THERAPEÍA - Revistas de la Universidad Católica de Valencia

THERAPEÍA Estudios y propuestas en ciencias de la salud

Studies and proposals in health sciences

Therapeía. Estudios y propuestas en ciencias de la salud

Therapeía. Estudios y propuestas en ciencias de la salud es la revista de carácter científico de las Facultades de Medicina y Odontología, de Enfermería y de Fisioterapia y Podología de la Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir.

La revista pretende abundar en un aspecto innovador de las ciencias de la salud, cada vez más demandado por los pacientes de nuestra generación, el cuidado de la persona y su dignidad, sin descuidar el desarrollo científico y tecnológico de la sanidad actual, así como erigirse en un foco de reflexión, innovación e investigación en ciencias de la salud. Pretende, además, convertirse en un vehículo, nacional e internacional, de debate y de comunicación entre todos los profesionales de la sanidad. Desde una visión científica de la Medicina, de la Odontología, de la Fisioterapia y de la Podología, y desde sus diversas especializaciones específicas, intenta hacerse eco de las propuestas más innovadoras e interesantes en torno a la salud de los niños, jóvenes, adultos y profesionales de la sanidad en todos sus niveles. La revista se publica en julio de cada año. Los trabajos serán valorados por dos revisores anónimos y externos (referees), ajenos a la institución y al consejo de redacción, según el sistema de revisión por pares (doble ciego). Se enviará la aceptación o rechazo motivado a los autores antes de 90 días naturales. La revista se reserva el derecho a cambiar, parcialmente, el estilo o el formato de los trabajos presentados. Las normas de publicación pueden consultarse en las últimas páginas de la revista.

Therapeía. Studies and proposals in health sciences

Therapeía. Studies and proposals in health sciences is the scientific journal of the Faculty of Medicine and Dentistry, the Faculty of Nursing and the Faculty of Physiotherapy and Podiatry of San Vicente Mártir Catholic University of Valencia.

The journal strives to pay due attention to an innovative aspect of health sciences increasingly demanded by today’s patients: care for people and their dignity, without neglecting scientific and technological developments in contemporary healthcare.

The journal also intends to be a meeting place for reflection, innovation and research in the health sciences. In addition, the journal hopes to become a national and international vehicle for debate and communication between all health professionals. Based on a scientific view of Medicine, Dentistry, Physiotherapy, Podiatry and a range of specific specialisations, it seeks to echo the most innovative and interesting proposals for the health of children, young people, adults, and medical professionals at all levels. The journal is published in July each year. Articles will be assessed by two anonymous and external referees, unrelated to the institution or the editorial board, according to a double-blind peer review system. Approval or justified rejection will be sent to the authors in less than 90 calendar days. The journal reserves the right to partially modify the style or format of the published articles. The rules for publication can be consulted at the back of the journal.


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THERAPEÍA 13 [Octubre 2020], 1-160, ISSN: 1889-6111

ÍNDICE

ARTÍCULOS ORIGINALES ..................................................................................15

¿cómo meJorar la docencia en cuidadoS PaliativoS en tiemPo de COVID-19?Nerea López Temina, Paula Arlandis Narbona y Salvador Martín Utrilla .............17

comPetencia Percibida ante la muerte en eStudianteS de grado de enfermería Enrique Jesús Sáez Álvarez, Marta Bañó González, Pilar Medrano Abalosy María Dolores Burguete........................................................................................39

COMUNICACIONES BREVES .............................................................................47

la valoración de la comPleJidad en cuidadoS PaliativoS: ProceSo aSiStencial y valoración

Mónica López García ...............................................................................................49

la comPleJidad en cuidadoS PaliativoS: baSeS concePtualeS

Rafael Gómez García ...............................................................................................63

ARTÍCULOS DE REVISIÓN .................................................................................75

efectoS de loS PolifenoleS en Síndrome de down Borja Carreres Ibáñez ..............................................................................................77

12


Índice

eStréS oxidativo en Síndrome de down

Carmen Castillo Angulo ........................................................................................111

CASOS CLÍNICOS ...............................................................................................141

Síndrome de cuShing ectóPico: a ProPóSito de un caSo

María Hayón Ponce y David Blanquez Martínez ..................................................143

NORMAS DE ADMISIÓN Y PRESENTACIÓN DE LAS COLABORACIONES ............................................................................153


CONTENTS

ORIGINAL ARTICLES ...........................................................................................15

how to imProve Palliative care teaching in timeS of covid-19?Nerea López Temina, Paula Arlandis Narbona and Salvador Martín Utrilla .........17

Perceived comPetence in the face of death in nurSing degree StudentS Enrique Jesús Sáez Álvarez, Marta Bañó González, Pilar Medrano Abalosand María Dolores Burguete ...................................................................................39

SHORT COMMUNICATIONS ...............................................................................47

the aSSeSSment of comPlexity in Palliative care: care ProceSS and aSSeSSment

Mónica López García ...............................................................................................49

comPlexity in Palliative care: concePtual baSeS

Rafael Gómez García ...............................................................................................63

REVIEW ARTICLES ..............................................................................................75

effectS of PolyPhenolS in down Syndrome Borja Carreres Ibáñez ..............................................................................................77

14


Contents

oxidative StreSS in down Syndrome

Carmen Castillo Angulo ........................................................................................111

CLINICAL CASES ................................................................................................141

ectoPic cuShing Syndrome: a caSe rePort

María Hayón Ponce and David Blanquez Martínez ..............................................143

STANDARDS OF ADMISSION AND PRESENTATION OF CONTRIBUTIONS .........................................................................................157

Artículos originales


Nerea López Teminaa*, Paula Arlandis Narbonab

y Salvador Martín Utrillac

Fechas de recepción y aceptación: 14 de junio de 2020 y 2 de septiembre de 2020

¿CÓMO MEJORAR LA DOCENCIA EN CUIDADOS PALIATIVOS EN TIEMPO DE COVID-19?

HOW TO IMPROVE PALLIATIVE CARE TEACHING IN TIMES OF COVID-19?

reSumen

Introducción: Los cuidados paliativos, según la OMS, tratan de mejorar la calidad de vida del paciente y de los familiares, previniendo, aliviando dolor y tratando síntomas psicosocia-les y espirituales. La docencia no es específica y la muerte siempre se trata de manera superfi-cial dado que los docentes no están bien formados; además, cada universidad tiene libertad de introducir la materia de la manera que desee. En cuanto a las redes sociales, en la actualidad son una herramienta útil como método interactivo de información y conocimiento, y se ha demostrado que el uso de ellas en la educación genera aspectos positivos en la formación de los estudiantes. Objetivo: Realizar una propuesta para la mejora de la docencia universitaria en los cuidados paliativos. Metodología: Se llevaron a cabo dos búsquedas bibliográficas independientes en distintas bases de datos (Medline Complete, ERIC, Phychology and Beha-vioral Sciences Collection (PsycINFO), Education Research, Library Information Science & Technology Abstracts and CINAHL Complete). Se realizó una revisión sistemática de méto-dos docentes en cuidados paliativos y otra sobre el uso de las redes sociales en la docencia en enfermería. Resultados: Tras la búsqueda inicial, conseguimos un total de 43 artículos

a Departamento Hospital de Manises de Valencia. Centro de Salud de Mislata.* Correspondencia: Centro de Salud de Mislata. Departamento del Hospital de Manises. Avenida de

Buenos Aires, 2. 46920 (Mislata), Valencia. España. E-mail: [email protected] Departamento de Enfermería. Hospital Arnau de Vilanova de Valencia.c Unidad de Hospitalización. Fundación Instituto Valenciano de Oncología.



Nerea López Temina, Paula Arlandis Narbona y Salvador Martín Utrilla18

que incluimos para su posterior estudio. Significativamente hallamos que los criterios de la asignatura de cuidados paliativos no están integrados de una manera uniforme, por lo que los estudiantes, dependiendo del país al que pertenecen, adquieren una formación dispar. En la segunda búsqueda 16 artículos fueron finalmente seleccionados. Entre los temas tratados des-tacan los beneficios de emplear las redes sociales en la educación de enfermería y la manera en la que perciben el uso de estas plataformas. Conclusiones: Los cuidados paliativos son necesarios y es imprescindible que los profesores y los futuros profesionales tengan acceso a una formación de calidad, globalizada. Además, los planes de estudio deben cumplir con los requisitos necesarios para que los estudiantes no sientan frustración y miedo a estos cuidados y a la muerte. Por otro lado, las redes sociales son consideradas como una estrategia innova-dora y un recurso efectivo en la formación de estudiantes de enfermería.

Palabras clave: cuidados paliativos, universidad, docencia, enfermería, COVID-19, re-des sociales.

abStract

Introduction: Palliative care according to WHO seeks to improve the quality of life of the patient and family members by preventing, relieving pain and treating psychosocial and spiritual symptoms. The teaching is not specific and death is always treated in a superficial way since the teachers are not well trained, in addition each university is free to introduce the subject as they consider. As for social media, these are currently a useful tool as an inter-active method of information and knowledge, and it has been shown that their use in educa-tion generates positive aspects in the training of students. Objective: To make a proposal for the improvement of university teaching in palliative care. Methodology: Two independent bibliographic searches were carried out in different databases (Medline Complete, ERIC, Phychology and Behavioral Sciences Collection (PsycINFO), Education Research, Library Information Science & Technology Abstracts and CINAHL Complete). First, a systematic review of teaching methods in palliative care was carried out, and the second on the use of social networks in nursing teaching. Results: After the initial search, we obtained a total of 43 articles that we included for further study. Significantly we found that the palliative care sub-ject criteria are not uniformly integrated, so that students, depending on the country to which they belong, acquire disparate training. In the second search 16 articles were finally selected. Among the topics discussed are the benefits of using social networks in nursing education and the way in which they perceive the use of these platforms. Conclusions: Palliative care is necessary and it is essential that teachers and future professionals have access to quality, globalized training. In addition, the curricula must meet the necessary requirements so that students do not feel frustration and fear of this care and death. On the other hand, social networks are considered as an innovative strategy and an effective resource in the training of nursing students.

Keywords: palliative care, university, teaching, nursing, COVID-19, social media.

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¿Cómo mejorar la docencia en cuidados paliativos en tiempo de COVID-19?

introducción

cuidadoS PaliativoS y docencia

Cuidados paliativos

Los cuidados paliativos, según la Organización Mundial de la Salud (OMS), son cuidados que tratan de mejorar la calidad de vida no solo de los pacientes sino también de los familiares1. Estos cuidados deben comenzar una vez queda instaurada la enfermedad crónica y comienzan las necesidades y no una vez la enfermedad ya está avanzada2.

Algunos de los tratamientos que se aplican son la prevención, alivio de sufrimiento y dolor, con lo que se refiere a que no solo tratan los síntomas físicos sino también atienden lo psicosocial y lo espiritual. No son cuidados destinados a alargar la vida o a “curar” sino más bien a ofrecer una buena calidad de vida y reducir el sufrimiento y el dolor. Resulta difícil encajar esto, ya que el sistema educativo de estas asignaturas está enfocado a salvar vidas.

Especialización en cuidados paliativos

El principal problema en la docencia de cuidados paliativos es que la for-mación específica de los docentes es escasa, por lo que en ocasiones se tra-tan los temas de manera superficial, como el de la muerte. Además, hay que añadir que no todas las universidades incluyen los cuidados paliativos en sus planes de estudio. Así pues, no solo es importante que se imparta la asignatu-ra, independientemente de la forma elegida por la facultad, sino que también los profesionales que la imparten tengan los conocimientos y la experiencia3, puesto que para ofrecer unos cuidados de calidad la formación es imprescin-dible. Aproximadamente el 25 % de las enfermeras ha manifestado que no se sienten capacitadas para prestar atención paliativa4.



Docencia universitaria de los cuidados paliativos

Paulatinamente, después de instaurar el Plan Bolonia en España se intro-dujo en diferentes universidades de medicina la asignatura de cuidados palia-tivos. En el año 2000 solo dos facultades contaban con ella en sus planes de estudio, pero en 2012 eran más de la mitad las facultades de Medicina3.

redeS SocialeS en la docencia de eStudianteS de enfermería

Internet en el ámbito educativo

Internet en el ámbito de la educación tiene la posibilidad de emplearse de múltiples maneras. Una de ellas sería su uso en el aula. Internet como elemen-to educativo ofrece interacción del conocimiento, ya que además de aportar información universal perteneciente a numerosas bases de datos, artículos y diccionarios, a esta se le añadirían los conceptos adquiridos por parte de los alumnos, lo que enriquecerá aún más la enseñanza. Otro aspecto fundamental es la cooperación que proporciona el trabajo en la red; al ser de libre acceso cualquier persona puede interactuar con el usuario con el fin de compartir conocimiento de una forma más global5.

Otro uso en el ámbito de la educación es disponer de internet como herra-mienta para la formación continua y apoyo al docente, proporcionándole la posibilidad de especializarse y/o seguir formándose a través de herramientas existentes en la propia red, con el fin de facilitar la adquisición de nuevas competencias de manera más cómoda y flexible. Y no solo a docentes sino a todo aquel profesional que desee continuar y fortalecer sus estudios o a cualquier persona que desee aprender y formarse en algún ámbito. Enlazando esto último, internet también puede emplearse como elemento de educación a distancia; al no tener barreras propicia la educación no presencial. Y para concluir, internet como elemento de comunicación, puesto que cualquier per-sona puede comunicarse con cualquier otra mediante mensajes electrónicos, chats, videollamadas, etc.5.

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El planteamiento de revisar la metodología pedagógica desde las tecnolo-gías de la información y comunicación (TIC) ha generado un incremento de la motivación en el uso de internet en el entorno educacional. Este aliciente se debe a una serie de aspectos positivos. Se ha demostrado que aquellos alum-nos que emplean internet como apoyo formativo ven aumentada su capacidad de aprendizaje, muestran una actitud más positiva hacia su cometido educa-tivo y sus competencias mejoran5. Otro aspecto favorable del uso de internet es la globalización que representa. El estudiante disfruta de la oportunidad de beneficiarse de esta universalización y acceder a información perteneciente a distintas culturas y países, y la educación se enriquece al dotarse de intercul-turalidad6. Asimismo, otra ventaja de emplear internet en la educación es la posibilidad de consultar bases de datos en línea, donde no existen fronteras geográficas ni temporales.

Al ser un medio de información y comunicación que desempeña un pa-pel primordial en la sociedad actual, genera recursos y habilidades que se-ría oportuno que los estudiantes aprovechasen. La sociedad evoluciona y las prácticas educativas no deben quedarse al margen, sino innovar con ellas5.

Internet y redes sociales

Tal y como hemos mencionado, la sociedad progresa y con ella las for-mas de comunicación e interacción. En la actualidad, el avance que mayor impacto social recibe es la utilización de la web y sus aplicaciones. La web hace referencia al conjunto de información que se encuentra en una concreta dirección de internet. Esta lo que pretende es conseguir el mayor beneficio posible de las actividades que realizan las personas en la web, o dicho de otro modo: “explotar la inteligencia colectiva”. Cuanto mayor es el número de conexiones de los usuarios, mayor información podrá circular entre ellos, de modo que esta aumenta proporcional y progresivamente y a su vez el impacto social es superior7.

Existe un sinfín de aplicaciones en las cuales se genera todo este intercam-bio de información y conocimiento. Encontramos distintos tipos dependiendo



de las necesidades del usuario o de sus preferencias. Algunas de las herra-mientas más populares que facilitan esta interacción son las redes sociales8.

Las redes sociales son fomentadas por las tecnologías de la información y comunicación y su expansión está estrechamente ligada con la evolución de internet. Son elementos diseñados con el objetivo de crear lugares que faci-liten la interrelación e interacción social. Son valiosas herramientas que han conseguido convertirse en un espacio habitual y apropiado para intercambiar información de manera rápida, asequible y cómoda gracias a internet. Ade-más, han alcanzado vertiginosamente ser un espacio de uso frecuente en la sociedad, especialmente en los más jóvenes9.

Según un estudio realizado por Nielsen, empresa dedicada a la medición y análisis de la interacción de las personas con las plataformas digitales, “en Es-paña el 75 % de los usuarios de Internet está en una red social10”. Asimismo, el autor Miguel Ángel Herrera asegura que: “las redes sociales en el entorno universitario se emplean como uno de los medios más frecuentes de comuni-cación e interacción por su generalidad e inmediatez, considerando que entre el 90-95 % de los estudiantes universitarios participa en alguna red social11”.

Esta notoriedad se debe a que se trata de una aplicación que precisa un sen-cillo manejo e incorpora funciones como el chat, la fotografía y el vídeo en tiempo real, es decir, es capaz de alcanzar cualquier lugar y a cualquier per-sona, únicamente es necesario que se disponga de un dispositivo conectado a internet, como por ejemplo un ordenador o un teléfono móvil9.

Según lo comentado hasta ahora, expondremos de qué forma se pueden clasificar las redes sociales. Podemos dividirlas en: estrictas y de servicio. Las redes sociales estrictas hacen referencia a aquellas que tienen como finalidad el desarrollo de las relaciones personales, tales como Facebook, Twitter e Instagram. Las de servicio apuntan a aquellas que se especializan en alguna actividad determinada, como compartir imágenes, vídeos, manejo de docu-mentos, colaboración entre los usuarios, etc. YouTube, Moodle, LinkedIn son algunas de ellas7.

En cualquier caso, todas están dispuestas para emplearlas en el ámbito de la enseñanza y conseguir potenciar la formación profesional. Dado que prácticamente la totalidad de los universitarios son usuarios de una red social, sería ventajoso promover ambientes de aprendizaje a través de estas7.

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Uso académico de las redes sociales en universitarios

Las redes sociales adquieren cada vez mayor transcendencia en la vida de los jóvenes, hasta el punto de ser una de las actividades en línea más frecuen-tes en este sector. El fácil acceso a internet, la posesión particular de dispo-sitivos móviles y ordenadores y la posibilidad de descargar aplicaciones son algunas de las razones por las que adquieren más relevancia en los jóvenes, asimismo, son consideradas como un medio de socialización que les permite mantenerse conectados en la red12.

Este novedoso método de socialización conlleva una transformación en la manera de comunicarse y promueve el constante intercambio de imágenes, lo que suscita una cultura hacia lo visual. Por lo tanto, aquellas propuestas di-dácticas que den la posibilidad de instruir mediante imágenes y vídeos dentro del ámbito educativo adquirirán mayor grado de aceptabilidad por parte de los estudiantes12.

En consecuencia, existen estudios que declaran las ventajas y la conve-niencia del uso de las redes sociales, en relación con su potencial educativo. Aun así, es posible que la utilización de estas suponga en algunos casos el aumento de determinados riesgos como la adicción y/o el fácil acceso a con-tenido inapropiado. No obstante, el correcto uso de las redes ha demostrado que genera una mejora en el rendimiento académico de los estudiantes, facili-ta e incrementa la interacción, permite la difusión de información y favorece la creatividad y el rendimiento escolar12.

Las redes sociales en el aula pueden ser utilizadas por los docentes como apoyo a las clases teóricas o prácticas impartidas de manera presencial, y de esta manera facilitar la interacción entre docente-estudiante, entre los propios estudiantes o entre estudiantes y personal externo. Este dinámico intercam-bio de conocimiento fomenta el aprendizaje colaborativo y posibilita que los estudiantes puedan comunicarse con especialistas de las diferentes materias educativas y así beneficiar su formación7.

La relación existente entre los jóvenes y las TIC es en la actualidad una cuestión que genera gran interés. Según un estudio realizado por el Observa-torio Nacional de las Telecomunicaciones y de la Sociedad de la Información (ONTSI) sobre el perfil sociodemográfico de los internautas, “cuatro de cada diez internautas tienen menos de 35 años13”. Por lo tanto, los jóvenes forman



parte de la población más activa de internet y como consecuencia establecen una potente relación con este medio y con sus aplicaciones; además, como hemos comentado con anterioridad, entre el 90-95 % de los estudiantes uni-versitarios son usuarios de una red social11.

Del mismo modo, diferentes estudios estadísticos afirman que las personas entre 21 y 28 años representan la participación más significativa en las redes sociales. Entendemos por esta razón que los jóvenes son denominados la “ge-neración digital” o “nativos digitales”, ya que, al haber evolucionado bajo el desarrollo de las TIC, todo esto forma parte de su cotidianidad14.

Por lo tanto, obtenemos diferentes conclusiones que son necesarias recal-car: internet y la evolución de sus aplicaciones ha llevado a originar lo que co-nocemos hoy día como redes sociales. Estas son consideradas un método de socialización que promueve la cultura hacia lo visual, brinda la posibilidad de mantenernos conectados continuamente y permite que los usuarios se benefi-cien globalmente de información perteneciente a diferentes culturas y países.

Dada la situación actual generada por la pandemia de la COVID-19, que ha llevado a explotar al máximo los avances tecnológicos e internet en todos los ámbitos de nuestro día a día, consideramos que existe gran necesidad de informar a la población sobre estos métodos de comunicación e interacción y sobre todo a los estudiantes, ya que las redes sociales son una herramienta idónea para potenciar la educación en tiempos de coronavirus.

obJetivo

Realizar una propuesta para la mejora de la docencia universitaria en los cuidados paliativos.

metodología

Se llevaron a cabo búsquedas bibliográficas con dos estrategias indepen-dientes. Una se centró en métodos docentes en cuidados paliativos y la otra en el uso de las redes sociales en la docencia en enfermería.

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En la primera estrategia, relacionada con métodos docentes en cuidados paliativos, se realizó una búsqueda exhaustiva y sistemática de información en diferentes bases de datos como: ERIC, APA PsycInfo, CINAHL Complete, Medline Complete, Pubmed y Sciencedirect, muchas de ellas a través de la interfaz EbscoHost.

Para llevar a cabo esta búsqueda en la interfaz EbscoHost se introdujeron palabras clave relacionadas con el tema en cuestión, como: “cuidados pa-liativos”, “docencia”, “enfermería”, “medicina” y “universidad”, empleando el operador booleano “AND” y la siguiente fórmula: “palliative care” AND “teaching” AND “university”. Se obtuvo un total de 838 documentos.

Una vez alcanzados estos resultados, se aplicaron limitadores en la res-pectiva base de datos. Como parámetro temporal se seleccionaron aquellos artículos comprendidos entre el 1 de enero de 2000 y el 1 de enero de 2020. Se añadió el filtro “full text” y “2000-2020”. Con todo esto, conseguimos 460 referencias bibliográficas, que posteriormente se examinaron. También se introdujeron las palabras clave “nurse” AND “palliative care” AND “uni-versity” con los filtros “full text” y “2000-2020”. Conseguimos 38 referencias bibliográficas.

