Budi D. Machsoos
Sub Bagian Hematologi Onkologi Medik, Bagian Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya, RSU Dr.Syaiful Anwar
Malang
Penatalaksanaan Metastase Tulang
Pada Kanker Payudara : Fokus pada
peranan Ibandronat (Bondronate)
PIT Interna 18 Oktober 2014
Definisi
Metastasis kanker adalah penyebaran sel - sel kanker keluar dari tempat asalnya ( primary site ) ke tempat lain atau bagian tubuh yang lain.
Metastasis dapat terjadi melalui :
Aliran darah
Aliran limfe.
Melalui penyebaran langsung.
Metastase tulang merupakan penyebaran sel – sel kanker dari kanker primernya ke tulang.
1. Roodman GD. N Engl J Med. 2005; 353:2311
2. Cristofanilli M, and Hortobagyi GN. Cancer Control J 2005 Vol 6
Prevalensi Metastasis tulang pada
beberapa keganasan
Keganasan Prevalensi
dalam 5 tahun
(ribu)
Incidens
( %)
Median Survival
(bulan)
Myeloma 144 70-95 6-54
Renal 480 20-25 12
Melanoma 533 14-45 6
Bladder 1000 40 6-9
Thyroid 475 60 48
Lung 1,394 30-40 6-7
Breast 3,860 65-75 19-25
Prostate 1,555 65-75 12-53
1. Fearley J, et al. IARC GLOBOCAN 2000. Cancer incidence, mortalitiy and prevalence worldwide
2. Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001:27:165-176 3. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594 4. Zekri J, et al. Int J Oncol. 2001;19:379-382 4. Rodrigues P, et al. Prostate Cancer Prostatic Dis. 2004;7:350-354..
Distribusi Metastase Pada Tulang
Lokasi
tulang yang
memiliki
Resikotinggi
Patah tulang
karena
menopang
berat tubuh
Skull: 46%
Cervical spine: 40%
Scapula and clavicle: 20%
Proximal humerus: 17%
Ribs: 53%
Thoracal spine: 68%
Lumbar spine: 65%
Pelvis: 70%
Proximal femur: 52%
Resiko Yang Ditimbulkan Akibat
Metastase Tulang
Pathologic Fractures
8-30%
Bone pain
50%
Spinal cord
compression
5%
Hypercalcemia 10%
Decrease Quality of
life and Negative
impact on survival
Patofisiologi Metastase Tulang
Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;8:584-593.
NORMAL BREAST CANCER
Chen et al. Breast Cancer Research 2010
Metastase Tulang pada kanker payudara
Efek Kanker pada Remodelling Tulang
Osteolitik
Penghancuran tulangBone
yang disebabkan oleh
peningkatan aktivitas
osteoclast
Osteoblastik
Peningkatan pembentukan
tulang disebabkan oleh
aktivitas osteoblasts
Mundy GR. Nat Rev Cancer. 2002;8:584-593.
Breast Cancer: Targets and Therapy 2011:3 35–60, 2011
Paradigma Terbaru Penatalaksanaan Metastase Tulang
Bisphosphonates
Tujuan Pengobatan Metastase Tulang
Jangka Pendek Jangka Panjang
Mengurangi Keluhan
Nyeri
Mencegah
Patah Tulang
Memperbaiki kualitas hidup
Dengan efek samping minimal
Mengurangi Biaya
Potentionsiasi Bifosfonat
Coleman RE. Cancer Treat Rev. 2001;27:165-176
Mekanisme kerja bisphosphonate
Metastase Tulang : Sel Tumor
Growth Factors Interleukins Prostaglandin E Cytokin (PTHrP*)
Aktivitas Osteoclast Berlebihan
Komplikasi Pada Tulang Nyeri Tulang
Patah Tulang
Kualitas Hidup Terganggu
Hyperkalcemia
Mortalitas
Lepasnya TGF dari Matriks tulang
TGF merangsang sel tumor menghasilkan PTHrP
Osteo lisis Dihambat oleh bisphosphonates <<< X x
X
Russell et al. Bone 49 (2011) 2–19
Bisphosphonate yang mengandung nitrogen menghambat pembentukan FFP
Menghambat sintesa protein prenylated yang dibutuhkan osteoclast
Mekanisme Ibandronat (N-biphosphonate)
Ibandronate Mempertahankan Kualitas Hidup
1Diel I, et al. Eur J Cancer 2004;40:1704–12 2Body JJ, et al. Pain 2004;111:306–12
Pe
rub
ah
an
Pe
nila
ian
Ku
alita
s H
idu
p
(glo
ba
l a
sse
ssm
en
t,
EO
RTC
QLQ
-C3
0)
Intravena1 Tablet2
p=0.005
p=0.032
Baik
Buruk
0
–10
–20
–30
–40
–50
Ibandronate Ibandronate
Placebo 6mg Placebo 50mg
(n=143) (n=137) (n=277) (n=287)
IBANDRONATE 6 mg intravena Mampu Mempertahankan Keluhan Nyeri dibawah baseline selama 2 tahun
Diel I, et al. Eur J Cancer 2004;40:1704–12
Waktu (minggu)
p<0.001
0.3
0.2
0.1
0
–0.1
–0.2
–0.3
–0.4
–0.5 Ra
ta-r
ata
pe
rub
ah
an
ke
luh
an
nye
ri
da
ri b
ase
lin
e
0 12 24 36 48 60 72 84
96
Placebo
Ibandronat 6mg
25% reduction
Standart Dosis = Keluhan Nyeri berkurang dalam 12 minggu
