5/17/2018 Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/respon-bawaan-terinduksi-terhadap-infeksi 1/11
Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi
Respon bawaan terhadap infeksi akibat induksi tergantung pada sitokin dan kemokin
yang diproduksi sebagai respon terhadap pengenalan patogen. Kemokin adalah sekelompok
molekul chemoattractant yang berperan utama dalam migrasi leukosit. Molekul adhesi juga
berperan utama pada proses ini. Kemokin dan sitokin yang diturunkan dari makrofag
memulai respon fagosit melalui penarikan dan produksi fagosit baru, dan produksi molekul
opsonisasi tambahan melalui reaksi fase akut.
Sitokin yang dikenal dengan interferon yang diinduksi oleh infeksi virus dan sel NK
( Natural Killer ) – semacam sel limfoid – diaktivasi oleh interferon dengan kontribusinya
dalam pertahanan tubuh bawaan melawan virus dan patogen intraseluler lainnya.
Innate-like lymphocites (ILLs) berkontribusi dalam respon cepat terhadap infeksi
dengan bereaksi awal dan menggunakan segmen gen antigen-reseptor yang terbatas untuk membuat reseptor imunoglobulin dan reseptor sel T.
Respon bawaan akibat induksi dapat membersihkan infeksi dengan tuntas atau
menahan infeksi tersebut sementara respon adaptatif berkembang. Respon imunitas adaptatif
menggunakan banyak mekanisme efektor yang sama dengan yang digunakan oleh sistem
imunitas bawaan, tapi imunitas adaptatif dapat mengontrol mekanisme tersebut dengan lebih
baik. Karena itu, sel T antigen spesifik mengaktivasi sifat mikrobisid dan sitokin-secreting
dari makrofag, antibodi mengaktivasi komplemen, beraksi sebagai opsonin langsung untuk
fagosit dan menstimulasi sel NK untuk mematikan sel yang terinfeksi. Sebagai tambahan,
respon imun adaptatif menggunakan sitokin dan kemokin dalam cara yang serupa denganrespon bawaan, untuk menginduksi respon inflamasi yang menyebabkan influks antibodi dan
efektor limfosit ke daerah infeksi.
2-23. Makrofag yang teraktivasi mensekresi sekelompok sitokin yang memiliki efek
lokal dan efek jauh yang bervariasi.
Sitokin adalah protein kecil (kurang lebih 25 kDa) yang dilepaskan oleh berbagai sel
dalam tubuh, biasanya akibat respon terhadap stimulus, dan mereka menginduksi respon
dengan berikatan dengan resptor spesifik. Mereka dapat beraksi dalam sifat autokrin,mempengaruhi sel yang melepaskan sitokin; dalam sifat parakrin, mempengaruhi sel-sel di
dekatnya; dan beberapa sitokin cukup stabil untuk berperan dalam sifat endokrin, yang dapat
mempengaruhi sel-sel yang letaknya jauh, meskipun hal ini tergantung pada kemampuan
mereka untuk masuk dalam sirkulasi dan waktu paruh mereka dalam darah.
Sitokin yang disekresi oleh makrofag sebagai respon terhadap patogen adalah
sekelompok molekul dengan struktur yang bervariasi, termasuk di antaranya interleukin-1β
(IL-1β), IL-6, IL-12, TNF-α, dan kemokin CXCL8 (dulu dikenal sebagai IL-8). Nama
interleukin (IL) diikuti oleh angka, dilakukan untuk menetapkan standar nomenklatur untuk
molekul yang disekresi dan yang beraksi pada leukosit.
5/17/2018 Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/respon-bawaan-terinduksi-terhadap-infeksi 2/11
Ada dua kelompok struktural utama sitokin: kelompok hematopoietin, yang meliputi
hormon pertumbuhan dan juga banyak interleukin yang berperan dalam imunitas bawaan dan
adaptatif, dan kelompok TNF, dengan prototipe TNF-α, yang juga berperan dalam imunitas
bawaan dan adaptatif serta memiliki membran (membran-bound ).
Dari interleukin yang diturunkan dari makrofag, IL-6 termasuk dalam kelompok hematopoietin, TNF-α adalah bagian dari kelompok TNF, dan IL-1 dan IL-12 memiliki
struktur yang berbeda. Semuanya memiliki efek lokal dan sistemik yang penting yang
berkontribusi dalam imunitas bawaan dan adaptatif.
Gambar 2.44. Sitokin penting yang disekresi makrofag dalam respon terhadap produk
bakteri termasuk IL-1β, IL-6, CXCL8, , IL-12, dan TNF-α
Pengenalan berbagai kelas patogen oleh fagosit dan sel dendritik melibatkan signaling
melalui berbagai reseptor, dan menghasilkan beberapa variasi dari sitokin yang terinduksi.
