7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat
1/13
Penyakit Parkinson
Penyakit Parkinson yang terjadi akibat degenerasi pada neuron nigrostriatal oleh
berbagai sebab (lihat kotak sebelah kiri atas) menyebabkan penurunan kadar dopamin di
ganglia basal. Penurunan dopamin sedangkan pelepasan asetilkolin tetap normal,
keadaan seperti ini membuat ketidakseimbangan antara dopamin dan asetilkolin sehinggaefek eksitasi dari asetilkolin tidak dapat diimbangi oleh efek inhibisi dari dopamin.
Beberapa kelompok obat dapat dipakai untuk mengatasi seperti obat-obat dopaminergik,
antikolinergik, penghambat MAO-B.
Penyakit Parkinson merupakan penyakit degenerasi neuron nigrostriatal yang
berkembang secara progresif, ditandai dengan tremor dan kekakuan akibat menurunnya
kadar dopamin pada ganglia basal. Menurunnya kadar dopamin yang bertanggung jawab
terhadap penekanan/inhibisi efek eksitasi dari rangsangan sistem saraf kolinergik (di
reseptor muskarinik) membuat efek eksitasi lebih dominan sehingga terjadilah beberapa
gambaran klinis seperti bradikinesia, resting tremor, rigiditas (kekakuan), kesulitan
menelan (disfagia), konstipasi, gangguan seksual, keadaan kebingungan, demensia
(pikun), gangguan tidur (gambaran klinis lain ada pada tabel di bawah).
Penyebab utama penyakit ini belum diketahui tetapi diduga beberapa senyawa seperti
toksin : CO, H2S, Mn, metanol, metil phenil tetrahidropiridin (MPTP); induksi obat :
antipsikotik (fenotiazin, butirofenon, risperidon), antiemetik (metoklopramid,
1
7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat
2/13
proklorperazin), reserpin, a-metildopa dan penyakit akibat penumpukan tembaga di otak
(Wilson disease). Penyebab ini menjadi penyebab Parkinson sekunder.
Managemen terapi untuk penyakit Parkinson pada awal gejala mungkin
memerlukan terapi obat atau tidak. Terapi non farmakologis dapat dilakukan seperti
mengatur nutrisi, edukasi, dan berlatih. Terapi farmakologis dapat diberikan dengan
selegilin (inhibitor MAO-B) pada pasien berusia kurang dari 60 atau di atas 60 tahun,
tetapi bila terjadi ketidakmampuan fungsional dapat diberikan levodopa, kombinasi
karbidopa-levodopa atau agonis dopamin (lysuride, bromokriptin, apomorfin). Bila
pasien mengalami tremor dapat diberikan amantadin (peningkat release dopamin) atausenyawa antikolinergik (benzheksol, benztropin)
2
7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat
3/13
Berikut ini adalah obat yang dapat dipakai dalam terapi penyakit Parkinson :
Levodopa :
Terapi penggantian dengan pemberian dopamin dari luar sulit dilakukan karena
kemampuan dopamin menembus barier saraf sangat rendah karena sifatnya yang hidrofil.
Untuk itu diberikan prekursor berupa Levodopa. L-dopa dapat menembus blood brain
barier atau sawar darah otak dan di dalamnya senyawa ini akan diubah menjadi dopamin
setelah mengalami metabolisme melalui reaksi dekarboksilasi. Sayangnya kadar
dopamin yang diubah sangat rendah. Untuk meningkatkan kadar dopamin dilakukan
pemberian kombinasi Karbidopa/L-dopa (Sinemet 10/100; 25/250). Dengan adanya
karbidopa ternyata dapat meningkatkan kadar dopamin di otak. L-dopa sebaiknya
dihindari dengan pemberian bersama vit B6 (piridoksin) karena dapat menurunkan efek
L-dopa.
3
7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat
4/13
4
7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat
5/13
Pada gambar di atas, di neuron presinaptik terjadi perubahan dari senyawa fenilalanin
yang masuk ke ujung saraf akan dijadikan L-tirosin dan selanjutnya diubah menjadi L-
dopa. L-dopa juga dapat diperoleh dari luar (L-dopa eksogen) yang akan segera diubahmenjadi dopamin dengan bantuan enzim L-AAD (L-aromatik amin dekarboksilase).
