SKRIPSI

Oleh

Vincen Haryo Wibowo

NIM 062210101059

BAGIAN FARMASETIKA

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JEMBER

2013

OPTIMASI KOMPOSISI HIDROKSI PROPIL METIL SELULOSA DAN

KITOSAN SEBAGAI SISTEM FLOATING – MUCOADHESIVE

TABLET TEOFILIN

SKRIPSI

diajukan guna melengkapi tugas akhir dan memenuhi salah satu syarat

untuk menyelesaikan pendidikan di Fakultas Farmasi (S1)

dan mencapai gelar Sarjana Farmasi

oleh

Vincen Haryo Wibowo

NIM 062210101059

BAGIAN FARMASETIKA

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS JEMBER

2013

OPTIMASI KOMPOSISI HIDROKSI PROPIL METIL SELULOSA DAN

KITOSAN SEBAGAI SISTEM FLOATING – MUCOADHESIVE

TABLET TEOFILIN

PERSEMBAHAN

Skripsi ini saya persembahkan untuk:

1. Papa dan Mama tercinta;

2. Bapak dan Ibu Guruku sejak taman kanak-kanak sampai perguruan tinggi;

3. Almamater Fakultas Farmasi Universitas Jember.

MOTTO

” Bukan kesulitan yang membuat kita takut, tapi ketakutanlah yang membuat kita

sulit. Karena itu, jangan pernah menyerah untuk mencoba dan jangan pernah

mencoba untuk menyerah ”

(Anonim)

PERNYATAAN

Saya yang bertanda tangan di bawah ini:

nama : Vincen Haryo Wibowo

NIM : 062210101059

menyatakan dengan sesungguhnya bahwa skripsi yang berjudul ”Optimasi Komposisi

Hidroksi Propil Metil Selulosa dan Kitosan sebagai Sistem Floating-Mucoadhesive

Tablet Teofilin” adalah benar-benar hasil karya sendiri, kecuali kutipan yang sudah

saya sebutkan sumbernya, belum pernah diajukan pada institusi mana pun, dan bukan

karya jiplakan. Saya bertanggung jawab atas keabsahan dan kebenaran isinya sesuai

dengan sikap ilmiah yang harus dijunjung tinggi.

Demikian pernyataan ini saya buat dengan sebenarnya, tanpa adanya tekanan

dan paksaan dari pihak mana pun serta bersedia mendapat sanksi akademik jika

ternyata di kemudian hari pernyataan ini tidak benar.

Jember, 20 Juni 2013

Yang menyatakan,

Vincen Haryo Wibowo

NIM. 062210101059

SKRIPSI

oleh

Vincen Haryo Wibowo

NIM. 062210101059

Pembimbing:

Dosen Pembimbing Utama : Eka Deddy Irawan, S.Si., M.Sc., Apt.

Dosen Pembimbing Anggota : Lusia Oktora RKS., S.F., M.Sc., Apt.

OPTIMASI KOMPOSISI HIDROKSI PROPIL METIL SELULOSA DAN

KITOSAN SEBAGAI SISTEM FLOATING – MUCOADHESIVE

TABLET TEOFILIN

PENGESAHAN

Skripsi berjudul ”Optimasi Komposisi Hidroksi Propil Metil Selulosa dan Kitosan

sebagai Sistem Floating-Mucoadhesive Tablet Teofilin” telah diuji dan disahkan

pada:

hari, tanggal : Kamis, 20 Juni 2013

tempat : Fakultas Farmasi Universitas Jember.

Tim Penguji:

Mengesahkan

Dekan Fakultas Farmasi,

Lestyo Wulandari, S.Si., Apt., M.Farm.

NIP. 197604142002122001

Ketua,

Eka Deddy Irawan, S.Si., M.Sc., Apt.

NIP. 197503092001121001

Sekretaris,

Lusia Oktora RKS., S.F., M.Sc., Apt.

NIP. 197910032003122001

Penguji I,

Yudi Wicaksono, S.Si., Apt., M.Si.

NIP. 197607242001121006

Penguji II,

Lidya Ameliana., S.Si., Apt., M.Farm.

NIP. 198004052005012005

RINGKASAN

Optimasi Komposisi Hidroksi Propil Metil Selulosa dan Kitosan sebagai Sistem

Floating-Mucoadhesive Tablet Teofilin; Vincen Haryo Wibowo, 062210101059;

2013; 58 halaman; Fakultas Farmasi Universitas Jember.

Salah satu pengobatan penyakit asma adalah dengan terapi obat menggunakan

bahan aktif teofilin. Teofilin yang bekerja dengan mekanisme bronkodilatasi,

memiliki waktu paro yang pendek dan jendela terapi yang sempit. Pembuatan teofilin

dalam bentuk sediaan tablet lepas lambat akan menghasilkan konsentrasi obat dalam

darah yang lebih seragam dan kadar puncak yang tidak fluktuatif, serta akan

meningkatkan kepatuhan pasien karena frekuensi pemberian yang lebih sedikit.

Gastroretentive drug delivery system merupakan salah satu metode yang

digunakan dalam pembuatan tablet lepas lambat. Sistem ini meliputi

bioadhesive/mucoadhesive, floating dan swelling yang dapat meningkatkan waktu

tinggal sediaan di lambung. Pengombinasian sistem floating dan mucoadhesive

dengan menggunakan polimer hidrofilik seperti hidroksi propil metil selulosa

(HPMC) dan kitosan diharapkan dapat menggabungkan keuntungan dari kedua sistem

tersebut. Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh aras dari HPMC dan

kitosan terhadap kemampuan mengapung, kekuatan mucoadhesive, dan profil

pelepasan bahan aktif tablet teofilin lepas lambat dengan sistem kombinasi floating-

mucoadhesive serta mengetahui komposisi optimum keduanya.

Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental laboratorium. Pembuatan

tablet lepas lambat teofilin dilakukan dengan metode cetak langsung, karena memiliki

sifat alir serbuk yang buruk. Pengujian kemampuan mengapung tablet teofilin

dilakukan dengan memasukkan tablet ke dalam gelas beker yang berisi larutan dapar

HCl pH 1,2 yang diletakkan di atas pemanas untuk menjaga suhu kurang lebih 37°C.

Dilakukan pengamatan pada waktu awal mengapung (floating lag time) dan durasi

mengapung tablet (floating duration time). Pengujian mucoadhesive dilakukan

dengan menempelkan tablet pada lambung kelinci lokal yang diikuti dengan

penambahan beban satu gram tiap detik. Beban yang dapat ditahan tablet

menunjukkan kekuatan lekat mukosanya. Pengujian pelepasan teofilin dari tablet

dilakukan dengan menggunakan alat dissolution tester dan diamati serapannya

dengan spektrofotometer UV-Vis. Dari keempat respon yang dianalisis dapat

ditentukan formula optimum dengan metode desain faktorial.

Hasil penelitian menunjukkan semua formula memenuhi persyaratan floating

lag time 25-600 detik yaitu berurutan dari F1-F4: 273,5 detik, 59,33 detik, 228,83

detik dan 29,33 detik. Floating duration time keempat formula juga memenuhi syarat

yaitu dapat mengapung selama lebih dari 12 jam dalam cairan lambung. Hasil

pengujian mucoadhesive menunjukkan F1, F3 dan F4 memenuhi rentang persyaratan

20-30 g. Pengujian disolusi diperoleh hasil efisiensi disolusi (DE480) untuk F1-F4:

58,83%, 73,64%, 37,51% dan 39,47%. Kinetika pelepasan obat model Higuchi lebih

dominan pada penelitian ini, dilihat dari nilai koefisien korelasi dari masing-masing

formula.

Kesimpulan yang dapat diambil dari penelitian ini adalah jumlah polimer

HPMC dan kitosan berpengaruh pada respon kemampuan mengapung (floating),

kekuatan mucoadhesive dan DE480 tablet teofilin. Hasil analisis dengan software

Design Expert 8.0.6, diperoleh komposisi optimum untuk tablet teofilin, yaitu jumlah

HPMC 60-66,38 mg pada penggunaan kitosan aras rendah dan jumlah kitosan 40-

74,56 mg pada penggunaan HPMC aras rendah dan 59,81-87,44 mg pada penggunaan

HPMC aras tinggi.

PRAKATA

Puji syukur kepada Tuhan Yang Maha Kasih atas segala rahmat dan karunia-

Nya sehingga penulis dapat menyelesaikan skripsi yang berjudul ”Optimasi

Komposisi Hidroksi Propil Metil Selulosa dan Kitosan sebagai Sistem Floating-

Mucoadhesive Tablet Teofilin”. Skripsi ini disusun untuk memenuhi salah satu syarat

menyelesaikan pendidikan strata satu (S1) pada Fakultas Farmasi Universitas Jember.

Penyusunan skripsi ini tidak lepas dari bantuan berbagai pihak. Oleh karena

itu, penulis menyampaikan terima kasih kepada:

1. Eka Deddy Irawan, S.Si., M.Sc.,Apt., selaku Dosen Pembimbing Utama dan

Lusia Oktora RKS., S.F., M.Sc., Apt., selaku Dosen Pembimbing Anggota yang

telah meluangkan waktu, pikiran dan perhatian dalam penulisan skripsi ini;

2. Yudi Wicaksono, S.Si., Apt., M.Si. dan Lidya Ameliana, S.Si., Apt., M.Farm.,

selaku dosen penguji yang telah memberikan masukan dan saran yang

konstruktif dalam penulisan skripsi ini;

3. Lina Winarti, S.Farm., M.Sc., Apt dan Indah Purnama Sary, S.Si., Apt., selaku

Dosen Pembimbing Akademik yang telah membimbing penulis selama

menempuh studi sebagai mahasiswa;

4. Solihatus Salama, Amd. (Bu Itus) dan Titin Nur Farida, S.Farm. selaku teknisi

Laboratorium Teknologi Farmasi yang telah membantu dalam penyediaan

peralatan dan bahan-bahan untuk penelitian skripsi ini;

5. Papa dan Mama, atas segala kasih sayang dan pengorbanan yang telah diberikan

dengan cuma-cuma sejak masih dalam kandungan sampai sekarang;

6. semua teman-teman Farmasi angkatan 2006, teman-teman BEM, LPMF Lingkar,

UKSM Essensi, UKMO Fassenden, UKM Kerohanian Kristen Katolik dan

Ismafarsi Komisariat Universitas Jember yang telah memberi banyak

pengalaman berorganisasi baik internal maupun eksternal di kampus Farmasi;

7. teman-teman UKM Kerohanian Katolik Universitas Jember yang selalu

menemani, mengingatkan dan memberi semangat untuk menyelesaikan skripsi

ini;

8. rekan-rekan seperjuangan di laboratorium Teknologi Farmasi yang senantiasa

siap sedia membantu dan berbagi ilmu dalam mengerjakan penelitian sampai

terselesaikannya skripsi ini;

9. keluarga besar Mastrip H/14 Jember atas segala motivasi, kebersamaan sebagai

keluarga dan kasih sayangnya selama penulis menuntut ilmu di Jember;

10. keluarga besar Lingkungan Bernadeth, Wilayah II Paroki Santo Yusup Jember,

yang telah menjadi keluarga rohani penulis selama tinggal di Jember.

Penulis menyadari bahwa skripsi ini belum sempurna. Oleh karena itu, penulis

juga menerima segala saran dan kritik dari semua pihak demi kesempurnaan skripsi

ini. Akhirnya penulis berharap, semoga skripsi ini dapat bermanfaat. Amin.

Jember, 20 Juni 2013

Penulis

DAFTAR ISI

Halaman

HALAMAN JUDUL ..................................................................................... i

HALAMAN PERSEMBAHAN .................................................................... ii

HALAMAN MOTO ...................................................................................... iii

HALAMAN PERNYATAAN ....................................................................... iv

HALAMAN PEMBIMBINGAN .................................................................. v

HALAMAN PENGESAHAN ....................................................................... vi

RINGKASAN ................................................................................................ vii

PRAKATA ..................................................................................................... ix

DAFTAR ISI .................................................................................................. xi

DAFTAR TABEL ......................................................................................... xiv

DAFTAR GAMBAR ..................................................................................... xv

DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................. xvi

BAB 1. PENDAHULUAN ........................................................................... 1

1.1 Latar Belakang ...................................................................... 1

1.2 Rumusan Masalah ................................................................. 3

1.3 Tujuan Penelitian .................................................................. 3

1.4 Manfaat Penelitian ............................................................... . 3

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA .................................................................. 4

2.1 Mekanisme Pencernaan dalam Lambung ........................... 4

2.2 Sediaan Lepas Lambat .......................................................... 5

2.3 Gastro Retentive Drug Delivery System (GRDDS) ............... 7

2.4 Sistem Mengapung (Floating System) .................................. 8

2.5 Sistem Mucoadhesive ............................................................. 9

2.6 Teofilin .................................................................................... 10

2.7 Hidroksi Propil Metil Selulosa (HPMC) ............................. 11

2.8 Kitosan .................................................................................... 12

2.9 Metode Cetak Langsung ....................................................... 13

2.10 Desain Faktorial ..................................................................... 14

BAB 3. METODE PENELITIAN ............................................................... 16

3.1 Rancangan Penelitian ............................................................ 16

3.2 Alat dan Bahan Penelitian .................................................... 17

3.2.1 Alat .............................................................................. 17

3.2.2 Bahan ........................................................................... 17

3.3 Lokasi dan Waktu Penelitian ............................................... 17

3.4 Prosedur Penelitian ............................................................... 17

3.4.1 Penentuan dosis teofilin ............................................... 17

3.4.2 Formula ........................................................................ 18

3.4.3 Pembuatan campuran serbuk ....................................... 20

3.4.4 Evaluasi campuran serbuk ........................................... 20

3.4.5 Pencetakan tablet ......................................................... 22

3.4.6 Evaluasi tablet .............................................................. 22

3.4.7 Analisis data ................................................................. 26

BAB 4. HASIL DAN PEMBAHASAN ........................................................ 29

4.1 Hasil Pembuatan Campuran Serbuk ................................... 29

4.2 Hasil Pengujian Sifat Alir Campuran Serbuk .................... 30

4.3 Hasil Pengujian Keseragaman Kandungan Teofilin dalam

Campuran Serbuk ................................................................. 30

4.3.1 Hasil penentuan panjang gelombang maksimum ........ 30

4.3.2 Hasil pembuatan kurva baku teofilin ........................... 31

4.3.3 Hasil penentuan kadar teofilin ..................................... 32

4.4 Hasil Pencetakan Tablet ....................................................... 32

4.5 Hasil Evaluasi Sifat Fisik Tablet .......................................... 32

4.5.1 Hasil pengujian keseragaman bobot ............................ 32

4.5.2 Hasil pengujian kekerasan dan kerapuhan tablet ......... 33

4.6 Hasil Pengujian Kemampuan Mengapung Tablet ............. 34

4.7 Hasil Pengujian Kekuatan Mucoadhesive Tablet ............... 39

4.8 Hasil Pengujian Pelepasan Teofilin dari Tablet ................. 42

4.8.1 Hasil penentuan panjang gelombang maksimum teofilin

dalam larutan dapar ...................................................... 42

4.8.2 Hasil pembuatan kurva baku teofilin dalam larutan

dapar ............................................................................ 43

4.8.3 Hasil pengujian disolusi tablet ..................................... 43

4.9 Hasil Perhitungan DE480 ....................................................... 45

4.10 Hasil Analisis Kinetika Pelepasan Teofilin dari Tablet ..... 48

4.11 Hasil Analisis Desain Faktorial dan Penentuan

Area Optimum ....................................................................... 50

BAB 5. KESIMPULAN DAN SARAN ........................................................ 52

5.1 Kesimpulan ............................................................................ 52

5.2 Saran ....................................................................................... 53

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................... 54

LAMPIRAN ................................................................................................... 59

DAFTAR TABEL

Halaman

3.1 Susunan aras faktor berdasarkan desain faktorial .................................. 19

3.2 Set standar percobaan berdasarkan desain faktorial .............................. 19

3.3 Susunan formula tablet lepas lambat teofilin ......................................... 19

3.4 Hubungan antara sudut diam dengan sifat alir campuran serbuk .......... 21

3.5 Persyaratan penyimpangan bobot tablet ................................................ 23

4.1 Hasil penimbangan bahan campuran serbuk ......................................... 30

4.2 Hasil penentuan kadar teofilin dalam campuran serbuk ........................ 32

4.3 Hasil pengujian keseragaman bobot ...................................................... 33

4.4 Hasil pengujian kekerasan dan kerapuhan tablet ................................... 34

4.5 Hasil pengujian kemampuan mengapung tablet .................................... 35

4.6 Hasil pengujian kekuatan mucoadhesive tablet ..................................... 39

4.7 Hasil perhitungan DE480 ........................................................................ 45

4.8 Hasil analisis kinetika pelepasan teofilin dari tablet matriks ................ 50

DAFTAR GAMBAR

Halaman

2.1 Struktur teofilin .................................................................................... 10

2.2 Struktur HPMC ...................................................................................... 12

2.3 Struktur kitosan .................................................................................... 13

3.1 Skema langkah kerja penelitian ............................................................. 16

4.1 Kurva absorbansi teofilin dalam akuades .............................................. 31

4.2 Kurva baku teofilin dalam akuades ....................................................... 31

4.3 Contour plot dari respon floating lag time ............................................ 36

4.4 3D surface dari respon floating lag time ............................................... 37

4.5 Contour plot dari respon floating duration time .................................... 38

4.6 3D surface dari respon floating duration time ....................................... 38

4.7 Contour plot dari respon kekuatan mucoadhesive ................................. 41

4.8 3D surface dari respon kekuatan mucoadhesive .................................... 41

4.9 Kurva absorbansi teofilin dalam larutan dapar HCl pH 1,2 .................. 42

4.10 Kurva baku teofilin dalam larutan dapar HCl pH 1,2 ............................ 43

4.11 Profil pelepasan teofilin dari tabet matrik ............................................. 44

4.12 Contour plot dari respon dissolution efficiency ..................................... 46

4.13 3D surface dari respon dissolution efficiency ........................................ 47

4.14 Kurva kinetika orde nol tablet teofilin ................................................... 48

4.15 Kurva kinetika orde satu tablet teofilin ................................................. 49

4.16 Kurva kinetika model Higuchi tablet teofilin ........................................ 49

4.17 Overlay plot penentuan daerah optimum formula ................................. 51

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman

A.1 Certificate of analysis teofilin ............................................................... 59

A.2 Certificate of analysis HPMC K4M ...................................................... 60

A.3 Certificate of analysis kitosan ................................................................ 61

B.1 Hasil pengukuran absorbansi teofilin dalam akuades ............................ 62

B.2 Tabulasi hasil pengujian keseragaman kadar teofilin dalam serbuk ...... 62

B.3 Contoh perhitungan kadar teofilin dalam campuran serbuk .................. 63

C.1 Tabulasi hasil pengujian keseragaman bobot tablet .............................. 64

C.2 Tabulasi hasil pengujian kekerasan tablet ............................................. 65

C.3 Tabulasi hasil pengujian kerapuhan tablet ............................................. 65

C.4 Tabulasi hasil pengujian floating lag time tablet ................................... 65

C.5 Tabulasi hasil pengujian floating duration time tablet .......................... 66

C.6 Tabulasi hasil pengujian kekuatan mucoadhesive tablet ....................... 66

C.7 Hasil pengukuran serapan larutan teofilin dalam dapar HCl pH 1,2 ...... 66

C.8 Tabulasi hasil serapan teofilin pada uji disolusi .................................... 67

C.9 Tabulasi hasil persen pelepasan teofilin ................................................ 68

C.10 Contoh perhitungan persen pelepasan teofilin ....................................... 70

C.11 Tabulasi hasil perhitungan dissolution efficiency (DE480) ..................... 71

C.12 Contoh perhitungan dissolution efficiency (DE480) ................................ 71

D.1 Hasil uji anova floating lag time ............................................................ 72

D.2 Hasil uji anova floating duration time ................................................... 73

D.3 Hasil uji anova kekuatan mucoadhesive ................................................ 74

D.4 Hasil uji anova dissolution efficiency (DE480) ....................................... 75

D.5 Hasil point of prediction ........................................................................ 77

F.1 Foto tablet matrik ................................................................................... 79

F.2 Foto pengujian kekerasan dan kerapuhan tablet .................................... 79

F.3 Foto pengujian floating lag time dan floating duration time tablet ........ 80

F.4 Foto pengujian kekuatan mucoadhesive tablet ...................................... 81

F.5 Foto pengujian pelepasan teofilin dari tablet matrik ............................. 82

1

BAB 1. PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Asma merupakan suatu penyakit alergi yang bercirikan peradangan steril

kronis disertai serangan sesak napas akut secara berkala, mudah tersengal-sengal dan

batuk dengan bunyi khas. Ciri lain adalah hipersekresi dahak yang biasanya lebih

parah pada malam hari dan meningkatnya hiper-reaktivitas bronkus terhadap

rangsangan alergis maupun non-alergis (Tjay dan Rahardja, 2007). Menurut Sundaru

(2007), sebanyak tiga ratus juta orang di dunia mengidap penyakit asma, 225.000

diantaranya meninggal dunia pada tahun 2005 lalu. Hasil penelitian menunjukkan

bahwa prevalensi gejala penyakit asma di Indonesia naik dari sebesar 4,2% menjadi

5,4%. Kejadian asma terus meningkat hampir di seluruh dunia, baik di negara maju

maupun negara berkembang seperti Indonesia (Suriviana, 2005).