Dengan cara ini, respon yang tepat dapat diaktivasi secara selektif saat sitokin yang
dilepaskan memulai fase lanjut dari pertahanan tubuh.
2-24. Kemokin yang dilepaskan oleh fagosit dan sel dendritik menarik sel ke daerah
infeksi
Di antara sitokin yang dilepaskan jaringan pada fase awal infeksi adalah kelompok
sitokin chemoattractant yang dikenal dengan nama kemokin. Protein kecil yang baru-baru
saja ditemukan, berfungsi untuk menginduksi kemotaksis langsung pada sel responsif yang
5/17/2018 Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/respon-bawaan-terinduksi-terhadap-infeksi 3/11
dekat. Dulu dinamakan interleukin, di mana interleukin-8 (sekarang dikenal sebagai CXCL8)
adalah kemokin pertama yang dikenali dan merupakan tipikal dari kelompok ini.
Semua kemokin berhubungan dengan sekuens asam amino, dan reseptor mereka
adalah protein transmembran seven-span yang memberikan sinyal melalui protein G
berpasangan. Struktur atom dari reseptor kemokin belum dapat dideterminasi, tetapi merekaserupa dengan protein G berpasangan seven-span lain seperti rhodopsin dan reseptor
asetilkolin muskarinik.
Gambar 2.45. Kemokin adalah kelompok protein dengan struktur serupa yang terikat pada
reseptor kemokin. Gambar atas adalah CXCL8. Reseptor untuk kemokin adalah kelompok
reseptor seven-span, termasuk di antaranya protein fotoreseptor rhodopsin dan reseptor
lainnya. Gambar bawah adalah protein bakteri bacteriorhodopsin.
Fungsi kemokin terutama sebagai chemoattractant untuk leukosit, menarik monosit,
netrofil, dan sel efektor lain dari darah ke daerah infeksi. Mereka dapat dilepaskan oleh
berbagai tipe sel yang berbeda dan berperan dalam mengawal sel-sel yang terlibat dalam
imunitas bawaan ke daerah infeksi. Mereka juga mengawal limfosit pada imunitas adaptatif.
Beberapa kemokin juga berfungsi dalam perkembangan dan migrasi limfosit, serta dalamangiogenesis (pertumbuhan pembuluh darah baru).
5/17/2018 Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/respon-bawaan-terinduksi-terhadap-infeksi 4/11
Gambar 2.46. Karakter beberapa kemokin
5/17/2018 Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/respon-bawaan-terinduksi-terhadap-infeksi 5/11
Anggota dari kelompok kemokin umunya terbagi dalam 2 kelompok – kemokin CC
dengan dua sistein di dekat terminus amino, dan kemokin CXC, dimana residu dua sistein
yang ekuivalen dipisahkan oleh asam amino tunggal. Dua kelompok kemokin beraksi pada
set reseptor yang berbeda. Kemokin CC terikat pada reseptor kemokin CC yang berjumlah
sembilan, yaitu CCR1-9. Kemokin CXC terikat pada reseptor CXC, yaitu CXCR1-6.Reseptor-reseptor ini diekpresikan pada tipe sel yang berbeda-beda, yang ditarik oleh
kemokin yang berbeda-beda pula. Secara umum, kemokin CXC dengan motif tripeptida Glu-
Leu-Arg muncul, segera sebelum sistein pertama memulai migrasi netrofil. CXCL8 adalah
contoh dari tipe kemokin ini. CXC kemokin lain yang tidak memiliki motif ini, seperti
kemokin limfosit B, mengawal limfosit ke tujuannya pada daerah sel B di limpa, nodus
limfatikus, dan usus. Kemokin CC memicu migrasi monosit, limfosit, dan tipe sel lain.
Contohnya adalah CCL2. CXCL8 dan CCL2 memiliki fungsi yang serupa namun saling
melengkapi: CXCL8 menginduksi netrofil untuk meninggalkan aliran darah dan bermigrasi
ke jaringan sekitarnya; CCL2, kebalikannya, bertindak pada monosit, menginduksi migrasi
mereka dari aliran darah untuk menjadi makrofag jaringan. Kemokin CC lain seperti CCL5
dapat memicu terjadinya infiltrasi leukost ke jaringan, termasuk sel T efektor.
Satu-satunya kemokin dengan hanya satu sistein (XCL1) awalnya disebut limfotaktin,
dulu dianggap berfungsi untuk menarik prekursor sel T ke timus dengan berikatan pada
XCR1.
