potvrđeno postojanje perzistentne ili rekurentne bolesti treba da imaju vrednosti TSH između 0.5 i 1.0 mIU/L. Evaluaciju vrednosti TSH i slobodnog T4 treba u prvoj godini posle operacije određivati svakih 8 nedelja, a potom tromesečno.

Kod svih DTC pacijenata visoko rizične grupe treba načiniti WBS (18,19).



Adekvatno preuzimanje J 131 moguće je tek ako su vrednosti TSH preko 30 mIU/L i postiže se ili prekidom terapije LT4 4 do 6 nedelja ili primenom rekombinan-tnog ljudskog TSH (rhTSH) (18,19). U cilju praćenja i detekcije recidiva najbolje je odrediti Tg posle prekida terapije LT4 ili posle WBS uz upotrebu rhTSH (18,19). Na dobijene vrednosti Tg-a može da utiče prisustvo anti Tg antitela tako da je i njihovo određivanje neophodno prevashodno u cilju tumačenja lažno niskih vrednosti Tg-a (18,19). Vrednosti Tg-a posle totalne tiroidektomije i terapije J131 treba da budu ma-nje od 1.0 mIU/L ili nemerljive. Stepen proširenosti lokalnog recidiva ili prisustvo metastaza u limfnim nodusima vrata koji su dijagnostikovani WBS, Tg i UZ pre-gledom vrata određuje da li je potrebna reoperacija ili terapija J131. Prema pojedinim autorima, a u cilju dugoročnog praćenja DTC pacijenta potrebno je jednom godišnje uraditi WBS, Tg i UZ pregled vrata kao i TSH i Tg (18). Naše je mišljenje da je TSH i Tg potrebno češće određivati, u cilju dugoročnog praćenja, najmanje jednom u 6 meseci pogotovu zbog toga što je u našim uslovima cena ovih analiza prihvatljiva. Lokalni recidiv u loži tiroideje ili velike meta promene na vratu treba svakako ope-risati i operaciju pažljivo planirati pogotovu ako je DTC pacijent primarno operisan u drugoj zdravstvenoj ustanovi. U slučaju udaljenih (hematogenih) metastaza treba primeniti terapiju J131 ili transkutanu zračnu terpiju (21).

Medularni karcinom štitaste žlezde (MTC)MTC nastaje iz “C” ćelija štitaste žlezde (2). Približno 75% MTC-a su sporadič-ni, preostalih 25% su hereditarni po tipu autosomno-dominantnog nasleđivanja (Multipla endokrina neoplazija tip 2A, Multipla endokrina neoplazija tip 2B i u na-sledni non-MEN MTC/FMTC/) (2,22). MTC je conditio sine qua non za sve nave-dene kliničke forme.

Mulligan i sar. (23) kao i druge grupe istraživača (24,25) su 1993. godine, doka-zali da su karakteristične mutacije jednog gena na hromozomu 10, ret proto onkoge-na, odgovorne za nasledni oblik MTC-a. Rutinska primena genetskog skrininga, po-sebno u razvijenim zemljama, smanjila je učestalost sporadične forme na 56%. (26)

Postojanje metastaza u limfnim nodusim kod obe kliničke forme MTC-a na ope-raciji značajno utiče na prognozu bolesti (2). MTC najčešće daje udaljene metastaze u kosti, pluća, jetru i centralni nervni sistem (2). U slučaju hereditarne forme MTC-a treba prvo operisati feohromocitom nadbubrega (2). Minimalni standard operaci-je MTC-a je totalna tiroidektomija i disekcija VI i VII grupe limfonodusa vrata. Postoperativne vrednosti kalcitonina treba odrediti 8-12 nedelja posle operacije. U slučaju da je na primarnoj operaciji postojala limfonodopatija u više grupa limfnih nodusa vrata tada se ne može očekivati da postoperativne vrednosti kalcitonina budu u opsegu normalnih (2).

“C” ćelije nisu TSH senzitivne i zato MTC pacijenti postoperativno treba da dobiju supstitucionu, a ne supresionu terapiju LT4(2).



Postoje autori, a to je i naše mišljenje, koji svim MTC pacijentima posle primar-ne operacije savetuju preventivnu (profilaktičku) transkutanu zračnu terapiju regije vrata i medijastinuma (2,27), iako je MTC radiorezistentan tumor, osim za metastaze u kostima.

Hemioterapija, za sada, nije efikasna u lečenju MTC-a. Danas postoje lekovi koji daju nadu da će lečenje recidiva MTC biti u budućnosti uspešno. Sada su u završnoj fazi ispitivanja: Vandetanib mali molekul inhibitor VEGF (Vascular en-dothelial growth factor), PDGF ( platelet-derived growth factor) i EGF (epidermal growth factor), kao i XL-184 mali molukalrni inhibitor RET (RET proto-oncogene), MET (MET proto-oncogene, receptor tyrosine kinase ), VEGF (Vascular endothelial growth factor) i KIT (v-kit Hardy-Zuckerman 4 feline sarcoma viral oncogene ho-molog) (28,29).