Teofilin merupakan obat yang paling sering digunakan dalam terapi asma

karena memiliki efek bronkodilatasi yang paling kuat dibandingkan dengan turunan

xantin yang lain (Aditama et al., 1995). Teofilin memiliki waktu paruh 8,1 jam dan

indeks terapetik 10-20 µg/mL. Oleh karena itu, formulasi teofilin dalam bentuk

sediaan lepas lambat diharapkan dapat menghasilkan konsentrasi obat yang lebih

seragam dan kadar puncak yang tidak fluktuatif dalam plasma. Bentuk sediaan lepas

lambat dapat meningkatkan kepatuhan pasien terutama jika pasien kesulitan untuk

mengonsumsi obat secara berulang selama serangan asma akut (Bayomi et al., 2001).

Beberapa metode dapat digunakan untuk membuat sediaan lepas lambat.

Salah satunya adalah sediaan yang dirancang untuk tetap tinggal atau dapat

dipertahankan di lambung, yang disebut dengan gastroretentive drug delivery system

(GRDDS). GRDDS dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran obat yang

memiliki indeks terapetik sempit dan diabsorbsi dengan baik di lambung. Beberapa

teknik yang termasuk dalam sistem ini antara lain: sistem penghantaran bioadhesive

2

yang melekat pada permukaan mukosa (mucoadhesive), sistem penghantaran yang

dapat meningkatkan ukuran obat (swelling) sehingga tertahan di lambung karena

tidak dapat melewati pilorus dan sistem penghantaran dengan mengontrol densitas

termasuk floating system dalam cairan lambung (Gohel et al., 2004).

Pengombinasian teknik floating dan mucoadhesive diharapkan mampu

mengatasi kelemahan masing-masing sistem pada penggunaan tunggal, sehingga

dapat meningkatkan waktu tinggal tablet di lambung. Kelemahan sistem floating

adalah adanya kemungkinan tablet menuju pilorus kemudian dikeluarkan dari

lambung ketika jumlah cairan lambung sedikit. Kelemahan sistem mucoadhesive

adalah adanya kemungkinan tablet terlepas dari mukosa akibat gerakan peristaltik

lambung (Gaykar et al., 2013).

Polimer hidrofilik digunakan secara luas dalam formulasi bentuk sediaan

lepas lambat peroral, diantaranya adalah hidroksi propil metil selulosa (HPMC) dan

kitosan. Karakteristik HPMC sebagai gelling agent sangat penting dalam mengontrol

pelepasan obat melalui mekanisme difusi, sehingga digunakan untuk mendukung

teknik floating (Emami and Tavakoli, 2004). HPMC dipilih karena memiliki

beberapa keuntungan, antara lain: tahan terhadap perubahan pH atau kandungan ionik

media disolusi, ekonomis, mengurangi resiko toksisitas bila terjadi dose dumping

serta mudah digunakan (Lachman et al., 1994). Kitosan merupakan polimer

bioadhesive pada pH fisiologis yang digunakan untuk menghasilkan mekanisme

perlekatan pada mukosa lambung. Kitosan dipilih karena bersifat biodegradabel, tidak

memiliki efek samping, tidak beracun serta mudah dibentuk menjadi gel yang mampu

mengontrol pelepasan obat (Satpathy, 2008).

Pengombinasian polimer HPMC dan kitosan bertujuan untuk meningkatkan

waktu tinggal obat dalam lambung melalui mekanisme gastroretentive dengan sistem

kombinasi floating-mucoadhesive selama rentang waktu yang dikehendaki, yaitu 12

jam. Metode desain faktorial digunakan untuk mengetahui efek faktor HPMC dan

kitosan serta interaksinya terhadap respon yang diinginkan, sehingga diperoleh

3

formula optimum yang dapat mengontrol pelepasan teofilin dari tablet secara konstan

dalam rentang waktu 12 jam.

Berdasarkan penjelasan di atas, dibutuhkan suatu penelitian untuk mengetahui

pengaruh kombinasi dan optimasi komposisi HPMC dan kitosan terhadap

kemampuan mengapung, kekuatan mucoadhesive serta pelepasan bahan aktif teofilin

dari tablet. Hasil penelitian ini diharapkan dapat memberikan sifat-sifat sediaan tablet

kombinasi floating dan mucoadhesive yang memenuhi persyaratan.

1.2 Rumusan Masalah

1. Bagaimanakah pengaruh aras dari kombinasi HPMC dan kitosan terhadap

kemampuan mengapung, kekuatan mucoadhesive, dan profil pelepasan bahan aktif

tablet teofilin lepas lambat dengan sistem kombinasi floating-mucoadhesive?

2. Berapakah komposisi optimum HPMC dan kitosan untuk tablet teofilin lepas

lambat dengan sistem kombinasi floating-mucoadhesive?

1.3 Tujuan Penelitian

1. Mengetahui pengaruh aras dari kombinasi HPMC dan kitosan terhadap

kemampuan mengapung, kekuatan mucoadhesive, dan profil pelepasan bahan aktif

tablet teofilin lepas lambat dengan sistem kombinasi floating-mucoadhesive.

2. Mengetahui komposisi optimum HPMC dan kitosan untuk tablet teofilin lepas

lambat dengan sistem kombinasi floating-mucoadhesive?

1.4 Manfaat Penelitian

Hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai informasi ilmiah

untuk pengembangan sediaan tablet teofilin lepas lambat dengan sistem kombinasi

floating dan mucoadhesive.

4

BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Mekanisme Pencernaan dalam Lambung

Lambung adalah organ yang memiliki kapasitas penyimpanan dan

pencampuran. Bagian fundus dan badan lambung mampu mengembang untuk

mengakomodasi makanan tanpa banyak meningkatkan tekanan dalam lambung.

Selaput lambung tidak memiliki jonjot, tetapi terdiri atas sejumlah besar terowongan

lambung yang memperbesar kapasitas penyimpanan lambung. Daerah antrum

bertanggung jawab atas pencampuran dan penghalusan isi lambung (Siregar dan

Wikarsa, 2008).

Saluran cerna selalu memiliki daya gerak. Pada sistem pencernaan makanan

terdapat dua daya gerak, yaitu cara digestif dan cara interdigestif. Daya gerak

interdigestif dicirikan oleh pola siklus yang terdiri dari empat fase, yaitu :

Fase I : periode tidak ada kontraksi;

Fase II : periode kontraksi berselang sebentar-sebentar;

Fase III : periode kontraksi tetap pada frekuensi maksimal yang bermigrasi secara

distal;

Fase IV : periode transisi fase III ke fase I.

Siklus lengkap yang mencakup keempat fase memiliki durasi rata-rata 90-120 menit

pada manusia dan anjing. Kondisi tertentu seperti pertumbuhan bakteri, ketegangan

mental, dan variasi siang hari atau kombinasinya dapat mempengaruhi durasi masing-

masing fase dan juga siklus total (Chien, 1992).

Setiap sistem lepas lambat yang menghantarkan zat aktif dan didesain untuk

tinggal di dalam saluran cerna selama keadaan puasa hendaknya mampu menghindari

kerja fase III. Hal tersebut bertujuan untuk meningkatkan waktu tinggal zat aktif

dalam saluran cerna (Chien, 1992).

5

Bentuk sediaan padat dapat tinggal di lambung pada kondisi puasa selama

kira-kira 0-120 menit, bergantung pada kedekatan waktu pencernaan aktivitas fase III

berikutnya. Selama fase I, ketika minim kontraksi, cairan atau solid tidak bergerak

atau sedikit bergerak di dalam usus halus. Sebaliknya, pada fase II dan III, aliran

bahan dalam pembuluh usus halus menjadi semakin cepat. Selain itu terjadi

pemisahan cairan dan solid; cairan cenderung bermigrasi selama fase II dan solid

selama fase III. Aktivitas motor usus halus selama keadaan puasa kemungkinan tidak

cukup kuat untuk memindahkan solid (Chien, 1992).

Mekanisme pengayaan terjadi pada saat lambung dalam keadaan kenyang dan

dipengaruhi oleh viskositas makanan. Bentuk sediaan cenderung tinggal di daerah

antrum jika solid berukuran besar karena penghalusan makanan terjadi di daerah

tersebut. Sebaliknya, bentuk sediaan unit ganda terdispersi dan dikosongkan bersama

dengan makanan sehingga menunjukkan derajat distribusi yang besar. Total waktu

pengosongan lambung beragam dalam rentang antara 2-6 jam (Chien, 1992).

Mayoritas bentuk sediaan yang diberikan secara oral dalam keadaan puasa

akan dikosongkan dalam waktu 90 menit. Pada saat kondisi kenyang, tablet dan

kapsul yang tidak terdisintegrasi akan tinggal dalam lambung selama 2-6 jam dan

baru mulai dikosongkan di permulaan keadaan puasa, sedangkan bentuk sediaan

terdisintegrasi dan partikel-partikel kecil dikosongkan bersama dengan makanan.

Waktu transit total makanan dan bentuk sediaan dari lambung sampai katup ileosekal

manusia kira-kira 3-6 jam dalam keadaan puasa, dan 6-10 jam dalam keadaan

kenyang (Chien, 1992).

2.2 Sediaan Lepas Lambat

Sediaan lepas lambat didesain untuk memberikan suatu dosis zat aktif sebagai

terapi awal (loading dose) kemudian diikuti oleh pelepasan zat aktif yang lebih

lambat dan konstan. Kecepatan pelepasan dosis pemeliharaan didesain agar jumlah

zat aktif yang hilang dari tubuh karena eliminasi diganti secara konstan. Konsentrasi

zat aktif dalam plasma dipertahankan selalu konstan dengan fluktuasi minimal pada

6

pemberian sediaan lepas lambat (Shargel and Yu, 1985). Sediaan dengan sistem lepas

lambat yang didesain dengan tepat merupakan suatu kemajuan dalam menangani dua

aspek penting dalam pemberian obat, yaitu penempatan ruang dan penghantaran

sementara suatu zat aktif (Gennaro, 2000).

Tujuan pembuatan bentuk sediaan lepas lambat pada umumnya adalah

mempertahankan konsentrasi zat aktif dalam darah atau jaringan untuk periode waktu

yang diperpanjang. Hal tersebut dapat dicapai dengan mencoba memperoleh bentuk

sediaan dengan kinetika pelepasan orde-nol. Kinetika pelepasan orde-nol

menunjukkan pelepasan zat aktif dari bentuk sediaan tidak bergantung pada jumlah

zat aktif dalam sistem pemberian, atau dapat dikatakan kecepatan pelepasannya

konstan. Sistem lepas lambat pada umumnya tidak menunjukkan tipe pelepasan ini,

tetapi biasanya mencoba meniru kinetika pelepasan orde-nol dengan menyediakan zat

aktif dengan pelepasan orde-satu yang lambat, yaitu bergantung pada konsentrasi

(Banker and Rhodes, 1990).

Kelebihan atau manfaat sediaan lepas lambat antara lain :

1. Memberikan konsentrasi terapi zat aktif dalam darah yang terus menerus dan

menghasilkan respon klinis yang diperpanjang dan konstan pada pasien. Hal

tersebut dapat memperbaiki efisiensi pengobatan, yakni optimasi terapi;

2. Memperbesar jarak waktu pemberian yang diperlukan, sehingga dapat mengurangi

jumlah total dosis yang diperlukan per hari dan menghindari pemberian obat pada

malam hari. Hal tersebut dapat meningkatkan kepatuhan pasien;

3. Mengurangi fluktuasi konsentrasi zat aktif dalam darah;

4. Mengurangi iritasi saluran cerna dan efek samping lain yang berkaitan dengan

dosis;

5. Memberikan keuntungan ekonomis bagi pasien (Shargel and Yu, 1985; Robinson

and Lee, 1987).

7

Selain itu, bentuk sediaan lepas lambat juga memiliki beberapa keterbatasan,

diantaranya :

1. Harga per unit pada umumnya lebih mahal daripada bentuk sediaan konvensional

dengan bahan aktif yang sama;

2. Memperlihatkan absorbsi zat aktif yang berubah-ubah karena berbagai interaksi

zat aktif dengan kandungan saluran cerna dan mengubah motilitas saluran cerna;

3. Jika terjadi reaksi obat yang merugikan (adverse drug reaction) atau keracunan,

pembersihan zat aktifnya lebih sulit daripada sediaan lepas segera;

4. Hanya didesain untuk populasi normal. Akibatnya, keadaan penyakit yang

mengubah disposisi zat aktif (ekskresi dan metabolisme) serta variasi pasien yang

signifikan tidak diperhitungkan;

5. Tidak semua jenis zat aktif dapat diformulasi ke dalam bentuk sediaan lepas

lambat (Shargel and Yu, 1985; Aulton, 1990).

2.3 Gastro Retentive Drug Delivery System (GRDDS)

Banyak metode yang dapat digunakan untuk membuat sediaan lepas lambat,

salah satunya adalah sediaan yang dirancang untuk tetap tinggal/dipertahankan di

lambung, yang disebut dengan gastroretentive drug delivery system (GRDDS).

GRDDS dapat memperbaiki pengontrolan penghantaran obat-obat yang memiliki

kriteria: untuk aksi lokal di lambung, diabsorbsi secara cepat dan baik di lambung,

tidak stabil dan terdegradasi di dalam saluran intestinal/kolon, kelarutannya rendah

pada pH alkalis, memiliki waktu eliminasi yang pendek serta memiliki indeks terapi

yang sempit (Rocca et al., 2003).

Beberapa keuntungan dari GRDDS antara lain: meningkatkan bioavailabilitas,

dapat mengendalikan penghantaran obat dan mengurangi frekuensi pengobatan,

mengurangi fluktuasi konsentrasi obat, meningkatkan selektivitas pada aktivasi

reseptor, mengurangi aktivitas perlawanan dari tubuh, memperpanjang batas waktu

konsentrasi efektif, meminimalkan aktivitas merugikan pada usus besar, serta

menempatkan penghantaran obat yang spesifik (Garg and Gupta, 2008).

8

Secara umum GRDDS terdiri dari sistem mengembang (swelling), sistem

bioadhesive/mucoadhesive dan sistem mengapung (floating).

2.4 Sistem Mengapung (Floating System)

Sistem mengapung pertama kali diperkenalkan oleh Davis pada tahun 1968.

Floating system merupakan sistem dengan densitas kecil, yang memiliki kemampuan

mengambang kemudian mengapung serta tinggal di lambung untuk beberapa waktu.

Pada saat sediaan mengapung di lambung, obat dilepaskan perlahan pada kecepatan

yang dapat ditentukan. Hasil yang diperoleh adalah peningkatan gastric residence

time dan pengurangan fluktuasi konsentrasi obat dalam plasma (Chawla et al., 2003).

Sistem mengapung pada lambung berisi bahan aktif yang dilepaskan perlahan-

lahan dari sediaan yang memiliki densitas kecil, disebut floating drug delivery system

(FDDS). FDDS memiliki bulk density yang lebih rendah dari cairan lambung. FDDS

tetap mengapung dalam lambung tanpa mempengaruhi kondisi lambung dan obat

dilepaskan perlahan dari sediaan pada kecepatan yang diinginkan (Anonim, 2003).

Bentuk sediaan sistem mengapung banyak diformulasi dengan menggunakan

matriks-matriks hidrofilik dan dikenal dengan istilah hydrodynamically balanced

system (HBS). Hal tersebut dikarenakan pada saat polimer terhidrasi, terjadi

penurunan intensitas akibat matriks yang mengembang, sehingga menjadi gel

penghalang di permukaan bagian luar. Bentuk sediaan ini diharapkan tetap

mengapung selama 3-4 jam dalam lambung tanpa dipengaruhi oleh kecepatan

pengosongan lambung karena densitasnya lebih rendah dari medium dalam lambung.

Polimer yang direkomendasikan untuk formulasi bentuk floating adalah turunan

selulosa, khususnya hidroksi propil metil selulosa (HPMC) (Moes, 2003).

Sistem mengapung dapat diklasifikasikan menjadi dua kelompok, yaitu :

1. Non-Effervescent system

Sistem ini biasanya menggunakan matriks yang memiliki daya pengembangan

tinggi seperti selulosa, jenis hidrokoloid, polisakarida dan polimer seperti

polikarbonat, poliakrilat, polimetakrilat dan polistiren. Salah satu cara formulasi

9

bentuk sediaan sistem mengapung ini yaitu dengan mencampur zat aktif dengan

gel hidrokoloid. Hidrokoloid akan mengembang ketika kontak dengan cairan

lambung setelah pemberian oral, tinggal dengan bentuk yang utuh dan memiliki

bulk density yang lebih kecil dari kesatuan lapisan luar gel. Struktur gel bertindak

sebagai reservoir obat yang akan dilepaskan perlahan dan dikontrol oleh difusi

melalui lapisan gel (Anonim, 2003).