Ibandronate Dosis Tinggi Mengurangi Keluhan nyeri metastase yang resisten terhadap Opioid
Mancini I, et al. J Clin Oncol 2004;22:3587–92
7
6
5
4
3
2
1
0
Me
an
VA
S p
ain
sco
re
0 7 21 42
* * *
*p<0.05
Performance status (ECOG score)
3
2
1
0
0 7 21 42 S
core
(m
ean
± S
EM
)
*
Waktu (Hari)
*
*p<0.05
Waktu (Hari)
Keamanan terhadap ginjal Pemberian loading-dose IBANDRONATE
Tidak ada efek samping pada ginjal yang dilaporkan pada penelitian
fase II1–3
Pada 24 pasien dengan
insufisiensi ginjal
(penelitian fase II)
serum creatinin
stabil2
Rata-rata serum kreatinin
2.6 (1.8–4.8) mg/dL
(Nilai normal <1.4mg/dL)
3.0
2.5
2.0
1.5
1.0
0.5
0
0 7 14 21 28
Hari
Rata
-rata
kad
ar
cre
ati
nin
e
(mg
/dL
)
1Ohlmann C, Heidenreich A. Support Care Cancer 2003;11:396 2Heidenreich A, et al. Poster presented at CIBD 2005
3Mancini I, Body JJ, et al. J Clin Oncol 2004;22:3587–92
Perbandingan profil keamanan BISPHOSPHONATEs
Kandungan Rute
Pemberian
Toksisitas
Ginjal
Acute-
phase
reactions
Keluhan
Regurgitasi Diare ONJ
Clodronate 1,500 mg i.v. + 0 0 0 0
Clodronate 800 mg Oral 0 0 + ++ 0
Clodronate 520 mg Oral 0 0 + ++ 0
Ibandronate 6 mg i.v. 0 + 0 0 +
Ibandronate 50 mg Oral 0 0 + 0 0
Zoledronic acid 4 mg i.v. ++ ++ 0 0 ++
Diel IJ et al. J Support Oncol 2007;5(10):475-482
Evaluasi terapi
Biphosphonate
Secara Klinis, untuk mengevaluasi dan monitoring
keberhasilan terapi kita dapat menilai :
- Evaluasi Klinis Keluhan dan ROM (Range Of Movement)
Pasien
- Mengukur markers dari turnover tulang
- Mengukur BMD (bone mineral density), pada lumbar spine
dan panggul (hip)
Carey JJ. Cleveland Clinic J of Med. 2005;72:1033-1039
Kapan Terapi Kita dinyatakan gagal?
Bila didapatkan patah tulang (fracture) baru selama
pengobatan lebih dari 1
Didapatkan penurunan nilai BMD yang bermakna
setelah pemberian terapi selama 12-24
Bila didapatkan gejala diatas, perlu juga di evaluasi :
- Apakah pasien meminum obat sesuai dengan
aturan ?
- Atau dosis yang di berikan sudah benar?
Kesimpulan Pengobatan Metastase Tulang membutuhkan penanganan
multimodalitas
Bisphosphonates terbukti memberikan manfaat terhadap penanganan metastase tulang dengan menghambat aktivitas osteoclast dalam proses resorbsi
Pemilihan Biphosphonat yang tepat harus mempertimbangkan efikasi, keamanan dan kenyamanan pasien terutama pada kasus paliatif.
• IBANDRONATE adalah satu-satunya biphosphonat yang
dapat diberikan dengan LOADING DOSE untuk
menurunkan keluhan nyeri metastase secara cepat dan
aman untuk ginjal.
Venice - Italia, March, 2011
Distinct Molecular Mechanisms of Action:
Both Inhibit Osteoclasts
C O
N
N
N
N
OH HO
O P
O P P
O-
O O O
O- O- O-
Cl
Cl
NH 2
Incorporated into intracellular analogues of ATP Inhibit the prenylation and function of GTP-binding proteins required for osteoclast formation, function,
and survival
S cdc42
Rac S
Rho S
Rogers MJ, et al. Cancer. 2000;88(suppl 12):2961-2978.
Non-nitrogen BPs Nitrogen-containing BPs
Lining cell
(osteoblast-derived)
Active
osteoclast
Inactive
osteoclast
Apoptotic
osteoclast
BP
BP BP BP
BP
Clodronate, etidronate, and tiludronate Alendronate, risedronate, ibandronate, pamidronate, and zoledronate
Antiresorption Potency of Various
Bisphosphonates
First-Generation Agents: Relative Potency
Etidronate 1
Clodronate 10
Tilundronate 10
Second-Generation Agents:
Pamidronate 100
Alendronate 1,000
Third-Generation Agents:
Risedronate 5,000
Ibandronate 10,000
Zoledronate 20,000
Berenson JR et al. J Clin Oncol 2002;20:3719-3736.
Structure of Bisphosphonates:
Amino Versus Non-aminobisphosphonates
alendronate
O O
O-
O-
O-
O-
P C P
OH
(CH2)3
NH2
incadronate H
O
O-
O-
O-
O-
O P C P
NH
neridronate
O
O-
O-
O-
O-
O P C P
OH
(CH2)5
NH2
olpadronate
O
CH3
O
O-
O-
O-
O-
P C P
OH
(CH2)2
N
CH3
pamidronate
O
O-
O-
O-
O-
O P C P
OH
(CH2)2
NH2
risedronate O- O-
O
OH
O
O- O-
P C P
CH2
N
zoledronate
O
O- O-
O
OH
O- O-
P C P
CH2
N
N
clodronate
O
O-
O-
O-
O-
O P C P
Cl
Cl
ibandronate O- O- OH
CH3
O
O- O-
O P C P
(CH2)2
N CH3 (CH2)4
Used
in malignancy
etidronate
O
O-
O-
O-
O-
O P C P
OH
CH3
tiludronate O- O- Cl
O
O- O-
O P C P
S
Chemical structure