Anaplasticni karcinom štitaste žlezde (ATC)ATC po svom biološkom potencijalu predstavlja jedan od najmalignijih tumora, ka-rakterišu ga nediferentovane ćelije i ima sklonost da brzo raste i urasta u okolne vi-talne strukture vrata (30). Klinički se mainfestuje kao veoma čvrst tumor, nepokretan prilikom akta gutanja i sa prisutnim intratumorskim poljima nekroze i krvavljenja (30). ATC se najčešće javlja u osoba starijih od 65 godina. U našim uslovima, di-jagnoza ATC-a se postavlja kasno kada radikalno operativno lečenje nije moguće, kada tumor obuhvata vrat “kao kragna”. Operacija je u ovim slučajevima neophodna samo u cilju deliberacije traheje tj. disajnog puta. Pokušaji radikalnog hirurškog le-čenja (resekcija traheje, ezofagusa) ovih pacijenata povezani su sa visokim postope-rativnim mortalitetom (31).

Preživljavanje ATC pacijenata poboljšava se primenom transkutane zračne te-rapije u kombinaciji sa hemioterapijom. Nadu da će ATC, jedan od najmalignijih tumora čoveka, moći u budućnosti da se leči, daju lekovi koji su sada u III fazi kli-ničkih ispitivanja: Carboplatinum/Taxol +/- Combretastatin, Avastin + Doxorubicin, Axitinib (AG013736), itd...(32)

S obzirom da se ATC najčešće javlja kod pacijenata koji su dugo godina imali polinodoznu strumu najbolji način lečenja ovog tumora po našem mišljenju je stalna kontrola ovih pacijenata od strane hirurga i hitna operaciju u slučaju da se FNB bi-opsijom postavi dijagnoza ATC-a.

ZaključakOd samih početaka endokrine hirurgije do današnjih dana znanje, iskustvo i opera-tivna veština hirurga određivali su ishod lečenja. Razvoj lokalizacionih i funkcio-nalnih dijagnostičkih metoda omogućio nam je prikaz morfoloških promena unutar žlezde i praćenje poremećaja njene funkcije. Razvojem imunohistohemije i genetike dobili smo mogućnost identifikacije hormona, markera različite prirode i gena čime je dalje unapređeno razumevanje bolesti endokrinih organa. Međutim, preoperativna



i intraoperativna procena hirurga i sposobnost hirurga da razume posebnosti karci-noma žlezde odnosu na karcinome drugih lokalizacija još uvek čine osnovu uspeha hirurškog lečenja.

Literatura1. Živaljević V, Paunović I, Diklić A, Krgović K, Živić R, Kažić M, Kalezić N, Božić V,

Tatić S, Havelka M. Klasifikacija, stepenovanie, prognostički faktori i faktori rizika kod karcinoma štitaste žlezde. Acta Chirurgica Iugoslavica 2003,50(3):57-60.

2. Paunovic I. Hirurške, pato-histološke i imunohistohemijske karakteristike medularnog karcinoma štitaste žlezde. Doktorska disertacija. Medicinski fakultet u Beogradu; 2001.

3. Marco V, Paola C, Yuri N, Atsuhiko S, Kennichi K, Ryohei K. et al. Poorly Differentiated Thyroid Carcinoma: The Turin Proposal for the Use of Uniform Diagnostic Criteria and an Algorithmic Diagnostic Approach. Am J Clin Pathol 2007;31(8): 1256-1264.

4. LiVolsi VA. Papillary neoplasms of the thyroid.Pathologic and prognostic features. Am J Clin Pathol 1992;(97):426–434.

5. Mazzaferi EYR. Papillary thyroid carcinoma: a 10-year follow-up report of the impact of therapy in 576 patients. Am J Med 1981;(70):511–518.

6. Krgović K, Paunović I, Diklić A, Živaljević V, Tatić S, Havelka M, Todorović-Kažić M, Kalezić N, Božić V, Papilarni karcinom štitaste žlezde. Acta Chirurgica Iugoslavica 2003;50(3):79-84.

7. Paunović I, Diklić A, Krgović K, Živaljević V, Tatić S,Havelka M, Kalezić N, Todorović-Kažić M, Božić V, Medularni karcinom štitaste žlezde (sporadični, familijarni). Acta Chirurgica Iugoslavica 2003;50(3):113-120.

8. Živaljević V, Diklić A, Paunović I, Krgović K, Živić R, Kažić M, Kalezić N, Božić V, Tatić S, Havelka M, Anaplastični karcinom štitaste žlezde. Acta Chirurgica Iugoslavica 2003;50(3):131-134.