2. Effervescent system

Sistem ini diformulasi menggunakan polimer yang dapat mengembang seperti

methocel, polisakarida, kitosan ditambah dengan komponen effervescent, seperti

natrium bikarbonat dan asam sitrat atau asam tartrat. Matriks akan membentuk gel

ketika kontak dengan cairan lambung, kemudian terbentuklah gas karbondioksida

(CO2) yang dihasilkan dari sistem effervescent. Gas tersebut akan terperangkap

dalam gelyfiedhydrocolloid yang mengakibatkan tablet akan mengapung,

meningkatkan pergerakan sediaan, sehingga akan mempertahankan daya

mengapungnya (Anonim, 2003).

2.5 Sistem Mucoadhesive

Sistem bioadhesive atau mucoadhesive merupakan suatu sistem yang

menyebabkan tablet dapat terikat pada permukaan sel epitel lambung (mucin) dan

memperpanjang waktu tinggal di lambung. Konsep dasarnya adalah mekanisme

perlindungan pada gastrointestinal. Daya lekat epitel dari mucin telah diketahui dan

digunakan dalam pengembangan GRDDS melalui penggunaan polimer

mucoadhesive. Perlekatan sistem penghantaran obat pada dinding lambung

meningkatkan waktu tinggal terutama di tempat aksi (Chawla et al., 2003).

Mekanisme perlekatan sediaan mucoadhesive pada mucin diawali oleh kontak

antara sediaan dengan mucus dilanjutkan dengan interpenetrasi polimer ke dalam

mucus. Ada dua ikatan kimia yang terjadi pada bioadhesive. Yang pertama adalah

ikatan kovalen, dimana ikatan ini tidak dikehendaki pada bioadhesive karena sangat

kuat ikatannya. Yang kedua adalah ikatan yang disebabkan oleh gaya tarik-menarik

10

antara gugus molekul yang berbeda, seperti gaya elektrostatik, ikatan van der Waals,

ikatan hidrogen dan hidrofob (Ahuja et al., 1997).

Sediaan mucoadhesive dapat dibuat menggunakan polimer alam dan sintetis

(Salsa et al., 1997). Polimer alam yang prospektif untuk diteliti adalah karboksi metil

selulosa (CMC), gom arab dan natrium alginat. Contoh polimer sintetis yaitu

poliakrilat dan turunan selulosa, seperti karbopol 934P, 940P, 1342, polikarbofil,

hidroksi propil selulosa, HPMC dan hidroksi etil selulosa (Haruta et al., 2001).

2.6 Teofilin

Teofilin memiliki rumus molekul C7H8N4O2 dengan bobot molekul 198,18.

Struktur teofilin dapat dilihat pada gambar 2.1. Teofilin berbentuk serbuk hablur,

putih, tidak berbau, rasa pahit dan stabil di udara. Kelarutan teofilin adalah: sukar

larut dalam air, tetapi lebih mudah larut dalam air panas, mudah larut dalam larutan

alkali hidroksida dan larutan ammonium hidroksida, agak sukar larut dalam etanol,

dalam kloroform dan dalam eter. Panjang gelombang maksimum teofilin secara

teoritis adalah 272 nm (Depkes RI, 1995).

Gambar 2.1 Struktur Teofilin

Teofilin memiliki efek bronkodilatasi yang paling kuat dibandingkan dengan

turunan xantin yang lain, tetapi lebih lemah jika dibandingkan dengan inhalasi beta-2

agonis. Teofilin dapat menurunkan bronkospasme akibat beban kerja dan mengurangi

hiperaktivitas bronkus non-spesifik, meskipun lebih lemah jika dibandingkan dengan

inhalasi beta-2 agonis. Teofilin juga menghambat degranulasi sel mast dengan cara

11

mencegah pelepasan mediator yang dapat menimbulkan bronkospasme dan inflamasi

saluran napas. Di samping itu, teofilin dapat meningkatkan kontraktilitas diafragma.

Pemakaian teofilin dengan bronkodilator lain bersifat aditif (Aditama et al., 1995).

Teofilin merupakan obat paling efektif untuk perawatan asma akut dan kronis.

Konsentrasi serum harus dijaga pada rentang 10-20 µg/mL untuk mendapatkan terapi

yang optimum dengan sedikit resiko dari efek samping (Kristl, 1993). Efek samping

yang tidak diinginkan pada penggunaan teofilin biasanya dihubungkan dengan

konsentrasi plasma dan kenaikannya yang melebihi 20 µg/mL. Efek samping yang

sering terjadi antara lain: sakit kepala, mual, muntah, tidak nyaman pada sekitar

lambung dan lemas (Barnes and Pauwels, 2004).

Teofilin diabsorbsi cepat dan lengkap setelah pemberian oral. Saat mencapai

sirkulasi sistemik, 40% teofilin terikat pada protein plasma dengan volume distribusi

sebesar 0,45 L/kg dan klirens 0,65 mL/kg/menit. Teofilin tidak mengalami first-pass

elimination dan sekitar 90% dimetabolisme di hati (Anonim, 2008). Teofilin memiliki

waktu paruh yang relatif pendek, yaitu 8,1 jam dan indeks terapi yang sempit yaitu

10-20 µg/mL (Bayomi et al., 2001).

Formulasi teofilin dalam bentuk sediaan lepas lambat diharapkan dapat

menghasilkan konsentrasi obat dalam darah yang lebih seragam dan kadar puncak

yang tidak fluktuatif. Bentuk sediaan lepas lambat dapat meningkatkan kepatuhan

pasien terutama jika pasien kesulitan untuk mengonsumsi obat secara berulang

selama serangan asma akut (Bayomi et al., 2001).

2.7 Hidroksi Propil Metil Selulosa (HPMC)

HPMC merupakan polimer hidrofilik dan kelarutannya tidak dipengaruhi oleh

pH, mengandung gugus metoksi 19,0-24,0% dan hidroksipropil 4,0-12,0%. HPMC

bersifat stabil meskipun higroskopis setelah pengeringan dan akan mengalami

penurunan viskositas pada kenaikan temperatur yang tinggi (Rowe et al., 2003).

Struktur HPMC dapat dilihat pada gambar 2.2.

12

Gambar 2.2 Struktur HPMC

HPMC dapat digunakan dalam penyalutan tablet atau granul untuk

mengurangi kecepatan pelepasan obat. Polimer ini dibuat dengan mereaksikan

selulosa yang diberi basa dengan metal klorida untuk memberikan gugus metoksi,

kemudian direaksikan dengan propilen oksida untuk memberikan gugus propilen

glikol eter. Produk yang dihasilkan digunakan secara komersial dengan viskositas

yang berbeda. HPMC memiliki bermacam-macam jenis yang dibedakan berdasarkan

perbedaan viskositas, kelarutannya dalam air dan perbandingan jumlah gugus metoksi

dan hidroksi propil (Lieberman et al.,1989).

HPMC sering digunakan dalam pembuatan bentuk sediaan dengan mekanisme

pelepasan terkendali untuk menghambat pelepasan zat aktif dengan cara memperlama

waktu tinggal obat dalam lambung. HPMC memiliki rantai polimer yang panjang

sehingga pada waktu kontak dengan media disolusi akan terbentuk lapisan gel yang

semakin tebal dengan bertambahnya waktu. Semakin panjang rantai polimer dapat

menyebabkan pembentukan lapisan gel yang makin tebal, sehingga penghalang yang

harus dilewati zat aktif obat dalam berdifusi keluar dari matrik semakin sulit saat

berinteraksi dengan medium disolusi (Buang, 2006).

2.8 Kitosan

Kitosan adalah hasil deasetilasi kitin dengan menggunakan basa pekat,

menyisakan gugus amina bebas yang menjadikannya bersifat polikationik sebanyak

mungkin (Pasaribu, 2004). Rumus empiris kitosan adalah C6H6CNHCOCH3. Kitosan

13

merupakan polisakarida yang paling banyak terdapat di alam setelah selulosa, yaitu

terdapat pada limbah udang dan kepiting yang cukup banyak terdapat di Indonesia.

Menurut Toharisman (2007), kitosan lebih bersifat biokompatibel dan

biodegradabel dibandingkan dengan polimer sintetik lainnya. Kitosan juga mudah

berinteraksi dengan zat-zat organik lainnya seperti protein. Oleh karena itu, kitosan

relatif lebih banyak digunakan pada berbagai bidang industri terapan dan industri

kesehatan (Widodo et al., 2005). Struktur kitosan dapat dilihat pada gambar 2.3.

HO

H

H

NH2H

OH

CH2OH

H

O

O

HO

H

H

NH2H

OH

CH2OH

H

Gambar 2.3 Struktur kitosan

Kitosan dapat memperlambat pelepasan obat dari matriks melalui mekanisme

penghambatan proses difusi. Hal tersebut dikarenakan kitosan dapat membentuk

lapisan gel yang memiliki viskositas dalam suasana asam seperti medium dalam

lambung. Kitosan digunakan sebagai matriks yang dapat menghambat pelepasan obat

dengan cara cairan media disolusi berpenetrasi ke dalam matrik yang menyebabkan

matriks mengembang dan membentuk gel. Lapisan gel ini berfungsi sebagai

penghalang di sekeliling matriks yang mengontrol pelepasan obat dari dalam matriks

(Satpathy, 2008).

2.9 Metode Cetak Langsung

Istilah cetak langsung menyatakan proses ketika tablet dicetak langsung dari

campuran serbuk zat aktif dan eksipien yang sesuai (termasuk pengisi, disintegran

dan lubrikan), yang akan mengalir dengan seragam ke dalam lubang cetak dan

14

membentuk suatu padatan yang kompak. Tidak ada prosedur pra-perlakuan granulasi

basah atau kering yang diperlukan pada campuran serbuk (Siregar dan Wikarsa,

2008). Cetak langsung mensyaratkan suatu pendekatan baru dan kritis dalam

menyeleksi bahan-bahan mentah, sifat aliran dan campuran serbuk, serta pengaruh

perubahan/variasi formulasi pada kompresibilitas (Lieberman et al., 1989; Swarbrick

and Boylan, 1991).

Cetak langsung memiliki beberapa keuntungan, antara lain: lebih ekonomis

karena terjadi pengurangan waktu dan proses yang dapat mengurangi biaya tenaga

kerja, tahap manufaktur dan jenis peralatan lebih sedikit, validasi proses lebih sedikit,

dan konsumsi energi lebih rendah (Lieberman et al., 1990). Metode ini dapat

menghilangkan kelembaban dan meningkatkan stabilitas bahan aktif dengan

meminimalisir pertumbuhan mikroba, sehingga lebih sesuai untuk bahan aktif yang

memiliki kelembaban tinggi dan rusak terhadap pemanasan (Gohel, 2005).

Cetak langsung juga memiliki kelemahan, diantaranya: tidak dapat dilakukan

pada zat aktif dengan dosis kecil, zat aktif dengan masalah pemisahan dan

keseragaman kandungan, zat aktif dengan dosis besar yang tidak dapat dicetak

langsung atau yang memiliki sifat aliran yang buruk; dalam pembuatan tablet tertentu

atau dalam banyak pengoperasian manufaktur tablet tertentu (Lieberman et al., 1990).

2.10 Desain Faktorial

Desain faktorial merupakan aplikasi persamaan regresi, yaitu teknik untuk

memberikan model hubungan antara variabel respon dengan satu atau lebih variabel

bebas. Desain faktorial digunakan dalam percobaan untuk menentukan secara

simulasi efek dari beberapa faktor dan interaksinya yang signifikan (Bolton, 1997).

Desain faktorial dua aras berarti ada dua faktor, misalnya A dan B, yang masing-

masing faktor diuji pada dua aras yang berbeda, yaitu aras rendah dan aras tinggi.

Tablet dapat mengandung lebih dari satu jenis bahan penyusun, oleh karena itu

memprediksi sifat-sifat campuran yang terdiri dari bahan dengan sifat masing-masing

dapat menjadi hal yang penting dan menarik. Suatu percobaan dapat dirancang

15

dengan desain faktorial untuk mengetahui faktor dominan yang berpengaruh secara

signifikan terhadap suatu respon (Voight, 1995).

Desain faktorial memiliki beberapa istilah khusus, yaitu faktor, aras, efek, dan

respon. Faktor merupakan setiap besaran yang mempengaruhi respon (Voight, 1995).

Aras merupakan nilai atau tetapan untuk faktor. Pada percobaan dengan desain

faktorial perlu ditetapkan aras yang diteliti yang meliputi aras rendah dan aras tinggi

(Bolton, 1997). Efek adalah perubahan respon yang disebabkan variasi tingkat dari

faktor. Efek faktor atau interaksi merupakan rata-rata respon pada aras tinggi

dikurangi rata-rata respon pada aras rendah. Respon merupakan sifat atau hasil

percobaan yang diamati. Respon yang diukur harus dikuantitatifkan (Bolton, 1997).

Persamaan umum dari desain faktorial adalah sebagai berikut :

Y = b0 + baXA+ bbXB + babXAXB

Y = respon hasil atau sifat yang diamati

XA = aras bagian A

XB = aras bagian B

b0, ba, bb, bab = koefisien, dapat dihitung dari hasil percobaan

16

dikompresi

dicampur selama 25 menit (Campuran 1)

Campuran 1 + Mg Stearat

dicampur selama 5 menit (Campuran 2)

BAB 3. METODE PENELITIAN

2.1 Rancangan Penelitian

Penelitian yang dilaksanakan merupakan penelitian eksperimental laboratorik

dengan metode desain faktorial. Skema langkah kerja penelitian ini dapat dilihat pada

gambar 3.1.

Gambar 3.1 Skema langkah kerja penelitian

Teofilin, HPMC K4M, Kitosan, NaHCO3, Kalsium fosfat dibasik

Pengujian tablet matrik

Keseragaman bobot

Kekerasan

Kerapuhan

Uji pelepasan

teofilin

Uji kekuatan

mucoadhesive

Tablet

Pengujian campuran serbuk

Uji sifat alir

Penetapan kadar teofilin

Penentuan formula optimum berdasarkan metode optimasi desain faktorial

Campuran 2

Uji kemampuan mengapung

Floating lag time

Floating duration time

Analisis data

17

2.2 Alat dan Bahan Penelitian

3.2.1 Alat

Alat-alat yang digunakan dalam penelitian ini adalah: alat uji disolusi tipe

dayung (Pharmeq), spektrofotometer (Genesys tipe 10S UV-Vis), alat uji kerapuhan

tablet (Pharmeq tipe TAB), timbangan analitik digital (Adventure Ohaus), alat

pencetak tablet single punch, alat uji kekerasan tablet (Stokes-Monsanto), alat uji sifat

alir bentuk corong (Pharmeq), alat uji mucoadhesive yang dimodifikasi, alat uji

floating, mortir dan stamper, alat-alat gelas, serta software pengolah data (GraphPad

Prism 6 dan Design Expert 8.0.6).

3.2.2 Bahan

Bahan-bahan yang digunakan dalam penelitian ini adalah: teofilin (CSPC

Innovation Pharmaceutical, China), HPMC K4M (Shin-Etsu Chemical, Jepang),

kitosan (Biotech Surindo), natrium bikarbonat, kalsium fosfat dibasik, magnesium

stearat, akuades bebas karbondioksida, asam klorida, kalium klorida, dan lambung

kelinci lokal (jenis kelamin jantan, usia 6-8 bulan, bobot 1-2 kg).

2.3 Lokasi dan Waktu Penelitian

Penelitian ini dilakukan di Laboratorium Teknologi Farmasi, Bagian

Farmasetika Fakultas Farmasi Universitas Jember pada bulan Juni-Oktober 2011.

2.4 Prosedur Penelitian

2.4.1 Penentuan dosis teofilin

Perhitungan dosis teofilin dilakukan dengan memperhatikan data-data

farmakokinetika sebagai berikut :

t ½ = 8,7 jam

Vd = 0,45 L/kgBB

Cp = 10 µg

(Anonim, 2008)

18

F = 0,96

(Hendeles et al., 2002)

Berat badan rata-rata orang dewasa Indonesia = 60 kg

maka dosis teofilin yang dibutuhkan adalah :

Vd (total) = 0,45 L/kgBB × 60 kg

= 27 L

Kel = 0,693

t1

2

= 0,693

8,7 jam

= 0,0796/jam ≈ 0,08/jam

Cl = Kel × Vd

= 0,08/jam × 27.000 mL

= 2.160 mL/jam

Dosis =Cp × Cl × τ

F

D(d osi =10 µg/mL × 2.160 mL/jam × 12 jam

0,96

= 270.000 µg = 270 mg

2.4.2 Formula

Penelitian ini dilakukan dengan mengaplikasikan metode desain faktorial

untuk menentukan formula optimum tablet lepas lambat teofilin yang dirancang

untuk tetap tinggal di lambung selama 12 jam. Penelitian menggunakan empat

rancangan formula dengan variabel bebas (faktor) dan variabel terikat (respon)

sebagai berikut :

Variabel bebas (X) : XA = jumlah polimer HPMC

XB = jumlah polimer kitosan

Variabel terikat (Y) : Y1 = waktu yang dibutuhkan tablet untuk mulai mengapung

(floating lag time)

19

Y2 = durasi mengapung tablet (floating duration time)

Y3 = kekuatan mucoadhesive

Y4 = dissolution efficiency (DE480)

Susunan aras faktor berdasarkan desain faktorial dapat dilihat pada tabel 3.1,

sedangkan set standar percobaan dapat dilihat pada tabel 3.2.

Tabel 3.1 Susunan aras faktor berdasarkan desain faktorial

Faktor Aras rendah (-1) Aras tinggi (+1)

HPMC K4M 60 140

Kitosan 40 90

Tabel 3.2 Set standar percobaan berdasarkan desain faktorial

Percobaan Faktor A

(HPMC K4M) Faktor B (Kitosan)

Faktor A dan B

(1) -1 -1 +1 A +1 -1 -1 B -1 +1 -1

AB +1 +1 +1

Formula secara umum dibuat untuk satu tablet (berat tablet = 550 mg) dengan

dosis teofilin 270 mg sebagai dosis terapi. Susunan formula tablet lepas lambat

teofilin yang akan diteliti dapat dilihat pada tabel 3.3.