Sebagai salah satu neurotransmitter, dopamin (DA) akan dilepas dari ujung saraf dan
berinteraksi dengan reseptor dopamin (D1, D2 atau D3). DA yang dilepas dari ujung
saraf dapat ditarik kembali (reuptake) melalui bantuan transporter dopamin (DAT). DA
dimetabolisme melalui jalur MAO (mono amin oksidase) B dan aldehid dehidrogenase
menjadi DOPAC (asam 3,4-dihidroksifenilasetat). DOPAC diubah lebih lanjut menjadi
HVA (asam homovanilat). Bentuk L-dopa dapat dimetabolisme melalui jalur
metabolisme COMT (katekol-O-metil transferase) menjadi 3OMD (3-O-metildopa). Hal
inilah yang menyebabkan mengapa kadar dopamin rendah meski sudah diberi prekursor
L-dopa.
Pada gambar di atas ditunjukkan efek pemakaian kombinasi karbidopa/levodopa dalam
bentuk sediaan biasa dan bentuk sustained release. Efek yang ditunjukkan dari sediaan
biasa dari dosis 1 (jam 7 pagi), dosis ke 2 (jam 12 siang) dan dosis ke 3 (jam 5 sore) pada
gambar A (dosis karbidopa/L-dopa 25 mg/100 mg) dan B (dosis karbidopa/L-dopa 50
mg/200 mg) memperlihatkan adanya fluktuasi kadar dopamin pada pasien. Sebaliknya
pada pemberian bentuk sustained release (lepas lambat) terlihat kadar dopamin dalam
5
7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat
6/13
tubuh pasien lebih stabil. Dengan alasan inilah maka sebaiknya pemberian kombinasi
karbidopa/levodopa diberikan dalam bentuk sediaan lepas lambat.
Berikut ini merupakan golongan obat yang dapat membantu meningkatkan kadar
dopamin di otak.
Agonis dopamin :
Senyawa agonis dopamin juga dapat memperbaiki keadaan ini dengan kemampuannya
berinteraksi secara spesifik terhadap reseptor baik reseptor dopamin D1 atau D2 dan
memberikan efek yang searah dengan dopamin. Beberapa agonis yang dapat dipakai
dalam terapi Parkinson antara lain agonis selektif ke reseptor dopamin D2 yaitu
Bromokriptin, pemakaiannya sering dikombinasi dengan L-dopa untuk meningkatkan
efektivitas, agonis reseptor dopamin D1 dan D2 yaitu Apomorfin dan agonis reseptor
dopamin D2 yaitu Lysurid.
Peningkat release dopamin :
Senyawa yang bekerja meningkatkan pelepasan dopamine seperti Amantadin dapat
digunakan untuk terapi Parkinson. Selain bekerja meningkatkan pelepasan dopamin,
senyawa ini juga dapat memblok reseptor muskarinik.
Inhibitor MAO-B :
MAO (mono amin oksidase) B merupakan enzim pemecah dopamin sehingga dengan
diberikannya inhibitor MAO-B seperti selegilin dapat ditekan kerja peruraian dopamin.
Antikolinergik:
Pada penyakit Parkinson terjadi masalah ketidakseimbangan antara neurotransmiter
dopaminergik (karena kadarnya menurun) dengan neurotransmitter kolinergik
(muskarinik) asetilkolin (Ach). Sebetulnya kadar kadar kolinergik tetap namun dengan
menurunnya dopamin jadi keadaannya tidak seimbang yang membuat efek eksitasi dari
saraf muskarinik lebih menonjol tanpa ada penekanan (atau penekanan yang lemah) dari
dopaminergik.
Dengan pemberian senyawa antikolinergik (senyawa pemblok reseptor muskarinik)
seperti benztropin, benzhexol, orfenadin dapat dilakukan penekanan aktivitas eksitasi
dari rangsangan kolinergik. Efek penekanan ini dapat diwujudkan dengan redanya gejala
tremor yang sering menandai penyakit ini.
6
7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat
7/13
Epilepsi
Epilepsi adalah gangguan neurologik kronik yang ditandai dengan kejang berulang
diawali dengan serangan parsial (partial seizure) atau serangan berulang atau focal dangeneral seizure atau serangan umum yang terdiri dari grand mal dan petit mal. Petit mal
(absence) ditandai dengan kebingungan (impaired consciousness) sedangkan grand mal
ditandai dengan hilangnya kesadaran, jatuh, kejang tonik (kaku di sekujur tubuh dan
anggota badan), kejang klonik (kontraksi pada tangan dan kaki).