9. Paunović I, Diklić A,Krgović K,Živaljević V,Tatić S,Havelka M,Kalezić N,Todorović-Kažić M,Božić V. Racionalna dijagnoza i hirurško lečenje solitarnog nodusa štitaste žlezde. Acta Chirurgica Iugoslavica 2003;50(3):37-42.

10. Busseniers EA, Silver AS. Fine-needle Aspiration Cytology of the Thyroid. Oertli D, Udelsman R, editors. Surgery of the Thyroid and Parathyroid Glands. Berlin Heidelberg NewYork: Springer; 2007. p.61-80.

11. Brink J, vanHeerden AJ, Brzan M, Salomao RD, Farley RD, Grant SC. et al. Papillary thyroid cancer with pulmonary metastases in children: Long-term prognosis.Surgery 2000;128(6):881-887.

12. Krgović K, Paunović I, Diklić A, Živaljević V, Tatić S, Havelka M, Todorović-Kažić M, Kalezić N, Božić V, Folikularni karcinom štitaste žlezde. Acta Chirurgica Iugoslavica 2003;50(3):107-111.

13. Paunovic I, Krgovic K, Tatic S, Diklic A, Zivaljevic V, Kalezic N, Havelka M. Surgery for thyroid Hurthle cell tumours-a single institution experience. European Journal of Surgical Oncology 2006;32(4):458-461.

14. Hay ID, Grant CS, Bergstralh EJ, et al. Unilateral total lobectomy: is it sufficient surgical treatment for patients with AMES low-risk papillary thyroid carcinoma? Surgery 1998;124 (6): 958-964.



15. Dralle H, Musholt JT, Schabram J, Steinmüller T, Frilling A, Simon D et al. German Association of Endocrine Surgeons practice guideline for the surgical management of malignant thyroid tumors. Langenbecks Arch Surg 2013; (398):347–375.

16. Barczynski M, Konturek A, Stopa M, Nowak W. Prophylactic central neck dissection for papillary thyroid cancer. Br J Surg 2013; 100(3):410–418.

17. Sancho JJ, Lennard TW, Paunovic I, Triponez F, Sitges-Serra A. Prophylactic central neck disection in papillary thyroid cancer: a consensus report of the European Society of Endocrine Surgeons (ESES).Langenbecks Arch Surg 2014; 399(2):155-163.

18. Sipos AJ, Mazzaferri LE. Papillary thyroid cancer. Gregory W.Randolph editor, Surgery of thyroid and parathyroid glands, 2nd edition. Philadelphia: Elsevier Saunders:2013.p. 174-191.

19. Sawka AM, Brierley JD, Tsang RW et al. An updated systematic review and commentary examining the effectiveness of radioactive iodine remnant ablation in well-differentiated thyroid cancer. Endocrinol Metab Clin North Am 2008;( 37):457-480.

20. Lundgren CI, Hall P, Dickman PW, et al. Influence of surgical and postoperative treatment on survival in differentiated thyroid cancer. Br J Surg 2007; (94):571-577.

21. Chow SM et al. Local and regional control in patients with papillary thyroid carcinoma: specific indications of external radiotherapy and radioactive iodine according to T and N categories in AJCC 6th edition. Endocr Relat Cancer 2006; 13(4):1159-1172.

22. Moley FJ. Sporadic medullary thyroid cancer. Gregory W.Randolph editor, Surgery of thyroid and parathyroid glands, 2nd edition. Philadelphia: Elsevier Saunders:2013.p.215-224.

23. Mulligan LM, Kwok JBJ, Healey CS et al. Germline mutations of the ret protooncogene in multiple endocrine neoplasia type 2A.Nature 1993; (363):458-460.

24. Donis-Keller H, Dou S, Chi D et al. Mutations in the ret protooncogene are associated with MEN 2A and FMTC.Human Mol Genet 1993; (2):851-856.

25. Hofstra RMW, Landsvater RM, Ceccherini I et al. A mutation in the ret proto-oncogene associated with multiple endocrine neoplasia type 2B and sporadic medullary thyroid carcinoma.Nature 1994; (367):375-376.

26. Kebebew E, Ituarte PH, Siperstein AE et al. Medullary thyroid carcinoma:clinical characteristics,treatment,prognostic factors and a comparasion of staging systems. Cancer 2000;88(5):1139-1148.

27. Brierley J, et al. Medullary thyroid cancer: analyses of survival and prognostic factors and the role of radiation therapy in local control.Thyroid 1996; 6(4):305-310.

28. Wells Jr SA et al. Vandetanib for the treatment of patients with locally advanced or metastatic hereditary medullary thyroid cancer. J Clin Oncol 2010; 28(5):767-772.

