RESPIRATORIA

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PATOLOGÍA RESPIRATORIAREVISTA

DE

Secretaría Técnica de NEUMOMADRIDSrta. Sonsoles Hernández AyusoPríncipe de Vergara, 112, 28002 [email protected]


DE

SUMARIO

Artículos originalesNuevos y viejos antibióticos en la neumonía adquirida en la comunidad. C.J. Álvarez Martínez 89

Nuevos retos en el diagnóstico y tratamientos de las enfermedades pulmonares intersticiales. J. Ancochea, A. Casanova, M.A. Ruiz Cobos 95

Utilidad de los medios convencionales radiológicos en neumología: la tomografía computarizada y la resonancia magnética. P. Caballero Sánchez-Robles. R. Álvarez-Sala Walther 100

Novedades en el diagnóstico de asma. P. Casan 108

Nuevos conceptos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. J.L. Izquierdo Alonso 110

Novedades en el tratamiento del asma. A. López Viña 114

Ventilación no invasiva en la insuficiencia respiratoria aguda. ¿Cómo, cuándo y dónde?G. Peces-Barba Romero, S. Heili Frades 117

Avances en el tratamiento de la EPOC. J.M. Rodríguez González-Moro, S. López Martín, P. de Lucas Ramos 124

Avances en el tratamiento del tabaquismo. J.L. Rodríguez Hermosa 132

Avances en el diagnóstico y tratamiento del síndrome de apneas del sueño (SAHS). J. Terán Santos, M.L. Alonso Álvarez, J. Cordero Guevara 134

VOLUMEN 9 SUPLEMENTO 2 • SEPTIEMBRE 2006

Nº EXTRAORDINARIO MONOGRÁFICO: “AVANCES EN NEUMOLOGÍA”


DE

VOLUME 9 SUPPLEMENT 2 • SEPTEMBER 2006

SUMMARYArtículos originalesNew and old antibiotics in community acquired pneumonia. C.J. Álvarez Martínez 89

New challenges in the diagnosis and treatment of interstitial pulmonary diseases. J. Ancochea, A. Casanova, M.A. Ruiz Cobos 95

Utility of conventional radiological resources in pneumology: computed tomography and magnetic resonance imaging. P. Caballero Sánchez-Robles. R. Álvarez-Sala Walther 100

Novelties in the diagnosis of asthma. P. Casan 108

New concepts in chronic obstructive pulmonary disease. J.L. Izquierdo Alonso 110

Novelties in the treatment of asthma. A. López Viña 114

Non-invasive ventilation in acute respiratory failure. How, when and where? G. Peces-Barba Romero, S. Heili Frades 117

Advances in the treatment of COPD. J.M. Rodríguez González-Moro, S. López Martín, P. de Lucas Ramos 124

Advances in the treatment of the smoking habit. J.L. Rodríguez Hermosa 132

Advances in the diagnosis and treatment of sleep apnea syndrome (SAS). J. Terán Santos, M.L. Alonso Álvarez, J. Cordero Guevara 134

EXTRAORDINARY MONOGRAPHIC ISSUE: “ ADVANCES IN PNEUMOLOGY”

89REV PATOL RESPIR 2006; 9(SUPL. 2): 89-94

La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es la más gra-ve de las infecciones respiratorias comunitarias; es muy frecuen-te en la práctica clínica, con alta morbilidad y mortalidad y ele-vado coste sanitario1,2. Son muchos los gérmenes causales aunqueen la mayoría de los estudios, la mayor proporción se debe a S.pneumoniae, gérmenes intracelulares englobados con el términode atípicos, como M. pneumoniae y C. pneumoniae, virus y, enmenor medida, L. pneumophila, H. influenzae, bacilos Gram ne-gativos (BGN) entéricos y otros Gram negativos no fermentado-res, todos estos últimos casi siempre asociados a ciertos factoresde riesgo1-4. No sólo el espectro etiológico de la neumonía se haido ampliando en el tiempo, con nuevos patógenos (hantavirus,coronavirus, matapneumovirus, C. pneumoniae, S. aureus meti-cilin-resistente o, hace años, L. pneumophila), sino que el patrónde resistencias de estos gérmenes ha ido cambiando en el tiem-po y entre distintas zonas geográficas, de modo que antibióticosque inicialmente eran universalmente eficaces para un germen, loson ahora en mucha menor medida1,5. Impulsados por ello, la in-vestigación ha ido diseñando, descubriendo o reformulando nue-vas moléculas, generalmente para adaptarse a las resistencias ge-neradas y a los nuevos patógenos, y para mejorar la facilidad deadministración1-3,6.

El título propuesto en este artículo fue: “nuevos o viejos an-tibióticos en el tratamiento de la neumonía comunitaria”. Res-ponder a la pregunta supone plantear las opciones terapéuticas ac-tuales, conocer las razones para la recomendación de un antibió-tico, conocer la epidemiología local, particularmente las resis-tencias bacterianas, y conocer las ventajas de los nuevos anti-bióticos o de las nuevas formulaciones. Por último analizaremossi es adecuado seguir las recomendaciones terapéuticas. Tras esteproceso de reflexión, será el médico que instaura el tratamientoquien juzgue si existen motivos para el cambio.

RECOMENDACIONES ACTUALES DE TRATAMIENTOEl tratamiento de la neumonía comunitaria parte de la premi-

sa de que, en la mayoría de las ocasiones, se hace de forma empí-rica, es decir, sin conocimiento del germen causal concreto. Incluso

en las mejores condiciones, el diagnóstico microbiológico se ob-tiene sólo en un 50-60% de los casos y, de ellos, un grupo signi-ficativo se hace mediante serología o cultivos cuyos resultados noestán disponibles en el momento de iniciar el tratamiento1-4. El ca-rácter empírico del tratamiento no significa en modo alguno ale-atorio o arbitrario. Debe planificarse de forma cuidadosa en fun-ción del tipo de huésped y ámbito de adquisición de la neumonía,de los factores de riesgo específicos de ese paciente y de su gra-vedad. Además, hay que considerar aspectos epidemiológicos lo-cales de frecuencia etiológica y patrón de resistencias y, por últi-mo, circunstancias concretas del paciente para escoger la mejoropción entre las pautas posibles (historia de hipersensibilidad, me-dicaciones concomitantes o comorbilidad).

En la tabla I se resumen las recomendaciones terapéuticas ba-sadas en las guías de tratamiento de varias sociedades científi-cas de España (SEPAR 2005)1, Reino Unido (BTS 2004)2,7 y ame-ricanas: Sociedad de Enfermedades Infecciosas (IDSA 2003)4,6

y Sociedad Torácica Americana (ATS 2001)3. Las guías america-nas recomiendan en la NAC tratada ambulatoriamente macróli-dos o doxiciclina, mientras que la británica recomienda amoxi-cilina y la española telitromicina o fluoroquinolonas, pues la tasade resistencias a macrólidos y tetraciclinas del S. pneumoniae enEspaña es alta1,8,9. En la neumonía que requiere ingreso o cuan-do hay ciertos factores de riesgo de etiología menos habitual osospecha de resistencias hay más unanimidad en recomendar unbetalactámico asociado a un macrólido, o una fluoroquinolona ytambién proponen una combinación de betalactámico con un ma-crólido o fluoroquinolona si precisan ingreso en cuidados inten-sivos. Unas recomendaciones recientes de la Sociedad EuropeaRespiratoria (ERS) sobre infecciones del tracto respiratorio in-ferior siguen esta misma línea en la NAC grave10.

RAZONES DE LAS RECOMENDACIONES ACTUALESY CALIDAD DE LAS EVIDENCIAS EN QUE SE BASAN

De acuerdo a la técnica de medicina basada en la evidencia(MBE), la elaboración de una guía es un proceso costoso, que su-pone definir un objetivo preciso, plantear todas las opciones rele-vantes y hacer una síntesis sistemática de la evidencia disponible,lo que conlleva una estrategia de búsqueda explícita y exhaustiva,una selección de los documentos de acuerdo a criterios estableci-dos a priori, una lectura y extracción de la información también se-gún criterios preestablecidos, un análisis de la calidad y grado deacuerdo interobservador y luego una síntesis narrativa o cuantitati-

Nuevos o viejos antibióticos en la neumonía adquirida en la comunidad

C.J. Álvarez Martínez

Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid

ORIGINAL

Correspondencia: Carlos José Álvarez Martínez. Médico Adjunto/FacultativoEspecialista de Área. Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12de Octubre. Avda. de Córdoba s/n. 28041 Madride-mail: [email protected]

va -metaanálisis-. A continuación se debería hacer una considera-ción explícita, cualitativa o cuantitativa, acerca de las preferenciasy valores de la Sociedad/Pacientes. Luego se establece una reco-mendación en base a estas evidencias y preferencias, y se estable-ce la fuerza de la recomendación, que dependerá de la calidad delos estudios que lo avalan y de otros factores, como el impactoclínico, el coste de la recomendación, factibilidad, etc.2,11. Aunquemuchas de las guías clínicas de tratamiento de la NAC no han se-guido todo este proceso, todas las mencionadas antes han gradua-do las recomendaciones terapéuticas según niveles de evidencia ytodas ellas con niveles intermedios o bajos. El nivel de las reco-mendaciones en la guía SEPAR1 y en la guía ATS3 es II y III. Enla guía IDSA6 es nivel II (entre I y III). En la guía BTS2, que tienemayor rigor metodológico, los niveles de evidencia de las reco-mendaciones de tratamiento antibiótico son C y D y en la de la ERS10

C4. Estos bajos niveles de evidencia se deben a que las recomen-daciones no se apoyan en estudios prospectivos aleatorizados com-parando un antibiótico sobre otro, sino en datos de frecuencia etio-lógica, resistencias en el país y un juicio personal de los autores1-

