Pengaruh Alpha Methyldopa Di Tingkat Faktor Angiogenik Pada
Kehamilan Dengan Gangguan Hipertensi
Pembimbing: Dra. Nuraini Farida, MS, AFK
Kelompok I:
Deni Kusuma A 04700303
Ahmad Fauzi 05700081
Fitria Isma 06700101
Michael halim 06700061
Imelda Merryday 06700114
Lailly Yosidian 06700214
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS WIJAYA KUSUMA SURABAYA
2011
I. PENDAHULUAN
Hipertensi merupakan masalah medis tersering ditemukan dalam kehamilan dan
tetapmerupakan penyebab penting maternal, dan fetus, mortalitas dan morbiditas. Hal
iniberkomplikasi hingga 14% kehamilan dan menyebabkan sekitar seperempat dari
semuaantenatal yang membutuhkan perawatan di rumah sakit. Hipertensi pada kehamilan
meliputispektrum kondisi dimana pre-eclampsia merupakan resiko potensial dan tetap
merupakanpenyebab tersering akan kematian maternal di United Kingdom.
Perubahan Fisiologi Normal pada Tekanan Darah selama Kehamilan
Pada awal trimester pertama, ada penurunan tekanan darah dikarenakan
vasodilatasi aktif,yang dicapai melalui aksi dari mediator lokal seperti prostacyclin
dan nitric oxide. Penurunantekanan darah ini secara primer mempengaruhi tekanan
diastolik dan turun sebesar 10 mmHgadalah hal yang biasa pada gestasi usia 13-20
minggu.
Tekanan darah terus menurun hingga22-24 minggu titik terendah dicapai. Setelah
ini, adanya peningkatan bertahap pada tekanandarah hingga istilah ukuran pre-
kehamilan dicapai. Secara cepat setelah tekanan darah biasanyaturun, kemudian
peningkatan selama lima hari pertama post natal. Meskipun wanita yangtekanan
darahnya normal pada kehamilan dapat mengalami hipertensi sementara pada
periodeawal postpartum, kemungkinan merefleksikan derajat instabilitas
vasomotor
obat anti hipertensi dipercaya untuk menurunkan tekanan darah dalam pra-eklampsia oleh
mekanisme vasodilatory langsung atau pusat. Namun, mereka juga dapat bertindak dengan
penurunan produksi protein anti-angiogenik terlibat dalam patofisiologi hipertensi dan
proteinuria pada pre-eklampsia (PE). Tujuan penelitian kami adalah untuk mengevaluasi
dampak terapi antihipertensi dengan methyldopa alpha pada tingkat sirkulasi ibu dan plasenta
produksi tirosin FMS-seperti larut kinase 1 (sFlt-1), endoglin terlarut (Seng), faktor
pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) dan faktor pertumbuhan plasenta (PlGF) dalam
gangguan hipertensi kehamilan.
II. FARMASI-FARMAKOLOGI :
A. Sifat fisiko-kimia dan rumus kimia obat
Methyldopa USP adalah isomer L-alpha-methyldopa. Nama kimianya adalah levo-3-
(3,4-dihydroxyphenyl) - sesquihydrate 2-methylalanine. Struktur formula adalah:
C10H13NO4 . 1 ½ H20
Bentuk Methyldopa USP adalah putih kekuningan putih, serbuk halus tidak berbau dan hemat
larut dalam air. Tiap tablet, untuk pemberian oral, mengandung 250 mg atau 500 mg
methyldopa USP. Potensi dihitung dalam basis anhidrat. Bahan aktif: asam sitrat, silikon
dioksida koloid, dinatrium edetate, etilselulosa, hypromellose, magnesium stearat,
metilselulosa, glikol polietilen, glycolate natrium pati, dan titanium dioksida. Selain itu, tablet
250 mg mengandung sulfat kalsium, selulosa hidroksipropil, dan bedak, dan tablet 500 mg
mengandung polisorbat 80.
B. Farmasi umum :
a. Dosis minimal : 2 x 125 mg per hari
b. Dosis maksimal : 3 gram per hari
c. Dosis Hipertensi Pasca bedah : IV dengan infuse intermitten 250-1000 mg /
6 jam
C. Farmakologi umum:
Methyldopa terbukti efektif bila dikombinasi dengan diuretik. Tapi pemakaiannya
terbatas oleh seringnya timbul efek samping. Obat ini masih termasuk merupakan
pilihan utama untuk pengobatan hipertensi pada kehamilan karena terbukti aman
untuk janin.