Tabel 3.3 Susunan formula tablet lepas lambat teofilin

Bahan Fungsi Berat bahan (mg)

F1 F2 F3 F4

Teofilin Bahan aktif 270 270 270 270

HPMC K4M Polimer floating 60 140 60 140

Kitosan Polimer mucoadhesive 40 40 90 90

NaHCO3

Kalsium fosfat dibasik

Gas generating agent

Bahan pengisi

30

139

30

59

30

89

30

9

Mg stearat Bahan pelincir/lubrikan 11 11 11 11

Berat tablet (mg) 550 550 550 550

20

Natrium bikarbonat (NaHCO3) digunakan sebagai agen pembentuk gas

karbondioksida (CO2). Gas tersebut akan terperangkap oleh lapisan gel yang

terbentuk dari hidrasi matrik oleh air sehingga dapat membentuk tablet dengan

kemampuan mengapung pada media cairan lambung. Kalsium fosfat dibasik

(CaHPO4) digunakan sebagai bahan pengisi untuk membuat kesesuaian berat tablet,

yaitu sampai 550 mg. Bahan ini dipilih karena memiliki sifat alir yang baik dan

merupakan pengisi yang tidak larut air. Magnesium stearat (C36H70MgO4) berfungsi

sebagai lubrikan yang dapat mencegah tablet melekat pada punch serta mencegah

gesekan antara punch dan die pada saat pencetakan tablet. Penambahan magnesium

stearat dalam formula dimaksudkan agar campuran serbuk yang dihasilkan memiliki

sifat alir yang baik.

2.4.3 Pembuatan campuran serbuk

Proses pembuatan tablet dengan metode cetak langsung diawali dengan

pembuatan campuran serbuk yang dilakukan dengan cara sebagai berikut: teofilin,

HPMC K4M, kitosan, NaHCO3, dan kalsium fosfat dibasik dihaluskan dalam mortar

lalu dicampur dalam wadah selama 25 menit. Campuran yang dihasilkan

ditambahkan magnesium stearat, kemudian dicampur lagi selama 5 menit.

2.4.4 Evaluasi campuran serbuk

a. Penentuan sifat alir

Ditimbang 100 g campuran serbuk, dimasukkan pada corong yang dasarnya

masih tertutup, penutup dasar corong dibuka dan alat pencatat waktu dijalankan.

Pencatatan waktu dihentikan pada saat semua serbuk telah melewati corong. Diukur

tinggi campuran serbuk (h) dan jari-jari (r) campuran serbuk. Dihitung tangen sudut

diam dengan membagi h dengan r, kemudian dapat ditentukan sudut diam campuran

serbuk. Kecepatan alir diperoleh dengan membagi banyaknya campuran serbuk

dengan waktu alir. Sifat alir dipersyaratkan dengan sudut diam tidak lebih dari 30°

(Lachman et al., 1994). Sedangkan kecepatan alir yang baik yaitu tidak lebih dari 10

21

detik per 100 g (Fudholi, 1983). Hubungan antara sudut diam dengan sifat alir

campuran serbuk dapat dilihat pada tabel 3.4.

Tabel 3.4 Hubungan antara sudut diam dengan sifat alir campuran serbuk

Sudut diam Sifat alir

≤ 30° Sangat baik

30° - 40° Baik

40° - 50° Agak baik

≥ 50° Buruk

b. Uji keseragaman kandungan teofilin dalam campuran serbuk

1) Penentuan panjang gelombang maksimum

Larutan baku induk dibuat dari 50 mg teofilin dilarutkan dalam 100 mL

akuades (500 ppm), dikocok sampai larut. Larutan baku induk 1 dipipet 1,0 mL lalu

dimasukkan dalam labu ukur 50 mL dan ditambahkan akuades sampai garis batas,

dikocok sampai homogen. Larutan yang diperoleh mengandung teofilin 10 μg/mL (10

ppm) dan diamati serapannya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang 250-

400 nm kemudian ditentukan panjang gelombang maksimumnya.

2) Pembuatan larutan baku teofilin

Larutan baku induk dibuat pengenceran sehingga didapatkan larutan dengan

konsentrasi 5 ppm, 10 ppm, 15 ppm, 20 ppm, dan 30 ppm. Masing-masing larutan

ditentukan serapannya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang maksimum

kemudian dibuat kurva baku.

3) Penentuan kadar teofilin dalam campuran serbuk

Sejumlah campuran serbuk yang mengandung 25 mg teofilin dilarutkan dalam

100 mL dengan akuades hingga tanda batas dan dikocok sampai larut kemudian

larutan disaring. Dipipet 1,0 mL dari larutan dimasukkan ke dalam labu ukur 25 mL

dan ditambahkan akuades sampai garis batas, dikocok sampai homogen. Larutan ini

mengandung teofilin 10 μg/mL (10 ppm) dan diamati serapannya dengan

22

spektrofotometer pada panjang gelombang maksimum. Dihitung kadar teofilin

dengan menggunakan kurva baku teofilin. Replikasi dilakukan sebanyak lima kali.

Pengambilan sampel dilakukan pada lima tempat yang berbeda.

Keseragaman kadar serbuk teofilin dapat ditentukan dengan melihat nilai

koefisien variasi (CV) yang diperoleh dari replikasi sampel. Nilai CV yang

diinginkan adalah kurang dari 6% (Saifullah et al., 2007).

Keterangan : CV = koefisien variasi

SD = simpangan baku

= harga rata-rata % recovery

2.4.5 Pencetakan tablet

Campuran serbuk masing-masing formula dikompresi menjadi tablet matriks

dengan metode cetak langsung menggunakan pencetak tablet single punch. Tablet

dicetak dengan berat masing-masing 550 mg dan kekerasan tablet dikendalikan

sebesar 4-8 kg.

2.4.6 Evaluasi tablet

a. Pengujian keseragaman bobot

Pengujian keseragaman bobot dilakukan dengan menimbang 20 tablet lalu

dihitung bobot rata-rata tiap tablet. Menurut FI edisi III, jika ditimbang satu per satu,

tidak boleh lebih dari dua tablet yang masing-masing bobotnya menyimpang dari

bobot rata-rata lebih besar dari harga yang ditetapkan kolom A yaitu 5%, dan tidak

satu tabletpun yang bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih dari harga yang

ditetapkan kolom B yaitu 10% (Depkes RI, 1979). Persyaratan penyimpangan bobot

tablet dapat dilihat pada tabel 3.5.

100%x

SDCV

x

23

Tabel 3.5 Persyaratan penyimpangan bobot tablet

Bobot rata-rata Penyimpangan bobot rata – rata dalam %

A B

25 mg atau kurang 15 % 30 %

26 mg – 150 mg 10 % 20 %

151 mg – 300 mg 7,5 % 15 %

Lebih dari 300 mg 5 % 10 %

b. Pengujian kekerasan tablet

Pemeriksaan kekerasan tablet dengan alat penguji Pharmeq Stokes-Monsanto

Hardness Tester adalah sebagai berikut: sebuah tablet dijepitkan secara ringan

dengan posisi tegak dan dipastikan tablet tidak bergerak. Mistar ukur digeser hingga

skala pada alat pada angka nol segaris dengan garis penunjuk, mistar ukur ditahan

agar tidak bergerak. Knop ulir diputar kembali searah jarum jam sampai tablet pecah.

Pada saat tablet pecah, skala dibaca yang dinyatakan dalam satuan kilogram.

Dilakukan replikasi sebanyak 10 kali dan dihitung rata-ratanya (Depkes RI, 1995).

c. Pengujian kerapuhan tablet

Pengujian kerapuhan tablet matrik dilakukan dengan alat Pharmeq Friability

Tester dengan cara sebagai berikut: diambil sebanyak 20 tablet matrik dan

dibersihkan dari serbuk yang menempel. Tablet kemudian ditimbang (W1) dan

dimasukkan dalam alat uji. Alat dijalankan dengan kecepatan 25 rpm selama 4 menit.

Tablet kemudian dikeluarkan dan dibersihkan lagi dari serbuk-serbuk yang menempel

lalu ditimbang lagi beratnya (W2). Dihitung % kerapuhannya dengan persamaan.

Penentuan kerapuhan tablet matrik dilakukan dengan pengulangan sebanyak tiga kali.

Persyaratan kerapuhan tablet yang diterima kurang dari 1% (Lachman et al., 1994).

% kerapuhan 100%W

WW

1

21

24

d. Pengujian kemampuan mengapung tablet

Uji keterapungan secara in vitro ditentukan oleh parameter floating lag time

dan floating duration time. Uji dilakukan dengan peralatan beaker glass, alat

pemanas, termometer dan stop watch. Larutan dapar HCl pH 1,2 dimasukkan ke

dalam beaker glass yang telah diletakkan di atas alat pemanas, suhu diatur pada 37 ±

0,5°C, lalu tablet uji dimasukkan ke dalam beaker glass. Dilakukan pengamatan

waktu awal mengapung dengan pencatat waktu. Waktu yang diperlukan untuk tablet

dapat naik sampai permukaan dan mulai mengapung pada permukaan medium

disolusi dicatat sebagai floating lag time, sedangkan waktu bagi tablet tetap konstan

di permukaan media disolusi dicatat sebagai floating duration time. Floating lag time

tablet teofilin dikontrol antara 25-600 detik dan floating duration time tidak kurang

dari 12 jam agar dapat memperlama waktu tinggal dalam lambung. Tiap formula

direplikasi sebanyak 6 kali (Rosa et al., 1994).

e. Pengujian kekuatan mucoadhesive

Uji mucoadhesive dilakukan menggunakan metode keseimbangan yang

dimodifikasi (El-Kamel et al., 2002). Pengujian menggunakan lambung kelinci.

Parameter yang dikontrol adalah jenis kelinci lokal, jenis kelamin jantan, usia dewasa

6-8 bulan dan memiliki bobot 1-2 kg. Lambung yang telah dibersihkan isinya dibuka

dan dibentangkan pada papan fiksasi dengan bantuan jarum pentul atau push pin.

Tablet uji diletakkan di atas jaringan lambung dan diberi beban 5 g selama 5 menit,

sehingga tablet dapat berinteraksi dengan jaringan lambung. Tablet dilepaskan dari

jaringan dengan cara ditarik menggunakan alat penarik dengan beban tertentu

kemudian diberi penambahan beban secara bertahap sebesar 1 g setiap 1 menit

sampai tablet terlepas dari jaringan lambung. Massa beban yang mampu menarik

tablet dari jaringan dicatat. Percobaan direplikasi 6 kali untuk tiap formula.

25

f. Pengujian pelepasan teofilin dari tablet matrik

1) Pembuatan larutan dapar HCl pH 1,2

Media disolusi yang digunakan adalah dapar HCl pH 1,2 yang dibuat dengan

cara yaitu: diukur 50 mL KCl 0,2 M dimasukkan ke dalam labu ukur 200 mL,

kemudian ditambahkan 85 mL larutan HCl 0,2 N dikocok sampai homogen,

kemudian ditambahkan aqudestilata hingga tanda batas (United States Pharmacopeial

Convention, 2007).

2) Penentuan panjang gelombang maksimum teofilin dalam larutan dapar

Ditimbang sejumlah tertentu teofilin (50 mg) kemudian dimasukkan labu ukur

100 mL, ditambahkan larutan dapar HCl pH 1,2 sebanyak 50 mL, dikocok sampai

larut. Ditambahkan larutan dapar HCl pH 1,2 sampai garis tanda dan dikocok sampai

homogen. Larutan ini sebagai larutan baku induk yang mengandung teofilin 500

µg/mL (± 500 ppm). Diambil 1,0 mL dari larutan baku induk dan dimasukkan dalam

labu ukur 50 mL dan larutan dapar HCl pH 1,2 sampai garis tanda, dikocok sampai

homogen. Larutan yang diperoleh mengandung teofilin 10 µg/ml (±10 ppm). Diamati

serapannya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang 250-400 nm.

Kemudian ditentukan panjang gelombang maksimumnya.

3) Pembuatan kurva baku teofilin dalam larutan dapar

Larutan baku induk teofilin dalam larutan dapar HCl pH 1,2 dibuat

pengenceran sehingga didapat larutan dengan konsentrasi kurang lebih 5 ppm, 10

ppm, 15 ppm, 20 ppm, dan 30 ppm. Larutan masing-masing kemudian ditentukan

serapannya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang maksimum, kemudian

dibuat kurva baku dari hasil pengukuran tersebut.

4) Pengujian disolusi

Uji disolusi tablet matrik teofilin dilakukan dalam medium larutan dapar HCl

pH 1,2 dan menggunakan peralatan tipe II (konstruksi dayung, 50 rpm). Prosedur

26

yang dilakukan adalah sebagai berikut: air dimasukkan ke dalam bak alat uji disolusi

sampai tanda, labu disolusi dipasang dan diisi dengan 900 mL larutan dapar HCl pH

1,2. Temperatur dan waktu untuk uji disolusi yaitu 37 0,5°C selama 8 jam. Setelah

temperatur stabil, tablet matrik dimasukkan pada labu disolusi, dan alat uji disolusi

dijalankan dengan kecepatan 50 rpm. Sampling dilakukan pada waktu 15, 30, 45, 60,

120, 180, 240, 300, 360, 420, dan 480 menit dengan cara mengambil 5 mL larutan

media disolusi. Pengujian disolusi yang dilakukan selama 8 jam diharapkan dapat

menunjukkan dissolution efficiency pada waktu 480 menit (DE480). Setiap kali selesai

sampling dilakukan penambahan 5 mL larutan media disolusi yang baru. Sampel

disaring dengan membran filter selulosa nitrat 0,45 m. Kadar teofilin ditentukan

dengan mengukur serapannya pada spektrofotometer dan membandingkannya dengan

kurva baku. Profil pelepasan teofilin dari tablet matrik dengan memplotkan jumlah

teofilin yang dilepaskan (%) terhadap waktu. Dari kurva profil disolusi dihitung AUC

(Area Under Curve) untuk menentukan DE480.

Dissolution Efficiency (DE) adalah luas daerah dibawah kurva disolusi dibagi

luas persegi, yang menunjukkan 100% zat terlarut pada waktu tertentu. Penggunaan

metode ini mempunyai beberapa keuntungan, antara lain dapat menggambarkan

semua titik pada kurva kecepatan disolusi identik dengan pengungkapan data

percobaan secara in vivo. Nilai yang diperoleh bergantung pada bentuk kurva yang

merupakan gambaran dari kinetika pelarutan suatu zat yang tepat (Khan and Hayer,

1973).

2.4.7 Analisis data

a. Analisis floating lag time dan floating duration time

Persyaratan waktu awal mengapung (floating lag time) yang diinginkan adalah tablet

dapat mengapung dalam waktu 25-600 detik. Durasi keterapungannya (floating

duration time) dipersyaratkan tidak kurang dari 12 jam.

27

b. Analisis kekuatan mucoadhesive

Kekuatan mucoadhesive tablet dinyatakan sebagai massa beban yang dapat

menarik tablet sehingga terlepas dari jaringan mukosa pada lambung kelinci.

Persyaratan kekuatan mucoadhesive yang diinginkan sebesar 20-30 g, karena pada

rentang tersebut tablet akan dapat melekat cukup kuat pada lapisan mukosa lambung

dan tahan terhadap pergerakan cairan dan peristaltik dalam lambung.

c. Analisis kinetika pelepasan teofilin

Dari uji pelepasan teofilin kemudian dianalisis kinetika pelepasannya untuk

masing-masing formula dengan menggunakan persamaan orde nol, persamaan orde

satu dan persamaan model Higuchi (Ashrafi, et al., 2005).

1) Analisis pelepasan orde nol

Analisa kinetika pelepasan orde nol dilakukan dengan menggunakan

persamaan: M = M0 - K0 t

M adalah jumlah sisa obat yang tidak dilepaskan pada waktu t, M0 adalah jumlah obat

yang tidak dilepaskan pada saat t = 0, dan K0 adalah konstanta laju pelepasan.

Persamaan garis linear dapat dibentuk untuk pelepasan orde nol dengan cara

memplotkan jumlah pelepasan terhadap waktu.

2) Analisis kinetika pelepasan orde satu

Analisis kinetika pelepasan orde satu dilakukan dengan menggunakan

persamaan: ln M = ln M0 - K1t

M adalah jumlah obat yang tidak dilepaskan pada waktu t, M0 adalah jumlah obat

yang tidak dilepaskan pada saat t = 0, dan K1 adalah konstanta laju pelepasan.

Persamaan garis linear dapat dibentuk untuk pelepasan orde satu dengan

menggunakan persamaan diatas, yaitu dengan cara memplotkan log sisa obat dalam

terhadap waktu.

28

3) Analisis kinetika pelepasan model Higuchi

Analisa kinetika pelepasan model Higuchi dilakukan dengan menggunakan

persamaan: Q = Ks 𝐭

Q adalah (100-M), Ks adalah konstanta dan t adalah waktu. Untuk mendapatkan

persamaan pelepasan dari pelepasan model Higuchi dilakukan dengan cara

memplotkan jumlah pelepasan vs akar dari waktu.

Dari ketiga persamaan yang dihasilkan, persamaan dengan nilai r2 paling besar

menunjukkan kinetika pelepasan yang paling sesuai untuk masing-masing formula

(Asrafi et al., 2005).

d. Analisis desain faktorial

Dari data hasil pengujian, didapatkan harga untuk masing-masing respon

sehingga dapat dilengkapi persamaan umum Y = b0 + b1XA + b2X B + b12XAX B

sehingga didapatkan persamaan umum hubungan antara faktor (aras) dan respon

(floating lag time, floating duration time, kekuatan mucoadhesive dan DE480).

Berdasarkan rumus Y = b0 + b1XA + b2X B + b12XAX B dapat dihitung harga

koefisien b0, b1, b2, b12. Dari hasil perhitungan menggunakan rumus ini dapat dibuat

contour plot dengan menggunakan program Design Expert versi 8.0.6. Pembuatan

contour plot meliputi floating lag time, floating duration time, kekuatan

mucoadhesive, dan DE480 tablet teofilin sehingga dapat diketahui efek faktor terhadap

respon serta efek kombinasi faktor terhadap respon.

Dari contour plot tersebut kemudian digabungkan menjadi contour plot super

imposed/overlay plot untuk mengetahui komposisi optimum dari kombinasi HPMC

K4M dan kitosan yang akan digunakan sebagai polimer pada pembuatan tablet lepas

lambat teofilin sistem kombinasi floating-mucoadhesive. Dari data juga diperoleh

besarnya efek tiap faktor dan juga interaksinya.

52

BAB 4. HASIL DAN PEMBAHASAN

Penelitian ini dilakukan untuk mengetahui pengaruh aras dari kombinasi

HPMC dan kitosan terhadap kemampuan mengapung, kekuatan mucoadhesive dan

profil pelepasan bahan aktif tablet teofilin lepas lambat dengan sistem kombinasi

floating-mucoadhesive serta untuk mengetahui komposisi optimumnya. Penelitian

dirancang dengan menggunakan metode desain faktorial 22, yaitu dua faktor dan dua

aras sehingga diperoleh empat formula yang berbeda.

4.1 Hasil Pembuatan Campuran Serbuk

Campuran serbuk F1, F2, F3 dan F4 dibuat sesuai dengan berat komposisi

masing-masing bahan yang telah ditentukan dalam formula. Campuran serbuk untuk

masing-masing formula dibuat sebanyak 110 g untuk 200 tablet, yang disesuaikan

dengan jumlah campuran serbuk yang digunakan untuk pengujian campuran serbuk

dan pengujian tablet.