4,6. Sorprende este bajo nivel de “evidencia” cuando, para comer-cializar nuevos antibióticos, se exigen ensayos clínicos sobre su efi-cacia. Sin embargo, este extremo se confirma en otros estudios ri-gurosos. En el caso de la NAC tratada ambulatoriamente, hay unarevisión sistemática y metaanálisis12: sólo incluyen tres estudios,los tres comparando claritromicina con, bien eritromicina (dos) osparfloxacina (uno) y concluyen que la evidencia científica es in-suficiente para hacer recomendaciones basadas en la evidencia. Enla NAC tratada hospitalariamente hay considerable discusión acer-ca de si existen pruebas que avalen la recomendación de tratarcon una asociación de betalactámico más macrólido o con una fluo-roquinolona, respecto a usar un betalactámico en monoterapia. Es-tudios retrospectivos multicéntricos con gran número de pacien-tes demostraban menor mortalidad, estancia hospitalaria y costecuando se añadía al tratamiento un macrólido13. Una revisión sis-temática14 analiza la evidencia que apoya las nuevas recomenda-ciones que aconsejan fluoroquinolonas o combinaciones de beta-

lactámicos y macrólidos frente a la monoterapia con betalactámi-cos en el tratamiento de la NAC hospitalizada: recogen 7 estudios,6 retrospectivos, que comprenden más de 27.000 pacientes. Aun-que en 6 demuestran mejoría de la mortalidad en el grupo de la com-binación o fluoroquinolonas, los autores estiman que existen ses-gos potenciales que pueden ser responsables de la diferencia y con-cluyen en la necesidad de mejores estudios. En neumonías gra-ves, especialmente neumonía neumocócica bacteriémica, la aso-ciación de un macrólido a un betalactámico parece mejorar la su-pervivencia15, resultados que avala otro estudio prospectivo16, perono aleatorizado, en que la combinación de antibióticos (betalactá-micos y macrólidos o de otro tipo) no demostró diferencias en mor-talidad a los 14 días en el grupo total (n 844), pero sí entre los 94con NAC muy grave, en que la mortalidad se redujo del 55,3% al23,4%, diferencia clínica y estadísticamente significativa. En un es-tudio español17, con 1.381 pacientes con NAC ingresados en plan-ta convencional, la mortalidad entre tratados con betalactámico enmonoterapia fue 13,3% frente al 6,9% de los tratados con betalac-támico y macrólido, diferencia también significativa. Tras ajustarpor gravedad, el odds ratio (OR) asociado a mortalidad del trata-miento en monoterapia era 2, que no se restringe a la neumonía neu-mocócica pues, al analizar el subgrupo sin diagnóstico etiológico,el resultado fue el mismo. Parte de las diferencias en las recomen-daciones de las guías radica en la necesidad, o no, de cubrir gér-menes atípicos, y del papel de las fluoroquinolonas. También estetema ha sido objeto de revisiones sistemáticas18,19, esta vez selec-cionando únicamente estudios aleatorizados. Uno estudia el éxitoterapéutico como variable primaria18, encuentra 18 estudios válidos(6.749 pacientes) la mayoría de NAC leve-moderada y tratamien-to oral. No hallan diferencias entre ambas opciones de tratamien-to en éxitos clínicos (riesgo relativo 0,97; 0,87-1,07) ni en mortali-dad, que fue del 1,9% para todo el grupo. El otro analiza mortali-dad como variable primaria en 24 estudios válidos, que suponenmás de 5.000 pacientes19. Tampoco hubo diferencias de mortalidadentre los grupos, encontraron una diferencia no significativa a fa-vor de la cobertura de atípicos en eficacia clínica, y una ventaja sig-

90 REVISTA DE PATOLOGÍA RESPIRATORIA VOL. 9 SUPL. 2 - SEPTIEMBRE 2006

TABLA I. Recomendaciones terapéuticas en la neumonía adquirida en la comunidad de diversas sociedades científicas europeas y americanas. Basadoen referencias1-4,6,7

SEPAR 2005 IDSA 2003 BTS 2004 ATS 2001

NAC tratada ambulatoriamente

Telitromicina o fluoroquinolona Macrólido o Amoxicilina Macrólido oAmoxicilina + macrólido Doxiciclina Macrólido Doxiciclina

Factores de riesgo Antibiótico previo Factores de riesgoFluoroquinolona Fluoroquinolona Betalactámico+ macrólidoBetalactámico ± macrólido Betalactámico + macrólido Fluoroquinolonas

SEPAR 2005 IDSA 2003 BTS 2004 ATS 2001

NAC tratada intrahospitalariamente

Betalactámico + macrólido Betalactámico + macrólido Amoxicilina + macrólido Azitromicina IVFluoroquinolona Fluoroquinolona Fluoroquinolona

Factores de riesgoBetalactámico+ macrólido

Fluoroquinolona

Grave: Grave: Grave: Grave:-Betalactámico Betalactámico Betalactámico + macrólido Betalactámico+ macrólido o fluoroquinolona + macrólido o fluoroquinolona Fluoroquinolona + macrólido o fluoroquinolona

nificativa en la erradicación bacteriológica en este grupo. En am-bos estudios, en el subgrupo de pacientes con neumonía por L. pneu-mophila sí hubo diferencias significativas a favor de los regímenesque la cubren aunque el número de casos fue pequeño. La conclu-sión de los autores fue que no hay diferencias en mortalidad ni eneficacia clínica entre las distintas pautas, excluida la legionelosis,aunque el mayor peso se debe a la comparación de quinolonas omacrólidos frente a un betalactámico, y no hay estudios de un be-talactámico frente al mismo betalactámico asociado a un macróli-do19. A pesar de estos estudios, muchos autores de las guías clíni-cas recomiendan cubrir gérmenes atípicos al ser patógenos fre-cuentes en la NAC no grave1,3,4.

Por tanto, a pesar de los muchos ensayos clínicos compara-tivos entre antibióticos, sigue habiendo un déficit de informacióncientífica de calidad. Hay, al menos, tres razones que pueden ex-plicarlo: por un lado, la baja mortalidad de la neumonía comuni-taria, y más en los pacientes que se incluyen en los ensayos, a pe-sar de ser la mayoría de las veces pacientes ingresados18. Además,gran parte de esa mortalidad va a depender de factores relacio-nados con el huésped y con la gravedad de la neumonía y no conel tratamiento antibiótico. Así, las principales escalas pronósticasy las mejor validadas como la de Fine20 o la CURB6521 (Tabla II)no incluyen como variables pronósticas independientes las re-sistencias bacterianas o el tipo de tratamiento; sin embargo, un es-tudio multicéntrico español de 1.424 pacientes sí demostró queun tratamiento distinto al recomendado por SEPAR era un factorde riesgo independiente de fracaso terapéutico22. Por otro lado,los factores epidemiológicos locales son decisivos. No sólo pue-de haber diferente frecuencia de los distintos patógenos causalessino diferente proporción de resistencias bacterianas, variacionestanto temporales como geográficas. Así, los estudios de unos añosantes pueden no ser generalizables al momento actual, como nolo son estudios realizados en áreas geográficas con diferente tasade L. pneumophila o de resistencias del S. pneumoniae o del H.influenzae, que varían mucho dentro de Europa23 e, incluso, entrediferentes regiones(8,9): en S. pneumoniae, las tasas de resistenciaa penicilina oscilan entre provincias españolas entre el 10 y el

33%, y a macrólidos entre el 22 y el 61%. Por último, muchos delos ensayos clínicos se realizan con diseños para demostrar supe-rioridad del nuevo antibiótico sobre el clásico y se asume, erró-neamente, la equivalencia o no inferioridad si el resultado es ne-gativo careciendo de potencia estadística para ello, equivalenciaque requeriría un diseño específico24. Además, el antibiótico decomparación no siempre es el adecuado.

RESISTENCIAS DE LOS PRINCIPALES PATÓGENOSRESPIRATORIOS EN ESPAÑA

En España, la tasa de resistencias del S. pneumoniae a la pe-nicilina fue aumentando hasta llegar a cifras del 45%, aunque enlos últimos años se asiste a un cierto descenso(8,9). Las resistenciasde alto grado son menores, en torno al 20%. Estas cepas son tam-bién resistentes a cefalosporinas orales de 2ª y 3ª generación sal-vo Cefditoren Pivoxil8,9,25. La tasa de resistencias es baja para amo-xicilina, cefalosporinas parenterales de 3ª y 4ª generación y alos carbapenems. La tasa de resistencia a macrólidos en la ac-tualidad8,9,25 se sitúa en torno al 25-40%, resistencia que es cru-zada para todo el grupo y no se vence aumentando la dosis. Aun-que los mecanismos de resistencia a penicilinas y macrólidos sondiferentes, hay una fuerte correlación entre resistencia a penici-lina y macrólidos23. Las fluoroquinolonas de última generación,como levofloxacina y, sobre todo, moxifloxacina7, son muy acti-vos frente al neumococo, incluido el penicilin-resistente, aunqueya hay un 5% de resistencias a ciprofloxacina en adultos9. Tam-bién son muy frecuentes las resistencias a trimetoprim-sulfame-toxazol y a tetraciclinas, superiores al 25-30%, que no son de elec-ción en el tratamiento de la NAC en España1. El H. influenzae pro-duce betalactamasas en un 25%8,9.

PRINCIPALES NOVEDADES TERAPÉUTICAS

Amoxicilina-clavulánico de liberación sostenidaEste compuesto tiene ya bastantes años en el mercado, man-

teniendo buena actividad frente a S. pneumoniae, H influenzae,M. catharralis, enterobacterias y anaerobios26. La adición del áci-

91C.J. Álvarez Martínez. Nuevos o viejos antibióticos en la neumonía adquirida en la comunidad

TABLA II. Variables pronósticas según las escalas de Fine20 y CURB 6521

Edad Nº años (en mujeres, restar 10) pH < 7,35 30

Residencia 10 Confusión 20 BUN > 30 20Neoplasia 30 Frecuencia respiratoria > 30 rpm 20 Na < 130 20Hepatopatía 20 Presión arterial sistólica < 90 20 Glucosa > 250 10I. cardiaca 10 Temperatura < 35 o > 40 15 Hematócrito < 30% 10ACVA 10 Frecuencia cardiaca > 125 lpm 10 PaO2 < 60 10Nefropatía 10 Derrame pleural 10

ACVA: accidente cerebrovascular agudo.

Un punto por cada elemento presente

Inicial Descripción

C Confusión. Desorientación temporo-espacial

U Urea sérica > 7 mmol/L

R Frecuencia respiratoria (Respiratory Rate) ≥ 30/min

B Hipotensión arterial (low Blood Pressure)Presión arterial diastólica ≤ 60 mmHg o Presión arterial sistólica < 90 mmHg

65 Edad ≥ 65 años

do clavulánico a la amoxicilina es lo que confiere actividad fren-te a gérmenes productores de betalactamasas. Sin embargo, fren-te al neumococo lo que importa es la dosis de amoxicilina, puesla eficacia se relaciona con el tiempo en que la concentración deantibiótico supera la concentración inhibitoria mínima (MIC) delgermen, que ha de ser por encima del 40%. La nueva presenta-ción de amoxicilina-clavulánico de 1 gramo (la dosis en adultoson dos comprimidos juntos) libera de forma rápida el clavula-nato (62,5 mg) y algo más de 500 mg de amoxicilina, y el restode forma sostenida, permitiendo su administración cada 12 horasy obteniendo un tiempo por encima de la MIC muy superior al delos preparados previos, permitiendo tratar cepas con resistenciaintermedia26. En la tabla III se muestra el tiempo por encima de laMIC en los distintos preparados en función de la MIC del germen.En España, hasta un 8% de los S. pneumoniae aislados tienen MICde 4 ó de 8 mg/l26. La dosis en adultos es 2 gramos cada 12 horas,y tiene un perfil de tolerancia y seguridad similar a las formas clá-sicas26,27. Los estudios clínicos demuestran buena eficacia, supe-rior al 90%, mayor que amoxiclavulánico en dosis estándar aun-que de forma no significativa, y, lo más relevante, eficaz en 24 delos 25 casos en que se documentó S. pneumoniae resistente a pe-nicilina27.