III. Farmakodinamik
Mekanisme kerja : Metyldopa merupakan prodrug dalam SSP menggantikan
kedudukan DOPA dalam sintesis katekolamin dengan hasil akhir Alfa
Metilnorepinefrin. Diduga efek antihipertensinya lebih disebabkan karena
stimulasi reseptor alfa 2 di sentral sehingga mengurangi sinyal simpatis
keperifer.metildopa menurunkan resistensi vaskuler tanpa banyak mempengaruhi
frekuensi dan curah jantung.tapi pada pasien usia lanjut,dilatasi vena,penurunan
beban hulu dan penurunan frekuensi jantung dapat menyebabkan curah jantung
menurun.efek maksimal tercapai 6-8 jam setelah pemberian oral atau i.v.walaupun
penurunan tekanan darah waktu berdiri lebih besar dibanding waktu
berbaring,hipotensi ortostatik lebih jarang terjadi dibandingkan dengan pemberian
obat yang bekerja diperiver atau ganglion otonom.aliran darah ginjal dan fungsi
ginjal tidak dipengaruhi oleh metildopa.
IV. Farmakokinetik
a. Pola ADME
i. Absorpsi : Saluran cerna bervariasi dan tidak lengkap
ii. Distribusi : Oral dan IV
iii. Metabolisme : efek puncak tercapai setelah 6-8 jam pemberial oral atau
IV dan berlangsung sampai dengan 24 jam. Perlambatan efek ini
nampaknya berkaitan dengan proses transport ke SSP, konversinya
menjadi metabolit aktif dan eliminasi yang lambat dari jaringan otak.
iv. Ekskresi : 50-70% urin dalam konjugasi dengan sulfat dan 25% bentuk
utuh.
b. Waktu paruh ( t ½ ) : 2 jam
c. Ikatan Protein : -
d. Bioavibilitas : oral 20-50%, IV 100%
V. Toksisitas
a. Efek samping dan toksisitas
Sedasi, Hipotensi postural, pusing, mulut kering, dan sakit kepala, depresi,
gangguan tidur, impotensi, kecemasan, penglihatan kabur dan hidung
tersumbat. Jarang-jarang tejadi anemia hemolitik autoimun, trombositopenia,
leucopenia, demam obat (drug fever) dan sindrom seperti lupus (lupus like
syndrome) dengan pembentukan antibody antinukleus (ANA).
b. Gejala Toksisitas dan penanggulangannya
i. Pada pemakaian jangka panjang sering terjadi retensi air sehingga efek
anti hipertensinya berkurang.hal ini disebut sebagai toleransi semu
(pseudo tolerance)dan dapat diatasi dengan pemberian diuretic.
ii. Hati-hati pada pemberhentian mendadak dapat menimbulkan fenomena
rebound berupa peningkatan tekanan darah mendadak. Penanganannya
metildopa harus diberikan kembali atau diberikan obat lain.
VI. PENYELIDIKAN YANG TELAH DILAKUKAN ORANG LAIN.
CLINICAL TRIAL DAN CASE HISTORIS
Serum dan plasenta contoh jaringan yang diperoleh selama jangka waktu 18 bulan dari
wanita dengan kehamilan tunggal prospektif direkrut pada trimester kedua dan ketiga
kehamilan di Homerton University Hospital, London. Selama periode ini, sekitar 6.000
pengiriman terjadi. Demografis dan data klinis termasuk usia, indeks massa tubuh
(BMI), paritas, tekanan darah (BP) dan usia kehamilan (GA) dicatat. Gestational usia
didirikan berdasarkan tanggal menstruasi dan / atau pemeriksaan ultrasonografi
sebelum 20 minggu kehamilan.
Semua wanita diikuti sampai setelah melahirkan, dan hasil janin dan ibu diperoleh dari
catatan medis dan catatan perempuan buruh lingkungan. Persetujuan tertulis diperoleh
dari setiap wanita setelah menerima informasi tertulis lengkap tentang proyek
penelitian. Penelitian ini telah disetujui oleh Camden & Islington Masyarakat Lokal
Komite Etika Riset dan The University College London Hospitals Komite Etika
Penelitian Manusia. Kriteria eksklusi termasuk kehamilan kembar, riwayat hipertensi,
diabetes, penyakit ginjal atau gangguan kekebalan atau wanita minum obat yang dapat
mempengaruhi tekanan darah.
Kelompok belajar di tingkat serum yang diukur termasuk 51 perempuan yang
mengalami PE, 29 dengan hipertensi kehamilan dan 80 kontrol (Gambar 1a).