Tras la lectura del título y resumen, se descartaron aquellos artículos dupli-cados y que no poseían relación con el tema. Por consiguiente, se emplearon los criterios de inclusión y exclusión. Seleccionamos 496 referencias de la interfaz EBSCO, en las bases de datos Medline Complete y Pubmed 30. Ade-más seleccionamos nueve artículos de Sciencedirect y diez de Elsevier.

En la segunda estrategia de búsqueda, relacionada con el uso de las re-des sociales en la educación de enfermería, el método ha sido la búsqueda exhaustiva y sistemática de información en diferentes bases de datos, como: Medline Complete, ERIC, Phychology and Behavioral Sciences Collection (PsycINFO), Education Research, Library Information Science & Technology Abstracts y CINAHL Complete, todas ellas a través de la interfaz EbscoHost.

Para llevar a cabo esta búsqueda se introdujo en la interfaz EbscoHost palabras clave relacionadas con el tema en cuestión, como: “social media”, “learning” y “nursing students”, empleando el operador booleano “AND”, lo que dio lugar a la siguiente fórmula: “social media” AND “learning” AND “nursing students”. Se obtuvo un total de 223 documentos.



Una vez alcanzados estos resultados, se aplicaron limitadores en las respec-tivas bases de datos. Como parámetro temporal se seleccionaron aquellos artí-culos comprendidos entre el 1 de enero de 2015 y el 31 de diciembre de 2020. Se añadió el filtro “humans”, como tipo de documento: “review”, y como sub-conjunto de revisión: “peer reviewed”. Con todo esto, se consiguieron 33 refe-rencias bibliográficas, que posteriormente recabamos y examinamos.

Tras la lectura del título y resumen, descartamos aquellos artículos dupli-cados y que no poseían relación con el tema. Por consiguiente, se emplearon los criterios de inclusión y exclusión, detallados en el siguiente apartado. A continuación de la exhaustiva lectura de cada uno de los estudios, se se-leccionaron un total de 16 artículos; seis de ellos pertenecientes a la base de datos CINAHL Complete, otros cinco a Medline Complete, dos a Educa-tion Research y tres correspondientes a Psychology and Behavioral Sciences Collection.

reSultadoS y diScuSión

En este apartado, en primer lugar se muestran las estrategias de búsqueda que se indican en el apartado Metodología. De este modo, la figura 1 describe como se llegó a la selección de los 43 artículos que finalmente se analizaron relacionados con los métodos docentes en cuidados paliativos.

Mientras que en la figura 2 se establece cómo se obtuvieron, tras una bús-queda exhaustiva, los 16 artículos que finalmente se analizaron y discutieron relacionados con el uso de las redes sociales en la educación de enfermería.

Uno de los objetivos del estudio fue conocer la literatura existente sobre la docencia en cuidados paliativos; se observó que a pesar de que los cuidados paliativos son una necesidad muy demandada por la sociedad y el personal sanitario, actualmente no se le da la relevancia que precisan15. Existe una falta de investigación en metodología docente y de unos estudios obligatorios glo-balizados en cuidados paliativos, por tanto, es muy difícil que los estudiantes de grado adquieran una buena formación, lo que genera una barrera para que la disciplina se desarrolle16.

27



FIGURA 1 Diagrama de flujo seguido para la selección de artículos relacionados

con los métodos docentes en cuidados paliativos

Número de registrosidentificados mediante

búsquedas en bases de datos.(n = 550)

Bases de datos:Ebsco: 496Medline/Pubmed: 30Sciencedirect: 9Elsevier Doyma: 10Scielo: 5

Número de registrosseleccionados tras la lectura

del título y resumen basándose en los objetivos del estudio.

(n = 69)

Estudios excluidos tras la lecturade título y resumen tras no cumplir

los objetivos del estudio.(n = 427)

Número de artículos de textocompleto evaluados para

su elegibilidad.(n = 47)

Número de artículos de textocompleto excluidos por duplicidad.

(n = 4)

Número de artículos finalesincluidos en el estudio.

(n = 43)

Fuente: elaboración propia.



Número de registrosobtenidos:

n = 223

Número de registrostras ajustar limitadores

en EbscoHost:n = 33

Número de registrosexcluidos:

n = 190

Número de registrosexcluidos:

n = 17

Número de registrosseleccionados tras aplicar criterios de

inclusión y exclusión:n = 16

Número de estudiosincluidos enla revisión:

n = 16

Interfaz: EbscoHost

Bases de datos:Medline, CINHAL, ERIC,Phychology and Behavioral SciencesCollection, Education Research, y Library Information Science &Technology Abstracts.

FIGURA 2 Diagrama de flujo seguido para la selección de artículos relacionados

con el uso de las redes sociales en la educación de enfermería


29



Millones de personas precisan este tipo de cuidado cada año y los profesio-nales sanitarios están cada vez menos preparados y con más miedo a tratar a este tipo de pacientes, evitando el contacto y la comunicación, no centrándose en conocer el dolor del paciente o de la familia17.

Dada la situación de la pandemia actual por la COVID-19 se ha podido observar que los profesionales sanitarios se han visto superados ante la di-ficultad que requieren estos cuidados y la poca preparación que tienen para afrontarla, ya que a nivel curricular se aprende una gran variedad de técnicas, pero no se trata el tema de la muerte como tal, lo que causa sentimientos de rechazo y ansiedad en los profesionales sanitarios.

Hemos podido comprobar que desde el año 2012 la materia se ha introdu-cido en los planes de estudio de más de la mitad de las ciudades de España, y aunque las facultades tienen libertad para introducir la materia de la manera que prefieran, más de la mitad la imparte de forma obligatoria y el resto, si la incorpora, es de modo optativo; algunas la introducen como parte del temario de otras asignaturas, dándole unas facultades tres créditos y otras hasta doce, aun estando Bolonia en vigor, por lo que se supone que debería haber una unificación en los criterios18.

Hay que recalcar que hablamos de la importancia de que los cuidados pa-liativos formen parte no solo de las asignaturas del grado sino también de los planes de estudio, incluyendo más práctica clínica, dado que se ha demostra-do que las habilidades que se aprenden en la práctica clínica durante el grado facilita la posterior experiencia de los profesionales de salud19. En la actuali-dad, las horas de práctica clínica siguen siendo muy reducidas y no se pueden encontrar en todos los países. En Medicina muy pocos tienen 20 horas, solo en 7 países en Enfermería y únicamente en los siguientes países ofrecen prác-tica clínica en todas sus escuelas de Enfermería20.

En la segunda revisión bibliográfica, tras haber realizado una lectura ex-haustiva de los 16 artículos seleccionados encontramos ciertos datos que pa-saremos a interpretar a continuación.

En todos los estudios escogidos se discute de manera general sobre el uso de las redes sociales en estudiantes de enfermería; sin embargo, cada uno de ellos se ejecuta bajo un contexto determinado. En primer lugar hablaremos de aquellos artículos que centren su investigación en describir el impacto, efec-tos y/o uso de las redes sociales en la educación de estudiantes de Enfermería.



El artículo “The Impact of Twitter and Facebook on Nursing Practice and Education: a Systematic Review of the Literature21” sostiene que las redes sociales potencian el conocimiento de los estudiantes y mejorar su confianza a la hora de llevar a cabo actividades prácticas. Estos datos concuerdan con el estudio realizado por Violeta López y Michelle Cleary, titulado “Using Social Media in Nursing Education: An Emerging Teaching Tool22”, el cual, median-te la síntesis de evidencia científica acerca del uso de redes sociales, afirma que estas plataformas son necesarias para la enseñanza de los estudiantes de enfermería, pues sustentan modos de aprendizaje flexibles.

De acuerdo con estos dos artículos, encontramos también un estudio cua-litativo de grupos focales, titulado “First year nursing students’ experiences of social media during the transition to university: a focus group study23”. En este se demostró la importancia de las redes sociales como apoyo formativo y como herramienta para aumentar las relaciones en la red. Además, los re-sultados del estudio “Youtube for millennial nursing students; using internet technology to support student engagement with bioscience24”, desarrollado por los autores Amy NB Johnston y Matthew J., entre otros, demuestran que las redes sociales son recursos que involucran y motivan a los estudiantes.

A su vez, el artículo “Instant messaging and nursing students’ clinical learning experience25” señala que la red social WhatsApp es usada con fre-cuencia por los estudiantes de Enfermería dado su fácil manejo; e igualmente se observó que esta plataforma benefició la comunicación e interacción con otros estudiantes y profesionales de la salud.

Así pues, en adición a los anteriores estudios, encontramos otros que afian-zan y complementan los datos comentados, ya que la información resultante de todos estos artículos mantiene cierta conexión y sugieren la misma idea.

Tal como hemos comentado al inicio, estos nueve artículos reflexionan sobre el impacto, los efectos y el uso de las redes sociales en la educación de Enfermería. En cuanto al impacto y efecto, algunos de ellos garantizan que estas impulsan y favorecen el conocimiento de los estudiantes y acrecientan su confianza. Y con relación a su uso, varios de ellos declaran que el empleo de las redes sociales en la educación de Enfermería es una herramienta efecti-va para la enseñanza, ya que permite aprender de manera más flexible y es un método atractivo que promueve el intercambio de conocimiento23 y desarrolla la autoeficacia de los alumnos26.

31



Desde otra perspectiva, dialogaremos sobre aquellos artículos que conso-liden su investigación en la relación existente entre docentes, estudiantes y el uso de las redes sociales. En referencia a esto, Richard G. Booth, autor del es-tudio descriptivo “Happiness, stress, a bit of vulgarity, and lots of discursive conversation: A pilot study examining nursing students’ tweets about nursing education posted to Twitter27”, concluyó que los docentes deben instruirse sobre cómo los estudiantes de Enfermería emplean las redes sociales en su educación, con la intención de elaborar estrategias de aprendizaje favorables, estimulantes e innovadoras.

En concordancia con esto, encontramos un ensayo controlado aleatorio prospectivo cuyo título es: “Cultural competence education for health profes-sionals from pre-graduation to licensure delivered using facebook: Twelve-month follow-up on a randomized control trial26”. Este estudio sostuvo que los docentes de la salud como enfermería pueden adoptar Facebook como una plataforma didáctica mediante la cual ofrecer aprendizaje colectivizado. Esto lo podemos justificar a su vez con los resultados obtenidos de otro artículo de este trabajo. Se trata de un estudio cuantitativo llevado a cabo por los autores Flora de Andrade Gandolfi y João Marcelo Rondina, entre otros28. En él se trabajó con estudiantes de Enfermería y Medicina, se desarrolló un estudio de casos y se concretó que las tecnologías interactivas de la web, como Face-book, fueron efectivas para promover interacción entre docente y estudiantes y entre profesionales de la salud y estudiantes.

Siguiendo el hilo de este asunto, hallamos también otro artículo titulado “Social media in nurse education: utilization and E-professionalism29”. Este estudio descriptivo se desarrolló con una muestra total de 366 participantes, 337 de ellos estudiantes de Enfermería y 29 docentes de la Facultad. Se ad-ministró un cuestionario con preguntas relacionadas con el uso de las redes sociales en la educación y se concluyó que estas son más usadas por los alum-nos que por los docentes.

Por último, hay que resaltar los resultados alcanzados en el estudio cuan-titativo titulado “iM Ready to Learn”: “Undergraduate Nursing Students’ Knowledge, Preferences, and Practice of Mobile Technology and Social Me-dia30”. Este afirmó que los estudiantes de Enfermería emplean la tecnología móvil y por consiguiente las redes sociales, y están dispuestos a contribuir en el aprendizaje continuo con estos recursos. No obstante, debe tenerse en



cuenta que a pesar de que la gran mayoría apoyasen estos medios, en la prácti-ca todavía algunos se inclinaban por imprimir temario, lo que nos hace pensar que estas herramientas podrían emplearse como complemento a los métodos convencionales presentes en la actualidad.

Tras discutir y argumentar toda aquella información relevante, obtenida de los 16 artículos escogidos para esta revisión sistemática, es vital resaltar todo aquello mencionado con anterioridad en el marco teórico y que guarde relación con los hallazgos encontrados. Según Nielsen, “en España el 75 % de los usuarios de Internet están en una red social10”.Y, como ya hemos co-mentado en varias ocasiones, según el autor Miguel Ángel Herrera: “las redes sociales en el entorno universitario se emplean como uno de los medios más frecuentes de comunicación e interacción por su generalidad e inmediatez, considerando que entre el 90-95 % de los estudiantes universitarios participa en alguna red social11”. Las redes sociales en la educación son altamente em-pleadas por los estudiantes de dicho estudio29.

Las redes sociales atesoran gran notoriedad entre la población debido a que precisan de un sencillo manejo y multitud de utilidades. Los estudiantes de enfermería que participaron en el estudio de Pimmer y Brühlmann emplea-ban la plataforma WhatsApp considerables veces, debido a la facilidad en su uso y el beneficio percibido25.

Por otra parte, consideramos que internet y las redes sociales representan la globalización de información y gracias a ello los estudiantes poseen la opor-tunidad de lucrarse de contenidos pertenecientes a diferentes profesionales, países, culturas, etc., y a su vez abastece a la educación de interculturalidad. Además, defendimos que usar las redes sociales en la enseñanza podría au-mentar la capacidad de aprendizaje, la actitud positiva y las competencias de los estudiantes. Así pues, los artículos 3, 9 y 11, entre otros, están vinculados con estos últimos datos, dado que en ellos se declaró los siguientes aspectos: por un lado, la red social Facebook fue considerada una plataforma de entrega de conocimiento que brinda a los estudiantes un aprendizaje socializado y personalizado26. Por otro lado, WhatsApp mejoró firmemente la comunica-ción con otros estudiantes y profesionales de la salud, lo que enriquece su educación25. Y finalmente, YouTube fue valorado como recurso que involucra y motiva a los alumnos24.

33



Del mismo modo, como apoyo a las habituales clases teóricas y con el fin de facilitar interacción entre docente-estudiantes, estudiante-estudiante y estudiante-profesional externo a la Facultad, y así adquirir e intercambiar conocimiento5, cabe destacar que se hace patente que los docentes deben cul-tivarse y profundizar más en cómo los estudiantes de enfermería emplean las redes sociales en su educación, a fin de fomentar nuevos métodos de apren-dizaje27. Facebook fue efectivo para promover interacción entre docentes y estudiantes28.

En última instancia, cabe destacar que las redes sociales son valiosas he-rramientas, convertidas en un espacio habitual para sus usuarios, pues conce-den un rápido intercambio de información de manera asequible y cómoda9. Las redes sociales deberían ser algo indispensables en la enseñanza actual, ya que supuso un modo flexible de aprendizaje para los estudiantes de enferme-ría que intervinieron en el estudio22.

concluSioneS

En cuanto a las conclusiones, diversos estudios concretan que es importan-te la inclusión de los cuidados paliativos dentro de los planes educativos de los alumnos de ciencias de la salud como enfermería y medicina. Además, los cuidados paliativos son un medio importante para mejorar la atención sanita-ria, los cuidados y las necesidades de los pacientes y familiares, por lo que es imprescindible una buena formación tanto para los estudiantes como para los docentes. Esta debe abarcar el grado y el posgrado. También, según la litera-tura revisada, las redes sociales son consideradas una estrategia innovadora en la formación de estudiantes de Enfermería y pueden conseguir involucrar e incentivar a los estudiantes en su cometido educativo. Las redes sociales, empleadas en la formación de estudiantes de enfermería, promueven el inter-cambio de conocimiento entre estudiantes, docentes y profesionales de la sa-lud. Finalmente, emplear las redes sociales en la educación de Enfermería es considerado por los estudiantes un recurso efectivo que mejora la comunica-ción con profesionales de la salud y, por tanto, una estrategia de aprendizaje.



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http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10376178.2016.1205458

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https://insights.ovid.com/article/00024665-201701000-00004

https://insights.ovid.com/article/00024665-201701000-00004


Enrique Jesús Sáez Álvareza*, Marta Bañó Gonzáleza, Pilar Medrano Abalosa y María Dolores Burguetea

Fechas de recepción y aceptación: 19 de diciembre de 2019 y 15 de enero de 2020

COMPETENCIA PERCIBIDA ANTE LA MUERTE EN ESTUDIANTES DE GRADO EN ENFERMERÍA

PERCEIVED COMPETENCE IN THE FACE OF DEATH IN NURSING DEGREE STUDENTS

reSumen

Objetivo: Investigar la influencia de los estudios de grado en Enfermería sobre la com-petencia percibida de los estudiantes ante la muerte. Metodología: Se ha utilizado la Escala Breve de Bugen de Competencia ante la Muerte modificada (EBBCAM-M). La muestra fue de 140 sujetos, 92 sujetos de primer curso de grado en Enfermería de la UCV y 48 de segundo curso. Resultados: Los estudiantes de primer curso obtienen menor puntuación (127,2/27,5) que los de segundo curso (133,3/23,4) en competencia percibida ante la muerte, aunque sin alcanzar la significación estadística (p = .17). Conclusiones: No existen diferencias en com-petencia percibida ante la muerte entre los estudiantes de primer y segundo curso de grado en Enfermería.

Palabras clave: competencia, muerte, estudiante enfermería.

abStract

Objective: To research on the influence of nursing degree studies on perceived compe-tence in the face of death. Methodology: The Bugen Brief Scale of Death Competence Mod-

a Facultad de Enfermería. Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir. * Correspondencia: Universidad Católica de Valencia San Vicente Mártir. Facultad de Enfermería.

Calle Espartero, 7. 46007 Valencia. España. E-mail: [email protected]



Enrique Jesús Sáez Álvarez et al.40

ified (EBBCAM-M). The sample was 140 subjects, 92 subjects from first year of Degree in Nursing of the UCV and 48 from second year. Results: The 1st grade students obtained a score of 127.2 (27.5) and those in the 2nd year of 133.3 (23.4) in perceived competence in the face of death. With a non significant p(0.17). Conclusions: There are no differences in perceived competence in face of death among the first and second year students of Nursing Degree.

Keywords: competence, death, nursing student.

introducción

La competencia percibida (CP) puede ser definida como la percepción de que se es capaz de interactuar con el entorno de forma efectiva1. El estudio de la competencia ante la muerte se presenta como fundamental, tanto para la elección de las áreas en las que se quiere interactuar2 como para el desempeño efectivo de las tareas y procesos propios de la atención a personas en el final de la vida.

A la hora de hablar de Enfermería y del cuidado de las personas, es fácil adivinar que el profesional e incluso el estudiante en prácticas se va a encon-trar más pronto que tarde con alguien en el proceso del final de su vida, y de las competencias, actitudes y buen hacer del profesional va a depender la calidad de la asistencia que ofrezca; y aunque sea una situación que siempre provoque cierto grado de ansiedad y miedo no se puede olvidar la responsa-bilidad profesional, ni la solidaridad y proximidad hacia un ser humano que está viviendo esa experiencia. Así, entendemos que una filosofía de las pro-fesiones sanitarias integradora y humanista que impregne con eficacia todo el currículo en la formación de sus profesionales, centrada en la persona y sus necesidades en todas las etapas de la vida, será beneficiosa para todos los actores.

Hablar de la muerte o estar en la proximidad de ella tiene connotaciones negativas para todas las personas; y también para los profesionales sanitarios: tristeza, dolor y sufrimiento, pérdida y separación, el final de una vida, etc. De lo que se deduce que no será fácil estar cerca, ni siquiera hablar de ella. Aunque es cierto que la pertenencia a una u otra cultura deja una impronta diferente en los individuos y una interpretación diferente de la muerte. Con-cretamente la sociedad occidental rechaza la muerte, vive de espaldas a ella y

41


Competencia percibida ante la muerte en estudiantes de grado de Enfermería

los profesionales de enfermería, como miembros de esta, se encuentran ante la tesitura de que su cometido social a nivel profesional es luchar contra la muerte; además, vivimos en una sociedad con una importante polarización del sistema de valores, como afirma Tomás-Sábado3, en la que los considera-dos positivos son el culto al cuerpo, el consumo, el bienestar inmediato y los valorados como negativos son el envejecimiento, la enfermedad y la muerte.

La muerte como fenómeno natural que le ocurre a todo ser humano alcan-za un nivel de relevancia importante en el personal sanitario que está en con-tacto frecuente con ella. Esto hace que sea de interés plantear de qué forma les afecta este hecho a los estudiantes de enfermería, ya que desde que empiecen a realizar prácticas hospitalarias estarán en contacto con dicho fenómeno. De este modo cabría determinar si las actitudes que les genera son diferentes al inicio y al final de la carrera, respondiendo a cuestiones relacionadas con cómo de competentes se sienten los estudiantes de Enfermería para enfrentar-se a la muerte y su postura ante el proceso de morir.

Así pues, el objetivo del estudio es evaluar la adquisición de competencia percibida ante la muerte en el estudiante de grado en Enfermería, en las fases iniciales de sus estudios.

metodología

Participantes

El estudio se ha llevado a cabo mediante una muestra de conveniencia, formada por los alumnos de primer y segundo curso del grado en Enfermería de la Universidad Católica de Valencia. Se calculó un tamaño muestral para población finita de 139 participantes.

Se tuvo en cuenta que la participación fuera voluntaria, que los participan-tes fuesen capaces de leer y entender el español, que fuesen estudiantes de la Universidad Católica de Valencia de primer o segundo curso de grado en enfermería y que estuvieran presentes en el aula en el momento del pase de cuestionarios.



Instrumentos de medida

Se administraron juntos un cuestionario de datos sociodemográficos y otros datos de interés construido ad hoc para la presente investigación y la Escala Breve de Bugen de Competencia ante la Muerte modificada (EBB-CAM-M), que procede de la Escala Breve de Bugen de Medrano (Medrano et al., en prensa).

La escala modificada consta de un solo factor, y para su modificación se añadieron diversos ítems con la intención de abarcar la mayor parte de las esferas de la práctica de los cuidados paliativos.

La administración de los cuestionarios se llevó a cabo en una sesión única para cada uno de los dos grupos investigados durante la misma semana.

Análisis estadístico

Para el análisis descriptivo se han empleado puntuaciones directas, media, desviación típica y porcentajes. Posteriormente, tras la realización de la prue-ba de Kolmogorov-Smirnov y la constatación de la normalidad de los datos a análisis (p > .05), se han llevado a cabo el análisis correlacional y compara-tivo con la r de Pearson y la t de Student respectivamente. Las correlaciones, según los criterios de Cohen5, se consideraron de pequeño tamaño cuando r = .10, moderadas cuando r = .30 y grandes cuando r = .50 o superior.

reSultadoS

El tamaño muestral quedó constituido por 140 sujetos, en primer curso 92 participantes (65,7 %) y en segundo curso 48 (34,3 %). Apreciándose en la distribución por sexos una mayor proporción de sujetos del sexo femenino (109 vs. 30 sujetos). Con una edad media total de 22 ± 4,7 años.

En la tabla 1 se puede observar los niveles en competencia percibida para ambos cursos. Así mismo se videncia una clara tendencia hacia mayores pun-tuaciones en el grupo de segundo curso que, sin embargo, no alcanza la sig-nificación estadística.