Cefditoren pivoxilEs una cefalosporina de tercera generación comercializada

recientemente en nuestro país. La dosis en neumonía es 400 mgcada 12 horas, y en exacerbación de EPOC, 200 mg/12 horas28.Su importancia radica en la eficaz cobertura del S. pneumoniaeresistente a penicilina, muy superior a la de las cefalosporinasorales previas; la tasa de resistencias del neumococo a cefalos-porinas orales, como cefuroxima axetil, cefixima o cefpodoxi-ma es muy elevada, por encima del 30%8,9,25, por lo que no sonaconsejables en la NAC. Además, la capacidad de eliminar ce-

pas sensibles y no inhibir las resistentes implica escasa tasa deerradicación de portadores, lo que conlleva el mantenimiento ydiseminación de resistencias23. El estudio ARISE25, con más de800 cepas de aislamientos clínicos de S. pneumoniae en cuatropaíses del sur de Europa incluido España, demuestra que la sen-sibilidad frente al S. pneumoniae es similar a las cefalosporinasparenterales de tercera generación (Tabla IV). Está indicada enel tratamiento oral de la NAC leve-moderada, en exacerbacio-nes de EPOC y en el tratamiento secuencial de los casos trata-dos inicialmente con cefalosporinas intravenosas25. H. Influen-za, M. catarrhalis y enterobacterias son también muy sensiblesa cefditoren28,29.

ErtapenemEs un antibiótico de la familia de los carbapenems, de larga

duración, que permite su administración una vez al día30. Su es-pectro incluye el S. pneumoniae, H influenzae y M. catarrhalis,BGN entéricos y es muy eficaz frente anaerobios, pero tiene ac-tividad limitada frente a patógenos nosocomiales: P. aerugino-sa, Acinetobacter spp, S. aureus y enterococo30. Su actividad fren-te al S. pneumoniae resistente es buena30. Entre 102 aislamientoclínicos de neumococo resistente, la MIC90 de ertapenem fue 2,superior a la de meropenem e imipenem pero, dada la mejor far-macocinética del ertapenem, se consideraron sensibles el 84%,frente al 50 y 58% de los otros dos miembros del grupo; todos losque tenían resistencia intermedia fueron cubiertos con ertapenemy el 68% de los altamente resistentes30. Ha sido comparada conceftriaxona en dos estudios con 658 pacientes, con tratamiento in-travenoso inicial (1 gramo/día de uno u otro antibiótico) seguidode tratamiento con amoxiclavulánico oral tras estabilización a par-tir del tercer día. Los resultados en eficacia y tolerancia fueron si-milares31. No obstante, no es un antibiótico de primera elecciónen la NAC.


TABLA III. Tiempo por encima de la concentración inhibitoria mínima (MIC) en función de la MIC del S. pneumoniae y de la formulación deamoxicilina-clavulánico. Basado en referencia26

Formulación Pauta Cmax (mg/l) Tiempo medio por encima de la MIC (% intervalo de dosis) para MIC(mg/l) de:

1 2 4 8

500/125 mg 3/día 7,2 55 43 – –

875/125 mg 3/día 11,6 69 57 34 –

2000/125 mg 2/día 17 > 70 60 49 35

TABLA IV. Sensibilidad del S. pneumoniae a diferentes antibióticos incluido el cefditoren y porcentaje de cepas sensibles, intermedias y resistentes,demostrando la similitud con cefotaxima y las diferencias con las restantes cefalosporinas orales, según los datos del estudio ARISE25 y referencia28

Antibiótico CIM90 Sensible Intermedia Resistente

Penicilina 2 66,9% 16,6% 16,5%

Amoxi/clav 2 95% 1,5% 3,5%

Cefuroxima 8 75% 4,6% 20,4%

Cefditoren 0,5 94% 5,8% 0,1%

Cefotaxima 1 95,6% 4% 0,4%

Claritromicina 256 65,1% 0,8% 34%

Levofloxacino 1 98,1% 0,5% 1,5%

Macrólidos y ketólidosEn el grupo de los macrólidos hay algunas novedades sobre

todo en la farmacocinética. En concreto, la claritromicina de li-beración sostenida, que permite su toma una sola vez al día, y estáen estudio la azitromicina de liberación sostenida, 2 gramos endosis única32. La telitromicina es un ketólido, emparentado conlos macrólidos y específicamente diseñado para vencer las resis-tencias del S. pneumoniae a éstos33. La dosis es 800 mg/día conmuy buena biodisponibilidad y farmacocinética y con una efica-cia similar a amoxicilina a dosis altas, claritromicina o fluoro-quinolonas en el tratamiento de la NAC leve-moderada34. La co-bertura de gérmenes atípicos y del neumococo la hace ideal parael tratamiento oral de la neumonía comunitaria tratada ambulato-riamente, aunque la experiencia de uso es menor que con otrosantibióticos6 y recientemente se han comunicado tres casos de he-patitis graves en posible relación a telitromicina, con muerte deun paciente y necesidad de trasplante hepático en otro, por lo quehabrá que prestar especial atención a la farmocovigilancia pos-comercialización35.

Fluoroquinolonas respiratoriasLas fluoroquinolonas con alta actividad frente al neumoco-

co tienen un papel consolidado en el tratamiento de la NAC, sien-do un tratamiento de primera elección o una alternativa aceptablereconocida en las principales guías clínicas, para NAC ambu-lantes e ingresadas1-3,6,10. Hay pocas novedades en el grupo en elmomento actual. En España están comercializadas con esta indi-cación levofloxacina y moxifloxacina, esta última algo más efi-caz in vitro frente al S. pneumoniae7 y mayor espectro anaerobi-cida. Su eficacia ha sido valorada en varios metaanálisis18,19 ya co-mentados.

Otros grupos antibióticosLinezolid: es una oxazolidinona que actúa inhibiendo la sín-

tesis proteica, muy activo frente a cocos positivos y en particu-lar frente al S. pneumoniae penicilin-resistente, el S. aureus me-ticilin-resistente y el enterococo vancomicin-resistente36. Tieneuna excelente biodisponibilidad tanto por vía intravenosa comooral, y la dosis, en ambos casos, es 600 mg/12 horas. Aunque seha estudiado en la NAC con buen resultado, 90% de éxitos, si-milar a la ceftriaxona del grupo control e incluso mejor en la neu-monía neumocócica bacteriémica, su indicación fundamental esel tratamiento de cocos positivos multirresistentes, como el S. au-reus o el enterococo36.

Tigeciclina: es un antibiótico de amplio espectro emparenta-do con las tetraciclinas. Es muy activa frente a bacterias Gram po-sitivas, incluyendo S aureus meticilin-resistente, enterococo van-comicin-resistente y S. pneumoniae penicilin-resistente, ademásde anaerobios. Mantiene alta actividad frente a gérmenes resis-tentes a las tetraciclinas37. Se ha estudiado en la NAC aunque suespectro y formulación intravenosa la hace una alternativa indi-cada sólo en casos singulares.

EFICACIA DE SEGUIR LAS RECOMENDACIONES Varios estudios han evaluado si seguir las recomendaciones

en el tratamiento de la NAC se asocia a mejor evolución que si sehace un tratamiento diferente al recomendado. Mortensen38 es-tudia 420 pacientes seleccionados de forma aleatoria entre los in-gresos por neumonía en dos hospitales terciarios y demuestrareducción de mortalidad a 30 días siguiendo las recomendaciones

de la ATS o de la IDSA, una vez ajustado por otros factores pro-nósticos (OR de mortalidad si no hay adherencia: 5,7). Batleman39

demuestra que un antibiótico acorde a la guía IDSA, junto a la ins-tauración precoz del tratamiento se asocia a menor estancia hos-pitalaria, particularmente en el subgrupo de pacientes con ma-yor comorbilidad. Hauck40 estudia de forma retrospectiva en 22.196pacientes los efectos de la adherencia a una vía clínica basadaen la selección de antibióticos según recomendaciones IDSA, ad-ministración dentro de 4 horas y tratamiento secuencial tras esta-bilización, y demuestra reducción en mortalidad, de necesidad deventilación mecánica y en estancia hospitalaria en el grupo conadherencia (n 5.219) en todos los estratos de riesgo, pero espe-cialmente en los menos graves. En un estudio multicéntrico rea-lizado en 13 hospitales españoles con 1.288 pacientes41 se de-muestra también, tras ajustar por otros factores pronósticos, me-nor mortalidad y fracasos de tratamiento si se siguen las reco-mendaciones SEPAR. Este estudio demuestra además que el tra-tamiento implantado por especialistas de neumología o médicosen formación se asocia a mejor evolución.

CONCLUSIONESEl planteamiento antibiótico de la neumonía debe basarse en

recomendaciones y guías clínicas actualizadas y adaptadas a lascondiciones epidemiológicas locales. Hay novedades terapéuti-cas relevantes: entre los betalactámicos, la mejor cobertura del S.pneumoniae con amoxicilina-clavulánico de liberación sostenidarespecto a la convencional, y del cefditoren sobre el resto de ce-falosporinas orales. Las fluoroquinolonas son una buena elecciónaunque su eficacia, según dos revisiones sistemáticas, es similara la de los betalactámicos. Los macrólidos no deben emplearse enmonoterapia en España si se sospecha neumonía neumocócica.La telitromicina es una buena alternativa aunque la experienciacon ella es menor y hay que tener precaución sobre la potencialtoxicidad hepática. En neumonías graves bacteriémicas la aso-ciación de antibióticos puede reducir la mortalidad, extremo aúnno probado.