Kemokin seperti CXCL8 dam CCL2 berperan ganda pada penarikan sel. Pertama,
mereka berperan pada leukosit ketika berputar sepanjang sel endotel pada daerah inflamasi,
mengubah perputarannya menjadi ikatan yang stabil dengan memicu perubahan konformasi
pada molekul adhesi yang dikenal sebagai integrin leukosit. Hal ini membuat leukosit dapatmenyeberangi dinding pembuluh darah dengan proses ekstravasasi.
Kedua, kemokin memimpin migrasi leukosit sepanjang gradien molekul kemokin
yang terikat pada matriks ekstraseluler dan permukaan sel endotel. Gradien ini meningkat
konsentrasinya pada daerah infeksi.
Kemokin dapat diproduksi oleh berbagai tipe sel dalam respon terhadap produk
bakteri, virus, dan agen-agen yang dapat menyebabkan kerusakan fisik, seperti silica, alum,
atau kristal urat. Karena itu, infeksi atau kerusakan fisik pada jaringan akan menyebabkan
produksi gradien kemokin yang mengarahkan fagosit ke tempat yang dibutuhkan. Sebagai
tambahan, peptida yang bertindak sebagai chemoattractant untuk netrofil dibuat oleh bakteri
sendiri. Peptida fMLP yang diproduksi oleh bakteri adalah faktor kemotatik poten untuk sel-
sel inflamasi, terutama netrofil. Reseptor fMLP juga merupakan reseptor protein G
berpasangan, seperti reseptor pada kemokin dan fragmen komplemen C5a, C3a, C4a. Karena
itulah dikatakan ada mekanisme yang serupa dalam menarik netrofil, baik dengan fragmen
komplemen, kemokin, atau peptida bakteri. Netrofil adalah sel-sel pertama yang sampai ke
daerah infeksi dalam jumlah besar, dengan monosit dan sel dendritik muda ditarik kemudian.
Komplemen peptida C5a dan kemokin CXCL8 dan CCL2 juga mengaktivasi sel
target mereka masing-masing, jadi bukan hanya netrofil dan makrofag dibawa ke daerah
potensi infeksi, tapi dalam prosesnya, mereka dipersenjatai untuk dapat melawan patogen
yang akan mereka temui disana. Secara khusus, netrofil yang terekspos pada CXCL8 dan
5/17/2018 Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/respon-bawaan-terinduksi-terhadap-infeksi 6/11
sitokin TNF-α diaktivasi untuk menghasilkan radikal oksigen dan oksida nitrit serta untuk
melepaskan lisosom, sehingga berkontribusi dalam pertahanan tubuh dan detruksi jaringan
serta pembentukan pus pada daerah lokal, terutama yang terinfeksi dengan bakteri pyogen.
Kemokin tidak bertindak sendiri dalam penarikan sel. Kemokin juga membutuhkan
aksi dari mediator vasoaktif untuk membawa leukosit ke dekat endotel pembuluh darah dansitokin seperti TNF-α untuk menginduksi molekul adhesi yang diperlukan pada endotel.
2-25. Molekul adhesi sel mengatur interaksi antara leukosit dan sel endotel selama
respon inflamasi.
Penarikan fagosit yang teraktivasi ke daerah infeksi adalah salah satu fungsi utama
dari imunitas bawaan. Penarikan terjadi sebagai bagian dari proses inflamasi dan diperantarai
oleh molekul adhesi sel yang diinduksi pada permukaan endotel pembuluh darah lokal.
Kebanyakan molekul adhesi terutama pada leukosit, dinamai berdasarkan efek
antibodi monoklonal spesifik yang diarahkan terhadap mereka, yang nantinya akan
dikarakterisasi berdasarkan klon gennya. Karena itu, nama molekul adhesi ini tidak
berhubungan dengan struktur mereka. Misalnya, leukosit functional antigens LFA-1, LFA-2,
dan LFA-3 sebenarnya adalah anggota dari dua keluarga protein yang berbeda.
Gambar 2.47. Molekul-molekul adhesi yang terlibat dalam interaksi leukosit
5/17/2018 Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/respon-bawaan-terinduksi-terhadap-infeksi 7/11
Pada gambar 2.47, molekul adhesi dikelompokkan berdasarkan struktur
molekulernya. Ada tiga kelompok molekul adhesi yang penting untuk penarikan leukosit.
Selectins adalah glikoprotein membran dengan domain lectin-like distal yang mengikat
kelompok karbohidrat spesifik. Anggota kelompok ini diinduksi endotel yang teraktivasi dan
menginisiasi interaksi leukosit-endotel dengan berikatan pada ligan oligosakarida fukosilatleukosit.