Kelompok lain dari 48 perempuan direkrut untuk pengukuran tingkat plasenta: 24
dengan gangguan hipertensi pada kehamilan (14 PE, 10 hipertensi kehamilan), dan 24
kontrol cocok untuk usia ibu, usia kehamilan dan paritas (Gambar 1b).
BP diukur dalam rangkap dengan menggunakan sphygmomanometer raksa standar dan
rata-rata dua bacaan diambil. Semua bacaan diambil oleh penyidik yang sama (AK)
dengan subjek dalam posisi duduk. Korotkoff suara 1 dan 5 digunakan untuk
menentukan tekanan darah sistolik dan diastolik masing-masing. Mean BP dihitung
sebagai BP diastolik 1 / 3 tekanan nadi. PE didefinisikan sesuai dengan pedoman
Masyarakat Internasional untuk Studi Hipertensi dalam Kehamilan. Diagnosis
membutuhkan dua rekaman tekanan darah diastolik 90 mm Hg, setidaknya empat jam
terpisah, atau salah satu rekaman BP diastolik 120 mm Hg, pada wanita yang
sebelumnya darah normal, dan mg urin ekskresi protein 300 dalam 24 jam, atau dua
bacaan dari + + atau lebih pada analisis dipstick dari spesimen tengah jalan atau
kateter urin, jika tidak ada koleksi jam 24 yang tersedia.
Pre-eklampsia berat didefinisikan sebagai hipertensi berat (tekanan darah diastolik $
110 mmHg) dan proteinuria ringan, atau hipertensi ringan dan proteinuria berat
(contoh urin 24 jam yang berisi 3,5 g protein atau spesimen urin 3 + protein dengan
dipstick pengukuran). Pasien dengan tes fungsi hati yang abnormal (aspartate
aminotransferase 0,70 IU / L) dan trombositopenia (jumlah trombosit, 100.000 / cm3)
juga diklasifikasikan sebagai memiliki berat pre-eclampsia. Gestational hipertensi
(GH) didefinisikan sebagai tekanan darah diastolik 90 mm Hg pada minimal dua kali
berturut-turut pada paruh kedua kehamilan, tanpa proteinuria, pada wanita yang
sebelumnya normotensif. Fetal pertumbuhan pembatasan (FGR) didefinisikan sebagai
berat lahir kurang dari 5 centile untuk usia kehamilan. Kontrol terdiri dari 80
perempuan normotensif cocok untuk usia ibu (63 tahun) andparity (tidak ada atau 1:59
pengiriman)
Gambar 1. Perempuan direkrut untuk mempelajari. Arus diagram perempuan direkrut
untuk serum (a) dan plasenta (b) lengan dari studi masing-masing. DOI:
10.1371/journal.pone.0002766.g001
Kami mengumpulkan sampel darah pada masa kehamilan yang sama (64 hari) dari
para peserta kontrol hipertensi dan cocok. Semua wanita dalam kelompok kontrol
mempunyai kehamilan tanpa komplikasi. Mereka tidak memiliki riwayat penyakit
jantung, hipertensi, proteinuria atau pembatasan pertumbuhan janin, dan tidak minum
obat yang dapat mempengaruhi tekanan darah. Tekanan darah diastolik dari semua
wanita dengan PE atau hipertensi kehamilan lebih tinggi dari 95 mm Hg. Mereka
menerima terapi antihipertensi oral dalam bentuk alfa methyldopa 750-1500 mg / hari
untuk indikasi klinis menurut protokol klinis lokal. Sesuai dengan protokol lokal,
pembatasan pertumbuhan co-ada janin tidak mempengaruhi keputusan untuk lembaga
terapi antihipertensi.
Vena darah dikumpulkan sebelum dan sesudah (24-48 jam) terapi antihipertensi
dimulai. Sebuah sampel darah vena tunggal dikumpulkan dari kontrol. Sampel
disentrifugasi pada 3.000 rpm selama sepuluh menit. Serum dipisahkan dan dibekukan
di 280uC untuk analisis selanjutnya.
Sampel plasenta dikumpulkan dari kelompok lain dari perempuan (n = 48) menjalani
operasi caesar (CS) sebelum timbulnya tenaga kerja, termasuk 14 menyajikan dengan
PE, 10 dengan hipertensi kehamilan (GH) dan 24 kontrol normotensif cocok untuk
usia kehamilan, usia ibu (63 tahun) dan paritas (tidak ada atau 1:59 pengiriman), dan
yang disampaikan oleh CS untuk alasan obstetri selain hipertensi (misalnya persalinan
prematur dengan presentasi abnormal atau presentasi bokong dengan jangka waktu).