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Las enfermedades pulmonares intersticiales difusas (EPID)constituyen un grupo heterogéneo de procesos que presentan ma-nifestaciones clínicas, radiológicas y funcionales respiratorias co-munes, y que afectan predominantemente a las estructuras alveo-lointersticiales del pulmón y, a menudo, a las pequeñas vías aé-reas y la vasculatura pulmonar.

La incidencia y prevalencia de las EPID no se conocen conprecisión y, en la mayoría de los países, ni siquiera se conocen conimprecisión. Los datos disponibles en Europa son muy variables,ya que la metodología y la definición y clasificación utilizadas,particularmente en el caso de las neumonías intersticiales idiopá-ticas, difieren de un estudio a otro. En España, el registro llevadoa cabo por el Grupo EPID, de la Sociedad Española de Neumo-logía y Cirugía Torácica (SEPAR), indica que la incidencia esti-mada de EPID en nuestro país es de 7,6/100.000 y la de FPI de1,6/100.000 habitantes1,2.

La etiología de las EPID es muy variada. En la actualidad seconocen más de 150 causas diferentes de EPID, si bien el diag-nóstico etiológico sólo es posible establecerlo en aproximada-mente el 35-40% de los casos.

Desde la descripción inicial de Osler en 1892, han sido nume-rosas las clasificaciones que han tratado de agrupar estas enfer-medades. La Normativa SEPAR para el diagnóstico y tratamientode las EPID1, en consonancia con el documento de consenso ela-borado por la American Thoracic Society (ATS) y la European Res-piratory Society (ERS), distingue 3 grupos de EPID: las neumoníasintersticiales idiopáticas (cuya caracterización y patrones histoló-gicos han suscitado una gran atención en los últimos años), las EPIDde causa conocida (p. ej., fármacos, polvos orgánicos o inorgánicos)o asociadas a entidades bien definidas (p. ej., enfermedades del co-lágeno), y un tercer grupo que incluye enfermedades granuloma-tosas y otros procesos que, aunque idiopáticos, presentan una clí-nica e histología bien definidas3-5 (Tabla I).

El diagnóstico diferencial de las EPID abarca, pues, una ex-tensa variedad de procesos que afectan al espacio intersticial, biencomo enfermedad primaria o como exponente definido de un pro-ceso multiorgánico. Ello implica necesariamente un abordaje diag-nóstico secuencial y estructurado (Fig. 1).

NEUMONÍAS INTERSTICIALES IDIOPÁTICASDentro de la clasificación de las enfermedades pulmonares in-

tersticiales, las EPID idiopáticas constituyen un grupo de enti-dades claramente diferenciadas unas de otras, de etiología desco-nocida, que afectan de forma difusa el intersticio pulmonar condiferentes grados de inflamación y fibrosis.

Según las actuales normativas (ATS-ERS/SEPAR), las EPIDidiopáticas incluyen las entidades clinicopatologicas de fibrosispulmonar idiopática (FPI), neumonía intersticial aguda (NIA),bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar in-tersticial (BR-EPI), neumonía intersticial descamativa (NID), neu-monía organizada criptogenética (NOC), neumonía intersticial no

Nuevos retos en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedadespulmonares intesticiales

J. Ancochea, A. Casanova, M.A. Ruiz Cobos

Servicio de Neumología. Hospital Universitario de La Princesa. Madrid

ORIGINAL

Correspondencia: Julio Ancochea Bermúdez. C/ Diego de León, 62.28006 Madride-mail: [email protected]

TABLA I. Clasificación de las EPID

Neumonías intersticiales idiopáticas

Fibrosis pulmonar idiopática (FPI)Neumonía intersticial aguda (NIA)Neumonía intersticial no específica (NINE)Bronquiolitis respiratoria con enfermedad pulmonar intersticial(BR/EPID)Neumonía intersticial descamativa (NID)Neumonía organizada criptogenética (NOC)Neumonía intersticial linfocítica (NIL)

De causa conocida o asociada

Asociadas a enfermedades del colágenoCausadas por polvos inorgánicos (neumoconiosis)Inducidas por fármacos y radioterapiaCausadas por polvos orgánicos (alveolitis alérgicas extrínsecas)Asociadas a enfermedades hereditarias (enfermedad de Hermansky-Pudlak, etc.)

Primarias o asociadas a otros procesos no bien definidos

SarcoidosisProteinosis alveolarMicrolitiasis alveolarLinfangioleiomiomatosisEosinofilias pulmonaresHistiocitosis X (granulomatosis de células de Langerhans)AmiloidosisOtras EPID

específica (NINE) y neumonía intersticial linfocítica (NIL). Estanueva clasificación de EPID idiopáticas está basada en criteriosclínicos, radiológicos y patológicos (Tabla II).

En la actualidad, el principal reto diagnóstico que se nos plan-tea es la distinción entre la FPI (NIU) y la NINE, dadas las dife-rencias pronósticas y de enfoque terapéutico que este hecho con-lleva.

FIBROSIS PULMONAR IDIOPÁTICALa FPI es la más frecuente de las EPID (40-60% de los ca-

sos), con una incidencia estimada en España de 1,6 casos/100.000habitantes/año2. Es una enfermedad de causa desconocida, pro-gresiva y letal en un plazo relativamente corto de tiempo. Histo-patológicamente, la FPI se caracteriza por la presencia de neu-monía intersticial usual (NIU) (Tabla III) en la biopsia pulmonarde un paciente en el que se han excluido otras causas de EPID, yque presenta alteraciones clinicofuncionales compatibles y ha-llazgos característicos en la TACAR (Tablas IV y V).

La FPI representa una enfermedad epitelial/fibroblástica. Así,la hipótesis patogénica actual postula que el evento inicial se debea agresiones repetidas a las células epiteliales alveolares, que seactivan e intervienen en la migración y proliferación de los fi-broblastos, a través de factores fibrogénicos6-9.

En el desarrollo de la FPI están implicadas diversas citoci-nas, como la interleucina 1, el factor de crecimiento derivado delas plaquetas, el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y el fac-tor beta de transformación del crecimiento (TGF-β), considera-do, quizás, el mediador fibrogénico más importante. El TGF-βes producido por células inflamatorias y células epiteliales da-ñadas. Entre sus acciones destacan el estímulo de la síntesis decolágeno y de otros componentes de la matriz extracelular, asícomo la activación de inhibidores de proteasas, que degradan lamatriz extracelular, y del inhibidor de la activación del plasmi-nógeno10.

Por otra parte, los resultados de diferentes estudios sugierenque el exceso de oxidantes liberados por las células inflamatorias(anión superóxido, peróxido de hidrógeno, etc) y/o el déficit deglutatión (L-gamma-glutamil-L-cisteinil-glicina, GSH) desempe-ñan un importante papel en la producción de lesión epitelial11-13.


TABLA II. Neumonías intersticiales idiopáticas: definición histológica y clínica (ATS-ERS / SEPAR)

Patrones histológicos Diagnósticos clínicos

Neumonía intersticial usual Fibrosis pulmonar idiopática

Neumonía intersticial no específica Neumonía intersticial no específica (provisional)

Neumonía organizada Neumonía organizada criptogenética

Daño alveolar difuso Neumonía intersticial aguda

Bronquiolitis respiratoria Bronquiolitis respiratoria / EPID

Neumonía intersticial descamativa Neumonía intersticial descamativa

Neumonía intersticial linfocítica Neumonía intersticial linfocítica

TABLA III. Patrón NIU: características histológicas

Criterios mayores

Afectación pulmonar parcheada

Distribución frecuentemente subpleural, paraseptal y/operibronquiolar

Fibrosis densa que causa remodelado de la arquitectura pulmonar confrecuente fibrosis en panal de abeja

Focos fibroblásticos esparcidos en los bordes de densas cicatrices

Inflamación intersticial de leve a moderada

Hallazgos negativos

Ausencia de lesiones activas de otras enfermedades intersticiales(como sarcoidosis o histiocitos de células de Langerhans)

Ausencia de inflamación crónica intersticial marcada

Granulomas: ausentes o marginales

Ausencia de depósitos de sustancias inorgánicas, como cuerpos deasbesto (excepto antracosis)

Figura 1. Pauta diagnóstica de las EPID (Normativa SEPAR. Arch Bron-coneumol 2003; 39: 580-600).

AnamnesisExploración física

Radiografía de tóraxAnálisis sanguíneos

Pruebas funcionales respiratorias

Otras exploraciones

TAC de alta resolución

Fibrobroncoscopia

Diagnóstico No diagnóstico

Biopsia pulmonar

Otros aspectos novedosos y de indudable interés son los po-sibles factores genéticos implicados en la génesis y desarrollode la FPI. Aunque no se conoce la etiología de la FPI, es proba-ble que sea consecuencia de la acción de factores ambientales oexógenos (¿tabaquismo, exposición a metales o a polvos de ma-dera, infecciones víricas, fármacos antidepresivos...?) o endóge-nos (¿reflujo gastroesofágico?, ¿componente autoinmune?) en su-jetos con predisposición genética. Se ha sugerido la potencial aso-ciación de alteraciones genéticas en el cromosoma 14 y en elsistema HLA y la FPI. En estudios recientes se ha demostrado unamutación en el gen de la proteína C del surfactante en una fami-lia con varios miembros afectos de FPI familiar y que los poli-morfismos genéticos de las proteínas A y B del surfactante cons-tituyen un factor de riesgo para la enfermedad. Por otra parte, lospolimorfismos genéticos de los mediadores implicados en la pa-togenia de la enfermedad podrían influir en su desarrollo y evo-lución clínica. Los polimorfismos de los genes del receptor de lainterleucina (IL)-1, del factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) ydel receptor 1 del complemento se han asociado con la predis-

posición a la FPI. Además, los polimorfismos de la IL-6, del re-ceptor II del TNF y del factor beta-1 de transformación del cre-cimiento (TGF-β1 ) se han asociado de forma significativa con laprogresión de la enfermedad. Estas observaciones indican que laFPI es una enfermedad poligénica en la que están implicadasvarias alteraciones genéticas14-18.

Sin duda, estos nuevos conceptos y los avances que se hanproducido en los últimos años en el conocimiento de los meca-nismos íntimos implicados en la génesis e historia natural de laFPI tendrán un profundo impacto sobre la estrategia terapéuticaen los próximos años19.

Cada día es más evidente que el uso de potentes antiinfla-matorios, como los corticoesteroides y/o inmunosupresores, ape-nas añade yatrogenia a la devastadora historia natural de la FPI.A pesar de las actuales normativas y consensos3-5, el pronósticode la enfermedad no se ha modificado, ya que el 50% de los pa-cientes fallecen a los 3-5 años del diagnóstico20.