Campuran serbuk dibuat dengan cara pencampuran langsung. Semua bahan

kecuali magnesium stearat ditimbang menggunakan timbangan analitik digital,

dipindahkan ke mortar untuk dilakukan penyeragaman ukuran partikel, lalu

dimasukkan ke dalam wadah dan dicampur selama 25 menit. Setelah pencampuran

pertama kemudian ditambahkan magnesium stearat dan dicampur kembali dalam

wadah selama 5 menit. Campuran serbuk ini siap untuk dilakukan pengujian sifat alir

dan keseragaman kandungan teofilin dalam campuran serbuk, kemudian dicetak

menjadi tablet teofilin lepas lambat.

30

4.2 Hasil Pengujian Sifat Alir Campuran Serbuk

Campuran serbuk sebanyak 100 g diuji sifat alirnya dengan dua parameter,

yaitu: kecepatan alir dan sudut diam. Kecepatan alir serbuk yang baik adalah tidak

kurang dari 10 g/detik (Fudholi, 1983). Serbuk dengan sifat alir baik memiliki sudut

diam antara 30-40° (Lachman et al, 1994).

Berdasarkan pengujian kecepatan alir diperoleh hasil bahwa semua formula

campuran serbuk tidak dapat melewati corong alat uji sehingga tidak dapat diukur

kecepatan alirnya. Sudut diamnya juga tidak dapat ditentukan dalam pengujian ini

karena serbuk tidak dapat mengalir melewati corong.

Sifat aliran serbuk dipengaruhi oleh bentuk dan ukuran partikel serbuk, serta

daya kohesi dan adhesinya. Bentuk partikel yang ekidimensional teratur (bulat atau

kubus), semakin besar diameternya maka sifat alirnya semakin baik. Sifat alir terbaik

terjadi pada diameter optimum partikel (200-500 µm), sedangkan partikel yang

berukuran kurang dari 100 µm cenderung lebih kohesif. Campuran serbuk yang halus

menyebabkan daya adhesi dan kohesi meningkat. Daya adhesi yang besar antara

partikel serbuk dengan dinding corong uji akan mempengaruhi sifat alir, karena dapat

menghambat kemampuan mengalir serbuk. Dalam pengujian ini, polimer HPMC

memiliki pengaruh yang besar pada buruknya sifat alir campuran serbuk karena

HPMC memiliki daya adhesi yang besar, sehingga cenderung menempel pada

dinding alat uji dan menghambat kemampuan mengalir serbuk.

4.3 Hasil Pengujian Keseragaman Kandungan Teofilin dalam Campuran

Serbuk

4.3.1 Hasil penentuan panjang gelombang maksimum teofilin dalam akuades

Larutan teofilin dalam akuades dengan konsentrasi 10 ppm diukur pada

panjang gelombang 250-400 nm, diperoleh hasil absorbansi tertinggi pada 272 nm.

Hal tersebut sesuai dengan panjang gelombang maksimum teofilin secara teoritis,

yaitu 272 nm (Anonim, 1995). Kurva absorbansi teofilin dalam akuades dapat dilihat

pada gambar 4.1.

31

Gambar 4.1 Kurva absorbansi teofilin dalam akuades

4.3.2 Hasil pembuatan kurva baku teofilin

Larutan baku induk teofilin dalam akuades dibuat seri pengenceran dengan

konsentrasi yang berbeda-beda, yaitu 5 ppm, 10 ppm, 15 ppm, 20 ppm dan 30 ppm.

Setelah diukur absorbansinya dengan spektrofotometer pada panjang gelombang 272

nm, diperoleh kurva baku teofilin dalam akuades dengan persamaan regresi linier y =

0,0566x + 0,00216 (r = 0,999). Kurva baku teofilin dalam akuades dapat dilihat pada

gambar 4.2. Hasil pengukuran selengkapnya dapat dilihat pada lampiran B.1.

Gambar 4.2 Kurva baku teofilin dalam akuades

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

0 10 20 30 40

Ab

sorb

ansi

Konsentrasi teofilin (ppm)

y = 0,056x + 0,002r = 0,999

32

4.3.3 Hasil penentuan kadar teofilin

Penentuan kadar teofilin dalam campuran serbuk dilakukan sebanyak lima

replikasi untuk masing-masing formula. Hasil penentuan kadar teofilin dalam

campuran serbuk dapat dilihat pada Tabel 4.2. Hasil pengujian selengkapnya dapat

dilihat pada lampiran B.2 dan B.3.

Tabel 4.2 Kadar teofilin dalam campuran serbuk

Formula % recovery

F1 98,44

F2 98,57

F3 97,37

F4 97,89

Rata- rata % recovery ± SD 98,07 ± 0,91

CV 0,93 %

Berdasarkan tabel 4.2, kandungan teofilin yang terdapat dalam campuran

serbuk F1, F2, F3 dan F4 telah memenuhi persyaratan yang ditetapkan dalam USP

XXXII, yaitu 97-102%. Keempat formula tersebut juga memenuhi persyaratan

homogenitas, yaitu nilai koefisien variasi kurang dari 6%.

4.4 Hasil Pencetakan Tablet

Campuran serbuk dicetak menjadi tablet dengan alat pencetak single punch.

Dilakukan pengontrolan kekerasan tablet 4-8 kg dengan cara mengatur jarak punch

atas ke die serta kekuatan kempanya. Sifat alir campuran serbuk yang buruk

menyebabkan tablet harus dicetak satu persatu (manual) dengan berat masing-masing

550 mg sebanyak 120 buah untuk tiap formula.

4.5 Hasil Evaluasi Sifat Fisik Tablet

4.5.1 Hasil pengujian keseragaman bobot

Uji keseragaman bobot dilakukan untuk tablet yang tidak bersalut dan

mengandung zat aktif tunggal 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih, dari

33

bobot, satuan sediaan (Depkes RI, 1995). Tablet yang diuji memiliki zat aktif tunggal

teofilin seberat 270 mg. Dua puluh tablet ditimbang satu persatu lalu dihitung bobot

rata-ratanya. Menurut Farmakope Indonesia edisi III, dinyatakan bahwa jika

ditimbang satu per satu, tidak boleh lebih dari dua tablet yang masing-masing

bobotnya menyimpang dari bobot rata-rata lebih besar dari harga yang ditetapkan

kolom A yaitu 5%, dan tidak satu tabletpun yang bobotnya menyimpang dari bobot

rata-rata lebih dari harga yang ditetapkan kolom B yaitu 10% (Depkes RI, 1979).

Hasil pengujian keseragaman bobot dapat dilihat pada tabel 4.3.

Dari pengujian keseragaman bobot, keempat formula memenuhi persyaratan

keseragaman bobot yang ditetapkan dalam Farmakope Indonesia III karena tidak

terdapat tablet yang bobotnya menyimpang melebihi dari kolom A (5%) dan kolom B

(10%). Hasil pengujian lebih lengkap dapat dilihat pada lampiran C.1.

Tabel 4.3 Hasil pengujian keseragaman bobot

4.5.2 Hasil pengujian kekerasan dan kerapuhan tablet

Pengujian kekerasan tablet dilakukan dengan menguji sebanyak 10 tablet dari

masing-masing formula dengan alat uji kekerasan. Diperoleh hasil, tiap-tiap formula

memiliki kekerasan tablet sesuai dengan rentang pengontrolan kekerasan, yaitu 4-8

kg. Menurut Ansel (2005), persyaratan kekerasan tablet yang baik yaitu di atas 4 kg.

Hal ini dilakukan agar kekerasan tablet tiap formula lebih seragam, dapat

meningkatkan karakteristik mengapung yang baik dan tidak berpengaruh pada

kecepatan pelepasan teofilin. Sifat bahan penyusun dan kekuatan kompresi alat

pencetak tablet mempengaruhi kekerasannya.

Formula Penyimpangan bobot rata-rata yang diperbolehkan (%)

Kesimpulan Kolom A (syarat 5%) Kolom B (syarat 10%)

F1 549,77 ± 27,49 549,77 ± 54,98 Memenuhi

F2 549,85 ± 27,49 549,85 ± 54,99 Memenuhi

F3 549,99 ± 27,50 549,99 ± 55,00 Memenuhi

F4 549,73 ± 27,49 549,73 ± 54,97 Memenuhi

34

Pengujian kerapuhan tablet dilakukan dengan menguji sebanyak 20 tablet dari

masing-masing formula dengan alat uji kerapuhan dan direplikasi sebanyak tiga kali.

Diperoleh hasil, semua formula memenuhi kriteria kerapuhan tablet yang

dipersyaratkan yaitu kurang dari 1%. Tablet F1 memiliki kekerasan tablet paling

tinggi. Tablet F2 memiliki kekerasan terendah serta persen kerapuhan yang tertinggi.

Hasil pengujian kekerasan dan kerapuhan tablet dapat dilihat pada tabel 4.4 dan hasil

selengkapnya dapat dilihat pada lampiran C.2 dan C.3.

Tabel 4.4 Hasil pengujian kekerasan dan kerapuhan tablet

Formula Kekerasan tablet (kg)

± SD

Kerapuhan tablet (%)

± SD

1

2

3

4

5,80 ± 0,422

5,40 ± 0,459

5,75 ± 0,540

5,50 ± 0,577

0,872 ± 0,024

0,942 ± 0,020

0,866 ± 0,016

0,872 ± 0,064

Uji kerapuhan tablet merupakan uji ketahanan terhadap kehilangan berat

tablet, yang menunjukkan ketahanan tablet terhadap goresan ringan/kerusakan dalam

penanganan, pengemasan dan distribusi. Kerapuhan tablet dipengaruhi kekerasan

tablet dan faktor formulasi. Semakin tinggi tingkat kekerasan tablet akan membuat

kerapuhannya semakin rendah.

4.6 Hasil Pengujian Kemampuan Mengapung Tablet

Pengujian kemampuan mengapung tablet dilakukan dengan simulasi in vitro

menggunakan larutan dapar HCl pH 1,2 dalam beaker glass, dengan mengamati dua

parameter: floating lag time dan floating duration time. Floating lag time

menunjukkan waktu yang dibutuhkan tablet untuk memulai mengapung, sedangkan

floating duration time menunjukkan lamanya waktu tablet mengapung di atas

medium lambung. Hasil pengujian kemampuan mengapung tablet dapat dilihat pada

tabel 4.5. Hasil selengkapnya dapat dilihat pada lampiran C.4 dan C.5.

35

Tabel 4.5 Hasil pengujian kemampuan mengapung tablet

Formula Floating lag time (detik)

± SD Floating duration time (jam)

1

2

3

4

273,50 ± 7,42

59,33 ± 2,58

228,83 ± 5,46

29,33 ± 3,01

> 12

> 12

> 12

> 12

Floating lag time dipengaruhi oleh daya mengembang dari polimer yang

digunakan dalam formula. Polimer yang memiliki daya mengembang besar dapat

segera menyerap cairan ketika terjadi kontak dengan medium, kemudian medium

tersebut dapat segera masuk ke dalam sediaan dan membasahi bahan pembentuk gas

yang terintegrasi di dalamnya. Semakin cepat gas karbondioksida terbentuk maka

semakin cepat pula tablet akan mengapung.

Dari hasil pengujian diketahui bahwa floating lag time tablet dari keempat

formula memenuhi persyaratan yaitu berada pada rentang 25-600 detik. Tablet baru

boleh mengapung setelah 25 detik karena diperlukan waktu bagi tablet dari mulut

untuk sampai ke dalam lambung, kurang lebih 25 detik lamanya. Tablet harus dapat

mengapung sebelum 600 detik adalah untuk menghindari kerja lambung fase III,

yaitu kontraksi tetap pada frekuensi maksimal diikuti dengan migrasi makanan ke

usus. Tablet F4 memiliki floating lag time paling cepat dibandingkan dengan formula

yang lain. Urutan floating lag time dari yang paling cepat adalah F4, F2, F3 dan F1.

Hal ini dikarenakan tablet F4 dan F2 mengandung lebih banyak polimer HPMC

daripada tablet F3 maupun F1. Dalam penelitian ini, HPMC merupakan polimer yang

paling berpengaruh terhadap floating lag time. Polimer ini bersifat hidrofilik,

sehingga akan segera terhidrasi pada saat tablet kontak dengan media pendisolusi.

Hasil analisis variasi (ANOVA) menunjukkan bahwa efek kedua faktor

HPMC dan kitosan berbeda signifikan. Peningkatan jumlah HPMC dan kitosan dalam

formula dapat menurunkan respon floating lag time tablet. Hasil selengkapnya dapat

36

dilihat pada lampiran D.1. Dari hasil analisis dengan desain faktorial, maka untuk

respon floating lag time diperoleh persamaan sebagai berikut:

Final equation in Terms of Coded Factors:

FLT = 147,75 - 103,42 XA - 18,67 XB + 3,67 XA XB

Final Equation in Terms of Actual Factor:

FLT = 478,66550 - 2,82383 HPMC - 1,11345 kitosan + 3,66750E-003

HPMC.kitosan

Pada respon floating lag time nilai efek masing-masing faktor memberikan

nilai negatif sedangkan interaksi keduanya memberikan nilai positif. Nilai efek

HPMC sebesar -103,42, kitosan sebesar -18,67, dan interaksi keduanya bernilai

+3,67. Hal ini berarti bahwa peningkatan jumlah HPMC maupun kitosan saja akan

mempercepat floating lag time tablet. Penggunaan bersama dari HPMC dan kitosan

akan meningkatkan floating lag time, meskipun peningkatan tersebut tidak sebesar

penurunan floating lag time yang disebabkan oleh peningkatan HPMC maupun

kitosan saja. Efek dari kedua faktor, HPMC dan kitosan berupa contour plot dan 3D

surface terhadap respon floating lag time dapat dilihat pada gambar 4.3 dan 4.4.

Gambar 4.3 Contour plot dari respon floating lag time

37

Gambar 4.4 3D surface dari respon floating lag time

Gambar contour plot di atas menunjukkan bahwa penambahan HPMC

maupun kitosan akan menurunkan respon floating lag time tablet, yaitu pada daerah

yang berwarna biru. Hal tersebut berarti floating lag time tablet akan semakin cepat.

Sedangkan daerah berwarna merah menunjukkan nilai respon floating lag time yang

semakin besar.

Tablet lepas lambat yang dibuat pada penelitian ini menggunakan sistem

kombinasi floating-mucoadhesive, dengan menerapkan effervescent system.

Mekanisme keterapungan tablet disebabkan oleh pembentukan gas CO2 sebagai hasil

reaksi netralisasi antara NaHCO3 dan HCl 0,1 N. Pada saat tablet masuk ke dalam

lambung, cairan lambung yang bersifat asam menembus pori-pori matriks yang terdiri

dari polimer gel dan bereaksi dengan NaHCO3 yang bersifat basa sehingga

menghasilkan gas CO2. Gas tersebut terperangkap dalam hidrokoloid yang terbentuk

dan tidak dapat keluar. Hal itulah yang menyebabkan densitas tablet menurun

sehingga dapat mengapung dan bertahan lebih lama di lambung.

Pada pengujian floating duration time, semua formula memenuhi persyaratan

yang diinginkan, yaitu memiliki waktu mengapung tidak kurang dari 12 jam. Tablet

diharapkan mengapung dalam lambung lebih dari 12 jam dan melepaskan obat secara

38

perlahan selama waktu tinggalnya dalam lambung. Pada floating duration time nilai

efek dari masing- masing faktor maupun interaksi keduanya memberikan nilai nol.

Hal tersebut dikarenakan respon yang dihasilkan dari keempat formula adalah sama,

yaitu lebih dari 12 jam sehingga tidak diketahui efek dari masing- masing faktor

terhadap respon floating duration time. Contour plot dan 3D surface dari kedua faktor

terhadap respon floating duration time dapat dilihat pada gambar 4.5 dan 4.6.

Gambar 4.5 Contour plot dari respon floating duration time

Gambar 4.6 3D surface dari respon floating duration time

39

Berdasarkan gambar contour plot di atas dapat diketahui bahwa respon pada

beberapa titik memberikan hasil yang sama sehingga tidak diketahui efek dari faktor

HPMC dan kitosan terhadap respon floating duration time tablet, terlihat dari warna

kuning yang homogeny di semua daerah. Dari hasil analisis dengan desain faktorial,

maka untuk respon floating duration time diperoleh persamaan berikut:

Final Equation in Terms of Actual Factor: (respon tidak bervariasi)

Final equation in Terms of Coded Factors: (respon tidak bervariasi)

4.7 Hasil Pengujian Kekuatan Mucoadhesive Tablet

Pengujian kekuatan mucoadhesive dilakukan dengan menggunakan lambung

kelinci yang sudah ditetesi dengan dapar HCl pH 1,2. Tablet diletakkan di atas

permukaan mukosa lambung kelinci, diberi beban 5 g selama 5 menit. Kemudian

tablet dilepaskan dari jaringan mukosa dengan cara diberi penambahan beban sebesar

1 g setiap menit. Dilakukan replikasi sebanyak enam kali untuk tiap formula. Hasil

pengujian kekuatan mucoadhesive tablet dapat dilihat pada tabel 4.6.

Tabel 4.6 Hasil pengujian kekuatan mucoadhesive tablet

Formula Kekuatan mucoadhesive (g)

± SD

1

2

3

4

21,52 ± 1,79

18,02 ± 0,55

26,52 ± 0,89

25,35 ± 0,75

Dari pengujian, diperoleh hasil kekuatan mucoadhesive tablet F3 > F4 > F1 >

F2. Dari keempat formula hanya F2 yang tidak masuk rentang persyaratan kekuatan

mucoadhesive, yaitu hanya 18,02 g sedangkan yang dipersyaratkan adalah 20-30 g.

Formula yang memiliki kekuatan mucoadhesive tertinggi adalah F3, yang

mengandung polimer HPMC aras rendah dan kitosan aras tinggi, sedangkan yang

terendah adalah F2 dengan HPMC aras tinggi dan kitosan aras rendah. Hal tersebut

40

menunjukkan bahwa penambahan kitosan pada formula akan meningkatkan kekuatan

mucoadhesive tablet.

Mekanisme interaksi kitosan dengan mukosa terjadi melalui interaksi

elektrostatik, ikatan hidrofobik, dan ikatan hidrogen. Pada suasana asam kitosan akan

mengalami protonasi gugus amin menjadi NH3+. Interaksi tersebut terjadi melalui

gaya elektrostatik gugus NH3+ pada kitosan dengan gugus COO

- pada rantai

karbohidrat mukosa. Ikatan hidrofobik terjadi antara gugus residu yang tidak

terdeasetilasi pada kitosan dengan gugus asetil pada asam sialat. Ikatan hidrogen

terjadi antara gugus-gugus hidrogen pada kitosan dan senyawa penyusun mukosa

lainnya (Deacon et al., 2000).

Mekanisme interaksi HPMC dalam sistem mucoadhesive terjadi melalui

ikatan hidrogen. HPMC memiliki gugus hidrosil (-OH) yang akan berinteraksi

dengan mucin mukosa dan cairan lambung. HPMC terhidrasi secara lambat sehingga

interpenetrasi rantai polimer ke dalam jaringan juga terjadi secara lambat. HPMC

merupakan polimer hidrofilik yang mengembang secara lambat untuk membentuk gel

yang memberikan kekuatan ikatan pada mukosa, tetapi HPMC juga mampu

mempertahankan tablet agar mampu menempel pada mukosa untuk periode waktu

yang lama (Balamurugan et al., 2008).