43



TABLA 1 Comparación en competencia percibida por cursos

Media DE p

Primer curso 127.2 27.5 0,17

Segundo curso 133.3 23.4

DE: Desviación estándar.

La tabla 2 muestra las diferencias por sexos. No se aprecian diferencias en el grupo en general, pero al dividir los grupos por sexos se observa igualdad de medias en primer curso, pero una mayor competencia percibida en el gru-po femenino de segundo. Este hecho condiciona, como se puede apreciar, la dirección hacia la significación en el grupo total.

TABLA 2 Comparación en competencia percibida por sexos general, en primero y en segundo

Media DE p Media DE p Media DE p

Sexo femenino 130,8 28,0

.07

128,6 29,4

.37

134,6 25,0

.041*Sexo masculino 123,0 17,7 122,6 20,1 123,7 8,88

General Primero Segundo

de: Desviación estándar; p: diferencias significativas; * diferencias estadísticamente significativas p < 0,05

El análisis muestra que el interés hacia la muerte ofrece una puntuación media total de ambos cursos de 7,58 ± 1,75, siendo 10 la máxima puntuación.

No se ha encontrado relación entre el interés y la competencia percibida, ni en el grupo general, ni agrupando las puntuaciones en alto y bajo grado de interés (tabla 3), aunque sí una direccionalidad positiva hacia mayor compe-tencia percibida en el grupo de más interés hacia la muerte.



TABLA 3 Descripción y comparación entre el interés hacia la muerte y la competencia percibida

Media DE p Media DE p

Interés total 7,58 1,75

Interés 1.er curso 7,4 1,9

.097

Interés alto 124,1 29,6

Interés 2.º curso 8,0 1,4 Interés bajo 130,9 25,5 .34

D.E: Desviación estándar.

diScuSión

El análisis de los resultados destaca que aunque la adquisición de conoci-mientos tanto prácticos cómo teóricos sea mayor en segundo que al inicio del grado, no existen diferencias con significación estadística en las puntuaciones en competencia percibida entre ambos cursos. Sin embargo, pese a estas di-ferencias tenemos que tener en cuenta que la formación teórica relacionada con la muerte llevada a cabo en asignaturas como “Psicología del cuidado” o “Antropología” aborda el tema de la muerte de una manera transversal, haciendo hincapié en la información, el conocimiento y la actitud hacia hipo-téticas y potenciales situaciones por las que hay que atravesar en la andadura enfermera pero que, desgraciadamente, no suelen ser interiorizadas por los alumnos. En este sentido, Neimeyer4 asegura que, en actitudes hacia la muer-te, la didáctica más potente es la experiencial. Y, en este sentido, las prácticas que han llevado a cabo los alumnos de segundo curso son un acercamiento a los cuidados enfermeros, desde la calidad, pero desde la base, y que en abso-luto pretenden en este curso profundizar en los cuidados ante la muerte y el duelo.

Es muy interesante el hecho de que el grupo femenino puntúe más alto en CP ante la muerte que el masculino. Queda detallar en futuros trabajos si esto es replicable y, en su caso, si es debido a una mayor concienciación de este grupo o no.

Por otra parte, aunque la investigación acerca de la competencia ante la muerte en estudiantes del grado de Enfermería resulta escasa y ambigua, y es

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complicado encontrar estudios con los que poder comparar, Colell6 muestra en su trabajo, con una muestra de 444 sujetos en los que compara los cursos de primero, segundo y tercero de esta diplomatura entre dos universidades en España, que tanto los resultados obtenidos con la escala EBAM como los de la escala de Autosuficiencia ante la muerte y la de la Competencia Percibida de Wallson muestran menores puntuaciones conforme se avanzaba de curso. Schmidt7, de la misma manera, realiza un estudio con estudiantes de primero, segundo y tercer curso; en este caso, residen en dos países diferentes y rea-lizan su grado en tres universidades distintas con diferentes titulaciones con conclusiones en la misma dirección. Nuestro grupo8 replica estos resultados, en este caso con estudiantes de cuarto y sexto curso del grado en Medicina.

Estos resultados, junto a los presentados en el presente estudio, aunque deberían mostrar consistencia en el futuro, no nos dejan indiferentes, ya que sugieren la existencia de un fenómeno más allá de la formación que podría estar en la base, y que podría explicar esta falta de mejora en la competencia percibida; y eso debería ser objeto de ulterior reflexión e investigación. Así pues, quizá los resultados serían diferentes si en vez de comparar dos cursos contiguos la comparación fuera entre los alumnos de primero y cuarto curso de grado; o si comparáramos a los alumnos de primer curso con ellos mismos en segundo, tercero y cuarto cursos, realizando un diseño longitudinal intra-sujetos. De modo que estos planteamientos representan sugerencias para ser analizados por nuestro grupo de investigación en un futuro.

Tras el análisis y la discusión de nuestros resultados, y en función de los objetivos planteados, las conclusiones de nuestro trabajo es que no existen diferencias en competencia percibida ante la muerte entre los estudiantes de primer y segundo curso de grado en Enfermería; existe una mayor competen-cia percibida en mujeres que en hombres, pero solo en segundo curso; y no hay relación entre el interés y la competencia percibida ante la muerte.

A pesar de estas conclusiones, pensamos que este estudio presenta como principal limitación la elevada complejidad del fenómeno de estudio. Este hecho justificaría la adopción de un diseño mixto de investigación en el que pudiera llevar a cabo un tratamiento cualitativo de la información recogida a través de entrevistas semiestructuradas con información tanto estructural (experiencias o no con personas en proceso de morir y valoración perso-nal de las mismas) como subjetiva (emociones, sensaciones, expectativas o



inquietudes), el cual arrojaría mucha más información y sería más aplicable a la realidad diaria.


1. Rueda B, Pérez-García A. Análisis comparativo de la competencia perci-bida general y la específica de salud. Ansiedad y Estrés. 2004; 10: 127-139.

2. Limonero J, Tomás-Sábado J, Fernández-Castro J, Gómez-Benito J. In-fluencia de la inteligencia emocional percibida en el estrés laboral de en-fermería. Ansiedad y Estrés. 2004; 10: 29-41.

3. Tomás-Sábado J. Miedo y ansiedad ante la muerte. Aproximación con-ceptual factores relacionados e instrumentos de evaluación. Barcelona: Herder; 2016.

4. Neimeyer R. Métodos de evaluación de la ansiedad ante la muerte. Bar-celona: Paidós. 1997.

5. Cohen J. Statistical power analysis for the behavioral sciences (2.ª ed.). New Jersey: Lawrence Erlbaum; 1988.

6. Colell, R. Análisis de las actitudes ante la muerte y el enfermo al final de la vida en estudiantes de enfermería de Andalucía y Cataluña (tesis doc-toral inédita). 2005. Universitat Autònoma de Barcelona.

7. Schmidt J. Validación de la versión española de la “Escala de Bugen de afrontamiento de la muerte” y del “Perfil revisado de actitudes hacia la muerte”: estudio comparativo y transcultural. Puesta en marcha de un programa de intervención (tesis doctoral inédita). 2007. Universidad de Granada, España.

8. Sáez E, Martín S, Hurtado C, Medrano P, Villasana A, Gallart P, Arribas L. Competencia percibida ante la muerte en el futuro profesional de la medicina. fml. 2018; 22(3): 6 pp.

Comunicaciones breves


Mónica López Garcíaa*

Fechas de recepción y aceptación: 7 de febrero de 2020 y 21 de marzo de 2020

LA VALORACIÓN DE LA COMPLEJIDAD EN CUIDADOS PALIATIVOS: PROCESO ASISTENCIAL Y VALORACIÓN

THE ASSESSMENT OF COMPLEXITY IN PALLIATIVE CARE: CARE PROCESS AND ASSESSMENT

reSumen

La complejidad en cuidados paliativos surge como propuesta para poner orden en la com-plicada tarea de cuidar de forma integral y compartida el final de la vida de una sociedad en la que todo se ha hecho más complejo. En el actual modo de ejercer las profesiones sanitarias se hace necesario usar herramientas válidas para asegurar fiabilidad y validez de los procesos asistenciales. IDC-Pal® es el Instrumento Diagnóstico de la Complejidad que se propone como herramienta válida para el diagnóstico de la complejidad en cuidados paliativos.

Palabras clave: cuidados paliativos, complejidad, valoración, atención compartida.

abStract

The complexity in palliative care arises as a desire to put order to the complicated task of taking care of patients at the end of life in a comprehensive and shared way in a society where everything has become more complex. The current practice of the health professions requires the use of valid tools to ensure the reliability and validity of healthcare processes.

a Fundación CUDECA. Centro de cuidados paliativos.* Correspondencia: Fundación CUDECA. Centro de cuidados paliativos. Avenida del Cosmos, S/N.

29631 (Benalmádena), Málaga. España. E-mail: [email protected]



Mónica López García50

The IDC-Pal® Complexity Diagnostic Instrument is proposed as a valid tool for the diagno-sis of complexity in palliative care.

Keywords: palliative care, complexity, assessment, shared care.

introducción

En el marco de la evolución y de los cambios sociales acontecidos en el siglo xx, surge en el sector sanitario del mundo occidental la necesidad de nuevas fórmulas de gestión para adaptarse a las demandas de la sociedad. El enfoque basado en procesos es un principio de gestión clínica básico y fundamental para la mejora de los resultados. La metodología de gestión de procesos aporta las herramientas necesarias para ello, al facilitar el diseño del proceso de acuerdo con el entorno y los recursos disponibles, normalizando la actuación y la transferencia de información de todo el equipo que participa en él, lo que permite mejorar la eficiencia, la efectividad y la calidad del servicio.

El Proceso Asistencial Integrado Cuidados Paliativos (PAI CP), en su se-gunda edición1, define un modelo de atención compartida e incorpora el con-cepto de complejidad para establecer la intervención de los diferentes recur-sos de cuidados paliativos (CP) en el Sistema Sanitario Público de Andalucía (SSPA).

En este artículo describimos la herramienta IDC-Pal©2, Instrumento Diag-nóstico de la Complejidad en Cuidados Paliativos. IDC-Pal® se ha desarrolla-do desde el Plan Andaluz de Cuidados Paliativos, partiendo de la definición de complejidad de la Estrategia Nacional de Cuidados Paliativos3. El grupo de expertos que ha desarrollado este documento inició la construcción de IDC-Pal® en el año 2008 con el primer documento de esta línea de trabajo, que nació de un grupo focal de expertos y que se publicó en la revista Medici-na Paliativa4. Esta primera herramienta se incorporó como anexo al “Proceso Asistencial Integrado de Cuidados Paliativos” y desde entonces inició un pro-ceso de validación que ha pasado por tres versiones5,6 distintas hasta llegar a la versión actual IDC-Pal®. IDC-Pal® ya se está usando en distintos servicios de salud7,8,9,10,11.

IDC-Pal® forma parte del proceso asistencial que ordena la atención de los pacientes al final de la vida en Andalucía.

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La valoración de la complejidad en cuidados paliativos...

Diagnosticar la complejidad del caso y describir cuáles son los factores que determinan la complejidad de los pacientes al final de la vida nos va a permitir identificar mejor a pacientes con mayores necesidades y poder dar una mejor atención.

herramientaS de valoración de la comPleJidad en cuidadoS PaliativoS

La evaluación clínica es un proceso complejo que busca investigar y anali-zar las causas subyacentes a las manifestaciones de un problema. Debe iden-tificar los factores que modulan la expresión de dicho problema y cuantificar su magnitud.

La eclosión tecnológica y de innovación en el mundo sanitario no solo ha supuesto un aumento en el uso de instrumentos tecnológicamente comple-jos. Esta eclosión tecnológica también ha alcanzado al campo del diagnóstico clínico mediante la evaluación clínica directa del paciente. En el complejo proceso de la valoración clínica ha surgido una herramienta estructurada de diagnóstico que podríamos llamar, de forma genérica, cuestionario de eva-luación, o también test y/o escala. Este tipo de cuestionarios surgen con la intención de suprimir el factor subjetivo del evaluador y esta es la base de su utilidad en la investigación clínica.

El desarrollo de herramientas complejas de valoración surge de la necesi-dad de una mejor evaluación clínica, que también ha experimentado un im-portante avance tecnológico. Fruto de la investigación en este campo se han desarrollado numerosas herramientas de evaluación, unas con más fortuna que otras, de modo que puede decirse que hoy en día no hay especialidad médica que no cuente con una herramienta diagnóstica, varias en la mayoría de los casos, que intenta ofrecer una evaluación del paciente, ya sea para un problema de salud específico o para uno más general.

Sin embargo, no todas estas herramientas han seguido un proceso adecua-do de validación. Este campo de investigación no es ajeno a la variabilidad de la práctica clínica, y se hace necesario que los instrumentos desarrollados cumplan con unos mínimos criterios de calidad.

Para utilizar un instrumento de evaluación clínica es necesario comprobar que mide apropiadamente y de modo constante en las mismas circunstancias,



que es sensible a los cambios de la situación clínica y que en la práctica habi-tual no tiene dificultades de aplicación.

En el campo de la validación y construcción de instrumentos de evalua-ción clínica, la iniciativa COSMIN12 (COnsensus-based Standards for the se-lection of health Measurement INstruments) tiene como objetivo mejorar la selección de los instrumentos de medición de la salud. El grupo COSMIN ha desarrollado una herramienta de evaluación crítica, una lista de comproba-ción que contiene normas para la evaluación de la calidad metodológica de los estudios sobre las propiedades de medición de los instrumentos de valora-ción de la salud. En la actualidad esta iniciativa COSMIN se considera como la guía más fiable para la evaluación de herramientas de medida.

La valoración de la complejidad en cuidados paliativos es un tema sobre el que se han publicado numerosos estudios, no siempre con la aproximación que se defiende en este capítulo, como herramienta para la ordenación de la atención compartida. Una buena revisión del tema está disponible en el artí-culo “Instruments to evaluate complexity in end-of-life care”13.

el ProceSo aSiStencial en cuidadoS PaliativoS

El modelo de atención compartida propone cambiar el modelo centrado en los profesionales, o el sistema asistencial –con un excesivo uso de diag-nóstico de alta tecnología diagnóstica y/o terapéutica, que no garantiza la atención integral y nos conduce a un modelo de salud fragmentado–, por un modelo centrado en la persona, donde el sistema de salud trabaja de forma colaborativa entre los distintos servicios asistenciales, dentro de la idea de la responsabilidad asistencial compartida.

La gestión por procesos busca reducir la variabilidad innecesaria que apa-rece habitualmente cuando se prestan determinados servicios y trata de elimi-nar las ineficiencias asociadas a la repetitividad de las actividades, al consu-mo inapropiado de recursos, etcétera. Además, facilita la coordinación entre los diferentes procesos que se dan en una organización y es una base sólida para organizar la asunción de responsabilidad por parte de los profesionales dentro del ámbito de actuación de su trabajo diario.

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El modelo de atención compartida en el final de la vida responde a un do-ble desafío organizativo: de un lado, dar respuesta adecuada a la complejidad asistencial, y, de otro lado, responder a la preocupación por la gestión clínica y poder sistematizar y ordenar los procesos de atención sanitaria de forma adecuada y eficiente, sustentados en la mejor evidencia científica disponible y que cuente con la participación de los profesionales.

En una era de contención del gasto sanitario, la identificación de necesidad es un aspecto crítico en aquellos servicios de salud que pretenden orientar la asignación de recursos más hacia la necesidad que hacia la demanda.

Esta orientación hacia la “necesidad” en la asignación de los recursos per-mite aumentar la eficiencia y la equidad de los sistemas de salud. Mejora la eficiencia, dado que se prioriza la asignación de los recursos en función de la necesidad de los problemas de salud. También nos permite mejorar la equidad, asumiendo como concepto de equidad “igual acceso para igual necesidad”.

La necesidad de ofrecer una respuesta única e integrada sigue siendo uno de los elementos fundamentales que definen la calidad de los servicios de salud, lo que se traduciría en una mejor respuesta al conjunto de necesidades individuales y colectivas. Estas necesidades son cambiantes a lo largo de la vida en los diferentes ámbitos donde se desarrolla la atención sanitaria. La complejidad del sistema sanitario y la amplitud de la oferta de servicios que se requieren para dar respuesta a las necesidades de los pacientes y su entorno hacen que el valor de la continuidad asistencial y de la visión integrada de la atención tengan un papel cada vez más relevante en la prestación de los servicios sanitarios. Esta necesidad es especialmente importante cuando nos enfrentamos a la atención al final de la vida.

Por tanto, para atender de forma adecuada todas estas necesidades, es in-dispensable realizar una valoración estructurada, minuciosa e integral a través de una recogida rigurosa y detallada de información de los aspectos físicos, funcionales y psicológicos del enfermo, de los aspectos sociofamiliares, eco-nómicos y laborales del enfermo y su familia, y de los deseos, creencias y preferencias y necesidades espirituales del enfermo que puedan tener reper-cusión en su plan de atención individual. Esta visión de la evaluación clínica constituye uno de los núcleos esenciales de la lexartis de los cuidados paliati-vos; esta forma de trabajo se ha asociado a los beneficios de los programas de cuidados paliativos para el paciente y el sistema sanitario.



El plan de cuidados paliativos de Australia es muy relevante en este tema. El documento A guide to palliative care service development: a population based approach14 puede considerarse el germen inicial del desarrollo poste-rior de dicho plan; en él se declaraba lo siguiente:

A nuestro entender sobre las necesidades de las personas que viven con una enfermedad que amenaza su vida, ha quedado claro que no todas las personas que mueren necesitan, o incluso desean, el mismo tipo de acceso a los servi-cios especializados de cuidados paliativos durante el curso de su enfermedad. Muchas necesidades pueden ser, y son actualmente, adecuadamente satisfe-chas a través de la relación existente y continua con su médico o servicio de atención primaria.

Y abordaba la diferencia entre un enfoque poblacional frente a un enfoque individual de las evaluaciones de las necesidades asistenciales, elemento cla-ve para entender la idea de la gestión por complejidad:

Un enfoque de la planificación de servicios de base poblacional busca enten-der y planificar las necesidades de salud de la población objetivo en su conjun-to, y para poner en práctica y evaluar las intervenciones para mejorar la salud o el bienestar de la población. (…).

Se definían estos grupos en función de lo complejo de su atención y se relacionaba dicha complejidad con la mayor o menor necesidad de atención y acceso a los servicios especializados de cuidados paliativos.

Los grupos y sus características eran estos (figura 1):

• Grupo A: el más amplio y el que no requiere acceso a servicios espe-cializados de cuidados paliativos, ya que sus necesidades pueden ser satisfechas por el nivel de atención primaria de salud. Se calculaba que contendría las dos terceras partes de los pacientes al final de la vida y se esperaba que la mayoría correspondiera a enfermedades no oncoló-gicas.

• Grupo B: en este grupo de pacientes se incluía a aquellos que necesita-ran un acceso puntual a los servicios especializados de cuidados palia-tivos para dar respuesta a sus necesidades.

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• Grupo C: en este grupo se incluía a los pacientes con mayores necesida-des y que pueden no responder a los protocolos habituales, requiriendo un acceso más continuado a los servicios especializados de cuidados paliativos. Se suponía que este sería el grupo más pequeño.

Estos grupos son dinámicos y el paciente puede cambiar de situación a lo largo de su enfermedad.

FIGURA 1 Modelo conceptual de los niveles de necesidad de los pacientes

con enfermedades amenazantes para la vida

Fuente: Adaptación y traducción al castellano. Original: Deakin West14.



Podemos decir que existe bastante consenso en la necesidad de organizar la atención al final de la vida y que todos coinciden en identificar la com-plejidad como el elemento clave sobre el que organizar la provisión de la asistencia. Por tanto, es primordial definir la complejidad en los cuidados paliativos, proporcionando un lenguaje común.

La intervención de los recursos específicos se establece por situaciones de complejidad, para lo que es necesario establecer niveles de complejidad, siempre tras la realización de una valoración multidimensional de las nece-sidades.

En el algoritmo del “Proceso Asistencial Integrado de Cuidados Paliati-vos”15 de la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía se pueden ver de forma sencilla los momentos clave (figura 2):

1. Identificar la situación terminal: es la primera pregunta y la que da en-trada o salida al proceso que sigue a continuación.

2. Completar la valoración total.3. Diagnosticar el nivel de complejidad del caso: es la segunda pregunta

importante del proceso. Para responder adecuadamente a esta pregunta se debe usar el Instrumento Diagnóstico de la Complejidad, IDC-Pal©.

4. Elaborar el plan de atención individual, que incluirá a los equipos es-pecíficos de cuidados paliativos en función del nivel de complejidad.

Este algoritmo refleja el proceso de la primera valoración del caso; sin embargo, no debemos olvidar que los casos son dinámicos; este algoritmo, y su proceso, debe replicarse durante el proceso asistencial, y se ha de empezar por la valoración multidimensional.

No se debe olvidar que el concepto de complejidad es dinámico, igual que lo son las necesidades del paciente y su familia; por tanto, un caso pue-de aumentar su nivel de complejidad o disminuirlo; esto significa que si la complejidad de un paciente atendido por un equipo de cuidados paliativos disminuye o desaparece, porque hemos respondido a sus necesidades, puede requerir menos atención por parte de los equipos especializados en cuidados paliativos.

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FIGURA 2 Niveles de atención de los cuidados paliativos

Fuente: Elaboración propia.

IDC-Pal®: Instrumento Diagnóstico de la Complejidad en Cuidados Paliativos

IDC-Pal® es una herramienta diagnóstica de la complejidad en pacientes con enfermedad en fase avanzada y terminal que comprende aquellas situa-ciones o elementos de complejidad susceptibles de ser identificados tras la valoración de la unidad paciente familia16.

Se compone de 36 elementos agrupados en tres dimensiones, según sean dependientes del paciente, de la familia o de la organización sanitaria.



Estos elementos se clasifican en dos niveles:

• Elementos de complejidad• Elementos de alta complejidad

IDC-Pal® no es una herramienta de valoración de necesidades, ni un ins-trumento para estimar el pronóstico de la supervivencia, tampoco debe servir para establecer la fase paliativa de una enfermedad.

Para hacer un uso correcto de IDC-Pal® es indispensable haber realizado previamente una valoración multidimensional del paciente y su familia, por tanto, es un instrumento de uso para el equipo profesional, que no se cumpli-menta a la cabecera de la cama del paciente, sino después de haber comple-tado la valoración integral del caso, lo cual a veces requiere de un proceso.