Es preciso seguir avanzando y que clínicos y básicos aune-mos esfuerzos con un objetivo común.

97J. Ancochea et al. Nuevos retos en el diagnóstico y tratamiento de las enfermedades pulmonares intersticiales

TABLA IV. Criterios diagnósticos de la FPI

En pacientes con presencia de NIU en la biopsia pulmonar, deben cumplirse los siguientes criterios:

Exclusión de otras causas conocidas de EPID.Alteraciones en la exploración funcional respiratoria: alteración ventilatoria restrictiva y/o alteración del intercambio de gases: aumento de (A-a)O2 en reposo o en las pruebas de esfuerzo o en la disminución de la DLCO.Alteraciones típicas de la enfermedad en la radiografía de tórax o TACAR.

En pacientes sin biopsia pulmonar deben cumplirse los siguientes 4 criterios mayores y 3 de los menores:

Criterios mayores:Exclusión de otras causas conocidas de EPID.Alteraciones en la exploración funcional respiratoria: alteración ventilatoria restrictiva y/o alteración del intercambio de gases: aumento de (A- a)O2 en reposo o en las pruebas de esfuerzo o disminución de la DLCO.Alteraciones típicas de la enfermedad en la radiografía de tórax o TACAR.Ausencia de alteraciones en la biopsia transbronquial o en el lavado broncoalveolar que sugieran un diagnóstico alternativo.

Criterios menores:Edad superior a 50 años.Disnea de esfuerzo de comienzo insidioso, no explicada por otra causa.Duración de los síntomas superior a 3 meses.Estertores crepitantes bibasales, inspiratorios y persistentes.

TABLA V. HRCT: hallazgos característicos en la FPI

Predilección por regiones basales y periféricas de los pulmones(áreas subpleurales)

Afectación parcheada con áreas de parénquima pulmonar conservado

Opacidades lineales o reticulares (líneas septales interlobulares ointralobares)

Quistes en panal de abeja

Bronquiectasias o bronquioloectasias por tracción

Opacidades en vidrio esmerilado muy discretas o ausentes

Pérdida de volumen, distorsión anatómica, arterias pulmonaresagrandadas (hallazgos tardíos)

Pueden coexistir zonas de enfisema (en fumadores)

TABLA VI. Características histológicas de la NINE

Características clave

Patrón celularInflamación intersticial crónica de leve a moderada

Hiperplasia de neumocitos tipo II en áreas de inflamación

Patrón fibrosanteFibrosis intersticial densa o laxa sin la heterogeneidad temporal delpatrón o las características parcheadas de la NIU

Inflamación intersticial crónica de leve a moderada

La arquitectura pulmonar a menudo aparece destruida con tinción deH-E, pero se ve relativamente conservada con tinciones para fibraselásticas

Actualmente, el modelo terapéutico más razonable se adap-ta al esquema de un “tratamiento combinado” que incluya eluso simultáneo de varios medicamentos que actúen a nivel delos distintos procesos patológicos que están ocurriendo en dis-tinto lugar, grado y tiempo evolutivo en el parénquima pul-monar21. En este sentido, resulta necesario promover nuevosensayos clínicos y estudios multicéntricos internacionales quepermitan profundizar en aspectos ya destacados en estudios pu-blicados y definir el papel real de antioxidantes, como la N-acetilcisteína, del interferón gamma (INF-γ), la pirfenidona,las terapias antiTNF-γ, de moléculas que modulan y controlanla respuesta vascular pulmonar (bosentán, sildenafilo…), etc.,y de diferentes esquemas combinados en el tratamiento de laFPI22-27.

NEUMONÍA INTERSTICIAL NO ESPECÍFICALa neumonía intersticial no específica (NINE) es una entidad

clínico-radiológico-patológica que presenta un patrón histológi-co que no es característico de otros tipos de neumonías intersti-ciales idiopáticas (Tabla VI). Hasta hace pocos años, la NINE seenglobaba dentro de la FPI, si bien hoy se acepta como una enti-dad bien diferenciada3-5. Es importante hacer esta consideración,dado que debemos ser muy cautos a la hora de interpretar estu-dios clínicos de FPI previos a 1998, debido a los cambios intro-ducidos en la nomenclatura y clasificación de estos procesos. Así,existen datos que señalan que entre el 14 y el 36% de los casosque se habían catalogado como NIU-FPI eran en realidad neu-monías intersticiales no específicas28-30.

En la actualidad se distinguen dos tipos histológicos de NINE:la forma celular (predominio de la inflamación) y la forma fi-

brótica (predominio de fibrosis). Las lesiones son uniformes y nose observan focos fibroblásticos3-5.

La NINE puede ser idiopática o asociarse a otras entidadesclínicas como enfermedades del colágeno (esclerosis sistémica,dermatomiositis), alveolitis alérgicas extrínsecas, neumonitis porfármacos, secuelas del síndrome de distrés respiratorio del adul-to, inmunodeficiencias y , quizás, con el hábito tabáquico y de-terminadas exposiciones laborales31,32.

El curso clínico de la NINE es insidioso, en forma de disneaprogresiva y tos seca, con una duración media de los síntomas de18-31 meses hasta el diagnóstico. El patrón radiológico habituales la atenuación en vidrio deslustrado, asociado o no a imágenesreticulares. El diagnóstico definitivo se obtiene a través de la biop-sia pulmonar quirúrgica. El pronóstico es variable según el gradode fibrosis. No obstante, la supervivencia es claramente mejor queen la FPI, ya que la mayoría de los pacientes se estabilizan o in-cluso mejoran tras el tratamiento con glucocorticoides.

A pesar de todo lo anterior, en el momento actual, la NINE si-gue siendo una entidad enigmática. En los próximos años será pre-ciso dar respuesta a una serie de cuestiones que hoy nos plantea-mos, tanto en lo que respecta a su definición nosológica, como alos posibles agentes y variables implicadas en su origen, evolu-ción y pronóstico. ¿Es la NINE una entidad bien definida y concriterios específicos, o representa una respuesta histopatológica,no necesariamente uniforme, desencadenada por diversas causas?¿Está realmente resuelto el dilema que representa la distinción en-tre NIU y NINE? (Tabla VII). ¿Podemos afirmar con rotundidadque el patrón de NINE no puede representar una fase histológicatemprana de la NIU? ¿Por qué a menudo coexisten en un mismopaciente lesiones de NIU y de NINE?


TABLA VII. Diagnóstico diferencial entre NINE y NIU

NINE, patrón fibrosante NIU

Características clínicas

Edad 49 (11-78) 51 (27-70)

Sexo (H:M) 28:27 72:37

Evolución 8 meses (1 semana-5 años) 2,5 años

Características radiológicas

Hallazgos principales Atenuación en vidrio esmerilado Líneas irregulares, panal de abeja

Distribución predominante Difusa o parcheada Zonas medias y bajas del pulmón, subpleural 90%

Características patológicas

Apariencia temporal Uniforme Heterogénea

Inflamación intersticial Moderada a marcada Leve

Fibrosis intersticial densa Variable, difusa o parcheada Parcheada

Neumonía organizativa No es infrecuente Rara

Focos fibroblásticos Ausentes o discretos Característicos

Fibrosis en panal de abeja Rara o discreta Frecuente

Macrófagos alveolares Ocasionales, parcheados Ocasionales, focales

Pronóstico

Supervivencia a 5 años 90% 20-45%

Supervivencia a 10 años 35% 10-15%

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100 REV PATOL RESPIR 2006; 9(SUPL. 2): 100-107

Utilidad de los medios convencionales radiológicos en neumología:la tomografía computarizada y la resonancia magnética

P. Caballero Sánchez-Robles1, R. Álvarez-Sala Walther2

1Servicio de Radiología. Hospital de La Princesa. 2Servicio de Neumología. Hospital La Paz. UniversidadAutónoma. Madrid

ORIGINAL

El método radiológico fundamental y más básico para el diag-nóstico de las enfermedades torácicas y, más específicamente, paralas respiratorias, es la radiografía de tórax convencional con pro-yecciones frontal y lateral. La tomografía computarizada (TC)constituye una excelente prueba radiológica complementaria queaporta gran cantidad de información en algunos de los pacientesneumológicos. La utilidad de la resonancia magnética (RM), enla práctica clínica diaria, para la patología respiratoria queda li-mitada a casos concretos, para la resolución de algunos proble-mas puntuales, con unas indicaciones muy limitadas.

La radiografía de tórax es una técnica sencilla, barata y ase-quible en la mayor parte de los centros ambulatorios y hospitala-rios del país. Es esencial para la valoración inicial de los pacien-tes con síntomas cardio-pulmonares, para el diagnóstico de múlti-ples procesos respiratorios, para el seguimiento de enfermedadesintra-torácicas agudas o crónicas y es imprescindible para plante-ar la indicación de estudios de imagen más complejos, como pue-den ser la gammagrafía pulmonar, la ecografía, la tomografía com-putarizada, la arteriografía o la resonancia magnética.

INDICACIONES DE LA TOMOGRAFÍACOMPUTARIZADA EN NEUMOLOGÍA

Desde que el Dr. Godfrey Hounsfield desarrollara la TC en 1972,esta técnica radiológica ha experimentado grandes avances; cada díaaparecen en el mercado nuevos equipos, cada vez más rápidos, re-cientemente denominados helicoidales, que tienen la ventaja de ad-quirir imágenes a gran velocidad, en unos 20 a 30 segundos, duran-te una sola apnea, con el mejor aprovechamiento del contraste in-travenoso y gran comodidad para el paciente. Estos equipos obtienenla información de un territorio del cuerpo, se almacena la informa-ción y se reproducen las imágenes posteriormente con reconstruc-ciones en múltiples planos del espacio. Las aplicaciones de esta prue-ba son numerosas y en este artículo describiremos las más habitua-les en nuestra práctica diaria dentro de la patología neumológica.

Detección de los nódulos pulmonaresLa TC presenta una mayor sensibilidad que la radiografía de

tórax para los nódulos pulmonares de pequeño tamaño, por lo quepuede estar indicada en el caso de una radiografía sospechosa o

dudosa, también en aquellos pacientes con algunos tumores quepresenten tendencia a metastatizar en los pulmones, en especialcuando la actitud terapéutica pueda variar ante la existencia deposibles lesiones en el pulmón. Debido a esta mayor sensibilidadde la TC para pequeños nódulos, se ha empleado en los últimosaños en los programas de detección precoz del cáncer de pulmón,como referiremos más adelante.