29. Wedge SR. et al. ZD6474 inhibits vascular endothelial growth factor signaling, angiogenesis, and tumor growth following oral administration. Cancer Res 2002;62(16):4645-4655.

30. Živaljević V, Diklić A, Paunović I, Krgović K, Živić R, Kažić M, Kalezić N, Božić V, Tatić S, Havelka M, Anaplastični karcinom štitaste žlezde. Acta Chirurgica Iugoslavica 2003;50(3):131-134.

31. Machens A, Hinze R, Lautenschlager C, Thomusch O, Dunst J, Dralle H. Extended surgerz and early postoperative radiotherapy for undifferentiated thyroid carcinoma. Thyroid 2001;(11):373-380.

32. Houvras Y, Shah HM. Medical treatment for metastatic thyroid cancer. Gregory W.Randolph editor, Surgery of thyroid and parathyroid glands, 2nd edition. Philadelphia: Elsevier Saunders:2013.p.520-527.



SURGICAL MANAGEMENT OF THYROID GLAND CARCINOMA

AbstractAim: There is still no clear solution for appropriate surgical management of thyroid gland carcinoma. Background: Thyroid gland carcinomas are most frequent carcinomas of endo-crine organs, but rare comparing to the carcinomas of other localizations. Unlike other carci-nomas, surgical treatment of thyroid carcinomas is primarily the best way of treatment, which means that the thyroid carcinomas are surgical disease. The origin of the cells of the thyroid gland from which the cancer arises determinates histopathological and clinical classification of the thyroid gland carcinomas as well as treatment and follow-up. Well-differentiated (pap-illary and follicular carcinoma) (DTC) and undifferentiated (anaplastic carcinoma) (ATC) are thyroid carcinomas of the follicular origin. Medullary thyroid carcinoma (MTC) arises from the “C” (calcitonin producing cells) cells of the thyroid gland, which are still incor-rectly referred as parafollicular cells even though that “C” cell can be found intrafolliculary. Methods: The published studies were analyzed and compared with author’s personal expe-rience in connection with surgical management of different types of thyroid gland carcino-mas. Discussion: In the field of thyroid surgery for DTC discussion about appropriate type of surgery for DTC lasted previous thirty years and from the author opinion will last next thirty years. The author’s thirty year experience in the field of thyroid surgery is that every patient either with preoperative confirmed DTC, or patient with suspicious DTC should be approached individually. Type of the operation should depend of the local findings, age, pres-ence or absence of cervical lymphonodopathy and presence or absence of distant metastases. Compared to DTC, there is no doubt that total thyroidectomy with central node dissection is appropriate surgical procedure both for sporadic and hereditary MTC. From author’s ex-perience ATC diagnosis in the region of Western Balkans is often established lately, when only tumor reduction in order to deliberate trachea is possible. Since, in this area, the ATC is commonly found with coexistent multinodular goiter in author’s opinion, continuous control of these patients and emergency operation in case of FNB biopsy diagnosed ATC are highly recommended. Conclusion: Endocrine surgeon must always have a clear idea about surgi-cal approach to the patient with thyroid gland carcinoma. Preoperative and intraoperative evaluation of the surgeon and the surgeon’s ability to understand the unique characteristic of thyroid gland carcinomas compared to carcinomas of other localizations are still the basis of the successful operation.

Key words: well differentiated carcinoma (DTC), medullary carcinoma (MTC), anaplastic carcinoma (ATC), thyroid gland

CIP - Katalogizacija u publikaciji Nacionalna i univerzitetska biblioteka Bosne i Hercegovine, Sarajevo

616.441-006(063)(082)

MEĐUNARODNI naučni simpozij Tumori štitnjače u kliničkoj praksi (2014 ; Sarajevo) Zbornik radova / Međunarodni naučni simpozij Tumori štitnjače u kliničkoj praksi, Sarajevo, 10. oktobra/listopada 2014 ; urednica Lidija Lincender Cvijetić. - Sarajevo : Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine = Academy of Sciences and Arts of Bosnia and Herzegovina, 2016. - 94 str. ; 24 cm. - (Posebna izdanja / Akademija nauka i umjetnosti Bosne i Hercegovine ; knj. 157. Odjeljenje medicinskih nauka ; knj. 48)

Na spor. nasl. str.: International scientific symposium Thiroid cancer in clinical practice, Sarajevo, Oktober 10, 2014. - Tekst uporedo na bos., hrv., srp. i engl. jeziku. - Bibliografija uz sve referate i tekst

ISBN 978-9926-410-12-4 1. Stv. nasl. na upor. nasl. str. 2. Lincender Cvijetić, Lidija. - I. International scientific symposium Thiroid cancer in clinical practice (2014 ; Sarajevo)Međunarodni naučni simpozij Tumori štitnjače u kliničkoj praksi (2014 ; Sarajevo) COBISS.BH-ID 23476742