Kelompok hipertensi termasuk 12 wanita yang menerima terapi antihipertensi
antenatal (alpha methyldopa 750-1500 mg / hari). Mereka cocok untuk usia kehamilan
dengan 12 wanita yang tidak memakai pengobatan antihipertensi.
Empat sampai lima biopsi plasenta diperoleh secara acak dari permukaan maternal
plasenta, bebas dari membran plasenta.
EKSPERIMEN-EKSPERIMEN LAIN
Serum tes Menggunakan kit tersedia secara komersial untuk pengukuran sFlt
manusia,-1 PlGF, VEGF gratis dan Seng (R & D Systems, Minneapolis, Minnesota,
Amerika Serikat), dua-situs enzim assay immunosorbent linked (ELISA) dilakukan
dalam rangkap dua sesuai dengan produsen protokol. The dideteksi tingkat minimum
untuk serum sFlt-1, PlGF, VEGF dan seng adalah 5 pg / ml, 7 pg / ml, 9 pg / ml dan 7
pg / ml. Tingkat VEGF dalam sampel serum di bawah tingkat terdeteksi. Koefisien
intra-dan antar-assay variasi masing-masing di laboratorium kami adalah sebagai
berikut: serum sFlt-1 7%, 9%, PlGF 5%, 6%, dan seng 6%, 8%.
Plasenta protein ekstraksi dan tes Sampel (vili plasenta, 164-559 mg berat basah)
dicuci dalam buffer fosfat steril saline dan snap beku. Sebuah berat dikenal biopsi
plasenta homogen secara manual dalam empat volume (w / v) Tris buffer saline
mengandung koktail serine-/cysteine-protease inhibitor EDTA-bebas, diencerkan
sesuai dengan petunjuk pabrikan (Roche Biokimia, Indiana, USA) menggunakan
Homogenizer. Protein Ekstrak dikumpulkan setelah sentrifugasi (3.000 rpm selama 10
menit) dan disimpan di 280uC sampai analisa kuantitatif dilakukan dalam batch.
Konsentrasi total protein ditentukan dengan uji Bradford (Pierce, Lausanne, Swiss)
dengan menggunakan albumin serum manusia sebagai standar. Komersial ELISA dari
R & D sistem (Minneapolis, Minnesota, USA) digunakan untuk mengukur sFlt-1,
PlGF, Seng dan 'gratis' VEGF dalam ekstrak plasenta menurut protokol produsen.
Semua sampel diuji dalam rangkap dan intra-dan antar-uji variasi adalah, 12% untuk
semua tes. Batas-batas deteksi minimum untuk tes adalah: sFlt-1: 31.3pg/ml; PlGF: 3,9
pg / ml; seng: 62,5 pg / ml, dan bebas VEGF 7,8 pg / ml. Tes ini telah divalidasi untuk
sampel plasenta. Sampel plasenta dari kasus-kasus dengan PE yang diencerkan sejajar
dengan kurva standar di-, sFlt 1 PlGF, Seng dan VEGF ELISA.
Doppler arteri rahim pengukuran Doppler arteri rahim pulsatility indeks (PI) diukur
dalam kelompok hipertensi dan kontrol pada saat perekrutan. Pada wanita yang
menerima terapi antihipertensi, pengukuran Doppler diambil sebelum dan sesudah (24-
48 jam) terapi dimulai. Arteri uterus diidentifikasi oleh kombinasi real-time dan warna
teknik Doppler (USG iU22 Sistem, Philips Medical Systems, Bothell, WA, USA).
Bentuk gelombang kecepatan Darah dicatat dengan metode Doppler berdenyut (3,5
probe MHz melengkung; 120 Hz high-pass filter). Lima kecepatan aliran berturut-turut
bentuk gelombang yang berkualitas baik dicatat, dan indeks pulsatility mean (PI)
berasal.
VII. DISKUSI / PEMBAHASAN
Pre-eklampsia tetap menjadi salah satu gangguan yang paling kompleks kehamilan
manusia. Tidak adanya model hewan sesuai dengan fitur plasenta penyakit ini, untuk
sebagian besar kita harus mengandalkan pada studi manusia. Tanggapan wanita hamil
terhadap keberadaan dan aktivitas kehamilan plasenta tetap fokus penelitian penyakit.
Data dari penelitian ini menegaskan bahwa, baik PE onset awal dan akhir, tingkat
serum ibu sFlt-1 dan seng lebih tinggi, dan PlGF lebih rendah, pada wanita yang
mengalami PE [1-3]. Selain itu, kami menemukan bahwa sFlt plasenta-1 dan seng
nyata meningkatkan, dan PlGF menurun, pada wanita dengan PE dibandingkan dengan
kontrol.