Caracterización de lesiones intratorácicas y medición de densidades

La TC tiene la capacidad de realizar mediciones de la ate-nuación de los tejidos y permite, en ocasiones, la caracteriza-ción de algunas lesiones. De esta forma puede determinar si unalesión tiene valores de atenuación próximos al agua y se trata portanto de un quiste, si tiene valores de grasa, aire, tejido sólido, cal-cio o metal. La administración de contrastes intravenosos duran-te la realización de la TC puede ayudar también a diagnosticar le-siones de tipo vascular como en el caso de las malformaciones olas fístulas arterio-venosas. Se ha propuesto asimismo que el pa-trón de captación de contraste por un nódulo pulmonar, tras la ad-ministración intravenosa del mismo, tanto en la TC como en laRM, puede tener utilidad a la hora de establecer el diagnóstico en-tre benignidad y malignidad1.

Cáncer de pulmónDespués de la radiografía de tórax, la TC es la primera ex-

ploración radiológica que se practica a un paciente con sospechade cáncer de pulmón. En este tipo de pacientes se debe incluirde forma sistemática el tórax, con las fosas supraclaviculares y elabdomen superior para valorar el hígado y las glándulas supra-rrenales. Permite confirmar los datos o la sospecha de la radio-grafía de tórax y se emplea para el estudio de extensión de la en-fermedad y su clasificación según el sistema TNM establecido porel American Joint Committee on Cancer (AJCC)2-4. Mediante laTC se valora el tamaño, la relación del tumor con los bronquios,con las estructuras adyacentes y la posible invasión de estructu-ras vasculares, con ello se determina el factor “T” (Fig. 1).

La TC se ha empleado tradicionalmente para valorar las ade-nopatías del mediastino y de los hilios pulmonares (factor N).Se consideran patológicas aquellas con un diámetro superior a 10mms, sin embargo la estimación utilizando únicamente el criteriodel tamaño da lugar a un elevado número de falsos tanto positi-vos como negativos que alcanzan, según algunos autores hasta un

Correspondencia: Paloma Caballero Sánchez-Robles. Servicio deRadiología. Hospital de La Princesa. C/ Diego de León 62. 28006 Madride-mail: [email protected]

50%. En este sentido, el estudio mediante otras técnicas diagnós-ticas como la tomografía por emisión de positrones: PET (segúnlas siglas en inglés), bien aislada o combinada con la tomografíacomputarizada (PET-TC), está demostrando ser un método másexacto para la valoración de las adenopatías intra-torácicas y laestimación más precisa del cáncer de pulmón5. La utilización dePET-TC combinado ofrece información añadida en un 40% de loscasos6 y puede conducir a un cambio en el tratamiento en hastaun 20% de los pacientes5. La detección de metástasis a distancia(factor M) es también de vital importancia, la TC puede detectarmetástasis en otros órganos: hígado, glándulas suprarrenales (Fig.2), riñones, estructuras óseas, etc.2,3.

La radiología ha demostrado también su utilidad, dentro delcapítulo del estudio del nódulo pulmonar solitario y de la sospe-cha del cáncer de pulmón como método para dirigir las punciones.La punción de lesiones intratorácicas para obtención de materialpara histología o bien para citología puede guiarse mediante dis-tintas técnicas de radiología: la ecografía, la fluoroscopia o laTC. La elección del método depende de la localización y accesi-bilidad de la lesión a estudio, de las disponibilidades del departa-mento de radiología y de la experiencia del radiólogo. En nuestros

101P. Caballero Sánchez-Robles, R. Álvarez-Sala Walther. Utilidad de los medios convencionales radiológicos…

Figura 1. A) Radiografía de tórax de un hombre de 46 años con una masahiliar izquierda. B) La tomografía computarizada helicoidal con con-traste demuestra la masa que origina una marcada reducción de la luz dela arteria pulmonar izquierda por invasión de la misma (flecha). La his-tología correspondió a un carcinoma microcítico pulmonar.

Figura 2. Radiografía de tórax de una mujer de 50 años con un adeno-carcinoma de pulmón hiliar derecho y nódulos pulmonares bilaterales.B) La tomografía computarizada muestra varios nódulos pulmonares bi-laterales, uno de ellos cavitado (flecha). C) En los cortes del abdomensuperior se detecta una masa suprarrenal derecha (flecha gruesa) y gran-des lesiones ocupantes de espacio hepáticas (flecha), todo ello por me-tástasis.

A

B

A

B

C

hospitales las lesiones del tórax, tanto los nódulos o masas pul-monares y las mediastínicas en general, son guiadas mediante laTC (Fig. 3). Las punciones sobre masas de la pleura o de la paredtorácica se dirigen con facilidad mediante la ecografía7. La sensi-bilidad de la punción con aguja fina en los nódulos pulmonares esde un 80-90% en las lesiones malignas y un 70% para las benig-nas7,8. La especificidad para ambas es de un 100%8. Las compli-caciones más frecuentes de la prueba son el neumotórax en un 20%,que requiere colocación de tubo de drenaje pleural en un 4% de loscasos, y la hemorragia, generalmente autolimitada y que no preci-sa tratamiento para la hemoptisis.

Detección precoz de cáncer de pulmónLa TC con baja dosis de radiación se ha empleado en algunos

estudios recientes para la detección precoz del cáncer de pulmón,ya que mejora la sensibilidad de la radiografía para la detecciónde nódulos de pequeño tamaño y, por tanto, aumenta la probabi-lidad de detectar carcinomas en fases más precoces. Swensen etal.9 estudiaron 1.520 pacientes de alto riesgo, fumadores y asin-tomáticos, a los que se practicó un estudio inicial y otro anual du-rante cuatro años con TC de baja dosis. Los nódulos detectadosse manejaron de forma distinta en relación con el tamaño de losmismos. Un 4% de los participantes presentaron un cáncer de pul-món. El 61% de los tumores detectados correspondieron a un

estadio I. El 69% de los participantes presentaron nódulos falsospositivos, lo que corresponde al 92% de los nódulos hallados. Losautores concluyeron que los datos obtenidos todavía no permitenrecomendar o aplicar de forma sistemática los programas de de-tección precoz del cáncer de pulmón. Se precisan estudios mul-ticéntricos, prospectivos, más amplios, para poder aportar datosvalorables9,10.

La tomografía computarizada helicoidal en la sospechaclínica de tromboembolismo pulmonar

La TC helicoidal se ha convertido en numerosas institucionesy centros, tanto de nuestro país como extranjeros, como el proce-dimiento de imagen inicial, que llega a reemplazar en muchos ca-sos a los isótopos, en los pacientes con sospecha clínica de trom-boembolismo pulmonar11. En numerosos y recientes artículos seconsiderara la TC helicoidal como prueba de referencia para em-bolia pulmonar12.

Los artículos iniciales de Remi-Jardin et al.13,14 demostraronuna sensibilidad y especificidad de 91-100% y 95-100% respec-tivamente. Nuestro grupo de trabajo15 publicó una sensibilidad de88-91%, y una especificidad de 81%-85% al comparar la TC he-licoidal con la arteriografía pulmonar; los resultados variabanen relación con el tamaño de las arterias estudiadas, de tal formaque eran muy buenos en las ramas centrales, lobares y segmenta-


Figura 3. Punción-aspiración con aguja fina, guiada mediante tomografía computarizada, de una masa (flecha) situada en el pulmón derecho. A) Elpaciente se sitúa en decúbito prono. B) Se localiza la zona más próxima a la lesión con una marca metálica en la piel del enfermo (flecha). C y D)Se introduce la aguja progresivamente hasta comprobar cómo la punta se sitúa en el interior de la lesión (flecha).

A B

C D

rias, pero empeoraban de forma importante en los vasos subseg-mentarios, en donde el acuerdo interobservador declinaba15, he-cho que también sucede con la arteriografía pulmonar. En el fu-turo los equipos cada día más rápidos mejorarán, probablementela valoración de los vasos más distales y podrá aumentar de esaforma la detección de los trombos en las ramas arteriales subseg-mentarias.

Se han publicado trabajos de seguimiento clínico en pacien-tes con sospecha clínica de tromboembolismo pulmonar en losque el estudio inicial mediante TC helicoidal fue negativo. En es-tos pacientes se han descrito un 1,2-1,6% de complicaciones trom-boembólicas en un periodo entre tres y seis meses, con un valorpredictivo negativo de la prueba de un 98%16,17. (Fig. 4). Se re-comienda incluir la TC helicoidal dentro de protocolos clínicosdiagnósticos de la enfermedad trombo-embólica, con el fin de re-ducir costos y mejorar al máximo la rentabilidad de las distintaspruebas diagnósticas en la práctica clínica diaria18.

Patología intersticialLa TC con técnica de alta resolución (TCAR) permite una va-

loración muy precisa de la anatomía pulmonar y de la patologíaparenquimatosa. Entre las indicaciones para los pacientes con en-fermedad aguda se incluyen el estudio de las hemoptisis, para labúsqueda de bronquiectasias y la valoración de los pacientes conuna inmunodepresión y con sospecha de patología infecciosa pul-monar sobreañadida. Numerosos autores han apoyado la impor-tancia de la TCAR para el diagnóstico de complicaciones tantoinfecciosas como no-infecciosas en los pacientes con trasplantede médula ósea u otro tipo de inmunodepresiones19,20. En este tipode enfermos la TCAR permite detectar lesiones en pacientes conla radiografía de tórax normal, delimitar con mayor precisión laextensión de la enfermedad para poder instaurar de forma precozun tratamiento adecuado. Algunos patrones radiológicos puedenser altamente indicativos de determinadas patologías, en especialsi se relacionan con el estado inmunitario del paciente; de esta for-ma la detección de nódulos con signo del “halo” es muy sugesti-va de enfermedad por hongos (Fig. 5).

Dentro del estudio de la patología intersticial del pulmón, lasindicaciones principales de la TCAR son las siguientes: la bús-queda de enfermedad pulmonar con radiografía normal cuando

existe una elevada sospecha clínica, la aproximación al diagnós-tico específico, determinar si existe actividad o progresión y comoguía para la biopsia.

El patrón de afectación pulmonar en la TCAR permite la di-ferenciación entre los distintos tipos de neumonías intersticialesidiopáticas en un elevado número de casos, exceptuando la neu-monía intersticial inespecífica en donde los resultados son peo-res. Johkoh et al.21 demostraron que la TCAR alcanzaba el diag-nóstico correcto en el 71% de la neumonía intersticial usual, en el79% de la bronquiolitis obliterante con neumonía organizada,en el 63% de la neumonía descamativa (Fig. 6) y en el 65% dela neumonía intersticial aguda. Para mejorar el diagnóstico y se-guimiento de esta patología neumológica, es imprecindible la co-ordinación entre los clínicos, los radiólogos y los anatomopató-logos creando, grupos conjuntos de trabajo.