Pada gambar di atas ditunjukkan penyebaran serangan dari area yang sempit (focal)
kemudian menyebar (seizure spread). Serangan meningkat dengan adanya pemasukan
ion-ion Na ke dalam neuron yang akan mengawali depolarisasi neuron dan peningkatan
potensial aksi (lonjakan potensial aksi yang berkelanjutan akan mewujudkan simptom
kejang yang menandai serangan umum). Beberapa kelompok obat dapat digunakan
dalam terapi epilepsi (serangan umum/grand mal dan partial seizure) seperti feniton,
karbamazepin, asam valproat. Sedangkan obat untuk penanganan status epileptikus
antara lain klormetiazol, klonazepam, diazepam dan obat untuk mengatasi serangan petit
mal antara lain etosuksimid dan asam valproat.
Penyebab epilepsi
Epilepsi dapat disebabkan oleh beberapa hal seperti injury saat persalinan, vascular
insult, trauma di kepala, malformasi kongenital, gangguan metabolik (serum Na, Ca,
7
7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat
8/13
glukosa, urea), pengaruh obat (sindroma putus obat terutama golongan barbiturat dan
depresan SSP lain), faktor genetik, infeksi, hipertermia pada anak-anak.
Insiden epilepsi banyak terjadi pada neonatus dan anak-anak serta pasien di atas 65 tahunEpilepsi merupakan gejala gangguan aktivitas elektrik di otak yang dapat disebabkan
berbagai stimulus. Gangguan aktivitas elektrik ini menyebabkan terjadinya kejang.
Obat antiepilepsi
Obat antiepilepsi bekerja di SSP dengan mengurangi gangguan elektrik yang patologis
atau menghambat perkembangan aktivitas elektrik yang menyimpang. Hal ini dapat
terjadi melalui efek spesifik terhadap kanal ion, inhibisi atau induksi neurotransmiter.
1. Fenitoin
Fenitoin adalah suatu antikonvulsan hidantoin yang strukturnya mirip dengan barbiturat
tetapi lebih lemah keasamannya sehingga lebih sukar larut dalam air. Fenitoin efektif
mengurangi frekuensi dan keparahan kejang, tanpa menyebabkan depresi SSP.
Mekanisme kerja fenitoin
Mempengaruhi perubahan fungsi membran saraf, misal pada pengaturan perubahan
voltase yang diatur melalui kanal ion. Fenitoin dan karbamazepin memblok kanal Na
pada saraf sehingga dapat mereduksi perulangan potensial aksi yang sangat berguna
untuk mengontrol serangan tonik-klonik
Farmakokinetik
Fenitoin terikat plasma 90% terutama dengan albumin. Ikatan dengan plasma tergantung
kadar albumin dan dapat dipengaruhi berbagai kondisi klinis seperti kadar serum
albumin yang rendah, gagal ginjal, penggunaan bersama obat lain yang juga terikat
protein.
Fenitoin dimetabolisme oleh enzim sitokrom P450 dan kurang lebih 95% diekskresi
lewat urin atau feses dalam bentuk metabolit.
2.Benzodiazepin
Benzodiazepin yang terikat pada reseptor GABA (gamma-aminobutyric acid) akan
meningkatkan kerja GABA. Pengikatan GABA pada reseptornya akan menyebabkan
pembukaan kanal klorida (Cl-). Pembukaan kanal tsb memungkinkan masuknya ion Cl
melewati membran sel syaraf dan akan meningkatkan potensial elektrik sepanjang
membran sel. Keadaan ini menyebabkan sel sukar tereksitasi (potensial istirahat).
Aktivitas ke reseptor GABA memberikan keadaan potensiao istirahat (efek penenangan).
Mekanisme kerja
8
7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat
9/13
Ikatan benzodiazepin bersama GABA pada reseptor GABA akan meningkatkan efek
pembukaan kanal Cl akibat peningkatan daya ikat GABA pada reseptornya
Adanya benzodiazepin akan mempertahankan efek pembukaan kanal Cl sehingga terjadi
efek anxiolitik/antikonvulsan. Dengan adanya senyawa benzodiazepin maka frekuensi
pembukaan kanal Cl meningkat dan menimbulkan efek depresi SSP.
Efek depresi SSP benzodiazepin meliputi : ansiolitik, relaksan otot, antiamnesia,
antikonvulsan, dan sedatif
Barbiturat dan benzodiazepin sebetulnya searah kerjanya (efek penenangan SSP) dengan
aktivitas pada reseptor yang sama yaitu di kanal Cl namun mekanisme keduanya
berbeda, dimana barbiturat menyebabkan pemanjangan durasi pembukaan kanal Cl.
3. Karbamazepin
Karbamazepin merupakan obat pilihan pertama pada epilepsi karena efek sampingnya
rendah dan tidak banyak mempengaruhi fungsi kognitif dan perilaku (behaviour).