Es importante destacar que IDC-Pal® se acompaña de un glosario, el cual define el significado de cada elemento de complejidad. Esto permite evitar la variabilidad de su uso, que se pone en riesgo por múltiples factores, como pueden ser la subjetividad del profesional, el grado de conocimiento profe-sional en cuidados paliativos, la valoración por profesionales de diversos dis-positivos, la experiencia profesional, etc. Es muy recomendable que, antes de incluir IDC-Pal® en la práctica profesional habitual, el profesional se familia-rice con este glosario y profundice en aquellos elementos de complejidad que puedan resultarle más confusos o desconocidos.

Tras el uso de IDC-Pal® podemos identificar si la situación del paciente es:• No compleja: no hay elementos de complejidad ni de alta complejidad.• Compleja: si hay, al menos, un elemento de complejidad.• Altamente compleja: si hay, al menos, un elemento de alta complejidad.

Con ello se orienta hacia la intervención o no de los recursos avanzados de cuidados paliativos siguiendo estos criterios:

• La situación no compleja no requiere la intervención de los recursos avanzados de cuidados paliativos.

• La situación compleja puede o no requerir la intervención de los recursos avanzados, a criterio del médico responsable, según sus competencias.

• La situación altamente compleja requiere siempre la intervención de los recursos avanzados.

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Ideas clave

• Es necesario considerar la complejidad, en la situación terminal, para garantizar unos CP de calidad y, por tanto, proporcionar confort y dig-nidad al proceso de la muerte.

• Hay que garantizar la accesibilidad a los recursos avanzados de CP en un modelo de atención compartida de forma efectiva, ya que el enve-jecimiento poblacional generará un mayor porcentaje de personas que necesiten CP.

• Es relevante disponer de IDC-Pal, ya que no existe otro instrumento de diagnóstico de la complejidad similar en nuestro medio.

Las cuestiones relacionadas con el proceso de la muerte han adquirido gran importancia en nuestra sociedad.

El derecho a una vida humana digna no se puede truncar con una muerte indigna.

Entre los derechos de las personas que se enfrentan al final de la vida se encuentra el derecho a recibir cuidados paliativos integrales de alta calidad.

Todas las herramientas que ayuden a garantizar este derecho son elemen-tos que hay que implementar y desarrollar por todos, profesionales, gestores y autoridades públicas.


1. Cía Ramos R, Fernández López A, Boceta Osuna J, Duarte Rodríguez M, Camacho Pizarro T, Cabrera Iboleón J et al. Cuidados paliativos: proce-so asistencial integrado (2.ª ed.) [internet]. 2007 [citado]. Disponible en: <https://www.repositoriosalud.es/handle/10668/1357>; fecha de consul-ta: 29 de septiembre de 2018.

2. Martin-Roselló ML, Fernández-López A, Sanz Amores R, Gómez-García R, Vidal-España F, Cia-Ramos R. IDC-PAL: instrumento diagnóstico de la complejidad en cuidados paliativos: documento de apoyo al PAI cui-dados paliativos [internet]. 2014. Disponible en: https://www.reposito-riosalud.es/handle/10668/1530>; fecha de consulta: 12 de abril de 2017.

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15. Fernández López A, Begara de la Fuente M, Boceta Osuna J, Camacho Pizarro T, Cía Ramos R, Duarte Rodríguez M, et al. Cuidados paliativos: proceso asistencial integrado (3.ª ed.) [internet]. Consejería de Salud y Familias; 2019. Disponible en: <http://hdl.handle.net/10668/3026>.

16. Martin-Roselló ML, Fernández-López A, Sanz Amores R, Gómez-García R, Vidal-España F, Cia-Ramos R. IDC-PAL: instrumento diagnóstico de la complejidad en cuidados paliativos: documento de apoyo al PAI cui-dados paliativos [internet]. 2014. Disponible en: <https://www.reposito-riosalud.es/handle/10668/1530>; fecha de consulta: 12 de abril de 2017.



https://www.cosmin.nl/wp-content/uploads/COSMIN-syst-review-for-PROMs-manual_version-1_feb-2018.pdf

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https://palliativecare.org.au/wp-content/uploads/2015/05/A-guide-to-palliative-care-service-development-a-population-based-approach.pdf



http://hdl.handle.net/10668/3026




Rafael Gómez Garcíaa*


LA COMPLEJIDAD EN CUIDADOS PALIATIVOS: BASES CONCEPTUALES

COMPLEXITY IN PALLIATIVE CARE: CONCEPTUAL BASES

reSumen

La atención sanitaria se ha complicado en las sociedades más desarrolladas debido al aumento de la supervivencia general y la aparición del fenómeno de la comorbilidad. La atención al final de la vida supone un reto asistencial dado que exige una respuesta integral a todas las necesidades del paciente y su familia. La fase paliativa, enmarcada por el do-lor total como concepto clave, supone una situación compleja que requiere de una atención compartida por parte de todos los actores que tienen la misión de cuidar. La complejidad en cuidados paliativos surge como propuesta para poner orden en la complicada tarea de cuidar de forma integral y compartida el final de la vida de una sociedad en la que todo se ha hecho más complejo.

Palabras clave: cuidados paliativos, complejidad, valoración, atención compartida.

abStract

Health care has been complicated in more developed societies due to increased overall survival and the appearance of the phenomenon of comorbidity. Care at the end of life is a

a Fundación CUDECA. Centro de cuidados paliativos.* Correspondencia: Fundación CUDECA. Centro de cuidados paliativos. Avenida del Cosmos, S/N.

29631 (Benalmádena), Málaga. España. E-mail: [email protected]



Rafael Gómez García64

healthcare challenge since it requires a comprehensive response to all the needs of patients and their families. The palliative phase, framed by total pain as a key concept, involves a complex situation that requires shared care by all the actors who have the mission of caring. Complexity in palliative care arises as a proposal to put order to the complicated task of caring for the end of life in a comprehensive and shared way and in a society in which every-thing has become more complex.

Keywords: palliative care, complexity, assessment, shared care.

introducción

El cambio demográfico que ha supuesto el envejecimiento poblacional en los países desarrollados ha conllevado también un cambio epidemiológico en la forma de enfermar.

El envejecimiento progresivo de la población ha incrementado el número de pacientes con enfermedades crónicas y con mayor comorbilidad, y además con mayor supervivencia general, lo que ha provocado que veamos más en-fermedades crónicas en fases avanzadas. El cambio epidemiológico de la for-ma de enfermar ha supuesto que el padecimiento de múltiples enfermedades por el mismo paciente, la multimorbilidad, sea el paradigma de enfermedad en los países desarrollados1,2.

Al mismo tiempo la estructura social ha cambiado y las personas enfermas no reciben el mismo nivel de cuidados no profesionales que antes proporcio-naban las familias, sobre todo las mujeres; ellas han sido tradicionalmente las responsables del cuidado de los enfermos en los hogares.

Todos estos cambios han transformado el paradigma clínico y/o asisten-cial, tanto a nivel de la relación individual con el paciente, como a nivel de los sistemas sanitarios, haciendo más complejo el proceso asistencial.

Los sistemas de atención sanitaria se enfrentan actualmente a una realidad asistencial mucho más compleja que en generaciones anteriores.

la comPleJidad clínica general

La complejidad clínica es un concepto que emerge para tratar de explicar el enfoque que necesitan los sistemas asistenciales actuales para dar respuesta

65


La complejidad en cuidados paliativos: bases conceptuales

a este reto3. Los sistemas complejos están formados por una gran variedad de elementos, los cuales además interaccionan de forma poco predecible. Los actuales sistemas sanitarios comparten muchas características de los sistemas complejos.

El instituto NICE, en el año 2004, definió los “problemas complejos” como:

aquellos que afectan a múltiples dominios de necesidades, y son severos e inflexibles, englobando una serie de dificultades en el control de síntomas físicos o psicológicos, la presencia de estrés familiar, y problemas de índole social o espiritual. También sobrepasan la capacidad y competencia de los proveedores de dar respuesta a las necesidades y expectativas del paciente y cuidadores.

El modelo clásico del abordaje de los problemas científicos, mecanicista, dejó de ser válido al comprobarse que no podía explicar muchos fenómenos que ocurren en la naturaleza. Observamos que, para explicar un fenómeno cualquiera, no siempre era válida la estrategia de descomponerlo en otros problemas menores, entendimos que los sistemas complejos no podemos ex-plicarlos aplicando el conocido axioma: “el todo es la suma de sus partes”.

Hemos observado que lo que hace complejo un fenómeno son sus relacio-nes y la interdependencia entre sus elementos; de este modo la teoría de la complejidad propone una manera algo distinta de mirar el mundo y de rela-cionarse con los problemas de una forma diferente.

Complejo versus complicado

El nuevo paradigma del conocimiento establece que un sistema complejo no está constituido simplemente por la suma de sus componentes, sino tam-bién por las relaciones entre estos; estas relaciones, además, actúan de manera impredecible. Con el antiguo modelo de análisis, al desintegrar el sistema en sus componentes, se destruye lo que estamos tratando de entender.

Los sistemas complejos se caracterizan por tener una apariencia de des-equilibrio, unos límites mal definidos y unas estructuras que son difícilmente



reconocibles, en muchas ocasiones incluso nos parecen fenómenos caóticos, sin orden alguno reconocible.

Los sistemas complejos están compuestos de muchos elementos que inte-ractúan de manera impredecible y no lineal entre sí. Los sistemas complica-dos también pueden estar compuestos por muchos elementos, sin embargo, sus elementos interactúan entre sí de manera predecible y lineal. Un sistema complicado sería cualquier máquina, compuesto de muchos elementos y co-nexiones que siempre se relacionan de igual manera, para producir un mismo resultado; mientras que sistemas complejos serían por ejemplo los organis-mos vivos, el tiempo atmosférico, los ecosistemas y desde luego los sistemas sociales.

¿Qué es un paciente complejo?

Un sistema complejo adaptativo es una colección de agentes individuales, con libertad de interactuar de una manera que no siempre es predecible, y dichas acciones están interconectadas e integradas en otros sistemas que inte-ractúan entre sí, de manera que la acción de una parte cambia el contexto de los demás agentes. Los sistemas biológicos y sociales son un buen ejemplo de sistemas complejos; es fácil entender que la atención a un paciente cualquiera nos remite a un sistema complejo. Aunque podamos valorarla de mayor o menor complejidad, en todas las situaciones asistenciales nos enfrentamos a problemas con un cierto grado de incertidumbre.

Esta argumentación no resulta extraña para los profesionales sanitarios; estamos acostumbrados a manejar la incertidumbre y sabemos que, a pesar de disponer de guías clínicas y/o protocolos, el marco asistencial rara vez encaja completamente con lo que describen los libros, incluso en la era de la medi-cina basada en la evidencia.

(…) ni la enfermedad ni el comportamiento humano pueden tratarse de mane-ra segura, en un simple sistema de causa-efecto. El cuerpo humano no es una máquina, y su malfuncionamiento no puede ser analizado de manera adecua-da, descomponiéndolo en partes y considerando cada parte de manera aislada. A pesar de ello, el modelo causa-efecto es la base de muchas de nuestras

67



intervenciones como clínicos en nuestro intento de solucionar los problemas, quizás sea esta la causa por la que fallamos tan a menudo4.

La asistencia sanitaria, debido a su naturaleza multifactorial y transdis-ciplinaria, puede beneficiarse del conocimiento generado desde la teoría de la complejidad; podemos aplicar los mismos conceptos y herramientas para responder a los desafíos asistenciales.

la comPleJidad en cuidadoS PaliativoS

En cuidados paliativos, el concepto de dolor total nos ayuda a entender el concepto de complejidad. Explicar y abordar el dolor desde un punto de vista exclusivamente biológico puede ser incompleto, a pesar de esto es posible plantear medidas de tratamiento que obtengan un alivio razonable del dolor; sin embargo, cuando abordamos el dolor incluyendo la esfera emocional del paciente, incluso la dimensión espiritual, entonces las respuestas ya no pare-cen tan claras, y el problema pasa, más o menos, de ser difícil a ser complejo. Entender el dolor total es un buen punto de partida para entender la comple-jidad del cuidado al final de la vida, y nos ayuda a tener una cierta idea de la complejidad de la asistencia.

Dado que las situaciones abordadas desde los cuidados paliativos son muy diversas, que existe una gran variedad de manifestaciones de la enfermedad en estos pacientes, que también deben atenderse las necesidades emociona-les, sociofamiliares y espirituales, no solo los síntomas físicos, y que todo esto cursa con una evolución y respuesta a las intervenciones, impredecibles, podríamos afirmar que los cuidados paliativos atienden una de las áreas más complejas de la asistencia sanitaria.

Los cuidados paliativos no han sido ajenos a este cambio de paradigma asistencial y también han evolucionado en relación con el cambio epidemio-lógico de la enfermedad, que hemos descrito en la introducción. Este cambio epidemiológico ha supuesto un doble cambio en el mundo de los cuidados paliativos: de un lado, hay un cambio cuantitativo, debido al aumento de las personas que se enfrentan al final de su vida, y, de otro lado, aparece un cam-bio de tipo cualitativo, ya que este aumento de la población susceptible de



recibir cuidados paliativos ha ocurrido debido, sobre todo, al aumento de las enfermedades no oncológicas, las cuales tienen unos procesos de final de vida muy distintos al paradigma clásico de la fase paliativa del cáncer5,6.

Todo esto motivó que la OMS modificara, ya hace muchos años, su defini-ción de cuidados paliativos eliminando el criterio temporal, en el que se hacía alusión a un pronóstico vital limitado a varios meses. Todo esto ha provocado que la atención al final de la vida evolucione de una visión centrada en el pro-nóstico a una visión centrada en el concepto de complejidad, que, a su vez, ha puesto de manifiesto la necesidad de una atención coordinada e integrada por múltiples agentes7.

En las declaraciones de organismos internacionales sobre cuidados paliati-vos han ido apareciendo referencias a este cambio conceptual. La Asociación Europea de Cuidados Paliativos (European Association for Palliative Care, EAPC) promovió en el año 2013 un documento muy relevante, la Carta de Praga8; en dicho documento se alude a la necesidad de prestar atención a la comunidad: “Los cuidados paliativos suponen una aproximación interdisci-plinar, en su enfoque abarcan al paciente, la familia y la comunidad”. Se ani-ma a desarrollar políticas integrales de atención médica que brinden cuidados paliativos integrados con otros servicios de salud, y se apremia a los Gobier-nos para que aseguren “integración de cuidados paliativos en los sistemas de salud en todos los niveles”.

Recientemente, la International Association for Hospice and Palliative Care (IAHPC)9 ha reclamado una visión transversal de la responsabilidad de la asistencia del final de la vida de las personas, y advierte de que debemos huir de una visión de atención especializada exclusivamente. La IAHPC de-clara que los cuidados paliativos “pueden ser provistos por profesionales con formación básica en cuidados paliativos”, y aluden a la complejidad en cuida-dos paliativos como la herramienta necesaria para la coordinación y ordena-ción de la asistencia: “se requieren cuidados paliativos especializados con un equipo multiprofesional para la derivación de casos complejos”.

Los cuidados paliativos han asumido la visión comunitaria de los servicios de salud y han evolucionado desde un enfoque individual de la asistencia hasta un enfoque poblacional. En esta visión comunitaria, a diferencia de lo que supone cuidar a un miembro individual de esa población, los servicios de salud son responsables del desarrollo de los servicios sanitarios. Esto es, en

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gran medida, lo que diferencia a los modelos de planificación con enfoque po-blacional frente a los planes individuales tradicionales centrados en el pacien-te. Al pensar en términos de poblaciones enteras en la etapa de planificación, los servicios han colaborado para proporcionar los medios y recursos para implementar sistemas y procesos de atención que han llevado a mejorar los resultados para toda la población de pacientes, así como para los miembros individuales de esas poblaciones10.

Desde el punto de vista organizativo, las tendencias actuales en cuidados paliativos desarrollan modelos de atención complementarios, basados en ni-veles de complejidad. Se trata de que cada paciente reciba una atención que sea capaz de dar respuesta a sus necesidades, que deben ser valoradas de modo integral y sistematizado. La complejidad del caso, medida en niveles de complejidad, articularía esta atención compartida.

A la hora de definir de manera objetiva la complejidad en cuidados paliati-vos nos encontramos escasas referencias en la literatura. Una de las primeras referencias es la de Huyse en 1997, que define la complejidad en dos ámbitos, distintos pero relacionados; de un lado, en el ámbito de la intervención sobre el paciente, y de otro, en relación con el sistema asistencial:

• “Pacientes complejos”: aquellos que tienen comorbilidad somática y psicosocial y que requieren frecuentes ajustes de diferentes tipos de cuidados.

• “Complejidad de cuidados”: en términos de duración de la estancia, dificultad para el alta, estatus funcional, alteraciones mentales, número de fármacos, intensidad de los cuidados de enfermería, número de in-terconsultas y complejidad organizativa.

Lo característico en las diferentes aproximaciones a la complejidad en cui-dados paliativos es su carácter multifactorial y transdisciplinar, que conlleva la presencia de procesos emergentes, la manifestación de necesidades múlti-ples, intensas y cambiantes de todas las dimensiones de la persona, una alta dificultad en la provisión de los cuidados, una gran variabilidad en el tiempo y el espacio, y una incertidumbre importante en el resultado de las interven-ciones terapéuticas.



El concepto de complejidad en cuidados paliativos, que usaremos en este trabajo, se define en la Estrategia Nacional de Cuidados Paliativos de la si-guiente forma11:

Complejidad: Conjunto de factores de mayor dificultad o intensidad de nece-sidades que requieren habitualmente la intervención de un equipo de cuidados paliativos. Depende tanto de las características del paciente, como de proble-mas de difícil control, de la necesidad de determinadas acciones diagnósticas o terapéuticas y de dificultades de adaptación familiar.

Durante estos años son varios los artículos que abordan la cuestión de la complejidad en cuidados paliativos: unos lo hacen desde una perspectiva más teórica, proponiendo modelos que ayuden a entender el fenómeno de la com-plejidad en cuidados paliativos12,13,14,15,16, y otros autores lo hacen de un modo más operativo, proponiendo herramientas de valoración de la complejidad y de coordinación de recursos17,18.

FIGURA 1 Modelo de la complejidad en cuidados paliativos

Fuente: tomado de Carduff et al., 2018.

Socio-culturallandscape

Health caresetting

Physical

Social

Psychological

Spiritual

Patient

71



En la práctica clínica es habitual observar que la identificación de pacien-tes con necesidades paliativas se lleva a cabo de forma subjetiva, y esta valo-ración está influenciada por la competencia y habilidad del profesional sani-tario. Para poder garantizar una adecuada atención individualizada, y que sea coordinada por el recurso sanitario más apropiado, se hace indispensable el uso de herramientas estandarizadas que nos ayuden a determinar el nivel de complejidad de los casos que atendemos19.

En resumen, las diferentes definiciones de complejidad coinciden en des-tacar:

• La necesidad de una valoración multidimensional previa a la valoración de la complejidad, dado que los elementos que confieren complejidad a la situación pueden hallarse en cualquiera de las dimensiones de la persona.

• La complejidad referida al paciente y la familia aglutina elementos rela-cionados con la edad y los antecedentes, la comorbilidad, la intensidad de los síntomas, el estado funcional, el estado emocional y social, el pronóstico y la capacidad de cuidar de la familia.

• La complejidad referida a la intervención se asocia a intensidad, dura-ción, dificultad diagnóstica o terapéutica, consumo de recursos, toma de decisiones, incertidumbre del resultado y costes.


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3. Sturmberg JP, Martin CM, Katerndahl DA. Systems and complexity thinking in the general practice literature: an integrative, historical narra-tive review. Ann Fam Med. 2014; 12(1): 66-74.

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5. Traue DC, Ross JR. Palliative care in non-malignant diseases. J R Soc Med. noviembre de 2005; 98(11): 503-6.

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7. Ahmedzai SH, Costa A, Blengini C, Bosch A, Sanz-Ortiz J, Ventafridda V, et al. A new international framework for palliative care. Eur J Cancer. 2004 Oct; 40(15): 2192-200.

8. The Prague Charter - Prague Charter “Palliative Care: a human right”. <https://www.eapcnet.eu/events/previous-eapc-events/prague-charter>.

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73



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Artículos de revisión


Borja Carreres Ibáñeza*


EFECTOS DE LOS POLIFENOLES EN SÍNDROME DE DOWN

EFFECTS OF POLYPHENOLS IN DOWN SYNDROME

reSumen

Introducción: El síndrome de Down (SD) es la discapacidad más frecuente en hombres y mujeres, y afecta a uno de cada 700 recién nacidos. Se caracteriza por unos rasgos faciales y físicos y una serie de dificultades en la comunicación, sobre todo con el uso del lenguaje escrito y expresivo. Se considera que el estrés oxidativo es una posible relación del SD. Los compuestos fenólicos son el resultado del metabolismo secundario de los vegetales, donde son muy abundantes. Dados los diferentes beneficios que presentan los polifenoles, cabría es-tudiar los efectos beneficiosos que podrían tener en el SD. Objetivo: Revisión de la literatura científica actual sobre los efectos de los polifenoles en el síndrome de Down. Metodología: Revisión bibliográfica basada en una búsqueda utilizando las principales bases de datos: PubMed, SciELO, EBSCO y CUIDEN. Resultados: Se han obtenido resultados positivos con los efectos del tratamiento con polifenoles en SD. Con todos los polifenoles se ha obtenido una mejora del deterioro cognitivo y del deterioro esquelético. Tienen un efecto correctivo en las alteraciones cerebrales y una mejora de algunas de las características craneofaciales. Discusión: Se han encontrado 16 artículos que investiguen los efectos de polifenoles. Dicha escasez de trabajos genera en sí una limitación. Por ello, es necesario ampliar la investigación

a Centro de Salud Miguel Servet de Valencia. * Correspondencia: Centro de Salud Miguel Servet de Valencia. Calle Amics del Corpus, S/N.

46001 Valencia. España. E-mail: [email protected]



Borja Carreres Ibáñez78

ya que se han obtenido resultados muy positivos. Conclusiones: Se han obtenido resultados muy positivos tanto en EGCG como en RSV, pese a las escasas investigaciones realizadas hasta el momento, siendo la principal limitación.

Palabras clave: síndrome de Down, polifenoles, flavonoides, no-flavonoides.

abStract

Introduction: Down syndrome (DS) is the most common disability in men and women, affecting one new born every 700 births. It is characterised by facial and physical features, having communication difficulties, specially with written and expressive language. There would be a potential link between DS and oxidative stress. Phenolic compounds are the result of vegetable’s secondary metabolism, where they are plentiful. Given the good results shown by the polyphenols, it would be useful to study their potential effects. Objective: Review of current scientific literature on the effects of polyphenols in Down Syndrome. Methodology: Literature review based on the research of the main data bases: PubMed, SciELO, EBSCO and CUIDEN. Results: Positive results have been obtained with the effects of the treatment carried out with polyphenols in DS. There is an improvement in cognitive and skeletal im-pairment. They have a corrective effect on brain alterations. There is also an improvement in some of the craniofacial characteristics and the mitochondrials functionality. Discussion: A total of 16 technical papers investigating the effects of polyphenols have been found. The lack of additional information is a limitation for the study. For this reason, it is necessary to further research in spite of having obtained very positive results. Conclusions: Good and positive results have been obtained in EGCG and RSV, despite the few pieces of research carried out so far.