Tahap selanjutnya pada penarikan leukosit tergantung pada adhesi yang lebih erat,
yang disebabkan oleh pengikatan molekul adhesi interseluler (ICAMs) endotel pada protein
heterodinamik dari kelompol integrin leukosit.
Integrin leukosit yang berperan pada ekstravasasi adalah LFA-1 (juga dikenal sebagai
CD11a:CD18) dan CR3 (reseptor komplemen tipe 3, CD11b:CD18), dan keduanya berikatan
pada ICAM-1 dan ICAM-2 (fig 2.48). Adhesi kuat antara leukosit dan sel endotel dipicu oleh
induksi ICAM-1 pada endotel yang terinflamasi dan aktivasi perubahan konformasi LFA-1
dan CR3 yang terjadi akibat respon pengikatan kemokin oleh leukosit.
Aktivasi endotel dipengaruhi oleh interaksi dengan sitokin makrofag, khususnya
TNF-α, yang menginduksi eksternalisasi cepat dari granuler yang disebut Weibel-Palade
Bodies dalam sel endotel. Granul ini mengandung P-selectin, yang dihasilkan oleh
permukaan endotel lokal setelah produksi TNF-α oleh makrofag. Segera setelah P-selectin
muncul di permukaan sel, mRNA encoding E-selectin disintesa dan dalam 2 jam, sel endotel
terutama mengekspresikan E-selectin.
Endotel memiliki ICAM-2 level rendah pada semua bed vaskulernya. Ini digunakan
oleh monosit yang bersirkulasi untuk keluar dari pembuluh dan ke jaringan. Migrasi monosit
terjadi terus-menerus. Namun, saat eksposur pada TNF-α, ekpresi lokal dari ICAM-1
diinduksi pada endotel pembuluh kecil di dekat atau dalam fokus infeksi. ICAM-1 kemudian
terikat pada LFA-1 atau CR3 pada monosit dan PMN yang bersirkulasi, khususnya netrofil.
Gambar 2.48. Adhesi fagosit pada endotel vaskuler diperantarai oleh integrin
5/17/2018 Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/respon-bawaan-terinduksi-terhadap-infeksi 8/11
2-26 Netrofil membuat gelombang sel pertama yang menyeberangi dinding pembuluh
darah untuk memasuki daerah inflamasi
Dalam kondisi normal, leukosit berada di tengah pembuluh darah kecil, dimana aliran
darah paling cepat. Pada daerah inflamasi, pembuluh berdilatasi dan aliran darah yang lebih
lambat membuat leukosit dapat keluar dari pusat pembuluh darah dan berinteraksi denganendotel vaskuler. Bahkan tanpa adanya infeksi, monosit bermigrasi terus-menerus ke dalam
jaringan, dimana mereka berdiferensiasi menjadi makrofag. Selama respon inflamasi, induksi
molekul adhesi pada sel endotel oleh fokus infeksi, menarik sejumlah besar leukosit yang
bersirkulasi, awalnya netrofil dan kemudian monosit, ke dalam daerah infeksi.
Migrasi leukosit keluar dari pembuluh darah disebut ekstravasasi, terjadi dalam 4
tahap.
Gambar 2.49. Netrofil meninggalkan darah dan bermigrasi ke daerah infeksi dalam sebuah
proses yang melibatkan interaksi adhesi yang diatur oleh sitokin turunan makrofag dan
kemokin.
Tahap pertama melibatkan selectin. P-selectin muncul pada permukaan sel endotel
dalam beberapa menit eksposur leukotriene B4, fragmen komplemen C5a, atau histamin,
yang dilepaskan oleh sel mast sebagai respon terhadap C5a. Adanya P-selectin juga dapatdiinduksi oleh eksposur TNF-α atau LPS, dan keduanya memiliki efek tambahan dalam
5/17/2018 Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/respon-bawaan-terinduksi-terhadap-infeksi 9/11
menginduksi sintesis dari selectin kedua, E-selectin, yang akan muncul pada permukaan
endotel sel beberapa jam setelahnya. Interaksi dari P-selectin dan E-selectin dengan
glikoprotein leukosit membuat monosit dan netrofil menempel ke dinding pembuluh sehingga
leukosit yang bersirkulasi dapat terlihat ‘berputar’ sepanjang endotel yang telah terkena
sitokin. Interaksi adhesi ini membuat interaksi yang lebih kuat pada tahap selanjutnya dalammigrasi leukosit.