Antikonvulsan fenitoin, fenobarbital, karbamazepin merupakan penginduksi enzim di
hati yang dapat saling mempengaruhi kerja masing-masing saat dikombinasi. Kombinasi
antar antikonvulsan jarang dilakukan karena dapat menurunkan efektivitas obat.
4. Asam valproat
9
7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat
10/13
Asam valproat bekerja terhadap kanal Na (memblok kanal Na) dan berefek terhadap
peningkatan kerja ke reseptor GABA. Asam valproat juga merupakan obat pilihan
pertama dalam terapi epilepsi.Obat untuk petit mal
Beberapa obat dari obat pilihan pertama seperti Fenitoin, Karbamazepin, Asam valproat,
Benzodiazepin dan Fenobarbital juga dapat dipilih untuk serangan petit mal. Bila obat-
obat tsb tidak dapat mengatasi masalah dapat dipilih alternatifnya antara lain vigabatrin,
gabapentin, lamotrigin.
Vigabatrin : merupakan penghambat ireversibel GABA-T yang berfungsi menguraikan
GABA menjadi suksinat semialdehid sehingga terjadi peningkatan kadar GABA dan
GABA ini akan dapat bekerja di reseptor GABA-A (kanal Cl)
Obat khusus untuk serangan ringan (absence)
Etosuksimid : efektif untuk absence dan kejang mioklonik (kedutan satu tungkai atau
semua tungkai setelah bangun tidur atau sebelum tidur)
Obat-obat seperti fenitoin, valproat, BDZ juga dapat dipakai pada serangan petit mal ini
tetapi dengan dosis yang lebih rendah
Multiple sclerosis
10
7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat
11/13
Multiple sclerosis adalah penyakit inflamasi di SSP (menyerang area yang luas di otak
dan batang otak (spinal cord) membentuk plak atau sklerosis) yang menyebabkan
ketidakmampuan neurologik (banyak simptom neurologik) pada remaja dan usia paruhbaya.
Prevalensi : pasien pada usia 20 th dan 45 th
Penyebab : belum diketahui, belum ada obat yang menyembuhkan (beberapa obat hanya
memperlambat berkembangnya ketidakmampuan)
Rasio wanita : pria = 2 : 1, dengan kemunculan penyakit lebih dini pada wanita, sifat
progresif penyakit juga lebih tinggi pada wanita
Faktor pencetus : pengaruh lingkungan, genetik,
Teori autoimun
Sel T yang teraktivasi oleh Ag (di perifer) akan memproduksi metaloprotein yang akanmembuka sawar darah otak, pembukaan sawar akan disusul masuknya sel T ke SSP dan
didalamnya sel T akan memproduksi sitokin yang juga akan membuka sawar otak dan
memungkinkan masuknya makrofag, komplemen, sehingga membentuk inflamasi di
mielin
Penyebab lain
Kemungkinan lain infeksi virus (rabies, herpes simpleks, coronavirus, HTLV-I,
retrovirus, Chlamydia pneumoniae
11
7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat
12/13
Inflamasi setelah demielinasi membuat terbentuknya plak atau sklerosis dan hal itu
membuat gangguan pada transmisi impuls saraf
Diagnosis
MRI (magnetic resonance imaging) dikombinasi dengan kontras media untuk melihat
adanya lesi di otak atau dengan CT scan
Cairan serebrospinal : protein mielin akan terdeteksi di CSF, IgG meningkat
Darah : Ab antimielin
Treatment
Pemodifikasi penyakit : interferon b-1b (Betaseron) dan interferon b-1a (Avonex, Rebif)
Mekanisme : belum diketahui sec. pasti, diduga melalui sifat imunomodulator dengan
menekan proliferasi sel T sehingga mereduksi kerusakan pada sawar otak (mengurangi
kerusakan pada mielin)
Pemberian : im, dosis interferon b-1b 30 mg seminggu sekali selama 2 tahun
interferon b-1a diberikan secara sc
Terapi
Glatimer asetat (polipeptida sintetik yang mengandung L-alanin, asam L-glutamat, L-
lisin, L-tirosin)
Mekanisme kerja melalui reduksi inflamasi, demielinasi, kerusakan axon, menekan
aktivasi sel T
Dosis 20 mg perhari secara sc
12
7/28/2019 farmakoterapi sistem saraf pusat
13/13
Terapi simptomatis
Gejala pada serebelum membuat tremor yang sukar dikendalikan, diatasi dengan
propanolol dan primidon
Depresi yang cenderung membuat pasien bunuh diri, diatasi dengan antidepresan trisiklik
(amitriptilin, imipramin)
Disfungsi sexual diatasi dengan sildenafil
13