Keywords: down syndrome, polyphenols, flavonoids, non-flavonoids.

introducción

Aneuploidías: trisomías

Las aneuploidías son las alteraciones cromosómicas más frecuentes inclu-yendo las monosomías (solo una copia de un cromosoma) y las trisomías (tres copias del cromosoma)1. Las trisomías más frecuentes son las trisomías 21, 18 y 132, presentando un grado variable de deterioro mental en la trisomía 21 y ausencia total de desarrollo mental en las trisomías 18 y 133.

La trisomía del cromosoma 21 o síndrome de Down (SD) es una de las causas genéticas más comunes de discapacidad intelectual, siendo este pro-

79


Efectos de los polifenoles en síndrome de Down

ducido por la trisomía del cromosoma 21, en concreto por la duplicación de 21q22 (en una de las cargas parentales), que es el segmento crítico4.

Qué es el síndrome de Down (SD) y su prevalencia

El SD sigue siendo, a día de hoy, la discapacidad intelectual más frecuente en hombres y mujeres, y una de las pocas aneuploidías compatibles con la supervivencia posnatal que afecta a un recién nacido cada setecientos na-cimientos5. Es la mayor causa de retraso mental, enfermedad congénita de corazón y anomalías congénitas gastrointestinales6. Entre las características más comunes se encuentran la hipotonía y la discapacidad intelectual.

Los niños con SD muestran buenas habilidades sociales, aunque tienen dificultades en las habilidades comunicativas, concretamente en el uso diario del lenguaje escrito y expresivo7. Además, el SD está también asociado a unas características faciales y físicas, defectos del sistema inmune y endocrino, un aumento del riesgo de leucemia y el desarrollo de Alzheimer6, además de otras enfermedades más prevalentes en pacientes con SD, como la obesidad, el hipotiroidismo, la diabetes tipo 1 y 2 y la celiaquía8.

Es una expresión fenotípica consecuencia de la presencia de un tercer cro-mosoma 21, lo que significa que hay 1,5 veces más material cromosómico9; y a pesar del mayor riesgo de enfermedad crónica, la esperanza de vida de los pacientes con SD aumenta continuamente. Esto se puede explicar por la corrección quirúrgica de “defectos” cardíacos y la posibilidad de afecciones crónicas. De hecho, actualmente la esperanza de vida media de los pacientes con SD alcanza los 55-60 años, lo que ha permitido un cambio en los perfi-les médicos generales de los pacientes con SD, así como en sus necesidades médicas8.

• Relación de SD con EA

Las personas con SD son más propensas a desarrollar enfermedad de Al-zheimer a partir de los 35 años10. Según un estudio de Strydom et al. (2010), entre un 50 y 70 % de personas con SD padecerán EA al superar los 60 años11.



Los síntomas iniciales de la demencia tipo Alzheimer son la pérdida de memoria a corto plazo, pérdida de la capacidad de aprendizaje y atención lingüística8, indiferencia, falta de cooperación, apatía, depresión y comuni-cación social deficiente, debido a limitaciones en el funcionamiento del ló-bulo frontal10. En segundo lugar, están las fases intermedia y avanzada, en las cuales hay una pérdida de movilidad, acompañada de depresión, aluci-naciones, delirios, miedo, incontinencia, etc., manifestando también un im-portante cambio de personalidad. Y, para finalizar, en la última fase aparece deterioro intelectual grave junto a cambios de personalidad y del humor muy pronunciados, pérdida de control de esfínteres, episodios de crisis, etc10, así como habilidades básicas como comer o moverse y un proceso consecuente de dependencia8.

Cabe destacar también que hay una gran dificultad en el diagnóstico de demencia de tipo Alzheimer en personas con SD, ya que hay una disminución en el funcionamiento intelectual debido a la discapacidad intelectual10.

• Biología molecular de enfermedad de Alzheimer (EA) y SD

En la patogenia de la EA en personas con SD, destaca la aparición tempra-na de alteraciones neuropatológicas, con la formación de placas amiloides por el depósito de péptido β-amiloide (Aβ) y ovillos neurofibrilares por acumu-lación intraneuronal de la proteína Tau10, considerada como la característica distintiva de la EA12. También destaca la aparición de estrés oxidativo durante el proceso.

Adquieren gran importancia los oligómeros solubles como forma patoló-gica de Aβ, pudiendo ser una de las principales causas de neurodegeneración y pérdida de memoria en EA13. No se conoce con certeza la causa de la acu-mulación Aβ, pero podría ser debido a una acumulación en su producción, por mutaciones en la proteína precursora amiloide (PPA) o debido a un déficit en la eliminación o degradación14.

Tiene gran importancia y es de gran interés en el SD porque el Aβ está formada por péptidos creados a partir de PPA cuyo gen se encuentra en el cromosoma 2110.

81



El péptido Aβ es el resultado de un procesamiento proteolítico anormal de PPA a través de β-secretasa y γ-secretasa (es un biomarcador potencial para la EA y se ha demostrado que tiene capacidad para reducir la acumulación de placas de Aβ en modelos animales). De la escisión de PPA se producen dos fragmentos peptídicos, Aβ40 y Aβ4215, que son tóxicos para las neuronas causando daño a la membrana, fuga de Ca2+, daño oxidativo, etc16.

Por el contrario, la escisión de α-secretasa genera una forma de PPA (sPPAα) que tiene propiedades neutróficas y neuroprotectoras, y que después será cortada nuevamente por la γ-secretasa y reduce los efectos tóxicos de Aβ15.

También hay una agregación anormal de la proteína Tau (P-Tau) que es una proteína que está asociada a los microtúbulos y expresada en las neuro-nas. En pacientes con EA, la P-Tau hiperfosforilada se acumula formando ovillos neurofibrilares dentro de los cuerpos de las células nerviosas16.

En los SD con demencia, se observó un aumento de los valores de P-Tau y una disminución por debajo de los valores normales de Aβ4217.

El desarrollo temprano de la patología cerebral y los niveles elevados de Aβ42 y Aβ40 en SD se debe a la triplicación de PPA en el cromosoma 21, que conduce a una mayor producción de péptidos Aβ, fundamental en la patogé-nesis de la EA18.

Estrés oxidativo

El estrés oxidativo es el desequilibrio entre la producción excesiva de ROS (radicales libres o especies reactivas del oxígeno) y la dificultad de los siste-mas antioxidantes para contrarrestarla19. El estrés oxidativo produce un gran daño celular que provoca una gran variedad de cambios bioquímicos y fisio-lógicos en la célula19, y se considera también una de las principales causas del envejecimiento celular20. Las células van acumulando daños debido a que el paso de oxígeno a energía produce radicales libres. Cuando la producción de estos es en cantidades normales, ayuda a mantener el cuerpo en buenas condiciones21.



• Radicales libres

Los radicales libres son moléculas cuya estructura atómica tiene un elec-trón impar, dando lugar a una configuración inestable22. Tienen una vida me-dia muy corta, pero son capaces de reaccionar con todo, dañando moléculas, membranas y tejidos23.

Sin embargo, los ROS participan en la fagocitosis, favorecen la síntesis de colágeno y prostaglandinas, activan enzimas de la membrana celular, etc24. Los principales ROS son: radical hidroxilo (HO˙), peróxido de hidrógeno (H2O2), anión superóxido (O2

-), oxígeno singlete (1O2), oxígeno nítrico (NO), peróxido (ROO˙), semiquinona (Q) y ozono24,25.

Para paliar los efectos de los radicales libres aparecen las moléculas anti-oxidantes.

Antioxidantes celulares

Los antioxidantes celulares tienen como función fisiológica retrasar la oxi-dación de sustancias, lo que evita alteraciones fisiológicas. Facilita el uso del oxígeno por parte de las mitocondrias. De este modo reduce los efectos del estrés oxidativo y previene las enfermedades producidas por este26. Los antio-xidantes intentan mantener el equilibrio pro oxidante27, gracias a mecanismos de eliminación de radicales libres23.

Podemos clasificar a los antioxidantes en función de su origen. Los exóge-nos son los que se incorporan mediante la dieta (véase en el siguiente aparta-do) y los endógenos, los que se encuentran en el propio organismo, como las enzimas catalasa (CAT), superóxidodismutasa (SOD) y glutatión peroxidasa (GPx).

Catalasa (CAT): se encuentra ampliamente distribuida por el organismo, con altas concentraciones en el hígado y en el riñón, pero bajas en tejido co-nectivo y epitelios27.

Superóxidodismutasa (SOD): se halla ampliamente distribuida en el or-ganismo, formada por enzimas metaloides: Cu-SOD y Zn-SOD (con cobre y cinc y que se encuentran en el citosol y espacio intermembranoso mitocon-

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drial), Mn-SOD (con manganeso, localizado en la matriz mitocondrial) y Fe-SOD (con hierro que se encuentra en el espacio periplasmático de la E.Coli). La principal función es la protección contra el anión superóxido27.

Glutatión peroxidasa (GPx): se localiza en citosol y lisosomas. Su princi-pal función es catalizar la reducción de peróxido de hidrógeno a lipoperóxido (L-OOH), usando como agente reductor el glutatión reducido (GSH)27.

Los antioxidantes no enzimáticos son la primera línea de defensa frente a los ROS. En este grupo encontramos el glutatión (GSH), el más abundante en las células28.

Antioxidantes de la dieta

Los antioxidantes exógenos son los que se incorporan al organismo me-diante la ingesta. Entre ellos se encuentran las vitaminas E y C, los betacaro-tenos, los polifenoles (que se dividen en flavonoides y no flavonoides) y los licopenos21.

La vitamina E representa la principal defensa contra el daño oxidativo de la membrana en los tejidos humanos21. Captura el radical hidroxilo (una de las principales especies reactivas del oxígeno, ROS), cuya principal fuente es el germen de trigo29.

También el ácido ascórbico, llamado asimismo vitamina C, es uno de los antioxidantes hidrosolubles más extendidos, que se puede oxidar a ácido de-hidroascórbico30.

Los betacarotenos son precursores metabólicos de la vitamina A que ac-túan de forma independiente en diversas funciones celulares21. También son inhibidores del 1O2 (responsable de los daños en la piel provocados por la luz UV, de las cataratas y de la degeneración macular)30.

La vitamina A está presente en el aceite de hígado del pescado y en vege-tales (como la zanahoria) ricos en carotenoides29.

Otra fuente de antioxidantes proveniente de la dieta son los polifenoles, que son estructuras químicas con una serie de características que les confieren unas propiedades, no solo antioxidantes, sino también por ejemplo antiinfla-matorias.



Polifenoles

Los polifenoles son compuestos heterogéneos de moléculas que presentan uno o varios anillos fenólicos. Son producto del metabolismo secundario de las plantas y, en función del número de anillos fenólicos que presenten, se pueden diferenciar varias clases y subclases31. Estos antioxidantes son nece-sarios para desarrollar diferentes funciones fisiológicas vegetales, como por ejemplo algunas funciones de defensa en situaciones de estrés31, incluyendo radiaciones ultravioletas y altas temperaturas y resistencia frente a microor-ganismos e insectos32. La síntesis de los polifenoles como resultado del me-tabolismo secundario en los vegetales se produce a través de dos rutas prima-rias: la ruta del ácido siquímico y la ruta de los poliacetatos31.

• Clasificación de los polifenoles

Se dividen en general en flavonoides y no flavonoides (figura 1).Flavonoides: es la subclase más abundante en el reino vegetal. Se compo-

nen de bajo peso molecular, y se encuentran en mayor medida como glucó-sidos.

Los diferentes grupos de flavonoides se clasifican en función del estado de oxidación del anillo heterocíclico y de la posición del anillo fenilo31. Así mis-mo, dentro de cada subgrupo hay diferentes compuestos, que se diferencian por la cantidad y la posición de los grupos hidroxilo.

• Flavonoles: posee un grupo ceto en el carbono C4, una insaturación entre los carbonos C2 y C3 y un grupo hidroxilo de más en el carbono C3. Su compuesto más representativo es la quercetina31 y las principales fuentes de obtención son las verduras y las frutas. También lo son el té y el vino33.

• Flavonas: presentan un grupo ceto en el carbono C4 y una insaturación entre los carbonos C2 y C3

31. Algunos ejemplos de fuentes de flavonas son el apio y el perejil, harinas y zumo de naranja34.

• Flavanonas: aparecen a altas concentraciones en los cítricos y en toma-tes, y también se pueden encontrar en plantas aromáticas como la men-

85



ta. Se localizan sobre todo en la parte sólida, en el albedo (membranas que separan los segmentos de las frutas) 31. Los consumidores de dietas ricas en pescado, vegetarianas y ovolacteovegetarinas ingieren grandes cantidades de flavanonas35.

• Isoflavonas: poseen un anillo bencénico en el carbono C3. Poseen tam-bién grupos hidroxilos en los carbonos C7 y C4

31. Y están presentes en plantas leguminosas, siendo la soja y sus derivados la principal fuente36.

• Antocianidinas: son compuestos hidrosolubles y se pueden encontrar en variedades de cereales, en el vino tinto y en vegetales, aunque apare-cen sobre todo en las frutas31.

• Flavanoles: presentan el anillo C saturado y un grupo hidroxilo en el carbono C3. Los más conocidos son las catequinas, que se encuentran mayoritariamente en las frutas, en el chocolate y en el vino31. Las ga-locatequina y epigalocatequina-3-galato (más conocida como EGCG) aparecen principalmente en el té37.

Los flavonoides son el grupo más común, presentes en frutas, verduras y bebidas como el vino y el té verde, en semillas de cacao en grano y semillas de las uvas30.

El té verde tiene un componente principal, que es el epigalocatequina-3-galato (EGCG), responsable de mejorar las alteraciones de la memoria in-ducida por Aβ30.

En cuanto a las frutas, podemos destacar la manzana, que interviene en la prevención y protección frente a enfermedades crónicas y degenerativas, por sus efectos antioxidantes, previniendo los daños de los ROS. En la manzana, el principal compuesto fenólico no flavonoide responsable de la actividad antioxidante es el ácido clorogénico, uno de los neutralizadores más eficaces de los ROS30.

No flavonoides: los más importantes en la dieta son los estilbenos y los ácidos fenólicos38. En el grupo de los estilbenos se encuentra el resveratrol, que se puede obtener de alimentos y bebidas derivadas de la uva, moras y ca-cahuetes. También se encuentra el pterostilbeno, presente en los arándanos39. En el grupo de los ácidos fenólicos, destaca el ácido gálico, presente en las frutas ácidas39, vino tinto, las bayas y la col roja38.



Otro de los grupos, dentro de los no flavonoides, son los curcuminoides, en el que destaca la curcumina, responsable del color amarillo de la cúrcuma38; y según el estudio de Estrela y colaboradores disminuye el crecimiento y desa-rrollo del tumor en cáncer de mama y piel en ratones39.

Y, por último, los lignanos, grupo donde se encuentra el pinoresinol, y que se puede obtener en alimentos ricos en fibra como las semillas de sésamo39.

FIGURA 1 Clasificación de los polifenoles

Polifenoles

Flavonoides

Flavanoles Catequinas - EGCG

Isoflavonas

Flavonoles Quercitina

Flavonas

Flavanonas

Antocianidas

No flavonoides

Estilbenos Resveratrol

Pterostilbeno

Ácidos fenólicos Ácido gálico

Curcuminoides Curcumina

Lignanos Pinoresinol


Beneficios de los polifenoles tanto en EA como en demencia general

Como se ha indicado previamente, los polifenoles tienen propiedades po-tenciales que promueven la salud, comportándose como potentes antioxidan-

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tes que eliminan radicales libres y que interactúan en procesos como la in-flamación y carcinogénesis16. Los efectos positivos de los polifenoles se han estudiado en un sinfín de enfermedades neurológicas. Por ejemplo, se ha es-tudiado los efectos de EGCG como agente terapéutico potencial para prevenir enfermedades neurodegenerativas, por las capacidades antioxidantes que se han comentado anteriormente40.

La evidencia sugiere que los polifenoles pueden contrarrestar la neuro-degeneración, por lo que tienen un posible papel en la prevención y el tra-tamiento de la demencia. La forma más común de la demencia es la EA. Como ya se ha descrito anteriormente, las principales características de la EA incluyen acumulación de placas amiloides, ovillos neurofibrilares, así como la inflamación crónica y el aumento anormal del estrés oxidativo. Sobre estos fenómenos pueden actuar los polifenoles. Por ello, un enfoque novedoso en el tratamiento de EA es el uso de polifenoles, como la curcumina y el resve-ratrol, debido a su capacidad de interferir en los procesos implicados en las etapas tempranas, pudiendo ser útiles para reducir la neurodegeneración o prevenirla16.

Una forma en la que los polifenoles pueden prevenir la acumulación de Aβ es mediante la prevención de la apoptosis neuronal derivada de procesos neurotóxicos a través de la inhibición de la β-secretasa y la activación de la α-secretasa41.

Diversos estudios demuestran el beneficio de los compuestos polifenóli-cos naturales en las funciones cognitivas42,43. Se han estudiado dos moléculas naturales con alta potencia y selectividad para DYRK1A: la Harmina 1a, aun-que es el inhibidor más potente y biodisponible vía oral, cuya gran cantidad de efectos secundarios limita su aplicación terapéutica; y EGCG, que, a pesar de la naturaleza no selectiva de los compuestos polifenólicos, tiene grandes efectos beneficiosos en el funcionamiento cognitivo44.

Considerando los diferentes beneficios que presentan los polifenoles, po-drían tener gran importancia en la mejora de la neurodegeneración en pacien-tes con EA y SD45.

Por ello, el presente estudio tiene como objetivo analizar la literatura rela-cionada con los efectos que puede tener la utilización de polifenoles en SD, con el propósito de identificar como coadyuvante aquellos que tengan mejor resultado en la terapéutica de la clínica en SD.



metodología

En cuanto al diseño del estudio, se trata de una revisión bibliográfica sis-temática basada en una búsqueda de toda la literatura científica descrita hasta la fecha sobre el efecto beneficioso de los polifenoles en SD. Con ello se pretende recopilar la información de estudios anteriormente realizados hasta la fecha, utilizando una serie de criterios de inclusión y exclusión para su selección.

Para realizar la búsqueda se han utilizado las principales bases de datos: PubMed, EBSCO, SciELO y CUIDEN.

No se establece temporalidad como criterio de exclusión debido a los es-casos estudios en esta materia.

Se han empleado tesauros a partir de los cuales se ha realizado la búsqueda (incluidos en la base MeSH Y DeCS), limitando así la búsqueda. Las palabras clave que se buscaron fueron: “flavonoids” (y “flavonoides”), “polyphenols” (y “polifenoles”), “Down syndrome” (y “síndrome de Down”), “Down’s sín-drome” (aunque no sea tesauro de MeSH) y “non-flavonoids”. Aplicando también los criterios de inclusión/exclusión mencionados a continuación y el conector booleano AND.

Es necesario establecer criterios de evidencia científica y grados de reco-mendación. Para ello, utilizaremos la escala SIGN en el caso de los estudios en clínica, que pretende dar mayor importancia a la calidad de la evidencia de cada recomendación47 (tablas 1 y 2). Y también se ha utilizado, para los es-tudios de investigación básica, la inclusión de dicho artículo en algún cuartil del Journal Citation Reports (JCR), teniendo en cuenta el año de publicación y el índice de impacto.

Los artículos más relevantes se han seleccionado en función de unos crite-rios de exclusión, siendo estos: aquellos que fueran revisiones, aquellos que no se encuentren en el JCR y los que se encuentren repetidos en las diferentes bases de datos. Criterios de inclusión: los trabajos que tratan del efecto bene-ficioso de los polifenoles en el SD hasta la fecha (marzo de 2019).

89



TABLA 1 Niveles de evidencia de SIGN

Nivel de evidencia Tipos de estudio

1++ Metaanálisis de gran calidad, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatoriza-dos o ensayos clínicos aleatorizados con muy bajo riesgo de sesgos.

1+ Metaanálisis bien realizados, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados o ensayos clínicos aleatorizados con bajo riesgo de sesgos.

1- Metaanálisis, revisiones sistemáticas de ensayos clínicos aleatorizados o ensayos clínicos aleatorizados con alto riesgo de sesgos.

2++Revisiones sistemáticas de alta calidad de estudios de cohortes o de casos y controles, o estudios de cohortes o de casos y controles de alta calidad, con muy bajo riesgo de confusión, sesgos o azar y una alta probabilidad de que la relación sea causal.

2+ Estudios de cohortes o de casos y controles bien realizados, con bajo riesgo de confu-sión, sesgos o azar y una moderada probabilidad de que la relación sea causal.

2- Estudios de cohortes o de casos y controles con alto riesgo de confusión, sesgos o azar y una significante probabilidad de que la relación no sea causal.

3 Estudios no analíticos (observaciones clínicas y series de casos).4 Opiniones de expertos.

TABLA 2 Grado de recomendación escala SIGN

Grado de recomendación Nivel de evidencia

A

Al menos un metaanálisis, revisión sistemática o ensayo clínico aleatorizado ca-lificado como 1++ y directamente aplicable a la población objeto, o una revisión sistemática de ensayos clínicos aleatorizados o un cuerpo de evidencia consistente principalmente en estudios calificados como 1+, directamente aplicables a la pobla-ción objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados.

BUn cuerpo de evidencia que incluya estudios calificados como 2++, directamente aplicables a la población objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados o extrapolación de estudios calificados como 1++ o 1+.

CUn cuerpo de evidencia que incluya estudios calificados como 2+, directamente aplicables a la población objeto y que demuestren globalmente consistencia de los resultados o extrapolación de estudios calificados como 2++.

D Niveles de evidencia 3 o 4, o extrapolación de estudios calificados como 2+.



A continuación se especifica la búsqueda realizada mediante un diagrama de flujo:


Análisis de la evidencia científica

Se ha utilizado la escala SIGN en el caso de estudios clínicos. Tras anali-zar con esta escala los dos estudios clínicos encontrados, estos presentan una

Criterios de exclusióne inclusión

Trabajos realizados mediante una búsqueda estratégica de palabras clave: 38 artículos en PubMed + 20 artículos en EBSCO + 0 artículos en CUIDEN+ 0 artículos en SciELO

Exclusión:– Trabajos que sean revisiones– Artículos que no se encuentren en JCR– Artículos que se encuentren repetidos en las bases de datos

Inclusión:– Estudios que tratan el efecto beneficioso de los polifenoles en el SD

16 en PubMed + 0 en EBSCO + 0 en CUIDEN + 0 en SciELO artículoscientíficos que cumplen con los criterios.