Figura 4. Tomografía computarizada helicoidal con contraste en la quese detecta una imagen de defecto de repleción (flecha) en el interior deuna arteria pulmonar central en relación con un tromboembolismo pul-monar.

Figura 5. A) Radiografía de tórax de un paciente de 67 años, neutro-pénico grave, con fiebre, en el día 25º de un transplante de médula ósea.Se detectan infiltrados y nódulos pulmonares. B) La tomografía compu-tarizada evidencia nódulos con “halo” en el pulmón izquierdo (flecha)y un nódulo cavitado derecho, correspondían a una aspegilosis invasiva.

A

B

La TCAR se ha empleado para definir la existencia de activi-dad de la enfermedad, de esta forma las imágenes de panal, losquistes aéreos pulmonares y las bronquiectasias por tracción sonindicativas de áreas de fibrosis, sin actividad de la enfermedad.

Las zonas con imagen de “vidrio deslustrado” se consideran zo-nas en donde puede existir actividad y por tanto la biopsia debe-ría encaminarse a estas localizaciones (Fig. 7).

Estudio de la tráquea y los bronquios principales y de otraspatologías intratorácicas

La TC es además de gran utilidad para la valoración de las víasaéreas y de sus distintas patologías: patología congénita, tráquea ensable, estenosis post-intubación, compresiones extrínsecas, poli-condritis recidivante, infecciones, tumores y su extensión. Permi-te conocer el tamaño y las características de la lesión, su localiza-ción, la extensión y las medidas en los tres planos del espacio y larelación con estructuras adyacentes. Esta capacidad se debe en granparte a la posibilidad de obtener imágenes y reconstrucciones enmúltiples planos del espacio. Nuevos programas informáticos ofre-cen además la opción de realizar endoscopias virtuales.

Es evidente que la TC permite el estudio de otras numero-sas patologías intra-torácicas como ocurre con las alteracio-nes de la aorta y los grandes vasos del mediastino, de la paredtorácica, de la pleura o del diafragma (Fig. 8). Los nuevos equi-pos de imagen hacen posible conseguir cada día diagnósticosmás precisos y fiables, con menos duración de la exploración y


Figura 7. A) Extensas áreas de panal en una TCAR, que indican zonasde fibrosis (flecha); aparece además un neumotórax izquierdo. B) TCARque presenta zonas de “vidrio deslustrado” compatible con áreas de ac-tividad de la enfermedad (flecha).

Figura 6. Neumonía intersticial descamativa en un hombre de 53 años.A) En la radiografía de tórax aparecen áreas de vidrio deslustrado queafectan a la zona media de ambos pulmones. B) La TCAR muestra áre-as difusas de vidrio deslustrado (flecha). C) La anatomía patológica de-mostró alvéolos ocupados por gran cantidad de histiocitos junto con ta-biques engrosados. (Imagen aportada por el Prof. Dr. C. Gamallo Amatdel Servicio de Anatomía Patológica. Hospital de La Princesa).

A

B

C

A

B

de forma más cómoda para el paciente. En el futuro contaremoscon equipos todavía más rápidos que los actuales, con mejor re-solución espacial, más sencillos de usar y, lo que es todavía másdeseable, con una reducción de la dosis de radiación para el pa-ciente.


Figura 8. A) Radiografía de tórax después de un traumatismo torácicoen la que aparece un aumento de densidad heterogéneo en el hemitóraxizquierdo. La tomografía computarizada axial (B) y coronal (C) de-muestra estructuras gastrointestinales (flechas) dentro de la cavidad to-rácica por rotura del diafragma.

Figura 9. Radiografía de tórax frontal (A) y lateral (B) en las que apa-rece una atelectasia del lóbulo superior izquierdo. C) Debido a los an-tecedentes alérgicos del paciente a contrastes yodados se completó el es-tudio con RM que muestra una masa hiliar izquierda que engloba la ar-teria pulmonar izquierda (flecha).

A

B

C

A

B

C

INDICACIONES DE LA RESONANCIA MAGNÉTICAEN NEUMOLOGÍA

La RM en el tórax tiene múltiples aplicaciones, entre ellas unade las principales indicaciones es el estudio de las alteracionesvasculares, con la posibilidad de realizar estudios de angio-reso-nancia magnética y estudios de cine. En los últimos años, la RMse ha convertido en una técnica muy importante y prometedorapara el estudio del paciente cardiológico. Dentro de la patologíapropiamente neumológica la RM se recomienda en los supuestosque aparecen reflejados en la Tabla I y en algunos casos puntua-les que la TC no pueda resolver. La RM ofrece una serie de ven-tajas como es la de no precisar contrastes yodados, la ausencia deradiaciones ionizantes, el mejor contraste entre tejidos blandos yla posibilidad de obtener imágenes en múltiples planos del espa-cio y de cine. Las nuevas secuencias y equipos, cada día más rá-pidos han conseguido reducir de forma importante los artefactosproducidos por los movimientos respiratorios y cardiacos. Comoinconvenientes hay que citar la claustrofobia que produce en al-gunos pacientes y la contraindicación en algunos portadores demarcapasos o de otros objetos de metal.

Carcinoma de pulmónLa TC se emplea como técnica de imagen básica para el es-

tudio de extensión del cáncer de pulmón, ello se debe en gran me-dida a la gran disponibilidad de esta técnica radiológica en la ma-yor parte de los centros de nuestro país, a su rapidez y comodi-dad. La RM es una técnica mucho menos disponible y con unagran demanda asistencial, por lo que quedaría limitada al estu-dio de pacientes seleccionados, para evaluar la invasión de es-tructuras vasculares y del mediastino, de la pared torácica, del dia-fragma, del pericardio o de la columna vertebral, cuando la TCsea dudosa22 (Fig. 9). En el caso de la pared torácica la pérdida dela grasa subpleural y la destrucción ósea permite, valorar la inva-sión de la misma con una sensibilidad de un 90% y una especifi-cidad de un 86%23. También puede emplearse para el estudio deextensión en el caso de pacientes con alergia a contraste yodados.

La RM se recomienda en los pacientes con tumores del sul-cus superior (tumor de Pancoast), para el estudio de extensiónde dicho tumor hacia la fosa supra-clavicular. La capacidad mul-


Figura 10. A) Radiografía de tórax de un paciente de 75 años de edadcon dolor en el brazo izquierdo de unos meses de evolución, se apreciauna masa del vértice pulmonar izquierdo. En la RM se aprecia un tumoren el apex del lóbulo superior izquierdo (flechas), que invade estructu-ras de la fosa supraclavicular, entre ellas el plexo braquial (asterisco),cortes axial (B) y coronal (C).

TABLA I. Indicaciones de la RM en patología neumológica

1. Alergia a contrastes yodados empleados en la TC

2. Necesidad de reducir radiaciones: niños, embarazo, estudios deseguimiento

3. Estudio de lesiones pulmonares:– Malformación arteriovenosa, neumonía lipoidea, atelectasia no

obstructiva, secuestro pulmonar

4. Estudio de la pared torácica– Evaluación de la invasión tumoral de la pared torácica, tumor de

Pancoast

5. Estudio del diafragma:Tumores, roturas y hernias

6. Estudio del mediastino:– Caracterización de masas mediastínicas, estudio de invasión por

carcinoma pulmonar, patología de grandes vasos

7. Patología de la pleura inflamatoria y neoplásica

A

B

C


tiplanar de la RM y la capacidad de diferenciación de los tejidosblandos son de gran utilidad para evaluar la afectación de es-tructuras como son la grasa, los vasos subclavios y el plexo bra-quial (Fig. 10).

En algunos pacientes con carcinoma broncogénico se detec-tan masas en las glándulas suprarrenales, al realizar el estudiode extensión con TC que, en un alto porcentaje, representan ade-nomas benignos. La RM es útil en estos casos, permitiendo el diag-nóstico de adenomas benignos, al detectar grasa dentro de la le-sión adrenal24.

La radiografía convencional, la TC y la ecografía constituyenlas técnicas de elección para el estudio por imagen de la patolo-gía pleural, siendo la RM útil en algunos pacientes puntuales, comosucede en los mesoteliomas pleurales malignos. En estos casos esútil en el estudio de extensión, ya que permite distinguir entre eltejido tumoral y las colecciones de líquido adyacentes, así comosu extensión al mediastino, a la pared torácica o al abdomen.

Debido a su capacidad de obtener planos sagitales y corona-les, la RM aporta importante información en el estudio de la pa-tología diafragmática como son los tumores, las hernias y las ro-turas. De esta forma puede verse el diafragma en cortes corona-les o sagitales y se pueden detectar defectos o roturas del mismoa través del cual las vísceras abdominales pueden introducirse enla cavidad torácica.

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Novedades en el diagnóstico de asma

P. Casan

Unidad de Función Pulmonar. Departamento de Neumología. Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau. Facultadde Medicina. UAB. Barcelona

ORIGINAL

INTRODUCCIÓNEl asma se define como una inflamación crónica de las vías

aéreas, en la que juegan un papel destacado determinadas célulasy mediadores (mastocitos, eosinófilos, leucotrienos, etc.). Esteproceso se asocia a la presencia de hiperrespuesta bronquial, queproduce episodios recurrentes de sibilancias, disnea, opresión to-rácica y tos, particularmente durante la noche o la madrugada. Es-tos episodios se asocian generalmente con un mayor o menor gra-do de obstrucción al flujo aéreo a menudo reversible de forma es-pontánea o con tratamiento1. La inflamación está dirigida por laactividad de los linfocitos Th-2 y protagonizada, en una primeraacción, por la liberación de los mediadores preformados de losmastocitos. Se sigue de la movilización, diapédesis y activaciónde los eosinófilos sobre las vías aéreas y por la presencia, dado elcaso, de un remodelado de la unidad trófica epitelio-mesenqui-mal, que es responsable de los cambios crónicos que produce laenfermedad2. La hiperrespuesta bronquial tiene un componenteintrínseco (hereditario) y otro modificable, relacionado con la in-tensidad de la inflamación y reducible con el tratamiento. Porúltimo, la obstrucción al flujo aéreo en el paciente asmático es va-riable y reversible, ya sea espontáneamente o por la acción de losfármacos broncodilatadores.