Tahap kedua ini bergantung kepada interaksi antara integrin leukosit LFA-1 dan CR3
dengan molekul pada endotel seperti ICAM-1, yang juga dapat diinduksi pada sel endotel
oleh TNF-α, dan ICAM-2 (Gambar 2.49). LFA-1 dan CR3 biasanya menempel dengan
lemah, tapi CXCL8 atau kemokin lain yang terikat pada proteoglikan pada permukaan sel
endotel, terikat pada reseptor kemokin spesifik pada leukosit dan memberi sinyal pada sel
untuk memicu perubahan konformasi LFA-1 dan CR3 pada leukosit yang berputar, yang
meningkatkan sifat adhesi netrofil. Hasilnya leukosit menempel kuat pada endotel dan
perputarannya berhenti.Pada tahap ketiga leukosit berekstravasasi atau menyeberang dinding endotel. Tahap
ini melibatkan LFA-1 dan CR3, begitu pula interaksi adhesi lebih lanjut yang melibatkan
molekul immunoglobulin-related yang disebut PECAM atau CD31, yang ada pada leukosit
dan pada intercelluler junction sel endotel. Interaksi ini membuat fagosit dapat menyelip di
antara sel endotel. Fagosit kemudian berpenetrasi ke membran dasar dengan bantuan enzim
yang menghancurkan matriks protein ekstraseluler dari membran dasar. Pergerakan melalui
membran dasar disebut diapedesis dan diapedesis ini mengakibatkan fagosit dapat masuk ke
jaringan jaringan subendotelial.
Tahap keempat dan terakhir dari ekstravasaisi adalah migrasi leukosit melalui jaringandibawah pengaruh kemokin. Kemokin seperti CXCL8 dan CCL2 diproduksi pada daerah
infeksi dan terikat pada proteoglikan dalam maktriks ekstraseluler dan pada molekul yang
sama pada permukaan sel endotel, yang kemudian membentuk gradien kemokin matrix-
associated pada permukaan solid dimana leukosit dapat bermigrasi ke fokus infeksi (Gambar
2.49).
CXCL8 dilepaskan oleh makrofag yang pertama menghadapi patogen dan menarik
netrofil, yang masuk ke jaringan terinfeksi dalam jumlah besar pada tahap pertama dari
respon induksi. Influksnya biasanya memuncak dalam 6 jam pertama respon inflamasi,
dimana nantinya monosit akan ditarik melalui aksi kemokin seperti CCL2. Saat sampai di
daerah inflamasi, netrofil dapat mengeliminasi banyak patogen melalui fagositosis. Netrofil
bertindak sebagai efektor fagositik pada respon imun bawaan melalui reseptor yang
mengopsonisasi atau menangkap agen infeksius dan komponen turunannya melalui
pengenalan imun bawaan dan dengan pengenalan patogen secara langsung.
2-27 TNF-α adalah sitokin yang penting dalam memicu penahanan lokal infeksi tapi
dapat menginduksi syok jika dilepaskan secara sistemik
Mediator inflamasi juga menstimulasi sel endotel untuk menghasilkan protein yangmemicu terjadinya pembekuan darah pada pembuluh kecil lokal, menutup dan memotong
5/17/2018 Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/respon-bawaan-terinduksi-terhadap-infeksi 10/11
aliran darah. Hal ini penting dalam mencegah patogen masuk ke aliran darah dan menyebar
melalui darah ke seluruh organ tubuh. Sebaliknya, cairan yang telah bocor ke dalam jaringan
pada fase awal infeksi membawa patogen, biasanya di dalam sel dendritik, via limfe ke nodus
limfatik regional, dimana respon imun adaptatif dapat diinisiasi.
Sekali infeksi menyebar ke aliran darah, mekanisme yang sama dimana TNF-α dapatsecara efektif menahan infeksi lokal kemudian akan menjadi katastrofik (gambar 2.50),
terutama dengan adanya infeksi pada aliran darah, atau sepsis, serta adanya pelepasan TNF-α
oleh makrofag di hati, limpa, dan daerah sistemik lain. Pelepasan sistemik TNF-α
menyebabkan vasodilatasi, yang menyebabkan turunnya tekanan darah dan meningkatnya
permeabilitas vaskuler, sehingga volume plasma menurun dan akhirnya terjadi syok.
Gambar 2.50. Pelepasan TNF-α oleh makrofag menginduksi efek protektif lokal, namun
dapat mengakibatkan efek merusak yang besar jika dilepaskan secara sistemik.
5/17/2018 Respon Bawaan Terinduksi Terhadap Infeksi - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/respon-bawaan-terinduksi-terhadap-infeksi 11/11
Top Related