Aplicando los criterios de inclusión y exclusión expuestos anteriormente, seencontraron un total de 16 artículos en PubMed, que serán utilizados para realizar el estudio sobre los efectos beneficiosos de los polifenoles en SD.

91



calidad 2++ y un grado de recomendación del grupo B, siendo directamente aplicables a la población objeto y demostrando consistencia de los resultados (tabla 3).

TABLA 3 Clasificación artículos mediante la escala SIGN

Nombre del artículo Autores Resultados Calidad y grado de recomendación Ref.

Epigallocatechin-3-gal-late, a DYRK1A inhibitor, rescues cognitive deficits in Down syndrome mouse models and in humans.

Rafael de la Torre, Susana de Sola, Meritxell Pons, Arnaud Duchon, María Martínez de Lagran, Magí Ferré et al.

Efectos de EGCG en la memoria episódica y de trabajo. Y un mayor porcentaje de respuestas correctas en reconocimiento visual.

2++b 48

Safety and efficacy of cognitive training plus epigallocatechin-3-gal-late in young adults with Down’s syndrome (TES-DAD): a double-blind, randomized, placebo-con-trolled, phase 2 trial.

Rafael de la Torre, Susana de Sola, Meritxell Pons, Arnaud Duchon, María Martínez de Lagran, Magí Ferré et al.

Muestra que los pacientes con trata-miento de EGCG y entrenamiento cog-nitivo tienen mejores resultados en pruebas cognitivas

2++b 49

También se realiza una búsqueda en WOS para conocer si los artículos de investigación básica (in vitro e in vivo) se encuentran indexados en JCR y, en caso positivo, ver en qué cuartil. Se encontraron nueve artículos en el cuartil 1 (Q1), tres en el cuartil 2 (Q2), un artículo en cuartil 3 (Q3) y un artículo en el cuartil 4 (Q4), teniendo también en cuenta el índice de impacto. Cabe destacar que los artículos que se encuentran en Q1 están publicados en revis-tas como Experimental Neurology, Molecular Nutrition & Food Research, Human Molecular Genetics y Molecular Neurology, entre otras, con índices de impacto en el año en el que se publicaron (2017, 2016, 2015 y 2016, res-pectivamente) de 4.48, 4.32, 5.98 y 6.19, respectivamente (tabla 4).



TABLA 4 Clasificación de los artículos de ciencias básicas en los cuartiles de JCR

Nombre del artículo Año Índice de impacto

Cuartil JCR Ref.

Low dose EGCG treatment beginning in adolescence does not improve cognitive impairment in a Down syndrome mou-se model. Pharmacology Biochemistry and Behavior [Phar-macol Biochem Behav].

2015 2,75 q2 50

Differential effects of Epigallocatechin-3-gallate containing supplements on correcting skeletal defects in a Down Syn-drome mouse model. Molecular Nutrition & Food Research [Mol Nutr Food Res]

2016 4,32 q1 51

Rescue of the abnormal skeletal phenotype in Ts65Dn Down Syndrome mice using genetic and therapeutic modulation of trisomic DYRK1A. Human Molecular Genetics [Hum Mol Genet]

2015 5,98 q1 52

Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) consumption in the Ts65Dn model of Down Syndrome fails to improve behavio-ral deficits and is detrimental to skeletal phenotypes. Physio-logy & Behavior [Physiol Behav].

2017 2,51 q2 53

Epigallocatechin-3-gallate prevents oxidative phosphoryla-tion deficit and promotes mitochondrial biogenesis in human cells from subjects with Down’s syndrome. Biochimica et BiophysicaActa (BBA) – Molecular Basis Of Disease [Bio-chimBiophysActa].

2013 5,09 q1 54

Short- and long-term effects of neonatal pharmacotherapy with Epigallocatechin-3-gallate on hippocampal development in the Ts65Dn mouse model of Down Syndrome. Neuroscience.

2016 3,27 q2 55

Green tea polyphenols rescue of brain defects induced by overexpression of DYRK1A. Plos one. 2009 4,35 q1 56

Influence of prenatal EGCG treatment and DYRK1A dosage reduction on craniofacial features associated with Down Syn-drome. Human Molecular Genetics [Hum Mol Genet].

2016 5,34 q1 57

Novel epigenetic regulation of Alpha-Synuclein expression in Down Syndrome. Molecular Neurobiology [Mol Neurobiol]. 2016 6,19 q1 58

Promotion of neuronal plasticity by (-)-epigallocatechin-3-ga-llate. Neurochemical Research [Neurochem Res]. 2008 2,26 q3 59

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Nombre del artículo Año Índice de impacto

Cuartil JCR Ref.

The polyphenols resveratrol and epigallocatechin-3-gallate restore the severe impairment of mitochondria in hippocam-pal progenitor cells from a Down syndrome mouse model. Biochimica et Biophysic aActa (BBA) – Molecular Basis of Disease [Biochim Biophys Acta].

2016 5,47 q1 60

Effect of resveratrol and catechin on PC12 tyrosine kinase activities and their synergistic protection from beta-amyloid toxicity. Drugs under experimental and clinical research [Drugs Exp Clin Res].

2003 0,6 q4 61

A flavonoid agonist of the TrkB receptor for BDNF impro-ves hippocampal neurogenesis and hippocampus-dependent memory in the Ts65Dn mouse model of SD. Experimental neurology [Exp Neurol].

2017 4,48 q1 62

Increased mitochondrial superoxide generation in neurons from trisomy 16 mice: a model of Down’s Syndrome. Free radical biology & medicine [Free Radic Biol Med].

2000 4,11 q1 63

Análisis de los resultados de los efectos de los polifenoles en SD

Se han encontrado 16 artículos sobre los efectos de los polifenoles en SD, cuyos resultados son todos analíticos longitudinales. Del total de los artícu-los, 12 de ellos utilizan EGCG en su estudio48-60, 1 artículo emplea resveratrol (RSV)60, 1 utiliza 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DHF)62 y, por último, 1 utiliza rotenona63. Por lo que podríamos indicar que el polifenol más investigado en los estudios realizados en SD es el EGCG.

De dichos artículos, 10 de ellos son estudios in vivo50-53,55-59,62, cuatro son in vitro54,57,60,62 y únicamente 2 son estudios con personas con SD48,49.

Como se ha comentado anteriormente, se han encontrado un total de 12 artículos relacionados con el efecto de EGCG en personas con SD, con re-sultados muy positivos, como una mejora en el déficit cognitivo48-50, mejoras fisiológicas a nivel óseo51-53 y mejoras en las alteraciones cerebrales y craneo-faciales55,57-60. Muestran, en general, un efecto beneficioso en la calidad de vida y en el funcionamiento social de las personas con SD48.

A continuación, se indican los efectos del EGCG en los diferentes fenoti-pos del SD.



• Efectos del EGCG en los déficits cognitivos en SD

Se han encontrado cinco estudios, de los cuales tres de ellos son in vivo y dos sobre personas adultas jóvenes con SD (tabla 5). En los estudios in vivo, tras la administración de EGCG, se observó una mejora en el rendimiento en el MWM (laberinto de agua de Morris)50 y en el rendimiento del aprendizaje y de la memoria visoespacial; y hay un rescate del déficit de aprendizaje dependiente del hipocampo. Se puede observar también una regulación de los niveles de homocisteína plasmática (HCY), relacionada con la expresión de DYRK1A48.

En el estudio con adultos jóvenes, tras la administración de entre 600 y 800 mg/día durante 12 meses, acompañado de sesiones de entrenamiento cognitivo, se observó una mejora de la memoria de reconocimiento inmediato. También un aumento de la conectividad de las cortezas frontal, somatosensorial y occipi-to-temporal y la mejora de la integración funcional de las redes cerebrales corti-cales y subcorticales49. Tras la administración de una dosis oral de 9 mg/kg/día, experimentaron una mejora de la función cognitiva. También efectos positivos en la calidad de vida, el funcionamiento social y las habilidades cognitivas ver-bales que fueron transmitidas al equipo por los padres a través de encuestas48.

TABLA 5 Artículos científicos donde se han estudiado los posibles efectos del EGCG

en los déficits cognitivos en SD

Tipo de estudio Modelo experimental Resultados Ref.

In vivo Ratones Ts65Dn. • Efecto en el rendimiento en el ensayo del MWM. 50Ratones Ts65Dn y TgDRYK1A.

• Mejora en el rendimiento del aprendizaje (a nivel hipo-campal) y memoria visoespacial.

• Reguló la actividad DYRK1A.• Reguló los niveles plasmáticos de HCY.

48

Clínica Adultos jóvenes con SD.

• Mejora de la memoria de reconocimiento inmediato. • Aumento de la conectividad en las cortezas frontal,

somatosensorial y occipito-temporal. • Mejora de la integración funcional de las redes cerebra-

les corticales y subcorticales.

49

31 adultos con SD. • Mejora de la función cognitiva.• Efectos positivos en la calidad de vida y el funciona-

miento social.

48

95



• Efectos del EGCG en el sistema esquelético y el comportamiento

Se han encontrado tres estudios in vivo en los que se trata el efecto del EGCG en el fenotipo esquelético en ratones Ts65Dn (modelo animal de SD) (tabla 6). En el primero de ellos, se ha administrado EGCG y se ha consegui-do una mejora de los déficits óseos en Ts65Dn y de la microarquitectura tra-becular. Muestran también una mejoría en la fracción de volumen del hueso, un aumento del grosor trabecular y un aumento del perímetro óseo51.

En el segundo estudio, el tratamiento con EGCG durante tres semanas condujo a una mejora sustancial en el fenotipo femoral. También a una mejo-ra en la densidad mineral del hueso, el porcentaje de volumen del hueso y el porcentaje de aposición de minerales52.

En el tercer estudio, se observó el posible efecto de EGCG sobre el feno-tipo esquelético y la mejora de los déficits en el comportamiento. Se observó un aumento en el comportamiento de evaluación de riesgo, una mejora de las deficiencias esqueléticas y mejoras en el comportamiento cognitivo53.


en el fenotipo esquelético de Ts65Dn


In vivo Ratones Ts65Dn. • Mejora de los déficits óseos de Ts65Dn.• Mejora en la fracción de volumen del hueso.• Aumento del grosor trabecular y del perímetro óseo.

51

• Mejora sustancial en el fenotipo femoral.• Mejora en la densidad mineral del hueso, el porcentaje

de volumen del hueso y el porcentaje de aposición de minerales.

52

• Aumenta el comportamiento de evaluación de riesgo.• Mejora de las deficiencias esqueléticas.• Mejora del comportamiento cognitivo.

53



• Efecto del EGCG a nivel mitocondrial

Encontramos un estudio in vitro donde se muestra que el tratamiento con EGCG puede ser un enfoque terapéutico para contrarrestar el déficit de ener-gía mitocondrial y el estrés oxidativo en SD (tabla 7). Se realiza en células humanas con el fenotipo de SD y se obtiene un efecto positivo ya que rescata el deterioro de la energía mitocondrial, previene la sobreproducción de ROS y aumenta la biogénesis mitocondrial54.

TABLA 7 Artículos científicos donde se han estudiado los posibles efectos del EGCG sobre la deficiencia de fosforilación oxidativa y la promoción de la biogénesis mitocondrial


In vitro Líneas de células hu-manas del fibroblasto de la piel de personas con SD.

• Mejora el deterioro de la energía mitocondrial.• Previene la sobreproducción de ROS y la peroxidación

de las membranas lipídicas. • Aumenta la biogénesis mitocondrial.

54

• Efectos del EGCG en el desarrollo del hipocampo

Se han encontrado dos estudios, uno in vitro y otro in vivo en el que se observan los efectos del EGCG en el desarrollo del hipocampo (tabla 8). En el estudio in vitro utilizan células progenitoras neurales del giro dentado de ratones adultos Ts65Dn en el que demuestran que el efecto del EGCG revier-te el deterioro de la bioenergética mitocondrial y la biogénesis en las células progenitoras del hipocampo. También se puede observar una mejora en la conectividad funcional del hipocampo60. En el estudio in vivo se examina el efecto del tratamiento neonatal con EGCG en el desarrollo del hipocampo en modelos de ratones Ts65Dn. Obtuvieron como resultado una proliferación de las células precursoras, el desarrollo de nuevas sinapsis en crías trisómicas y con ello, la restauración del conjunto de células precursoras neurales (NPC) proliferantes, así como el número de células granulares del giro dentado del hipocampo55.

97




en el desarrollo del hipocampo


In vitro Células progenito-ras neurales (NPC) procedentes del giro dentado de ratones adultos Ts65Dn.

• Promueve la proliferación de células progenitoras neuronales.

• Modulación positiva en la función mitocondrial.• Mejora de la conectividad funcional del hipocampo.

60

In vivo Ratones Ts65Dn. • Rescata por completo la proliferación de las células precursoras neurales.

• Rescata el desarrollo de la sinapsis en crías trisómicas.• Restaura el conjunto de NPC proliferantes.• Restaura el número de células granulares del giro den-

tado del hipocampo.

55

• Efecto de EGCG en el rescate de los defectos cerebrales inducidos por la sobreexpresión de DYRK1A

Se ha encontrado un estudio in vivo donde investigan la posibilidad de corregir los fenotípicos cerebrales presentes a través de la modulación de la actividad de DYRK1A con un polifenol natural del té verde como es el EGCG (tabla 9). Los resultados que obtuvieron fueron beneficiosos, ya que mejora el déficit cognitivo, rescata a largo plazo el deterioro de la memoria, rescata los fenotipos causados por sobreexpresión de DYRK1A y tiene efecto correctivo en las alteraciones cerebrales56.



TABLA 9 Artículos científicos donde se han estudiado los posibles efectos del EGCG en el rescate

de los defectos cerebrales inducidos por la sobreexpresión de DYRK1A


In vivo Ratones YACtg152F7 • Mejora del déficit cognitivo.• Rescate de los fenotipos causados por sobreexpresión

de DYRK1A. • Regula los niveles de LTP en cortes de hipocampo.• Efecto correctivo en las alteraciones cerebrales.

56

• Efecto del EGCG en las características craneofaciales de SD

Únicamente encontramos un artículo in vivo e in vitro, donde se describe el efecto del EGCG en las características craneofaciales de SD (tabla 10). En el estudio in vitro se observó que producía un aumento en la proliferación de las células trisómicas del primer arco faríngeo (PA1) y una disminución de células trisómicas del tubo neural57. El estudio in vivo empleó ratones Ts65Dn en días embrionarios 7 y 8. Se observan mejoras de algunas estructuras cra-neofaciales, sobre todo en la bóveda craneal57.


en las características craneofaciales de SD


In vitro Células PA1 E9.5. • Aumento significativo en la proliferación de células trisómicas del PA1.

• Disminución significativa de células trisómicas del tubo neural.

57

In vivo Ratones Ts65Dn. • Mejora de algunas estructuras craneofaciales, en par-ticular la bóveda craneal. Normalización de la base craneal y la morfología de la cara.

57

99



• Efectos del EGCG sobre la actividad sináptica

Se han encontrado dos estudios in vivo en los que se analiza el efecto de EGCG sobre la actividad sináptica (tabla 11). En el primer estudio, muestran el efecto de EGCG en la expresión de Alpha-sinucleína (SNCA), una proteína presináptica que se encuentra reducida en personas con SD. La disminución de SNCA da lugar a una actividad sináptica deficiente, lo que produce déficits mentales. Tras el tratamiento con EGCG se ha observado que hay un aumento de la metilación y expresión de SNCA en la corteza de ratones Ts65Dn58. En el segundo estudio, se muestra que el efecto de EGCG es dependiente de la concentración en la que sea administrado y se llega a la conclusión de que la concentración idónea que promueve la expresión de la potenciación a largo plazo (LTP) en el hipocampo es de 10 µM, lo que mejora la deficiencia de LTP en el hipocampo y da lugar a un aumento de la función cognitiva y la capacidad de aprendizaje59.


sobre la actividad sináptica


In vivo Ratones Ts65Dn. • Mejora la metilación y expresión de SNCA en Ts65DN.

58

Ratones CD-1 (1-4 meses de edad), 2N (2-6 meses de edad) y Ts65Dn (2-6 meses de edad).

• Promueve la expresión de LTP en el hipocampo.• Aumenta la función cognitiva y la capacidad de apren-

dizaje.

59

• Efecto del EGCG en la protección contra la toxicidad de β-amiloide

Se ha encontrado un estudio in vitro con células PC12 (línea celular de la médula adrenal de rata muy utilizada en experimentación in vitro del sistema nervioso), en el que el tratamiento con EGCG produce un efecto contra la



toxicidad producida por β-amiloide (tabla 12). El efecto protector que tiene EGCG es dependiente de la concentración61.


en la protección contra la toxicidad de β-amiloide


In vitro Líneas celulares PC12.

• Efecto contra la toxicidad producida por β-amiloide. 61

Efectos estudiados de RSV en SD

• Efecto de RSV en el desarrollo del hipocampo

El efecto del resveratrol (RSV) ayuda a mejorar las funciones mitocon-driales, regulando el déficit de la energía mitocondrial y a promover la proli-feración de células precursoras neurales (NPC). Se trata del mismo estudio in vitro en el que emplean células progenitoras neurales (NPC) procedentes del giro dentado del hipocampo de ratones adultos Ts65Dn (tabla 13)60.

TABLA 13 Artículos científicos donde se han estudiado los posibles efectos del RSV

en las mitocondrias de las células progenitoras del hipocampo


In vitro Células progenito-ras neurales (NPC) procedentes del giro dentado de ratones adultos Ts65Dn.

• Promueve la proliferación de células progenitoras neurales.

• Regula el déficit de energía mitocondrial.• Mejora la conectividad funcional del hipocampo.

60

101



Efecto de RSV en la protección contra la toxicidad de β-amiloide

Se ha encontrado un estudio in vitro con células PC12 donde realizan una investigación acerca del efecto del RSV contra la toxicidad producida por β-amiloide (tabla 14). RSV y EGCG tienen una acción protectora sinérgica. Con 40µM de EGCG y 10µM de RSV la toxicidad se eliminó casi por com-pleto61.

TABLA 14 Artículos científicos donde se han estudiado los posibles efectos del RSV

en la protección contra la toxicidad de β-amiloide


In vitro Líneas celulares PC12.

• Efecto contra la toxicidad producida por β-amiloide. 61

Efectos estudiados de 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DHF) en SD

Se ha encontrado un estudio donde se realizan dos investigaciones, una in vivo y otra in vitro, sobre el efecto que tiene la 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DHF) en el SD (tabla 15). En la parte experimental in vitro, realizada sobre células aisladas de la zona subventricular y la zona subgranular del hipo-campo de ratones euploides y ratones Ts65Dn, se observó que la 7,8-DHF fomenta el proceso de neurogénesis y la maduración de las neuronas62. En la parte in vivo, sobre ratones euploides (2n) y ratones Ts65Dn sobrevivientes en el periodo postnatal, se observa una mejora en el aprendizaje dependiente del hipocampo y rescate de la memoria espacial. Además de mostrar un im-pacto positivo sobre el peso cerebral y en el proceso de maduración de las neuronas62.



TABLA 15 Artículos científicos donde se han estudiado los posibles efectos

de la 7,8-dihidroxiflavona (7,8-DHF) en SD


In vitro Células aisladas de ratones recién nacidos (P1-P2) euploides y ratones Ts65Dn.

• Mejora el proceso de neurogénesis y la maduración de las neuronas en cultivos de células progenitoras neuro-nales (NPC).

62

In vivo Ratones euploides y ratones Ts65Dn.

• Mejora en el aprendizaje dependiente del hipocampo y rescate de la memoria espacial.

• Efecto positivo en el proceso de maduración de las neuronas.

• El tratamiento no tiene efectos adversos sobre la viabi-lidad y el peso corporal de los ratones.

• Mejora el desarrollo de la columna vertebral.

Efectos de la rotenona en la disminución del estrés oxidativo mitocondrial

Se ha encontrado un estudio in vitro donde realizan una investigación acer-ca de los efectos que tiene la rotenona en la disminución del superóxido mito-condrial en las neuronas de ratones Ts16, que es un modelo de SD (tabla 16). A diferencia de las neuronas de ratones diploides, en las neuronas de ratones Ts16 no se observó una disminución del estrés oxidativo, debido a una disfun-ción del complejo I de la cadena de transporte de electrones mitocondrial63.

TABLA 16 Artículos científicos donde se han estudiado los posibles efectos de la rotenona

en la disminución del estrés oxidativo mitocondrial


In vitro Neuronas de ratones Ts16.

• No disminuye el estrés oxidativo en neuronas de rato-nes Ts16, pero sí en neuronas de ratones diploides.

63

103



concluSioneS

Tras realizar la búsqueda y analizar la evidencia científica, se han encon-trado 16 artículos que se encuentran publicados en revistas científicas con un alto índice de impacto. Además, los dos estudios clínicos analizados con la escala SIGN muestran una evidencia científica 2++ y un grado de recomen-dación B, por lo que se trata de estudios de calidad medio-alta.

El EGCG es el polifenol más estudiado de todos. En los estudios in vitro EGCG contrarresta el déficit de energía mitocondrial y el estrés oxidativo en SD, ayudando, de esta forma, a conseguir una adecuada modulación en la función mitocondrial. En estudios in vivo se pudo comprobar que mejora el rendimiento de aprendizaje y la memoria.

Sobre RSV, se ha encontrado que regula el déficit de energía mitocondrial y su efecto protector con la toxicidad producida por β-amiloide, sugiriéndose que puede ser una buena herramienta terapéutica para ser probada in vivo y así poder mejorar las funciones mitocondriales, acelerar la neurogénesis y poder finalmente contrarrestar las características clínicas del SD.

También destaca la posible terapia con 7,8-DHF para mejorar el desarrollo cerebral y la memoria de los niños e incluso puede que de los adultos con SD.

Sobre la rotenona, no se obtuvieron buenos resultados, sin embargo la li-teratura es escasa.

Finalmente, como se ha podido comprobar en la presente revisión, existe una escasez de investigaciones de los polifenoles en SD, lo que genera en sí una limitación. Por ello, es necesario ampliar la investigación en este campo, ya que se han obtenido resultados muy positivos (sobre todo con el polifenol EGCG).