Temuan kami menunjukkan bahwa pengobatan antihipertensi dengan methyldopa alfa
dikaitkan dengan penurunan yang signifikan dalam konsentrasi serum dari kedua-sFlt
1 dan seng pada wanita menyajikan dengan baik onset dini atau PE onset terlambat.
Terapi methyldopa tidak berpengaruh signifikan pada tingkat serum tanda tersebut
pada wanita yang mengalami hipertensi kehamilan. Konsisten dengan tren dalam
serum ibu, pengobatan antihipertensi dengan methyldopa juga dikaitkan dengan
konsentrasi plasenta secara signifikan lebih rendah dari kedua-sFlt 1 dan seng di PE,
tapi tidak dalam hipertensi kehamilan. Temuan ini menunjukkan bahwa, dalam pre-
eclampsia, methyldopa alfa mungkin memiliki dampak langsung terhadap sintesis
plasenta dan / atau fungsi sekretori dan bahwa efek ini mungkin tidak sekadar hasil
dari penurunan tekanan darah ibu dan / atau perubahan di dalam rahim-plasenta aliran
darah. Namun, sFlt-1 dan seng juga diproduksi oleh sel-sel endotel vaskular dan kita
tidak bisa mengecualikan pengaruh sel endotel dari pengobatan pada wanita dengan
PE. Efek tertentu di PE tanpa efek di GH menunjukkan methyldopa yang memiliki
efek yang berbeda pada produksi plasenta dan / atau endotel dan / atau sekresi faktor
angiogenik tergantung pada patofisiologi gangguan hipertensi. Temuan ini mendukung
konsep perbedaan mendasar dalam patofisiologi antara hipertensi kehamilan dan efek
toksik patologis endotel preeklampsia.
Analisis statistik
Penulis menggunakan analisis varians (ANOVA) dilakukan untuk mempelajari
perbedaan antara dua kelompok. Data dianalisis dalam dua interval usia kehamilan:, 34
minggu merupakan awal penyakit-onset dan minggu $ 34 merupakan penyakit akhir-
onset. Uji Paired t digunakan untuk membandingkan tingkat penanda sebelum dan
sesudah terapi antihipertensi. Data terdistribusi normal setelah transformasi logaritma.
Analisis korelasi Pearson dilakukan untuk menyelidiki hubungan antara parameter
yang diukur.
VIII. KESIMPULAN
Dari pembahasan di ats di tunjukan bahwa methyldopa merupakan obat pilihan utama
untuk hipertensi pada kehamilan (tekanan 140/90) yang dapat menstabilkan aliran
darah uteroplasenta dan hemodinamik janin. Obat ini termasuk golongan α2-agonis
sentral yang mempunyai mekanisme kerja dengan menstimulasi reseptor α2-
adrenergik di otak. Stimulasi ini akan mengurangi aliran simpatik dari pusat vasomotor
di otak. Pengurangan aktifitas simpatik dengan perubahan parasimpatik akan
menurunkan denyut jantung, cardiac output, resistensi perifer, aktivitas rennin plasma,
dan reflex baroreseptor. Methyldopa aman bagi ibu dan anak, dimana telah digunakan
dalam jangka waktu yang lama dan belum ada laporan efek samping pada
pertumbuhan dan perkembangan anak.
Methyldopa bekerja secara signifikan tidak terpengaruh pada serum, namun berefek
baik pada sFLt1, seng, dan preeklamsia. Penggunaan obat ini lebih efektif pada usia
kehamilan trimester pertama-trimester dua. Preeklamsia bukan merupakan patologis
dari hipertensia.
Jadi methyldopa tidak mempunyai efek terhadap patologis hipertensi kehamilan tapi
merupakan terapi pemeliharaan hipertensi.
DAFTAR PUSTAKA
1. Sulistia G. Ganiswarna, dkk, Farmakologi dan Terapi Edisi 4. Jakarta: Bagian
Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, 1995; 248-261
2. http://en.wikipedia.org/wiki/Methyldopa
3. http://www.ikatanapotekerindonesia.net/berita-farmasi/info-obat/523-
methyldopahtml
4. http://www.healthline.com/goldcontent/methyldopa
5. http://www.drugs.com/mtm/ methyldopa
6. Departemen Kesehatan Republik Indonesia, Direktorat Jenderlal Pengawasan Obat
dan Makanan, Informatorium Obat Nasional Indonesia. Jakarta, 2000; 111-115
Top Related