Pada respon kekuatan mucoadhesive, nilai efek masing-masing faktor

memberikan nilai negatif dan positif sedangkan interaksi keduanya memberikan nilai

positif. Nilai efek HPMC sebesar -1,17, kitosan sebesar +3,08, dan interaksi

keduanya bernilai +0,58. Hal ini berarti bahwa semakin banyak polimer HPMC

dalam formula akan menurunkan kekuatan mucoadhesive-nya, sedangkan

penambahan kitosan akan meningkatkan kekuatan mucoadhesive. Penggunaan

bersama dari HPMC dan kitosan akan meningkatkan kekuatan mucoadhesive

walaupun peningkatan tersebut tidak sebesar peningkatan kekuatan mucoadhesive

yang disebabkan oleh peningkatan kitosan saja. Efek dari kedua faktor, HPMC dan

kitosan berupa contour plot dan 3D surface terhadap respon kekuatan mucoadhesive

dapat dilihat pada gambar 4.7 dan 4.8.

41

Gambar 4.7 Contour plot dari respon kekuatan mucoadhesive

Gambar 4.8 3D surface dari respon kekuatan mucoadhesive

Gambar contour plot menunjukkan bahwa semakin banyak jumlah kitosan

dalam formula akan meningkatkan respon kekuatan mucoadhesive yang ditunjukkan

dengan warna merah, sedangkan penambahan HPMC akan menurunkan responnya

yang ditunjukkan dengan warna biru.

Hasil analisis variasi (ANOVA) menunjukkan bahwa efek kedua faktor

HPMC dan kitosan berbeda signifikan. Peningkatan jumlah HPMC dapat

42

menurunkan respon kekuatan mucoadhesive sedangkan peningkatan jumlah kitosan

mampu meningkatkan responnya. Hasil selengkapnya dapat dilihat pada lampiran

D.3. Dari hasil analisis dengan desain faktorial, maka untuk respon kekuatan

mucoadhesive diperoleh persamaan sebagai berikut:

Final equation in Terms of Coded Factors:

Mucoadhesive = 22,85 - 1,17 XA + 3,08 XB + 0,58 XA XB

Final Equation in Terms of Actual Factor:

Mucoadhesive = 21,54300 - 0,067050 HPMC + 0,065050 kitosan + 5,82500E-004

HPMC.kitosan

4.8 Hasil Pengujian Pelepasan Teofilin dari Tablet

4.8.1 Hasil penentuan panjang gelombang maksimum teofilin dalam larutan dapar

Penentuan panjang gelombang (λ) maksimum teofilin dalam medium dapar

HCl pH 1,2 dengan konsentrasi 10 ppm, diperoleh absorbansi maksimum teofilin

pada λ 271 nm. Kurva absorbansi teofilin dalam larutan dapar HCl pH 1,2 dapat

dilihat pada gambar 4.9. Hasil pengukuran panjang gelombang maksimal dalam dapar

HCl pH 1,2 dapat dilihat pada lampiran E.

Gambar 4.9 Kurva absorbansi teofilin dalam larutan dapar HCl pH 1,2

43

4.8.2 Hasil pembuatan kurva baku teofilin dalam larutan dapar

Pembuatan kurva baku teofilin dalam larutan dapar pH 1,2 menggunakan

konsentrasi 5 ppm, 10 ppm, 15 ppm, 20 ppm, 30 ppm. Dari pembuatan kurva baku

tersebut diperoleh persamaan garis regresi liniernya adalah y = 0,0539x + 0,0227

(r = 0,999). Kurva baku teofilin dalam larutan dapar HCl pH 1,2 dapat dilihat pada

gambar 4.10.

Gambar 4.10 Kurva baku teofilin dalam larutan dapar HCl pH 1,2

4.8.3 Hasil pengujian disolusi tablet

Pengujian disolusi tablet lepas lambat teofilin dilakukan dalam media larutan

dapar HCl pH 1,2 dan menggunakan peralatan tipe II (konstruksi dayung, 50 rpm).

Profil disolusi tablet teofilin dapat dilihat pada gambar 4.11. Hasil pengujian

selengkapnya dapat dilihat pada lampiran C9.

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

0 10 20 30 40

Ab

sorb

ansi

Konsentrasi teofilin (ppm)

y = 0,054x + 0,023r = 0,999

44

Gambar 4.11 Profil pelepasan teofilin dari tablet matrik

Berdasarkan hasil pengujian pelepasan teofilin dari tablet matriks, diketahui

bahwa jumlah obat yang terlepas sangat dipengaruhi oleh jumlah polimer yang

digunakan dalam formula. Formula yang mengandung kitosan lebih banyak (aras

tinggi), yaitu pada F3 dan F4, memiliki persentase pelepasan obat yang lebih rendah

dibandingkan dengan F1 dan F2 dengan kitosan aras rendah. Formula dengan jumlah

HPMC dan kitosan maksimum (aras tinggi) yaitu F4 memiliki persentase pelepasan

terendah diantara keempat formula.

HPMC merupakan matrik hidrofilik yang memiliki viskositas tinggi sehingga

akan membentuk lapisan gel yang relatif sulit dikikis oleh pelarut dan menyebabkan

matriks sulit tererosi. Hal tersebut menyebabkan difusi teofilin keluar dari matriks

berjalan lambat. Mekanisme penghambatan kemampuan pelepasan teofilin oleh

kitosan diawali dengan terjadinya hidrasi dan pembentukan gel. Kitosan dalam

medium dapar asam menyebabkan penyumbatan pori tablet sehingga menghambat

masuknya air sehingga menyebabkan terjadinya difusi perlahan melalui lapisan gel

(El-Kamel et al., 2002). Oleh karena itu, peningkatan konsentrasi HPMC maupun

kitosan akan menurunkan pelepasan bahan aktif obat, yaitu teofilin.

0

20

40

60

80

100

120

0 100 200 300 400 500 600Jum

lah

ob

at y

ang

dile

pas

kan

(%

)

Waktu (menit)

Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4

45

4.9 Hasil Perhitungan DE480

Salah satu cara untuk melihat profil pelepasan adalah dengan menghitung

dissolution efficiency (DE). Nilai DE diperoleh dengan cara membagi area under

curve (AUC) dengan luas persegi yang menunjukkan luas area jika seluruh obat

terlepas pada menit tertentu. Pada penelitian ini DE diamati sampai menit ke-480 atau

pada jam ke-8. AUC dihitung dengan menggunakan software GraphPad Prism 6.

Tabel 4.7 menunjukkan hasil perhitungan DE480. Perhitungan selengkapnya dapat

dilihat pada lampiran C.11 dan C.12.

Tabel 4.7 Hasil perhitungan DE480

Formula DE (%) (𝑋 ± 𝑆𝐷)

F 1 58,83 ± 4,12

F 2 73,64 ± 6,12

F 3 37,51 ± 6,35

F 4 39,47 ± 6,88

Effisiensi disolusi menunjukkan jumlah obat yang terlepas pada jangka waktu

tertentu dibandingkan dengan jika obat terlepas secara keseluruhan, dinyatakan dalam

bentuk persentase. DE480 yang diharapkan pada tablet teofilin ini adalah 40-60%.

Penetapan rentang ini didasarkan pada semua formula yang mengikuti kinetika

pelepasan orde nol. Orde nol menunjukkan bahwa pada awal penggunaan sediaan,

jumlah obat yang dilepaskan sebanding dengan waktu sehingga membentuk kurva

linier, yang dilanjutkan dengan pelepasan obat yang konstan dan membentuk garis

lurus horisontal.

Dari hasil pengujian DE480, diketahui bahwa jumlah polimer yang digunakan

berpengaruh pada nilai DE480. Nilai DE480 berturut-turut dari yang terbesar adalah

F2>F1>F4>F3. Nilai DE480 F1 dan F4 menunjukkan bahwa semakin banyak jumlah

komposisi polimer dalam formula akan menghasilkan persentase pelepasan obat yang

makin kecil. F1 yang menggunakan komposisi polimer paling sedikit memiliki nilai

DE480 yang lebih besar daripada F4 yang komposisi polimernya paling banyak. Hal

46

tersebut disebabkan oleh mekanisme pengontrolan pelepasan bahan aktif oleh polimer

melalui mekanisme difusi melalui lapisan gel yang dihasilkan dari hidrasi polimer.

Dari keempat formula, hanya F1 yang masuk rentang yang diinginkan, yaitu 58,83%.

Nilai efek dari faktor HPMC dan kitosan berturut-turut adalah +4,19 dan

-13,87, interaksi keduanya bernilai -3,21. Hal ini berarti bahwa penambahan jumlah

HPMC akan meningkatkan respon DE480 meskipun nilai peningkatannya tidak

sebesar nilai penurunan respon yang disebabkan oleh penambahan jumlah kitosan

dalam formula. Interaksi kedua faktor bernilai negatif, artinya interaksi antara HPMC

dan kitosan dapat menurunkan respon DE480. Hal ini terjadi karena polimer yang

digunakan sudah cukup terbasahi sehingga teofilin dapat berdifusi merata dalam

matriks dan mekanisme pelepasan terjadi melalui proses erosi dan difusi. HPMC

sebagai agen pembentuk lapisan gel dengan viskositas tinggi akan mengontrol laju

erosi tablet, sedangkan kitosan juga akan membentuk lapisan gel yang mengontrol

laju difusi teofilin. Contour plot dan 3D surface dari kedua faktor ini terhadap respon

dapat dilihat pada Gambar 4.12 dan 4.13.

Gambar 4.12 Contour plot dari respon Dissolution efficiency

47

Gambar 4.13 3D surface dari respon Dissolution efficiency

Gambar contour plot menunjukkan bahwa semakin banyak jumlah HPMC

dalam formula akan meningkatkan respon DE480 yang terlihat pada daerah berwarna

merah, sedangkan penambahan jumlah kitosan akan menurunkan respon DE480 yang

ditunjukkan pada daerah berwarna biru.

Hasil ANOVA efek dominan faktor terhadap respon menunjukkan

perbedaan signifikan dengan nilai p < 0,05. Hal ini menunjukkan bahwa terdapat

faktor yang memiliki efek dominan terhadap pelepasan obat yang akan berpengaruh

terhadap nilai DE480. Hasil selengkapnya dapat dilihat pada lampiran D.4.

Dari hasil analisis dengan desain faktorial untuk respon DE480, diperoleh

persamaan sebagai berikut:

Final equation in Terms of Coded Factors:

DE480 = 52,36 + 4,19 XA - 13,87 XB - 3,21 XA XB

Final Equation in Terms of Actual Factor:

DE480 = 57,06850 + 0,31363 HPMC - 0,23365 kitosan - 3,21250E-003 HPMC.kitosan

48

4.10 Hasil Analisis Kinetika Pelepasan Teofilin dari Tablet

Kinetika pelepasan teofilin dari tablet matrik F1, F2, F3 dan F4 dianalisis

menggunakan persamaan orde nol, persamaan orde satu dan persamaan model

Higuchi. Dari masing- masing persamaan tersebut dihitung koefisien korelasi (r).

Persamaan yang mempunyai nilai r paling besar menunjukkan kinetika pelepasan

yang paling sesuai untuk masing-masing formula. Hasil analisis kinetika pelepasan

teofilin dapat dilihat pada Tabel 4.8.

Analisis menggunakan persamaan kinetika orde nol dilakukan dengan

memplotkan jumlah obat yang dilepaskan terhadap waktu. Kurva kinetika orde nol

dapat dilihat pada gambar 4.14.

Gambar 4.14 Kurva kinetika orde nol tablet teofilin

Analisis menggunakan persamaan kinetika orde satu dilakukan dengan

memplotkan ln jumlah obat yang dilepaskan terhadap waktu. Kurva kinetika orde

satu dapat dilihat pada gambar 4.15.

0

50

100

150

200

250

300

350

0 100 200 300 400 500 600

Jum

lah

teo

filin

yan

g d

ilep

aska

n (

mg)

Waktu (menit)

F1 F2 F3 F4

49

Gambar 4.15 Kurva kinetika orde satu tablet teofilin

Analisis menggunakan persamaan kinetika model Higuchi dilakukan dengan

memplotkan jumlah obat yang dilepaskan terhadap akar waktu. Kurva kinetika model

Higuchi dapat dilihat pada gambar 4.16.

Gambar 4.16 Kurva kinetika model Higuchi tablet teofilin

0

1

2

3

4

5

6

7

0 100 200 300 400 500 600

ln ju

mla

h t

eofi

lin y

ang

dile

pas

kan

Waktu (menit)

F1 F2 F3 F4

0

50

100

150

200

250

300

350

0 5 10 15 20 25

Jum

lah

teo

filin

yan

g d

ilep

aska

n (

mg)

Akar waktu (menit1/2)

F1 F2 F3 F4

50

Tabel 4.8 Hasil analisis kinetika pelepasan teofilin dari tablet matriks

Formula r tabel

(N=11)

Nilai r2

Orde 0 Orde 1 Model Higuchi

F1 0,602 0,982 0,868 0,987

F2 0,602 0,916 0,806 0,970

F3 0,602 0,992 0,909 0,968

F4 0,602 0,990 0,906 0,991

Dari tabel di atas dapat diketahui bahwa nilai koefisien korelasi (r) untuk

keempat model kinetika pelepasan lebih besar dari nilai r tabel. Pada F1, F2 dan F4,

nilai r model Higuchi paling besar dibandingkan nilai r pada orde nol dan orde satu,

sedangkan pada F3 nilai r model kinetika orde nol yang paling besar nilainya. Hal ini

berarti F1, F2 dan F4 pelepasannya didominasi model Higuchi, sedangkan F3

didominasi orde nol. Hasil penelitian menunjukkan bahwa mekanisme pelepasan

teofilin dari matriks dikontrol oleh mekanisme difusi dan erosi. F1, F2 dan F4

pelepasannya terjadi secara difusi, sedangkan F3 didominasi oleh mekanisme erosi.

Apabila pelepasan obat dikontrol oleh erosi matriks maka hubungan antara

banyaknya obat yang terlepas terhadap waktu adalah linear dan jika hubungan antara

banyaknya obat yang terlepas terhadap akar waktu adalah linear maka pelepasan obat

dikontrol oleh difusi matriks.

4.11 Hasil Analisis Desain Faktorial dan Penentuan Area Optimum

Setelah dilakukan analisis dari masing-masing respon dapat ditentukan daerah

optimum dengan overlay plot pada Design Expert 8.0.6. Daerah optimum ditentukan

berdasarkan kriteria yang diinginkan untuk masing-masing respon yaitu: floating lag

time, floating duration time, kekuatan mucoadhesive dan DE480. Pada penelitian ini,

kriteria formula optimum yang diinginkan untuk masing-masing respon yaitu:

floating lag time 25-600 detik, floating duration time tidak kurang dari 12 jam,

kekuatan mucoadhesive 20-30 g dan DE480 40-60%. Contour plot masing-masing

respon kemudian digabungkan menjadi contour plot super imposed atau overlay plot.

Hasil penentuan daerah optimum berupa overlay plot dapat dilihat pada gambar 4.17.

51

Gambar 4.17 Overlay plot penentuan daerah optimum formula

Dari gambar 4.17 didapatkan daerah overlay plot berwarna kuning, yang

merupakan daerah optimum. Jumlah HPMC yang dapat memberikan nilai optimum

untuk keempat kriteria respon di atas adalah 60-66,38 mg pada penggunaan kitosan

aras rendah. Jumlah kitosan yang dapat memberikan hasil optimum untuk keempat

kriteria respon adalah 40-74,56 mg pada penggunaan HPMC aras rendah dan 59,81-

87,44 pada penggunaan HPMC aras tinggi. Pada gambar tersebut, formula optimum

pada sembarang titik dapat diketahui dengan memunculkan flag pada daerah

berwarna kuning sehingga akan muncul nilai dari masing- masing respon beserta

jumlah faktor dalam formula. Point of prediction yang dihasilkan sebanyak 34 titik

yang memenuhi persyaratan respon yang diinginkan. Hasil selengkapnya dapat dilihat

pada lampiran D.6.

52

BAB 5. KESIMPULAN DAN SARAN

5.1 KESIMPULAN

Dari penelitian yang telah dilakukan dapat diambil kesimpulan sebagai

berikut:

1. Pengaruh aras dari kombinasi HPMC dan kitosan terhadap kemampuan

mengapung, kekuatan mucoadhesive, dan profil pelepasan bahan aktif tablet

teofilin lepas lambat dengan sistem kombinasi floating-mucoadhesive adalah:

a. Peningkatan jumlah HPMC maupun kitosan akan menurunkan respon floating

lag time tablet teofilin, namun interaksi keduanya akan meningkatkan respon

floating lag time tablet tersebut.

b. Peningkatan jumlah HPMC akan menurunkan respon kekuatan mucoadhesive

tablet teofilin sedangkan peningkatan jumlah kitosan akan meningkatkan

respon kekuatan mucoadhesive tablet. Interaksi keduanya akan meningkatkan

respon kekuatan mucoadhesive tablet.

c. Peningkatan jumlah HPMC akan meningkatkan respon DE480 tablet teofilin

sedangkan peningkatan jumlah kitosan akan menurunkan respon DE480.

Interaksi keduanya akan menurunkan respon DE480 tablet tersebut.

2. Komposisi optimum untuk tablet teofilin, yaitu jumlah HPMC 60-66,38 mg pada

penggunaan kitosan aras rendah. Dibutuhkan jumlah kitosan 40-74,56 mg pada

penggunaan HPMC aras rendah dan 59,81-87,44 mg pada penggunaan HPMC aras

tinggi untuk mendapatkan kondisi optimum tablet teofilin dengan sistem

kombinasi floating-mucoadhesive.

53

5.2 SARAN

Saran-saran yang bisa penulis berikan setelah melakukan serangkaian

penelitian antara lain:

1. Dilakukan pembuatan tablet teofilin dengan metode yang berbeda, misalnya

granulasi basah atau granulasi kering untuk memperbaiki sifat alir campuran

serbuk yang kurang baik.

2. Dilakukan penelitian lebih lanjut terhadap kemampuan mengapung, kekuatan

mucoadhesive dan profil disolusi tablet teofilin secara in vivo.

54

DAFTAR PUSTAKA

Aditama, T.Y., Mangunnegoro, H., dan Ikhsan, M. 1995. Pengobatan Asma dengan

Teofilin Lepas Lambat Dosis Sekali Sehari. Majalah Cermin Dunia

Kedokteran No.101 tahun 1995. Jakarta: Unit Paru Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia.

Ahuja, A., Khar, R.K., and Ali, J. 1997. Mucoadhesive Drug Delivery System. Drug

Dev. Ind. Pharm. 23:5, page 489-515.

Anonim. 2003. Gastro-retentive Drugs: A Review. Page 1-3.

http://www.expresspharmapulse.com (diakses 15 September 2005).