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Carmen Castillo Anguloa*

Fechas de recepción y aceptación: 4 de abril de 2020 y 2 de mayo de 2020

ESTRÉS OXIDATIVO EN SÍNDROME DE DOWN

OXIDATIVE STRESS IN DOWN SYNDROME

reSumen

Introducción: El síndrome de Down (SD) es un trastorno multisistémico considerado la causa genética más frecuente de discapacidad intelectual. Es un síndrome relacionado con el neurodesarrollo, caracterizado por un retraso a nivel neurológico que se encuentra vincula-do a la enfermedad del Alzheimer (EA). Una característica destacada de esta demencia son los niveles de estrés oxidativo (EO), que pueden tener un impacto en la patogenia del SD. Objetivos: Identificar el rol que desempeña el EO en la etiopatogenia del SD. Metodología: Estudio descriptivo, analítico y transversal basado en una revisión bibliográfica narrativa de los artículos recuperados mediante revisión bibliográfica de la base de datos Pubmed, con impacto Journal Citation Report (JCR). Para la búsqueda se emplearon palabras clave: Down’s syndrome, Oxidative stress, Plaque Amyloid, Alzheimer Disease, Superoxide Dis-mutase, Mitochondria. Resultados y discusión: A partir de los objetivos planteados, y tras aplicar las estrategias de búsqueda se seleccionaron finalmente 107 artículos, que fueron analizados y discutidos. Conclusiones: Como consecuencia del elevado EO que presentan los pacientes con SD, se produce una gran cantidad de problemas de salud relacionados a su

a Departamento de Oncología Radioterápica. Consorcio Hospitalario Provincial de Castellón. * Correspondencia: Consorcio Hospitalario Provincial de Castellón. Departamento de Oncología

Radioterápica. Avenida del Dr. Clarà, 19. 12002 Castellón de la Plana. España. E-mail: [email protected]



Carmen Castillo Angulo112

vez etiopatogénicamente con alteraciones genéticas, alteraciones mitocondriales y aparición de placas amiloideas.

Palabras clave: síndrome de Down, estrés oxidativo, mitocondria.

abStract

Introduction: Down Syndrome (SD) is a multisystemic disorder considered the most common genetic cause of intellectual disability. Is a neurodevelopmental-related disease, characterized by a neurological delay that is linked to Alzheimer’s disease (EA), a promi-nent characteristic of this dementia is the levels of Oxidative Stress (EO), which can have an impact on SD pathogeny. Objectives: To identify the role that EO plays in SD etiopatho-genesis. Methodology: Descriptive, analytical and cross-sectional study based on a narrative bibliographic review of the articles retrieved through a bibliographic review of the Pubmed database, with the impact of the Journal Citation Report (JCR). For the search, keywords were used: Down’s syndrome, Oxidative stress, Plaque Amyloid, Alzheimer Disease, Su-peroxide Dismutase, Mitochondria. Results and discussion: Based on the objectives set, and after applying the search strategies, 107 articles were finally selected, which were analyzed and discussed. Conclusions: As a consequence of the high EO presented by patients with DS, a large number of health problems occur that are etiopathogenically related to genetic alter-ations, mitochondrial alterations and the appearance of amyloid plaques.

Keywords: Down’s syndrome, stress oxidative, mitochondria.

introducción

El síndrome de Down (SD) constituye la causa genética más frecuente de discapacidad intelectual y está producida por una trisomía total o parcial en el cromosoma 21. Es una variación genética relacionada con el neurodesarrollo, caracterizada por un retraso a nivel neurológico1 asociado con una deficiencia en el lenguaje, con el aprendizaje y con un perfil craneofacial atípico y una mayor susceptibilidad a padecer defectos cardiacos congénitos y trastornos metabólicos e inmunológicos2. Se basa en un trastorno multisistémico causa-do, en la mayoría de los casos, por la no disyunción meiótica, mitótica o una translocación desequilibrada del par 213,4, y como resultado se producen las tres copias de todo o parte del ya mencionado cromosoma, por lo que recibe el nombre de trisomía del par 21. La incidencia global del SD aumenta con la edad materna y su aparición varía en diferentes poblaciones (desde un caso de cada 319 nacidos vivos a 1 caso de cada 1000 nacidos vivos)5.

113


Estrés oxidativo en síndrome de Down

Como en la mayoría de los cuadros que se deben a un desequilibrio cro-mosómico, el SD afecta a múltiples sistemas y causa defectos estructurales y funcionales, aunque no todos están presentes en cada persona. La mayoría tienen cierto grado de afectación cognitiva y en etapas tempranas de la vida tanto los retrasos de la motricidad gruesa como del lenguaje son evidentes. Alrededor del 50 % de los RN tiene cardiopatías congénitas6.

El proceso de envejecimiento parece estar acelerado, y la expectativa de vida promedio es de alrededor de los 55 años. Esta expectativa de vida dis-minuye principalmente por las cardiopatías y, en menor grado, por la mayor susceptibilidad a infecciones. Existe un mayor riesgo a sufrir la EA a una edad temprana6.

Diversos trabajos científicos avalan la presencia de envejecimiento orgá-nico en los sistemas de la persona con SD, incluido su cerebro, esta situación puede aumentar su riesgo de deterioro cognitivo relacionado con la edad y la EA7. Todos estos cambios provocan una disminución progresiva y relaciona-da con la edad de todo el volumen cerebral y, especialmente, en las regiones frontales, lóbulos parietales y lóbulos temporales, las reducciones que se pro-ducen no se encuentran relacionadas con el género, el volumen intracraneal o la función cognitiva general8-10.

La producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y de las especies reactivas de nitrógeno (RNS) es una parte esencial del metabolismo del ser humano y se observa bajo diferentes condiciones fisiológicas, particularmen-te en sistemas generadores de ATP. Sin embargo, cuando la producción de estas especies excede de los niveles deseados debido al aumento de la pro-ducción y/o a una eliminación reducida, es decir, a una disminución de la respuesta antioxidante, el desequilibrio en el estado redox producido conduce al estrés oxidativo (EO)11-13. La presencia de niveles altos de EO ha sido do-cumentada ya desde el inicio, durante la vida embrionaria14, pues inlcuso se encuentran presentes en el útero, pero el deterioro cognitivo no se producirá hasta décadas después15-17. Por consiguiente, a pesar de la valoración adicio-nal de otras anormalidades genéticas relacionadas con la trisomía 21, la evi-dencia apunta a un estado prooxidante crónico en el SD18-22. La presencia de EO se ha asociado durante mucho tiempo con el SD y puede estar implicada en el desarrollo de complicaciones de salud crónicas relacionadas con él23,24. En este sentido, se ha demostrado que el EO relacionado con la patogénesis



y la progresión del SD se debe a una desregulación de la expresión de genes/proteínas asociada con la trisomía característica del síndrome26.

En función de los antecedentes, los objetivos del estudio son determinar el rol del EO en la etiopatogenia del SD, tratando de establecer relación del EO en pacientes con SD con la aparición de placas amiloides, el impacto del EO en las alteraciones mitocondriales en pacientes con SD y los genes alterados en consecuencia del EO más relacionados con la patogenia del SD.

metodología

Se trata de un estudio descriptivo, analítico y transversal de los artículos recuperados mediante revisión bibliográfica de la base de datos Pubmed, para lo cual se emplearon las palabras clave: Down’s syndrome, Oxidative stress, PlaqueAmyloid, Alzheimer Disease, Superoxide Dismutase y Mitochondria, reconocidas todas ellas en la plataforma MeSH. Para acreditar la calidad de los artículos seleccionados, todos estaban indexados con impacto Journal Ci-tation Report (JCR). Finalmente se incluyeron en el análisis 107 artículos.


Rol del estrés oxidativo (EO) en la etiopatogenia del síndrome de Down (SD)

El EO posee efectos nocivos sobre las células y tejidos del organismo, lo que provoca un deterioro en las bases nitrogenadas del ADN, la desnaturali-zación de proteínas que conduce a la producción de proteínas carboniladas y la peroxidación lipídica. Esta peroxidación lipídica aparece como consecuen-cia de la interacción de las ROS con los ácidos grasos poliinsaturados que se encuentran en membranas o lipoproteínas, e induce a la formación de varios productos, entre los que se incluye el malondialdehído (MDA)27-29, que con-forma unos de los productos más estudiados de la peroxidación de los ácidos grasos insaturados e indica un aumento en el EO11,28-30.

115



Como se ha mencionado anteriormente, el EO aparece cuando existe un desequilibrio entre las ROS y la capacidad de las células de amortiguar es-tas especies altamente reactivas. Cuando tiene lugar esta circunstancia, las ROS producen daños a las macromoléculas, como los lípidos, el ADN26 y las neuronas, lo que causa apoptosis neuronal que pude contribuir al retraso mental temprano y predisponer a la EA en adultos15. Además, varías líneas de evidencia indican que la falta de equilibrio en el metabolismo de las ROS juega un gran papel en el desarrollo del SD22,31, pudiendo contribuir al enve-jecimiento acelerado32-34. Es importante añadir que el EO y los cambios redox juegan un doble papel en el SD; por una parte, a niveles bajos promueven la proliferación celular, mientras que, por otra parte, a niveles más altos produ-cen daño oxidativo e inician la apoptosis35,36. En concreto, los pacientes con SD son más vulnerables al EO en plasma, eritrocitos, tejido cerebral, cardíaco y pulmonar, mucosa gástrica y timo, lo que sugiere que la reducción de la capacidad antioxidante contribuye al desarrollo de ciertas características fe-notípicas del SD, alta incidencia en leucemia y aterosclerosis, envejecimiento temprano, trastornos neurodegenerativos como la EA y el defecto inmunoló-gico34, además de una predisposición a enfermedades infecciosas de las vías respiratorias y del sistema gastrointestinal11,37-39.

Por otra parte, las mitocondrias representan la principal fuente de produc-ción de superóxidos y, en personas con SD, se ha demostrado que sufren alteraciones de proteínas mitocondriales en sus células. Una consecuencia de la producción defectuosa de energía mitocondrial es el aumento de la gene-ración de radicales libres (como los radicales superóxido e hidroxilos), que normalmente son producidos como consecuencia del metabolismo oxidativo. Estos radicales libres poseen la capacidad de oxidar lípidos, proteínas, ácidos nucleicos y otras moléculas, lo que provoca una alteración en su estructura y función40. El aumento del número de radicales libres constituye una caracte-rística del SD41.

Finalmente cabe destacar que es la presencia de niveles elevados de 8-hi-droxi-2’-desoxiguanosina, un marcador del daño oxidativo del ADN y del MDA, resultado de la peroxidación lipídica, la que proporciona una evidencia directa del aumento del EO en SD42.



Relación del estrés oxidativo (EO) en pacientes con síndrome de Down (SD) y la aparición de placas amiloides

En el SD, los adultos tienen un alto nivel de deposición de péptido beta amiloide (Aβ) en el cerebro43. Esto es atribuible a la triplicación y la sobre-expresión del gen de la proteína precursora del Aβ7, también conocida como proteína precursora amiloide (PPA)44, ubicada en el cromosoma 2145-47.

El agotamiento de la energía mitocondrial y el EO pueden inducir cambios amiloidogénicos en el procesamiento de la APP48-51, lo que sugiere un posible vínculo entre la disfunción mitocondrial, el EO y la producción de Aβ, ya que el EO y los déficits de energía pueden desempeñar papeles críticos al promo-ver la oligomerización y deposición de Aβ52.

En diferentes estudios se ha comprobado que los adultos con SD presentan una relación muy significativa entre la edad y el volumen en los lóbulos fron-tal, lateral y parietal y en los ventrículos laterales7,53. Sorprendentemente, la atrofia en estas regiones de materia gris y la dilatación de los ventrículos pue-de explicarse por el vínculo entre el SD y la EA. Las personas con SD tienen un riesgo mucho mayor de desarrollar EA de forma progresiva y dependiente de la edad43,47, y hasta un 70 % desarrolla demencia a los 70 años54. El riesgo de EA en SD está relacionado principalmente con la particularidad de la PPA. Esto, según han revelado diferentes estudios post mortem55,56, conlleva la pre-sencia en el cerebro de casi todos los individuos con SD, a partir de la cuarta década de vida, de placas beta amiloides57; y este hecho característico de la EA posee efectos neurotóxicos que pueden conducir a la neurodegeneración y a la pérdida del volumen cerebral53,58-60. Los ventrículos laterales inferiores están rodeados de estructuras de materia gris subcorticales y estas (particu-larmente el hipocampo, la corteza entorrinal y la amígdala) acumulan placas amiloides tanto en la EA61,62 como en el SD53,63-67.

En un estudio en el que se buscaron aptámetros específicos del ARN, los resultados demostraron que hasta casi el 20 % del Aβ generado en las mem-branas plasmáticas (o intracelulares), como resultado de la escisión proteolí-tica de la APP por las secretasas β y γ, puede permanecer dentro de la mem-brana. Los exosomas funcionales que contienen el grupo seleccionado de aptámeros pueden inhibir la formación de agregados tóxicos de Aβ en el sitio de su nucleación, o pueden inhibir la actividad del canal amiloide y reducir la

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producción de ROS por las mitocondrias. Los aptámeros de ARN específicos para la membrana Aβ podrían servir tanto en el tratamiento de la EA como en la terapia preventiva de la demencia para niños y adultos jóvenes con SD47.

Impacto del estrés oxidativo (EO) en las alteraciones mitocondriales en pacientes con síndrome de Down (SD)

La relación entre el EO y la disfunción mitocondrial es de especial im-portancia, ya que además de conformar las dos características destacadas del SD26, el papel que desarrolla este orgánulo es fundamental no solamente como sitio importante de producción de las ROS, sino como objetivo de estas22,68. Las mitocondrias son el sitio primario de generación de energía celular y acumulación de las ROS, y niveles elevados de estas son perjudiciales para el desarrollo de la función celular normal69; debido a este hecho, el papel de las mitocondrias es esencial en el daño oxidativo relacionado con la edad35,26. La función mitocondrial deficiente se encuentra en todos los tipos de células de los individuos con SD analizadas en cultivo, entre las que se encuentran incluidas las neuronas, astrocitos, células pancreáticas, células endoteliales, células musculares lisas, fibroblastos y células linfoblastoides22,70. Por lo tan-to, la disfunción mitocondrial puede contribuir a varios fenotipos comunes presentes en los sujetos con SD, incluyendo: bajo tono muscular, alteraciones del sistema inmunitario y una mayor incidencia tanto de la diabetes como de EA. La morfología mitocondrial de las neuronas fetales y los astrocitos de los pacientes con SD presenta alteraciones del metabolismo de PPA, lo que lleva a la secreción reducida de la forma secretada neurotrófica de PPA y a la reten-ción intracelular y agregación de Aβ52, además de provocar una disminución en la formación de ATP, lo que sugiere un vínculo estrecho entre la disfunción mitocondrial y la progresión de la EA en individuos con SD17,22,71.

La herencia materna de las mitocondrias y el ADN mitocondrial (ADNmt) se observa universalmente en humanos y en la mayoría de los animales72. El ADNmt es más susceptible a mutaciones que el ADN genómico, y es-tas mutaciones se encuentran asociadas a una exacerbación de defectos en la fosforilación oxidativa y con la pérdida de antioxidantes de bajo peso mole-cular, acontecimientos que juntos llevan a un mayor daño oxidativo22,73,74. El



ADNmt contiene genes que codifican parcialmente las proteínas de la cadena respiratoria, y una pérdida significativa de este ADN dará como resultado una fosforilación oxidativa disfuncional y una energía de producción deteriorada. Tanto las mutaciones como las deleciones de ADNmt se acumulan con la edad, particularmente en los ovocitos, ya que estos tienen el mayor número de copias de mitocondrias y ADNmt en comparación con cualquier célula75,76, lo que ocurre sobre todo por errores en la replicación y reparación del ADN-mt76-80. La fosforilación oxidativa mitocondrial proporciona una energía gra-cias a la cual los cromosomas se separan y se produce la meiosis. En algunas madres mayores puede que la producción de energía mitocondrial no sea su-ficiente para efectuar un proceso de meiosis normal, lo que provoca procesos de no-disyunción. Como las mitocondrias son maternas, si estas no tenían la capacidad de producir una meiosis normal, las mitocondrias fetales también son incapaces de cumplir con los requerimientos de energía respecto al creci-miento normal y el desarrollo. La gran mayoría de madres entre edades de 19 y 29 años que den a luz a bebés con SD tenían madres mayores de 30 años81. Curiosamente, varias de las manifestaciones asociadas con el EO y la disfun-ción mitocondrial también son típicas de los procesos de envejecimiento82 y las neuropatías seniles83,84, destacando la relación entre el EO, la disfunción mitocondrial y el envejecimiento acelerado, que son todos ellos característi-cas destacadas del SD22. Si bien abundantes investigaciones respaldan la idea de que la reducción del EO se asocia con una mayor vida útil35,85-88.

Genes alterados en consecuencia del estrés oxidativo (EO) se encuentran más relacionados con la patogenia del síndrome de Down (SD)

El cromosoma 21 incluye genes para la PPA, para la enzima superóxi-do dismutasa 1 (SOD1)89 y para el regulador endógeno de la calcineurina 1 (RCAN1). Este último se encuentra involucrado en muchos procesos fisioló-gicos y patogénesis de la enfermedad por los mecanismos calcineuro-depen-dientes e independientes67,90. Este gen se encuentra principalmente en cere-bro, corazón, músculo esquelético91, tejidos endocrinos (incluida la glándula suprarrenal)92 y páncreas67,93; además, debido a su ubicación, la regulación de RCAN1 ha estado implicada en el desarrollo de la válvula cardíaca, el apren-

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dizaje y la memoria, el desarrollo del sistema inmune, hipertrofia cardíaca, in-flamación, angiogénesis y tumorogénesis86,94-98. La sobreexpresión de RCAN1 activa el proceso apoptótico al inducir altos niveles de ROS; y este hecho se encuentra vinculado a las anormalidades cerebrales y el retraso mental tanto en el SD con en la EA, ya que la apoptosis neuronal y el deterioro cognitivo y neuronal99-101 están relacionados con niveles bajos de antioxidantes y daño mitocondrial tanto en SD como en la EA15,102,103.

Los altos niveles de EO se han atribuido a la triplicación y la expresión elevada de SOD1 en los pacientes con SD15. La expresión elevada de SOD1 se postula para aumentar la producción de peróxido de hidrógeno (H2O2) y causar daño oxidativo y muerte celular104. La SOD1 representa un antioxidan-te esencial y conforma la principal superóxido dismutasa (SOD) intracelular, ya que se localiza principalmente en el citosol105-107 y en el espacio inter-membrana de las mitocondrias104,108. La SOD1 es una enzima particularmente importante porque convierte un oxidante altamente reactivo, un radical supe-róxido, en un no radical (H2O2) que debe desintoxicarse aún más. Por tanto, su función consiste en formar H2O2 a partir de la dismutación del radical superóxido108. No es sorprendente entonces que tanto la eliminación de SOD1 (es decir, niveles más altos de radicales superóxido) como la sobreexpresión de SOD1 (es decir, niveles más altos de H2O2) puedan conducir al EO del músculo esquelético109-115. Por lo tanto, el efecto de la expresión elevada de la proteína SOD1 debe depender del equilibrio entre los efectos beneficiosos de eliminar el radical superóxido y los posibles efectos adversos de la genera-ción elevada de producción de hidrógeno104,109.

El H2O2 puede experimentar reacción con los complejos ferrosos y cupro-sos para producir el radical hidroxilo altamente reactivo. Por lo tanto, una mayor expresión de SOD1 en SD podría desempeñar un papel en el desarrollo de la debilidad muscular, al aumentar la producción de H2O2 y de las ROS que conducen a lesiones oxidativas, desregulación de la señalización redox y muerte celular15,104,109. Este concepto está ampliamente respaldado por los ha-llazgos de ratones transgénicos que sobreexpresan SOD1, y que exhiben EO del músculo esquelético104,109-113. De igual modo cabe añadir que la SOD1 pro-viene de la SOD, que también conduce a un nivel de ROS elevado20,34. Esto se debe a la trisomía que tienen en el cromosoma 21 los pacientes con SD, que poseen una actividad de SOD1 un 50 % mayor que la de la población diploide



normal de acuerdo con el efecto de dosificación del gen. Sin embargo, el pa-pel de SOD1 en esta enfermedad sigue sin estar claro, pero se postula que el aumento de la actividad de SOD1 eleva los niveles de H2O2, que se vuelve tóxico116, aspecto que explica los signos generalizados de EO en el SD17,117,118.

Debemos resaltar el hecho de que el alto contenido de lípidos del tejido nervioso, junto con su alta actividad metabólica aeróbica y su consecuen-te alto consumo de oxígeno, dejan al cerebro particularmente susceptible al daño oxidativo13,34,119; se produce un aumento de la actividad del SOD que no es seguido por un aumento de las enzimas que metabolizan el H2O2, por lo que el tejido cerebral de las personas con SD se considera particularmente susceptible a la lesión oxidativa46,120. Una producción elevada de H2O2 afecta al aumento de la tasa de apoptosis en las células de individuos con SD121, ya que los datos sugieren que el EO parece ser la consecuencia de bajos niveles de agentes reductores y enzimas que eliminan el H2O2

34,122. Además, es im-portante destacar que el EO es un medidor bioquímico de este proceso, ya que cantidades elevadas de ROS intracelular son suficientes para desencade-nar la muerte celular. Por lo que se puede decir que las ROS son un potente inductor de la apoptosis103,123. Y es por este motivo que el papel del EO en la neurodegeneración está muy reconocido, pero en el caso de la neuropatología del SD y de la EA, las similitudes genéticas, debido al hecho de que algunos de los genes responsables de la forma familiar de EA están codificados por el cromosoma 21, proporcionan la base para comprender mejor las vías desre-guladas específicamente13.

En función de este análisis y respondiendo a los objetivos planteados, las conclusiones que se obtienen son las siguientes.

Los pacientes con SD son más vulnerables al EO, lo que sugiere que la reducción de la capacidad antioxidante contribuye al desarrollo de ciertas ca-racterísticas fenotípicas del SD, alta incidencia en leucemia y aterosclerosis, el envejecimiento temprano, trastornos neurodegenerativos como EA y de-fecto inmunológico, además de una predisposición a enfermedades infeccio-sas de las vías respiratorias y del sistema gastrointestinal.

El EO promueve la oligomerización y la deposición de Aβ. La aparición de placas amiloides en pacientes con SD también se encuentra relacionada con la sobrexpresión del cromosoma 21, ya que en él se encuentra el gen de la PPA, proteína precursora del Aβ. La elevada presencia de la PPA y los consecuentes

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altos niveles de Aβ provocan la presencia de enredos y placas amiloides en el cerebro de las personas con SD. Este hecho es característico de la EA y puede conducir a la neurodegeneración y a la pérdida de volumen cerebral, motivo por el cual ambas enfermedades se encuentran estrechamente relacionadas.

Las alteraciones en las células de las proteínas mitocondriales conllevan a una producción defectuosa de energía mitocondrial que a su vez provoca un aumento de la generación de radicales libres, que pueden oxidar lípidos, pro-teínas, ácidos nucleicos y otras moléculas, y generar así una alteración tanto en su estructura como en su función.