Anonim. 2008. Theophylline: Drug Information Online. Drug.com.

http://www.drugs.com/pro/theophylline.html. (diakses 27 September 2008).

Ansel, H. C. 2005. Pengantar Bentuk Sediaan Farmasi: Edisi Keempat. Jakarta: UI

Press.

Asrafi, M., Chowdhury, J.A., and Reza, M.S. 2005. Controlled Release of Metformin

Hydrochloride I. In vitro Release from Physical Mixture Containing Xanthan

Gum as Hydrophilic Rate Retarding Polymer. Dhaka University Journal of

Pharmaceutical Sciences.

http://www.ingentaconnect.com/content/apl/tmnc/2009/00000026/00000001/a

rt00006.

Aulton, M.E. 1990. Pharmaceutics : The Science of Dosage Form Design. Churchill

Livingstone.

Balamurugan, Saravanan, Ganesh, Senthil, Hemalatha, dan Pandya. 2008.

Development and In-vitro Evaluation of Mucoadhesive Buccal Tablets of

Domperidone. Research J. Pharm. and Tech. 1(4): Oct.-Dec.

http://rjptonline.org/RJPT_Vol1(4)/16.pdf. (diakses 14 Oktober 2010)

Banker, G.S. and Rhodes, C.T. 1990. Modern Pharmaceutics. Second Edition.

Revised and Expanded. Marcel Dekker, Inc.

Bayomi, M.A., Al-Suwayeh, S.A., and El-Helw, A.M. 2001. Excipient-Excipient

Interaction in the Design of Sustained-Release Theophylline Tablets: In Vitro

and In Vivo Evaluation. Drug Dev. Ind. Pharm, page 499-506.

55

Bolton, S. 1997. Pharmaceutical Statistics: Practical and Clinical Applications.

Third edition, page 591-610. New York: Marcel Dekker Inc.

Buang, A. 2006. Pengaruh Kadar HPMC 90 SH 4000SR terhadap Pelepasan

Atenolol Berbasis Matrik Kombinasi dengan HPMC 90 SH 100000SR.

Surabaya: Airlangga University Library.

Chawla, Gupta, Koradadia, and Bansal. 2003. Gastroretention : A Means to Adress

Regional Variability in Intestinal Drug Absorption. Pharmaceutical

Technology, page 50-60 http://www.pharmtech.com (diakses 30 Nopember

2005)

Chien, Y.W. 1992. Novel Drug Delivery Systems. Second Edition. Revised and

Expanded. Marcel Dekker Inc.

Deacon, Gurk, Roberts, Williams, Tendler, Davies, Davis, and Harding. 2000. Atomic

Force Microscopy of Gastric Mucin and Chitosan Mucoadhesive Systems.

Biochem J. 348, 557-563.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1979. Farmakope Indonesia. Edisi III.

Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

Departemen Kesehatan Republik Indonesia. 1995. Farmakope Indonesia. Edisi IV.

Jakarta: Departemen Kesehatan Republik Indonesia.

El-Kamel, Sokar, Naggar, and Gamal. 2002. Bioadhesive controlled release

metronidazole vaginal tablets. Acta Pharm. 52, page 171–179.

http://www.idd.hr/tbhzc/ap/ap2002303.pdf

Emami, J. and Tavakoli, N. 2004. Formulation of Sustained-Release Lithium

Carbonate Matrix Tablets: Influent of Hydrophilic Material on The Release

Rate and In Vitro-In Vivo Evaluation. J Pharm Pharmaceut Sci, 7(3), page

338-344.

Fudholi, A. 1983. Metodologi Formulasi dalam Kompresi Direk. Majalah Medika

7(9), hal. 586-593.

Garg, R. and Gupta, G.D. 2008. Progress in Controlled Gastroretentive Delivery

Systems. Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 7 (3), page 1055-1066.

http://www.tjpr.org (diakses September 2008).

56

Gaykar, Jadhav, Gadhave, and Gaikwad. 2013. Floating-Bioadhesive Tablets as

Innovative Approach to Gastroretention: A Review. WJPPS. ISSN 2278 –

4357, Volume 2 (1), page 108-119.

Gennaro, A. 2000. Remington’s Pharmaceutical Sciences. 20th

Edition. Lippincot

Williams and Wilkins.

Gohel, Mehta, Dave, and Bariya. 2004. A More Relevant Dissolution Method For

Evaluation of Floating Drug Delivery System. Dissolution Technologies Vol.

11, Issue 4, page 22-26.

Gohel, M.C. 2005. A Review of Co-processed Directly Compressible Excipients. J

Pharm Pharmaceutical Sci (www.cspscanada.org), vol 8, no.1 page 76-93.

Haruta, Kawai, Jinnouchi, Ogawara, Higaki, Tamura, Arimori, and Kimura. 2001.

Evaluation of Absorption Kinetics of Orrally Administered Theophylline in

Rat Based on Gastrointestinal Transit Monitoring by Gamma Scintigraphy.

J.Pharm. Sci. 90:4, hal. 464-473.

Hendeles, Weinberger, and Bighley. 2002. Absolut Bioavailability of Oral

Theophylline. http://www.ncbi.nlmnih.gov. (diakses 5 Nopember 2007)

Lachman, L., Lieberman, H.A., dan Kanig, J.L. 1994. Teori dan Praktek Farmasi

Industri II. Edisi ketiga. Jakarta: Universitas Indonesia Press.

Lieberman, H.A., Lachman, L., dan Schwartz, J.B. 1989. Pharmaceutical Dosage

Forms : Tablets. Volume 1. Second Edition. Revised and Expanded. Marcell

Dekker Inc. hal. 188-245.

Lieberman, H.A., Lachman, L., and Schwartz, J.B. 1990. Pharmaceutical Dosage

Forms : Tablets. Volume 3. Second Edition. Revised and Expanded. Marcell

Dekker Inc. hal. 8-11.

Moes, A.J. 2003. Gastric Retention System for Oral Drug Delivery Systems. Business

Briefing pharmatech, page 157-159. http://www.touchbriefings.com (diakses 21

September 2009).

Narendra C., Srinath M.S., Babu G. 2006. Optimization of Bilayer Floating Tablet

Containing Metoprolol Tartrate as a Model Drug for Gastric Retention. AAPS

PharmSciTech 7(2): Article 34. DOI:10.1208/pt070234.

Neal, M.J. 2005. At a Glance Farmakologi Medis (Alih bahasa oleh Juwalita

Surapsari). Jakarta: Penerbit Erlangga.

57

Pasaribu, C. 2004. Berbagai Ragam Pemanfaatan Polimer. Medan: USU Digital

Library.

Patel, S.S., Ray, S., and Thakur, R.S. 2006. Formulation and Evaluation of Floating

Drug Delivery System Containing Clarithromycin for Helicobacter Pylori.

Pharmaceutival Technology. Acta Poloniae Pharmaceutical-Drug Research.

Vol. 63 No.1, page 53-61. (diakses April 2009).

Riyanto, B.S. dan Hisyam, B. 2006. Obstruksi Saluran Pernapasan Akut. Buku Ajar

Ilmu Penyakit Dalam Jilid II Edisi keempat. Jakarta: Pusat Penerbitan

Departemen Ilmu Penyakit Dalam FKUI.

Robinson, J.R. and Lee, V.H.L. 1987. Controlled Drug Delivery, Fundamental, and

Applications. Second Edition. Revised and Expanded. Marcel Dekker.

Rocca, J.G., Omidin, H., and Shah, K. 2003. Progresses in Gastro Drug Delivery

Systems, Bussines Briefing pharmatech. Http://www.touchbriefings.com.

Rosa, M., Zia, H., and Rodhes, T. 1994. Dosing and Testing In-vitro of A Bioadhesive

and Floating Drug Delivery System for Oral Application. Intl. J. Pharm. 105,

page 65-70.

Rowe, J.G., Sheskey, P.J., and Weller, P.J. 2003. Hand Book of Pharmaceutical

Exipient. Fourth edition. Pharmaceutical Press and American Pharmaceutical

Association.

Saifullah, T.N., Yandi, S., dan Utami, R. 2007. Profil Pelepasan Propanolol HCl dari

Tablet Lepas Lambat dengan Sistem Floating Menggunakan Matriks

Methocel K15M. Majalah Farmasi Indonesia, 18(I), hal 48-55.

http://mfi.farmasi.ugm.ac.id/files/news/8._18-1-2007-TN_Saifullah.pdf.

(diakses 20 September 2008)

Salsa, T., Veiga, F., and Pina, M.E. 1997. Oral Controlled-Released Dosage Form I:

Cellulose Ether Polymers in Hydrophilic Matrices. Drug Dev. Ind. Pharm.

23:9, hal. 929-938.

Samran. 2008. Kitosan sebagai Matriks Sediaan Tablet Press Coating. Surabaya:

Badan Penerbit Universitas Airlangga.

Satpathy, T.K. 2008. Chitosan Used in Pharmaceutical Formulation: A Review.

http://www.pharmainfo.net (diakses 29 September 2008).

58

Shargel, L. dan Yu, A.B.C. 1985. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan.

Alih bahasa oleh Fasich dan Siti Sjamsiah. 1988. Surabaya: Airlangga

University Press.

Siregar, C.J.P. dan Wikarsa, S. 2008. Teknologi Farmasi Sediaan Tablet: Dasar-

Dasar Praktis. Jakarta: Penerbit Buku Kedokteran EGC.

Sundaru, H. 2007. Asma Bisa Sembuh atau Problem Seumur Hidup. Jakarta: Fakultas

Kedokteran Universitas Indonesia.

Suriviana, 2005. Penyakit Asma pada Anak. Jakarta: Rineka Cipta.

Swarbrick, J. and Boylan, J.C. 1991. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology.

Volume 4. Marcell Dekker.

Tjay, T.H. dan Rahardja, K. 2007. Obat-Obat Penting: Khasiat, Penggunaan, dan

Efek-Efek Sampingnya. Jakarta: PT Elex Media Komputindo.

Toharisman, A. 2007. Peluang Pemanfaatan Enzim Kitinase di Industri Gula.

Surabaya: Badan Penerbit ITS.

United States Pharmacopeia Convention. 2007. The 2007 of USP 30 – NF 25. e-

book.(CD-ROM). The Official Compendia of Standard.

Voight, R. 1995. Buku Pelajaran Teknologi Farmasi. Yogyakarta: Gajah Mada

University Press.

Widodo, A., Mardiah dan Prasetyo, A., 2005. Potensi Kitosan dari Sisa Udang

Sebagai Koagulan Logam Berat Limbah Cair Industri Tekstil. Surabaya: Badan

Penerbit ITS.

59

LAMPIRAN

A. Certificate of Analysis

A.1 Certificate of analysis teofilin

60

A.2 Certificate of analysis HPMC K4M

61

A.3 Certificate of analysis kitosan

62

B. Hasil Evaluasi Campuran Serbuk dan Mutu Sifat Fisik Tablet

B.1 Hasil pengukuran absorbansi teofilin dalam akuades

Konsentrasi teofilin (ppm) Absorbansi

5,00 0,278

10,00 0,568

15,00 0,859

20,00 1,138

30,00 1,693

Persamaan regresi linier y = 0,0566x + 0,00216

(r = 0,999)

Panjang gelombang maksimum 272 nm

B.2 Tabulasi hasil pengujian keseragaman kadar teofilin dalam campuran serbuk

F Rep Penimbangan

sampel (mg) Serapan

Kadar

teofilin

(ppm)

Jumlah teofilin

dalam sampel

(penelitian)

mg

Jumlah

teofilin dalam

sampel

(teoritis) mg

%

recovery

F1

1 50,9 0,564 9,927 24,816 24,987 99,316

2 50,9 0,560 9,856 24,640 24,987 98,609

3 50,8 0,552 9,714 24,286 24,938 97,386

4 50,8 0,555 9,767 24,419 24,938 97,917

5 50,9 0,562 9,891 24,728 24,987 98,962

F2

1 51,0 0,562 9,891 24,728 25,036 98,768

2 50,9 0,564 9,927 24,816 24,987 99,316

3 50,9 0,564 9,927 24,816 24,987 99,316

4 50,8 0,550 9,679 24,198 24,938 97,032

5 50,9 0,559 9,838 24,595 24,987 98,432

F3

1 50,9 0,556 9,785 24,463 24,987 97,902

2 50,8 0,548 9,644 24,110 24,938 96,677

3 50,9 0,553 9,732 24,330 24,987 97,371

4 50,9 0,554 9,750 24,375 24,987 97,548

5 50,9 0,553 9,732 24,330 24,987 97,371

F4

1 50,9 0,560 9,856 24,640 24,987 98,609

2 51,0 0,562 9,891 24,728 25,036 98,768

3 51,0 0,558 9,820 24,551 25,036 98,062

4 50,9 0,556 9,785 24,463 24,987 97,902

5 50,9 0,546 9,608 24,021 24,987 96,134

63

Formula Rata- rata % recovery

F1 98,438

F2 98,573

F3 97,374

F4 97,895

Rata- rata % recovery

4 formula ± SD 98,070 ± 0,909

CV 0,927 %

B.3 Contoh perhitungan kadar teofilin dalam campuran serbuk

Perhitungan kadar teofilin pada campuran serbuk formula 1 replikasi 1

Penimbangan teoritis untuk sejumlah serbuk yang mengandung 25 mg teofilin

270 mg teofilin

550 mg campuran sebuk =

25 mg teofilin

x mg campuran serbuk

x = 50,926 mg

Hasil penimbangan campuran serbuknya adalah 50,9 mg

Perhitungan kadar teofilin dalam campuran serbuk (secara penelitian)

Absorbansi yang diperoleh adalah 0,570

Persamaan kurva baku teofilin dalam akuades adalah:

y = 0,0566 x + 0,00216

0,570 = 0,0566 x + 0,00216

x = 10,032 ppm = 10,032 mg/L

Faktor pengenceran:

25 mL

1 mL x 10,032 mg/L = 250,800 mg/L

Dalam 100 mL mengandung:

250,8 mg/L x 100 mL = 250,8 mg

1000 mL x 100 mL = 25,080 mg

64

Perhitungan kadar teofilin dalam campuran serbuk secara teoritis:

50,9 mg

50,926 mg x 25 mg = 24,987 mg

% recovery teofilin formula 1 replikasi 1 adalah:

25,080 mg

24,987 mg x 100 % = 99,312 %

C. Hasil Evaluasi Tablet Matriks

C.1 Tabulasi hasil pengujian keseragaman bobot tablet

Replikasi Bobot (mg)

Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4

1 550,4 550,1 549,6 547,9

2 550,8 549,2 549,4 551,5

3 550,6 549,4 551,8 550,6

4 549,3 550,6 550,2 551,5

5 547,4 550,3 551,1 549,7

6 550,7 547,9 549,5 549,6

7 550,2 550,3 549,3 547,7

8 549,7 550,7 548,6 549,8

9 548,3 550,5 551,2 550,3

10 550,1 550,7 550,0 549,9

11 549,7 551,8 548,8 547,6

12 550,8 549,3 548,4 550,1

13 549,7 549,4 550,3 551,0

14 550,5 551,2 551,1 547,5

15 551,9 549,0 549,1 550,2

16 549,6 548,7 550,0 548,8

17 548,7 550,0 551,3 549,9

18 549,4 548,7 550,5 548,9

19 548,5 550,4 548,8 550,9

20 549,1 548,8 550,8 551,2

Rata-rata 549,77 549,85 549,99 549,73

Persyaratan

(rata-rata 5%) 27,489 27,493 27,5 27,487

Persyaratan

(rata-rata 10%) 54,977 54,985 55 54,973

65

C.2 Tabulasi hasil pengujian kekerasan tablet

Replikasi Kekerasan (kg)

Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4

1 6 6 6 5

2 5 6 6 5

3 6 5 5 6

4 6 5 6 6,5

5 6 5,5 5 6

6 6 6 6 6

7 5 5 6 5

8 6 5,5 6,5 5

9 6 5 6 5,5

10 6 5 5 5

Rata-rata 5,8 5,4 5,75 5,5

SD 0,422 0,459 0,54 0,577

C.3 Tabulasi hasil pengujian kerapuhan tablet

Replikasi Persentase kerapuhan (%)

Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4

1 0,849 0,965 0,852 0,929

2 0,896 0,926 0,883 0,802

3 0,872 0,935 0,863 0,885

Rata-rata 0,872 0,942 0,866 0,872

SD 0,024 0,02 0,016 0,064

C.4 Tabulasi hasil pengujian floating lag time tablet

Replikasi Floating lag time (detik)

Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4

1 281 58 234 30

2 275 62 235 27

3 265 63 221 28

4 267 59 231 29

5 270 57 225 27

6 283 57 227 35

Rata-rata 273,5 59,333 228,833 29,333

SD 7,423 2,582 5,456 3,011

66

C.5 Hasil pengujian floating duration time tablet

Replikasi Floating duration time (jam)

Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4

1 >12 >12 >12 >12

2 >12 >12 >12 >12

3 >12 >12 >12 >12

4 >12 >12 >12 >12

5 >12 >12 >12 >12

6 >12 >12 >12 >12

Rata-rata >12 >12 >12 >12

C.6 Tabulasi hasil pengujian kekuatan mucoadhesive tablet

Replikasi Kekuatan mucoadhesive (g)

Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4

1 19,52 18,52 25,52 24,52

2 21,52 17,52 26,52 25,52

3 19,52 17,52 26,52 25,52

4 23,52 17,52 27,52 24,52

5 21,52 18,52 27,52 25,52

6 23,52 17,52 25,52 26,52

Rata-rata 21,52 18,02 26,52 25,353

SD 1,789 0,548 0,894 0,753

C.7 Hasil pengukuran serapan larutan teofilin dalam dapar HCl pH 1,2

Konsentrasi teofilin (ppm) Absorbansi

5,00 0,286

10,00 0,579

15,00 0,828

20,00 1,086

30,00 1,646

Persamaan regresi linier y = 0,0539x + 0,00227

(r = 0,999)

Panjang gelombang maksimum 272 nm

67

C.8 Tabulasi hasil serapan teofilin pada uji disolusi

Waktu

sampling Replikasi

Serapan

Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4

Menit ke-15

1 0,146 0,250 0,141 0,172

2 0,140 0,237 0,134 0,219

3 0,141 0,219 0,135 0,181

4 0,159 0,224 0,135 0,177

5 0,167 0,209 0,139 0,196

6 0,154 0,198 0,132 0,163

Menit ke-30

1 0,233 0,303 0,166 0,249

2 0,213 0,307 0,164 0,242

3 0,211 0,573 0,172 0,215

4 0,205 0,307 0,165 0,197

5 0,232 0,281 0,170 0,226

6 0,210 0,260 0,172 0,199

Menit ke-45

1 0,291 0,367 0,200 0,251

2 0,268 0,454 0,190 0,267

3 0,259 0,805 0,207 0,253

4 0,256 0,383 0,191 0,229

5 0,300 0,361 0,195 0,289

6 0,260 0,444 0,198 0,223

Menit ke-60

1 0,391 0,429 0,224 0,313

2 0,313 0,534 0,240 0,315

3 0,355 0,907 0,381 0,305

4 0,321 0,431 0,227 0,261

5 0,378 0,416 0,229 0,344

6 0,344 0,581 0,239 0,251

Menit ke-120

1 0,607 0,671 0,346 0,500

2 0,516 0,669 0,343 0,397

3 0,637 1,226 0,596 0,492

4 0,505 0,656 0,360 0,374

5 0,640 0,610 0,338 0,573

6 0,649 0,867 0,365 0,375

Menit ke-180

1 0,852 0,960 0,541 0,680

2 0,786 0,934 0,457 0,515

3 0,829 1,420 0,757 0,671

4 0,653 0,952 0,475 0,477

5 0,867 0,798 0,442 0,707

6 0,749 1,254 0,503 0,484

Menit ke-240

1 0,981 1,327 0,597 0,789

2 1,109 1,349 0,596 0,587

3 1,021 1,603 0,880 0,754

4 0,806 1,515 0,643 0,575

68

5 1,162 1,361 0,543 0,816

6 0,912 1,564 0,610 0,542

Menit ke-300

1 1,280 1,607 0,709 0,920

2 1,321 1,600 0,670 0,699

3 1,324 1,665 0,975 0,889

4 1,066 1,663 0,757 0,696

5 1,408 1,620 0,647 0,946

6 1,185 1,615 0,702 0,630

Menit ke-360

1 1,419 1,681 0,823 1,022

2 1,553 1,624 0,765 0,766

3 1,465 1,693 1,137 1,028

4 1,248 1,677 0,856 0,772

5 1,425 1,625 0,776 1,017

6 1,488 1,633 0,808 0,709

Menit ke-420

1 1,521 1,698 0,921 1,133

2 1,604 1,644 0,857 0,824

3 1,544 1,702 1,239 1,146

4 1,391 1,697 0,947 0,853

5 1,607 1,648 0,842 1,157

6 1,522 1,681 0,902 0,784

Menit ke-480

1 1,575 1,704 1,136 1,168

2 1,633 1,677 1,055 0,941

3 1,641 1,734 1,323 1,249

4 1,529 1,719 1,195 0,955

5 1,609 1,653 1,210 1,243

6 1,563 1,741 1,240 0,853

C.9 Tabulasi hasil persen pelepasan teofilin

Waktu

sampling Replikasi

Persen pelepasan teofilin (%)

Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4

Menit ke-15

1 7,643 14,057 7,066 9,263

2 7,269 13,275 6,643 12,166

3 7,320 11,856 7,009 9,825

4 8,437 12,456 6,705 9,581

5 8,954 11,507 7,272 10,768

6 8,124 10,845 6,834 8,680

Rata-rata 7,958 12,333 6,922 10,047

±SD 0,668 1,183 0,238 1,246

Menit ke-30

1 13,036 17,335 8,625 14,041

2 11,792 17,611 8,517 13,592

3 11,651 33,797 9,318 11,936

4 11,284 17,592 8,580 10,823

5 12,987 15,954 9,210 12,632

69

6 11,590 14,681 9,335 10,907

Rata-rata 12,057 19,495 8,931 12,322

±SD 0,758 7,101 0,395 1,346

Menit ke-45

1 16,632 21,293 10,745 14,165

2 15,201 26,717 10,142 15,141

3 14,622 48,176 11,502 14,294

4 14,441 22,294 10,205 12,809

5 14,476 20,895 10,773 16,547

6 14,683 26,064 10,961 12,392

Rata-rata 15,009 27,573 10,721 14,225

±SD 0,841 10,386 0,504 1,523

Menit ke-60

1 22,831 25,127 12,242 18,012

2 17,989 31,672 13,267 18,116

3 20,562 54,498 22,362 17,522

4 18,465 25,264 12,454 14,796

5 22,047 24,292 12,899 19,965

6 19,881 34,540 13,524 14,124

Rata-rata 20,296 32,566 14,458 17,089

±SD 1,919 11,514 3,902 2,210

Menit ke-120

1 36,221 40,093 19,851 29,615

2 30,568 40,035 19,703 23,199

3 38,011 72,269 35,780 29,129

4 29,854 39,187 20,766 21,813

5 38,304 36,274 19,714 34,194

6 38,753 52,233 21,402 21,795

Rata-rata 35,285 46,682 22,869 26,624

±SD 4,030 13,694 6,362 5,113

Menit ke-180

1 51,408 57,966 32,012 40,783

2 47,299 56,450 26,827 30,512

3 49,891 86,293 45,828 40,239

4 39,015 57,502 27,952 28,208

5 52,389 47,886 26,217 42,520

6 44,941 76,175 30,031 28,539

Rata-rata 47,491 63,712 31,478 35,134

±SD 4,969 14,422 7,349 6,713

Menit ke-240

1 59,405 80,662 35,504 47,546

2 67,315 82,157 35,514 34,974

3 61,772 97,635 53,505 45,391

4 48,486 92,339 38,451 34,293

5 70,694 82,659 32,532 49,293

6 55,027 95,354 36,721 32,127

Rata-rata 60,450 88,468 38,705 40,604

±SD 8,093 7,496 7,504 7,616

Menit ke-300 1 77,940 97,978 42,489 55,674

2 80,452 97,705 40,138 41,916

70

3 80,520 101,477 59,434 53,770

4 64,580 101,497 45,575 41,806

5 85,959 98,657 39,034 57,371

6 71,920 98,509 42,473 37,571

Rata-rata 76,895 99,304 44,857 48,018

±SD 7,556 1,726 7,490 8,534

Menit ke-360

1 86,556 102,555 49,599 62,003

2 94,828 99,192 46,074 46,069

3 89,245 103,213 69,544 62,398

4 75,845 102,363 51,761 46,525

5 87,014 98,965 47,100 61,783

6 90,668 99,622 49,101 42,458

Rata-rata 87,359 100,985 52,197 53,539

±SD 6,382 1,923 8,728 9,443

Menit ke-420

1 92,879 103,606 55,710 68,890

2 97,989 100,431 51,824 49,663

3 94,133 103,771 75,910 69,722

4 84,697 103,601 57,448 51,555

5 98,307 100,386 51,227 70,482

6 92,772 102,592 54,978 47,098

Rata-rata 93,463 102,398 57,850 59,568

±SD 4,941 1,597 9,158 11,198

Menit ke-480

1 96,227 103,977 69,119 71,062

2 99,786 102,475 64,197 56,915

3 100,135 105,754 81,153 76,115

4 93,239 104,962 72,946 57,888

5 98,431 100,695 74,236 75,826

6 95,309 106,304 76,112 51,367

Rata-rata 97,188 104,028 72,961 64,862

±SD 2,721 2,214 5,835 10,763

C.10 Contoh perhitungan persen pelepasan teofilin

Formula 1 replikasi 1

t = 15 menit

absorbansi = 0,146

persamaan regresi y = 0,0539 x – 0,0227

x = 2,288 ppm

pengenceran:

dalam labu ukur 10 mL → 10 mL

1 mL x 2,288 ppm = 22,876 ppm

71

dalam labu disolusi 900 mL 22,876 ppm x 900 mL = 20,588 mg

% pelepasan = 20,558

269,362 x 100% = 7,643 %

t = 30 menit

absorbansi = 0,233

persamaan regresi y = y = 0,0539 x – 0,0227

x = 3,902 ppm

pengenceran:

dalam labu ukur 10 mL → 10 mL

1 mL x 3,902ppm = 39,017 ppm

dalam labu disolusi 900 mL 39,017 ppm x 900 mL = 35,115 mg

Faktor koreksi = 35,115 mg + 22,876 ppm x 5 mL

900 mL = 35,115 mg

% pelepasan = 35,115

269,362 x 100% = 13,036 %

C.11 Tabulasi hasil perhitungan dissolution efficiency (DE480)

Replikasi Dissolution efficiency (%)

Formula 1 Formula 2 Formula 3 Formula 4

1 59,515 70,465 35,498 45,084

2 61,019 70,175 33,349 34,542

3 60,611 84,631 50,189 44,834

4 51,148 72,231 36,573 33,837

5 62,862 67,806 33,477 47,003

6 57,845 76,515 36,000 31,511

Rata- rata 58,83 73,64 37,51 39,47

SD 4,12 6,12 6,35 6,88

C.12 Contoh perhitungan dissolution efficiency (DE480)

Formula 1 replikasi 1

t0 0 mg

t15 20,588 mg

72

t30 35,115 mg

t45 44,800 mg

t60 61,497 mg

t120 97,564 mg

t180 138,474 mg

t240 160,014 mg

t300 209,940 mg

t360 233,150 mg

t420 250,181 mg

t480 259,198 mg

Persamaan regresi baru y = 0,597x + 17,68

Teofilin yang dilepaskan pada t480

y = 0,597 (480) + 17,68 = 304,24 mg

AUC total (dihitung dengan menggunakan software GraphPad Prism 6) = 76949

% DE = 76949

304,240 x 480 x 100%

% DE = 52,692 %

D. Hasil Analisis Data dengan Stat-Ease Design Expert 8.0.6 Trial Software

D.1 Hasil uji anova floating lag time

Response 1 Floating Lag Time

ANOVA for selected factorial model

Analysis of variance table [Partial sum of squares - Type III]

Sum of Mean F p-value

Source Squares df Square Value Prob > F Model 1.769E+005 3 58971.23 6.366E+007 < 0.0001

A-HPMC 1.711E+005 1 1.711E+005 6.366E+007 < 0.0001

B-Kitosan 5575.61 1 5575.61 6.366E+007 < 0.0001

AB 215.21 1 215.21 6.366E+007 < 0.0001

Pure Error 0.000 12 0.000

Cor Total 1.769E+005 15

73

User Std. Dev. 0.000

Std. Dev. 0.000 R-Squared 1.0000

Mean 147.75 Adj R-Squared 1.0000

C.V. % 0.000 Pred R-Squared 1.0000

PRESS 0.000 Adeq Precision

Coefficient Standard 95% CI 95% CI

Factor Estimate df Error Low High VIF Intercept 147.75 1

A-HPMC -103.42 1 1.00

B-Kitosan -18.67 1 1.00

AB 3.67 1 1.00

Final Equation in Terms of Coded Factors: Floating Lag Time =

+147.75

-103.42 * A

-18.67 * B

+3.67 * A * B

Final Equation in Terms of Actual Factors: Floating Lag Time =

+478.66550

-2.82382 * HPMC

-1.11345 * Kitosan

+3.66750E-003 * HPMC * Kitosan

D.2 Hasil uji anova floating duration time

Response 2 Floating Duration Time

ANOVA for selected factorial model

Analysis of variance table [Partial sum of squares - Type III]

Sum of Mean F p-value

Source Squares df Square Value Prob > F Model 0.000 3 0.000

A-HPMC 0.000 1 0.000

B-Kitosan 0.000 1 0.000

AB 0.000 1 0.000

Pure Error 0.000 12 0.000

Cor Total 0.000 15

74

Std. Dev. 0.000 R-Squared

Mean 12.00 Adj R-Squared

C.V. % 0.000 Pred R-Squared

PRESS 0.000 Adeq Precision

Coefficient Standard 95% CI 95% CI

Factor Estimate df Error Low High VIF Intercept 12.00 1 0.000 12.00 12.00

A-HPMC 0.000 1 0.000 0.000 0.000 1.00

B-Kitosan 0.000 1 0.000 0.000 0.000 1.00

AB 0.000 1 0.000 0.000 0.000 1.00

Final Equation in Terms of Coded Factors: Floating Duration Time =

+12.00

+0.000 * A

+0.000 * B

+0.000 * A * B

Final Equation in Terms of Actual Factors: Floating Duration Time =

+12.00000

+0.000000 * HPMC

+0.000000 * Kitosan

+0.000000 * HPMC * Kitosan

D.3 Hasil uji anova kekuatan mucoadhesive

Response 3 Mucoadhesive

ANOVA for selected factorial model

Analysis of variance table [Partial sum of squares - Type III]

Sum of Mean F p-value

Source Squares df Square Value Prob > F Model 179.27 3 59.76 6.366E+007 < 0.0001

A-HPMC 21.81 1 21.81 6.366E+007 < 0.0001

B-Kitosan 152.03 1 152.03 6.366E+007 < 0.0001

AB 5.43 1 5.43 6.366E+007 < 0.0001

Pure Error 0.000 12 0.000

Cor Total 179.27 15

75

User Std. Dev. 0.000

Std. Dev. 0.000 R-Squared 1.0000

Mean 22.85 Adj R-Squared 1.0000

C.V. % 0.000 Pred R-Squared 1.0000

PRESS 0.000 Adeq Precision

The "Pred R-Squared" of 1.0000 is in reasonable agreement with the "Adj R-

Squared" of 1.0000.

Coefficient Standard 95% CI 95% CI

Factor Estimate df Error Low High VIF Intercept 22.85 1

A-HPMC -1.17 1 1.00

B-Kitosan 3.08 1 1.00

AB 0.58 1 1.00

Final Equation in Terms of Coded Factors: Mucoadhesive =

+22.85

-1.17 * A

+3.08 * B

+0.58 * A * B

Final Equation in Terms of Actual Factors: Mucoadhesive =

+21.54300

-0.067050 * HPMC

+0.065050 * Kitosan

+5.82500E-004 * HPMC * Kitosan

D.4 Hasil uji anova % dissolution efficiency

Response 4 Dissolution efficiency

ANOVA for selected factorial model

Analysis of variance table [Partial sum of squares - Type III]

Sum of Mean F p-value

Source Squares df Square Value Prob > F Model 35.43 3 11.81 6.366E+007 < 0.0001

A-HPMC 16.73 1 16.73 6.366E+007 < 0.0001

B-Kitosan 16.24 1 16.24 6.366E+007 < 0.0001

AB 2.46 1 2.46 6.366E+007 < 0.0001

Pure Error 0.000 12 0.000

76

Cor Total 35.43 15

User Std. Dev. 0.000

Std. Dev. 0.000 R-Squared 1.0000

Mean 54.45 Adj R-Squared 1.0000

C.V. % 0.000 Pred R-Squared 1.0000

PRESS 0.000 Adeq Precision

The "Pred R-Squared" of 1.0000 is in reasonable agreement with the "Adj R-

Squared" of 1.0000.

Coefficient Standard 95% CI 95% CI

Factor Estimate df Error Low High VIF Intercept 54.45 1

A-HPMC 1.02 1 1.00

B-Kitosan 1.01 1 1.00

AB -0.39 1 1.00

Final Equation in Terms of Coded Factors: Dissolution efficiency =

+54.45

+1.02 * A

+1.01 * B

-0.39 * A * B

Final Equation in Terms of Actual Factors: Dissolution efficiency =

+46.72550

+0.051075 * HPMC

+0.079550 * Kitosan

-3.92500E-004 * HPMC * Kitosan

77

D.5 Point of prediction

Constraints

Lower Upper Lower Upper

Name Goal Limit Limit Weight Weight Importan

A:HPMC is in range 60 140 1 1 3

B:Kitosan is in range 40 90 1 1 3

Mucoadhesive is in range 20 25 1 1 3

Floating Lag Time is in range 25 600 1 1 3

Dissolution efficiency is in range 40 60 1 1 3

Solutions

No HPMC Kitosan Mucoadhesive Lag Time DE 480Desirability

1 64.00 57.50 23.14 247.41 51.88 1.000 Selected

2 60.00 40.00 21.52 273.50 58.83 1.000

3 136.00 83.75 24.51 43.15 43.56 1.000

4 136.00 72.50 22.88 50.06 51.11 1.000

5 101.58 69.45 23.36 140.37 50.03 1.000

6 138.88 69.51 22.38 44.51 53.37 1.000

7 78.34 52.38 22.09 214.17 56.22 1.000

8 72.51 53.42 22.41 228.65 54.89 1.000

9 108.65 61.39 22.14 127.96 55.38 1.000

10 131.87 76.23 23.52 58.28 48.32 1.000

11 80.07 78.46 24.94 188.26 43.67 1.000

12 105.49 75.97 24.08 125.59 46.66 1.000

13 127.00 60.88 21.49 80.61 57.84 1.000

14 94.94 65.99 23.12 160.07 51.30 1.000

15 87.02 60.92 22.76 184.56 53.10 1.000

16 110.36 82.05 24.76 108.88 43.42 1.000

17 69.19 49.27 22.09 240.92 56.30 1.000

18 105.82 76.79 24.18 124.15 46.21 1.000

19 74.97 62.31 23.29 214.72 51.02 1.000

20 135.22 62.83 21.51 58.03 57.50 1.000

21 122.39 59.07 21.39 93.81 58.43 1.000

22 110.95 54.85 21.22 126.60 59.50 1.000

23 97.59 81.25 24.90 141.70 43.22 1.000

24 121.22 60.74 21.66 95.72 57.24 1.000

25 123.50 77.47 23.87 78.77 46.97 1.000

26 107.45 57.06 21.62 134.18 57.74 1.000

27 72.25 73.16 24.54 212.56 45.65 1.000

28 88.29 79.59 24.89 166.52 43.59 1.000

29 68.76 63.49 23.61 229.81 49.78 1.000

30 131.37 69.80 22.62 63.61 52.50 1.000

78

31 112.44 81.82 24.69 103.80 43.66 1.000

32 123.93 81.22 24.38 75.20 44.62 1.000

33 66.85 45.16 21.76 250.69 57.78 1.000

34 90.16 80.49 24.96 161.05 43.22 1.000

34 Solutions found

Number of Starting Points: 34

HPMC Kitosan

60.00 90.00

60.00 40.00

140.00 90.00

140.00 40.00

101.58 69.45

138.88 69.51

78.34 52.38

72.51 53.42

108.65 61.39

131.87 76.23

68.07 85.96

105.49 75.97

127.00 60.88

94.94 65.99

87.02 60.92

110.36 82.05

69.19 49.27

105.82 76.79

74.97 62.31

135.22 62.83

130.39 54.07

110.95 54.85

97.59 81.25

121.22 60.74

115.50 87.47

107.45 57.06

72.25 73.16

76.29 87.09

68.76 63.49

131.37 69.80

112.44 81.82

123.93 81.22

66.85 45.16

78.16 87.99

79

E. Dokumentasi penelitian

E.1. Foto tablet matrik

Formula 1 Formula 2

Formula 3 Formula 4

E.2. Foto pengujian kekerasan dan kerapuhan tablet

Pengujian kekerasan dengan alat uji Stokes-Monsanto

80

Pengujian kerapuhan dengan alat uji Pharmeq

E.3. Foto pengujian floating lag time dan floating duration time tablet

Sebelum pengujian Setelah 1 jam Setelah 12 jam

81

E.4. Foto pengujian kekuatan mucoadhesive tablet

Tablet diberi beban seberat 5 g selama 5 menit

Penambahan beban sebesar 1 g setiap 1 menit

82

E.5. Foto pengujian pelepasan teofilin dari tablet matrik

Pengujian disolusi dengan alat uji Pharmeq Tablet kondisi mengapung

Penentuan kadar teofilin dengan alat spektrofotometer Genesys