Las mitocondrias son el orgánulo donde se producen y acumulan las ROS. El EO provoca que los niveles de ROS se encuentren elevados y por tanto se produzca una función mitocondrial deficiente. Cabe destacar la relación entre el EO, la disfunción mitocondrial y el envejecimiento acelerado, todas ellas características del SD.

En cuanto a los genes alterados, en el cromosoma 21 se encuentran los genes para la generación de PPA, SOD1 y RCAN1. La expresión elevada de estos conlleva diferentes consecuencias, todas ellas relacionadas con el EO: la PPA provoca la aparición de placas amiloides, la SOD1 aumenta la pro-ducción de H2O2, hasta llegar a niveles tóxicos, y el RCAN1 activa el proceso apoptótico.


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Casos clínicos


María Hayón Poncea* y David Blanquez Martíneza

Fechas de recepción y aceptación: 24 de julio de 2020 y10 de septiembre de 2020

SÍNDROME DE CUSHING ECTÓPICO: A PROPÓSITO DE UN CASO

ECTOPIC CUSHING SYNDROME: A CASE REPORT

introducción

El síndrome de Cushing ectópico (SCE) se debe a la secreción de ACTH por tumores extrahipofisarios y es una patología poco frecuente; es respon-sable de aproximadamente el 15 % de los casos de SC endógeno1. El origen de la secreción de ACTH suele corresponder a neoplasias con diferenciación neuroendocrina de localización y agresividad muy variables: intratorácico (carcinoma microcítico de pulmón, carcinoide bronquial y tímico), tumores neuroendocrinos (TNE) pancreáticos, feocromocitomas y carcinomas medu-lares de tiroides2,3.

La presentación clínica puede variar desde formas agresivas de hipercorti-solismo a formas más larvadas, similar a los síntomas típicos de la enferme-dad de Cushing. La identificación de la fuente de ACTH y el tratamiento del hipercortisolismo ofrecen a menudo considerables dificultades, dada la baja experiencia en su manejo por tratarse de una patología infrecuente4.

a Departamento de Farmacia Hospitalaria. Hospital Universitario San Cecilio de Granada. * Correspondencia: Hospital Universitario San Cecilio de Granada. Departamento de Farmacia

Hospitalaria. Avenida de la Innovación s/n. 18016 Granada. España. E-mail: [email protected]



María Hayón Ponce y David Blanquez Martínez144

A continuación, presentamos el caso de una paciente con un SCE por un tumor tímico neuroendocrino y realizamos una revisión sistemática de las características clínicas, el diagnóstico y el tratamiento del SCE.

caSo clínico

Mujer de 34 años natural de Bolivia, sin antecedentes de interés, que con-sulta en octubre de 2016 por edematización progresiva y ganancia ponderal de unos 15 kg desde hace dos años, cefalea, HTA de difícil control y ameno-rrea desde enero de 2016. Ademas refería astenia, debilidad en MMII, fragi-lidad capilar y cutánea y labilidad emocional.

En la exploración física destacaban el fenotipo cushingoide y TA 145/110 mmHg.

En las pruebas complementarias se evidencia hipercortisolismo ACTH de-pendiente con técnica de imagen hipofisaria negativa, por lo que se programa ingreso en planta para estudio etiológico.

En el estudio etiológico se realiza cateterismo de senos petrosos en el que no existía gradiente central-periférico, lo que sugería un origen ectópico y TACAR de tórax que informaba de tres lesiones sólidas en mediastino ante-rior sugerentes de linfoma y menos probable timoma o tumor germinal.

Para completar estudio se realizó octreoscan, que confirmó la expresión positiva de receptores de somatostatina de las lesiones mediastínicas; gam-magrafía ósea, que informaba de múltiples focos hipercaptantes en arcos cos-tales, sacro y articulaciones sacroilíacas sugerentes de fracturas por insufi-ciencia, y PET-TAC, que mostraba dos masas hipermetabólicas en mediastino sugerentes de neoplasia.

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Síndrome de Cushing ectópico: a propósito de un caso

FIGURA 1 PET-TAC: Masas hipermetabólicas en mediastino, una anterosuperior

y otra inferolateral derecha, sugerentes de neoplasia

Se inició tratamiento con análogos de somatostatina y Ketoconazol y se contactó con servicio de cirugía torácica para realizar una biopsia con aguja gruesa (BAG). Los resultados de la BAG fueron compatibles con carcinoma neuroendocrino tímico pobremente diferenciado de células pequeñas, por lo que se programa cirugía y se presenta el caso en oncología para iniciar terapia adyuvante.

Tras la cirugía la paciente no acude a revisión ni a sesión oncológica pro-gramada, al parecer por viaje a Bolivia. Vuelve a consulta por urgencias cuatro meses después por mal estado general y aparición de bultomas subcutáneos supraesternal y parietal izquierdo; en analítica se evidencia hipopotasemia grave, por lo que se decide ingreso para estabilización y repetir estudio de extensión. En PET-TAC se observa una gran diseminación metastásica a nivel de mediastino, óseo, cerebral y en partes blandas.

Dada gran progresión metabólica, se inicia quimioterapia de forma prefe-rente; sin embargo, la evolución fue tórpida y finalmente la paciente falleció por progresión tumoral y complicaciones secundarias al hipercortisolismo.



FIGURA 2 PET-TAC comparativo: gran diseminación metastásica a nivel mediastínico,

óseo, cerebral y en partes blandas

diScuSión

Los tumores neuroendocrinos del timo (TNE-T) conforman una familia heterogénea de neoplasias mediastínicas poco comunes que representan el 2-5 % de todos los tumores del timo, incluyen carcinoide típico de malignidad de bajo grado, carcinoide atípico de malignidad de grado intermedio, carci-noma neuroendocrino de células grandes y carcinoma de células pequeñas de malignidad de alto grado.2,5

Son neoplasias muy raras, pero se sabe que son una de las causas más co-munes de SCE (junto a tumores carcinoides bronquiales, cáncer de pulmón de células pequeñas y tumores carcinoides pancreáticos), que representan el 5-42 % de todos los casos de SCE.6 La producción de ACTH ectópica, que conduce a SCE, ocurre con una frecuencia de l10-30 % en todos los casos de TNE-T7.

Los signos y síntomas observados en SCE dependen del tejido de origen y del tipo de tumor que secreta ACTH. En comparación con los pacientes

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con enfermedad de Cushing, los pacientes con SCE presentan una progresión rápida de los síntomas y el grado de hipercortisolemia se correlaciona con las características clínicas más que con su duración. Se asocia con características típicas de debilidad muscular proximal, alcalosis metabólica hipopotasémica severa, hiperpigmentación, edema, hipertensión e intolerancia a la glucosa8,9.

En nuestra paciente, el síndrome clínico se desarrolló en un tiempo inferior a cuatro meses y al diagnóstico presentaba astenia y debilidad muscular como expresión de miopatía proximal, y además refería HTA, ganancia ponderal y amenorrea.

El diagnóstico precoz y la localización de la fuente ectópica de ACTH son cruciales, ya que el tratamiento de elección en la mayoría de estos pacientes es la extirpación completa del tumor7,10,11. Localizar la fuente de exceso de ACTH continúa siendo un desafío en la mayoría de los pacientes. En este caso, el origen ectópico se confirmó por la combinación de pruebas dinámicas invasivas (cateterismo de senos petrosos) y pruebas de imagen.

El diagnóstico del SCE como parte del síndrome de Cushing dependien-te de ACTH se centra principalmente en la diferenciación de la producción de ACTH hipofisaria versus ectópica mediante pruebas bioquímicas especí-ficas10,12,13. Sin embargo, tales pruebas deben realizarse después de la confir-mación del hipercortisolismo endógeno (supresión con 1 mg de dexameta-sona, cortisol libre urinario y cortisol salival o plasmático a medianoche) y la detección de ACTH plasmática que excluye enfermedad suprarrenal. La estimulación con hormona liberadora de corticotropina (CRH) y la prueba de supresión con dexametasona a dosis altas son las pruebas dinámicas más co-múnmente utilizadas12,14,15. Para la supresión con dexametasona a dosis altas, la supresión de cortisol urinaria o sérica mayor del 50 % se considera indi-cativa de enfermedad de Cushing con una sensibilidad del 60-100 % y una especificidad del 65-100 %12,14,15. El siguiente paso en el diagnóstico depende de la disponibilidad del cateterismo de los senos petrosos inferiores con esti-mulación con CRH, que representa el gold standard para la diferenciación del SC ACTH dependiente16,17. El criterio utilizado para identificar la enfermedad de Cushing es una relación de ACTH periférica del seno petroso inferior al inicio más de 2.0 y un gradiente superior a 3.0 después de la estimulación con CRH o desmopresina16,17.



La tasa de detección más alta de una fuente ectópica de ACTH se consi-gue con la obtención de imágenes axiales con TC de tórax, abdomen y pel-vis18,19. La gammagrafía con octreótido (Octreoscan) es útil como modalidad complementaria a la TC y la RM en casos específicos y debe considerarse cuando otras modalidades de imágenes no logran localizar el tumor secre-tor de ACTH18-20. El FDG-PET generalmente no agrega más información, no obstante, puede ser útil para confirmar los hallazgos sospechosos y la recu-rrencia20.

En nuestro caso, se realizó octreoscan que confirmó la expresión de recep-tores de somatostatina por el tumor y FDG-PET, que no aportó información adicional al diagnóstico; sin embargo, permitió identificar la diseminación metastásica en el seguimiento.

El tratamiento ideal, cuando se identifica una fuente ectópica, es la escisión radical del tumor, pero en general la cirugía es curativa solo en un 30-47 %11. El tratamiento primario en nuestra paciente consistió en tratamiento médico previo al tratamiento antitumoral, se empleó ketoconazol como primera me-dida para el control del hipercortisolismo, en combinación con análogos de somatostatina y cirugía que consiguió la remisión del SC21, y posteriormente, debido a la recurrencia y diseminación metastásica, se inició tratamiento qui-mioterápico.

El pronóstico del SCE depende del tipo de tumor, el grado de hipercor-tisolismo y la rapidez y eficacia con las que este se controla. Asimismo, el pronóstico es más favorable en aquellos casos con tumor oculto que en casos con una fuente de ACTH evidente22.

Los inhibidores de la secreción de cortisol tienen un papel central para el control rápido de los síntomas derivados del hipercortisolismo21. Las infu-siones de etomidate se han utilizado con éxito cuando el control rápido de la hipercortisolemia es necesario, o cuando los pacientes gravemente enfermos no pueden tomar medicamentos vía oral a largo plazo23.

En algunos casos, se han identificado receptores de somatostatina y recep-tores de dopamina en tumores que son la fuente del hipercortisolismo, y por lo tanto los análogos de somatostatina y los agonistas dopaminérgicos, solos o en combinación, se han probado como terapia médica, solos o en combi-nación con inhibidores de la esteroidogénesis en casos de recidiva, resección incompleta o tumores ocultos24.

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La suprarrenalectomía bilateral unilateral o completa se realiza en 30-56 % de los pacientes cuando la hipercortisolemia no puede tratarse por otros medios, como cuando el tratamiento médico fue ineficaz, no fue bien tolerado o rechazado por el paciente, en mujeres jóvenes que desean un embarazo o cuando la fuente del hipercortisolismo permanece oculta tras un seguimiento a largo plazo7.

Otras opciones terapéuticas que se han empleado han sido: la radioterapia externa o la ablación por radiofrecuencia; el interferón también se ha utiliza-do en tumores neuroendocrinos metastásicos, así como en quimioterapia con 5-fluorouracilo, estreptozotocina, cisplatino, etopósido y/o adriamicina7,25. Asimismo se han utilizado análogos de hormonas y/o tratamiento con ra-dionúclidos, quimioembolización y tratamiento con 131I-MIBG22,25. Todos estos tipos de tratamiento tienen resultados variables y no existe una terapia de elección cuando las terapias médicas quirúrgicas y clásicas han fracasado.

En conclusión, la identificación de la fuente de ACTH y el tratamiento del hipercortisolismo ofrecen a menudo considerables dificultades, por lo que es necesario un enfoque multidisciplinar tanto para el diagnóstico como para el tratamiento del SCE dada la complejidad de esta entidad.


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16. Losa M, Allora A, Panni P, Righi C, Mortini P. Bilateral inferior petrosal sinus sampling in adrenocorticotropin-dependent hypercortisolism: al-ways, never, or sometimes? J Endocrinol Invest. 2019; 42(8): 997-1000.

17. Cavalcante L, Freitas TC, Musolino NRC, Cescato VAS, Silva GO, Fra-goso M, et al. High accuracy of bilateral and simultaneous petrosal sinus sampling with desmopressin for the differential diagnosis of pediatric ACTH-dependent Cushing’s syndrome. Pituitary. 2020.

18. Szczepanek-Parulska E, Cyranska-Chyrek E, Nowaczyk M, Kaminski G, Zielinski G, Kusmierek A et al. Diagnostic Difficulties In a Young Women With Symptoms of Cushing Syndrome. Endocr Pract. 2018; 24(8):766.

19. Frete C, Corcuff JB, Kuhn E, Salenave S, Gaye D, Young J, et al. Non-in-vasive diagnostic strategy in ACTH-dependent Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 2020.

20. Mei Z, Wang H, Ren S, Wei J, Gu Y. Metastatic thymic carcinoid re-sponds to chemoradiation and octreotide: A case report. Medicine. Balti-more. 2018; 97(47): e13286.

21. Corcuff JB, Young J, Masquefa-Giraud P, Chanson P, Baudin E, Tabarin A. Rapid control of severe neoplastic hypercortisolism with metyrapone and ketoconazole. Eur J Endocrinol. 2015; 172(4): 473-81.

22. Davi MV, Cosaro E, Piacentini S, Reimondo G, Albiger N, Arnaldi G et al. Prognostic factors in ectopic Cushing’s syndrome due to neuroendocrine tumors: a multicenter study. Eur J Endocrinol. 2017; 176(4): 453-61.

23. Carroll TB, Peppard WJ, Herrmann DJ, Javorsky BR, Wang TS, Patel H, et al. Continuous Etomidate Infusion for the Management of Severe Cushing Syndrome: Validation of a Standard Protocol. J Endocr Soc. 2019; 3(1): 1-12.

24. Ito T, Lee L, Jensen RT. Treatment of symptomatic neuroendocrine tumor syndromes: recent advances and controversies. Expert Opin Pharmacoth-er. 2016; 17(16): 2191-205.

25. Alexandraki KI, Grossman AB. The ectopic ACTH syndrome. Rev Endo-cr Metab Disord. 2010; 11(2): 117-26.


NORMAS DE ADMISIÓN Y PRESENTACIÓN DE LAS COLABORACIONES

1. Los trabajos deben ser originales y no pueden estar presentados a otra publicación simultáneamente. Debido a su dimensión nacional e internacio-nal, los artículos pueden redactarse en español o preferentemente en inglés. Las modalidades de trabajo que se aceptan son:

• Artículos: Manuscritos originales de investigación, que deben contener un mínimo de 2500 palabras sin contar resumen ni referencias biblio-gráficas. Los artículos deben ser enviados exclusivamente a través de la Plataforma de Gestión de Revistas: http://revistas.ucv.es.

• Artículos breves: Manuscritos originales de investigación que deben contener un máximo de 1500 palabras sin contar resumen ni referencias bibliográficas, y un máximo de 15 referencias. Los artículos deben ser enviados exclusivamente a través de la Plataforma de Gestión de Revis-tas: http://revistas.ucv.es.

• Revisiones: No hay límite de palabras, y pueden ser narrativas o siste-máticas, valorándose especialmente las narrativas. Las revisiones de-ben ser enviadas a los correos electrónicos: [email protected] y [email protected].

• Minirrevisiones: Manuscritos breves en los que se incida en un tema de actualidad de manera breve. Las minirrevisiones deben ser enviadas a los correos electrónicos: [email protected] y [email protected].

http://revistas.ucv.es









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• Artículos de opinión: Trabajos demandados por la editorial de la re-vista que hagan referencia a otros artículos publicados o sobre algún tema especialmente relevante e interesante para la propia publicación. Los artículos de opinión deben ser enviados a los correos electrónicos: [email protected] y [email protected].

• Casos clínicos: Trabajos en los que se exponga un caso concreto, ha-ciéndose una descripción concisa de la enfermedad y etiopatogenia, y a continuación se presente una nueva alternativa terapéutica o mecanismo fisiopatológico. Los casos clínicos deben ser enviados a los correos elec-trónicos: [email protected] y [email protected].

2. El autor debe registrarse en esta plataforma para enviar el trabajo y seguir todo el proceso de publicación. Si el autor ya tiene cuenta de usua-rio, Inicie sesión aquí, o Regístrese aquí si aún no tiene cuenta de usuario.

3. Los trabajos se remitirán cumplimentando la plantilla de la Revista The-rapeia en formato doc, docx o odt.

DESCÁRGUESE AQUÍ LA PLANTILLA PARA THERAPEÍA (formato .doc)DESCÁRGUESE AQUÍ LA PLANTILLA PARA THERAPEÍA (formato .odt)

Se adjuntarán además, en documentos separados, tablas y figuras en for-mato TIF, JPG o PNG. No se aceptarán imágenes, figuras y tablas de baja calidad (inferiores a 300 puntos por pulgada).

4. Los originales se presentarán en A4 con márgenes de 3 cm y justifica-ción completa, en letra Times o Times New Roman de 12 puntos, y con un interlineado de 1,5.

5. En la primera página se hará constar el título del artículo en castellano y en inglés con el nombre, la afiliación del autor o autores y la correspondencia postal y electrónica del autor. El cuerpo del texto deberá ir precedido necesa-riamente del resumen en castellano y en inglés, con un máximo de 250 pala-bras y estructurado en base a las partes del artículo: Introducción que incluya los objetivos, Material y métodos, Resultados y Discusión que incluya las





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Normas de admisión y presentación de las colaboraciones

conclusiones. También se acepta que el apartado de Resultados y discusión sea el mismo, siempre que lo justifique el tipo de trabajo.

6. Las palabras claves que acompañen al resumen deben ser en minúsculas y como máximo seis, en el idioma original del artículo y en inglés.

7. La cursiva se utilizará para resaltar expresiones, palabras de otros o pa-labras en un idioma diferente.

8. Las referencias dentro del texto, citación de autores y bibliografía final seguirán la normativa Vancouver, tal como aparecen en la plantilla.

9. Las imágenes utilizadas deben indicar en todos los casos su procedencia en el pie de foto con todos los datos precisos para su identificación (autor, obra, año, URL, etc.), según sea el caso.

10. La revista se publica en octubre y abril de cada año. Los trabajos serán valorados por dos revisores anónimos, ajenos al consejo de redacción según el sistema de revisión por pares (doble ciego). Se enviará la aceptación o re-chazo motivado a los autores antes de 90 días naturales. La revista se reserva el derecho de cambiar, parcialmente, el estilo o el formato de los trabajos presentados. Se aplica el software EPHORUS para la detección de plagios.

11. Cada autor se compromete a seguir las sugerencias de los revisores para modificar los trabajos aceptados. Después de la publicación, recibirá un ejemplar de la revista y un archivo PDF con el formato definitivo.

12. La declaración de autoría y cesión de derechos se dará por aceptada por el autor, o por los autores, en el momento en que se acepta la casilla a tal efecto. Lea aquí el DOCUMENTO DE DECLARACIÓN DE AUTORÍA Y CESIÓN DE DERECHOS.

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STANDARDS OF ADMISSION AND PRESENTATION OF CONTRIBUTIONS

1. The papers submitted must be original and cannot be presented simul-taneously to another publication. Owing to their national and international scope, articles may be written in Spanish or preferably in English. The types of papers that can be accepted are:

• Articles: Original research manuscripts, which must contain a mini-mum of 2500 words excluding the abstract or bibliographic references. Articles must be submitted exclusively through the Journal Manage-ment Platform: http://revistas.ucv.es

• Short articles: Original research manuscripts that must contain a maxi-mum of 1500 words excluding the abstract or bibliographic references, and a maximum of 15 references. Articles must be submitted exclusive-ly through the Journal Management Platform: http://revistas.ucv.es

• Reviews: There is no limit to words, and they can be narrative or sys-tematic, with narratives being especially valued. The reviews should be sent to the email addresses: [email protected] and [email protected]

• Mini-reviews: Short manuscripts in which a current topic is briefly addressed. The mini-reviews should be sent to the email addresses: [email protected] and [email protected].

• Opinion articles: Papers requested by the magazine publisher, which refer to other published articles or on a topic that is especially relevant








Therapeía158

and interesting for the publication itself. Opinion articles should be sent to the email addresses: [email protected] and [email protected]

• Clinical cases: Papers in which a specific case is presented, giving a concise description of the disease and pathogenesis, and then present-ing a new therapeutic alternative or pathophysiological mechanism. Clinical cases should be sent to the email addresses: joseenrique. [email protected] and [email protected]

2. Authors must register on this platform to send their work and follow the entire publication process. If the author already has a user account, they can Log in here or Register here if they have not created an account yet.

3. Papers will be submitted by completing the Therapeia Magazine tem-plate in doc, docx or odt format.

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Any tables or figures should be attached as separate documents in tiff, jpg or png format. Poor quality images of figures or tables below 300 dpi (dots per inch) will not be accepted.

4. Original papers must be submitted in A4 with 3 cm margins and full justification, in 12-point Times or Times New Roman font, and with 1.5 line spacing.

5. The first page should show the title of the article in Spanish and Eng-lish with the name, affiliation of the author or authors and the lead author’s postal and email addresses. The body of the text must necessarily be preceded by the abstract in Spanish and English, each with a maximum of 250 words and structured based on the parts of the article: Introduction that includes the objectives, materials and methods, results and discussion that includes the conclusions. It is acceptable for the results and discussion to be in the same section as long as it is justified for the type of paper.







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Standards of admission and presentation of contributions

6. The keywords that accompany the abstract, a maximum of six, must be in lower-case in the original language of the article and in English.

7. Italics must be used to highlight expressions, the words of others and word in a different language.

8. References in the body of the text, citation and end bibliography should follow the Vancouver system, as shown in the template.

9. Images used should indicate their source in all cases in the caption with full and accurate details for their identification (author, work, year, URL, etc.) as applicable.

10. The journal is published in October and April each year. Papers will be reviewed by two anonymous referees who do not belong to the editing board, following the peer review system (double-blind). Authors will be informed within 90 calendar days whether their work has been accepted or not (with the reasons for rejection). The journal reserves the right to partially change the style or format of work submitted. EPHORUS plagiarism detection software will be applied.

11. Authors undertake to follow the suggestions made by reviewers for changes to work accepted for publication. Following publication, authors will receive a copy of the journal and a PDF file with their work in its final format.

12. The statement of authorship and granting of rights is deemed to be accepted by the author/s when they tick the acceptance box. Please read the AUTHORSHIP AND GRANTING OF RIGHTS STATEMENT.


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