El papel de los indicadores de la inflamación en el asma hatraspasado el de mero “marcador” de la magnitud de este proce-so en el seguimiento y control del paciente asmático ya conocidoy, recientemente se ha propuesto que incluso el diagnóstico po-dría realizarse con más exactitud y precisión utilizando el núme-ro de eosinófilos en el esputo inducido o la concentración de NOen el aire espirado3. No sería de extrañar que, en próximos años,una definición práctica de asma pudiera detallarse como “Infla-mación crónica de las vías aéreas, con predisposición familiarobjetivada a partir de ........, con presencia de síntomas caracte-rísticos......., especial actividad de ciertas células ......y una con-centración de NO en el aire espirado superior a...........ppb”.

VIEJAS Y NUEVAS FORMAS DE DIAGNÓSTICO EN ELASMA

A fecha de hoy, el asma se diagnostica a partir de la historiaclínica, con la aparición de unos síntomas y signos más o menos

característicos y que son conocidos por la mayoría de médicos.La función pulmonar (espirometría y prueba broncodilatadora)constituye la primera herramienta para confirmar la sospecha clí-nica y, en el caso de mantenerse entre márgenes de referencia, laprueba de provocación bronquial con un agente inespecífico (me-tacolina, histamina, ejercicio) es el elemento inmediato al que hayque recurrir. En algunos centros se ha incorporado con gran fuer-za el que esta información se complemente con la que aporta elanálisis cuantitativo y cualitativo del esputo inducido4,5 o la de-terminación de la concentración de NO en el aire espirado6.

Existe un gran número de factores modificadores de la bon-dad de la cuantificación de eosinófilos en el esputo inducido. Porun lado la simple inducción del esputo (si es espontáneo o reco-gido después de un largo periodo de inducción, el tipo y flujo delnebulizador utilizado, el intervalo entre la obtención de la mues-tra y su manipulación, etc.). Por otra, todo el proceso de mani-pulación de la muestra (la selección de tapones o no, la mani-pulación química, los factores de dilución, etc.). Sus defensoresapoyan este procedimiento ya que se conoce de forma cualitati-va el tipo de células predominantes y su magnitud, al mismo tiem-po que se mejora el diagnóstico diferencial, permite evaluar eltratamiento y el pronóstico, etc.). Sus detractores mencionan elligero disconfort que se produce en el paciente, la necesidad decontar con personas bien entrenadas y motivadas, su coste y elno disponer de un resultado inmediato que permita modificar laactitud frente al enfermo. La posibilidad de diferenciar entre ti-pos de asma (típico, con gran presencia de eosinófilos, frente alde predominio neutrofílico), añade un nuevo elemento prácticode gran interés.

Al mismo tiempo, la determinación de la concentración deNO en el aire espirado es ya un método avalado por las socieda-des científicas internacionales que han publicado recientementey de forma conjunta, unas recomendaciones sobre cómo utili-zarlo7. Un equipo portátil (Niox Mino) se ha sugerido tambiéncomo un teórico sustituto del peak flow meter para monitorizarambulatoriamente el grado de inflamación asmática, especial-mente en niños. Un valor superior a 20 ppb en un equipo anali-zador por quimioluminiscencia, o superior a 35 ppb si se tratade un método electroquímico, informa de un incremento en la ac-tividad inflamatoria en las vías aéreas. De esta forma puede ajus-tarse mejor la dosis de corticoides, avisar al paciente de un teó-rico incumplimiento de la medicación o incluso plantearse dejarel tratamiento.

Correspondencia: P. Casan. Unidad de Función Pulmonar. Departamentode Neumología. Hospital de la Santa Creu i de Sant Pau. Barcelona.e-mail: [email protected]

109P. Casan. Novedades en el diagnóstico de asma

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Nuevos conceptos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

J.L. Izquierdo Alonso

Servicio de Neumología. Hospital Universitario. Guadalajara

ORIGINAL

INTRODUCCIÓNLa enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se ca-

racteriza por la presencia de obstrucción crónica y poco reversi-ble al flujo aéreo, causada fundamentalmente por una reacción in-flamatoria anómala frente al humo del tabaco1.

En España, la EPOC actualmente representa la 5ª causa demuerte. Según datos del Instituto Nacional de Estadística, publi-cados en diciembre de 2004, el número de fallecimientos por EPOCfue de 16.841 en 20022. Esta tasa se eleva notablemente en ma-yores de 75 años. Además, la EPOC supone el 35% de las con-sultas externas de Neumología y el 10% en Atención Primaria. Elfuturo no es nada esperanzador, ya que, aunque se rectifiquenlas tasas de tabaquismo actuales, es de esperar que la prevalenciade EPOC para los próximos 20 años duplique las cifras actuales.Esto hará que la importancia de la EPOC, tanto en términos ab-solutos como relativos, sea aún mayor.

Durante muchos años, la EPOC se consideró una enfermedadirreversible en la cual los pulmones estaban destruidos y, por lotanto, existían pocas esperanzas terapéuticas, salvo el tratamien-to con oxígeno cuando el paciente llegaba a fases finales y pre-sentaba insuficiencia respiratoria. En un estudio clásico de hacesólo 20 años, a pesar de que los pacientes presentaban grave obs-trucción al flujo aéreo, sólo tres cuartas partes recibían tratamientobroncodilatador y muchos de ellos no recibían ningún tipo de me-dida adicional, como pudieran ser corticoides inhalados u otro tipode fármacos, que se ha demostrado que tienen un impacto favo-rable en la calidad de vida de los pacientes. Afortunadamente, estasituación se ha modificado en los últimos años. La introducciónde nuevos tratamientos y un mejor conocimiento de la patogenia,a nivel local y sistémico, están originando importantes cambios,que están repercutiendo muy favorablemente en la calidad de viday pronostico de los pacientes con EPOC3 (Tabla I).

CONCEPTOS RELACIONADOS CON EL DIAGNÓSTICO

Durante los últimos años, varios trabajos nos han permitido co-nocer mejor la situación de la EPOC en nuestro medio. El estudioIBERPOC ha demostrado una prevalencia de EPOC en España del9,1% en pacientes entre 40 y 69 años4. Un aspecto muy importan-

te de este estudio es que una gran parte de los pacientes con EPOCno habían sido diagnosticados previamente. Esto es importante, por-que no detectar a estos pacientes impide instaurar medidas activaspara abordar el tratamiento etiológico de la enfermedad y aplicarmedidas específicas para el control del tabaquismo. Además, li-mitan la puesta en marcha de medidas que impidan que el pacien-te llegue a una situación irreversible y grave de su proceso.

Posteriormente, el estudio IDENTEPOC ha detectado que unelevado porcentaje de pacientes con EPOC están diagnosticadosde forma errónea y que existen pautas de tratamiento muy diver-sas en función del ámbito asistencial5,6. Frecuentemente estas me-didas, tanto diagnósticas como terapéuticas, no se ajustan a lasnormativas nacionales e internacionales para el manejo de la en-fermedad. Del mismo modo que el estudio de IBERPOC identi-ficó un importante infradiagnóstico de la enfermedad, este estu-dio demostró que un porcentaje notable de pacientes estaban diag-nosticados erróneamente de EPOC, con el consiguiente gastosanitario, fundamentalmente por fármacos innecesarios7.

Durante las últimas décadas, la definición de EPOC ha inclui-do diferentes términos como bronquitis crónica obstructiva, enfi-sema, inflamación, etc., en un intento de recoger aspectos rele-vantes de esta enfermedad. Sin embargo, para simplificar al má-ximo el diagnóstico de la EPOC, la reciente normativa de la So-ciedad Americana y Europea de Respiratorio ha establecido comocriterio diagnostico de EPOC una reducción del cociente entre elvolumen espirado forzado en un segundo y la capacidad vital for-zada por debajo del 70%8. El problema con este criterio diagnós-tico es que la EPOC es una enfermedad que afecta fundamental-mente a sujetos con edades medias y avanzadas. En estos casos,un estudio de Hardie y colaboradores9, publicado recientemente,demostró que el 35% de los sujetos completamente sanos mayo-res de 70 años y el 50% de los sujetos mayores de 80 años puedenpresentar valores por debajo del 70% en ausencia de EPOC. Deeste modo estaremos sobrevalorando la prevalencia de la enfer-medad y, lo que es peor, estaremos estableciendo criterios que no

TABLA I. Conceptos que hay que cambiar en la EPOC

Aspectos relacionados con el diagnóstico

¿Diferentes enfermedades con un mismo acrónimo?

Cambiar el enfoque terapéutico

No tratar resulta caro

Correspondencia: J.L. Izquierdo Alonso. S. de Neumología. HospitalUniversitario. C/ Donantes de Sangre s/n. 19002 Guadalajarae-mail: [email protected]

son adecuados a la hora de diseñar estudios que analicen la efica-cia de fármacos, el coste o la historia natural de la enfermedad. Poreste motivo, el futuro del diagnóstico de la EPOC deberá basarseen criterios funcionales ajustados por edad y, posiblemente, debe-rán incorporarse otros elementos que indiquen la existencia de ac-tividad inflamatoria y/o destructiva en parénquima pulmonar.

Otro aspecto importante de la EPOC es que no se trata de unproceso homogéneo, sino que es posible observar diferentes feno-tipos, clásicamente definidos en la práctica clínica como EPOC tipoA y EPOC tipo B. En un futuro próximo podríamos hablar de en-fermedades diferentes. Aunque las características clínicas, histoló-gicas y la propia historia natural de la enfermedad, hace que esteplanteamiento sea lógico y pueda tratarse de dos entidades dife-rentes, en la práctica el grado de solapamiento es muy importantepor lo que en muchos casos esta diferenciación no es posible10-12.

Esta dificultad a la hora de establecer con claridad las dife-rentes entidades, actualmente englobadas bajo el término EPOC,hace previsible que durante los próximos años se mantenga el tér-mino EPOC pero que se intenten identificar todos los elementosque, de forma relativamente independiente, pueden participar yser relevantes en la evolución clínica de la historia natural de laenfermedad13.

Recientemente se han propuesto nuevos sistemas de clasifi-cación en los que se intentan recoger los aspectos más relevan-tes de la enfermedad14. A pesar de su popularidad, el índice BODE,es sólo un avance limitado ya que, recientemente, los mismos au-tores han mostrado que otros parámetros no incluidos en el índi-ce son igualmente relevantes, como la relación entre capacidadinspiratoria y capacidad pulmonar total; además, tampoco se in-cluyen marcadores biológicos que nos pudieran, de alguna forma,informar sobre el grado de actividad del proceso. En este sentido,algunos marcadores biológicos como la proteína C-reactiva, uotros que puedan surgir en un futuro próximo, además de apor-tar información útil en fases avanzadas como factor predictivo demortalidad, podrían aportarnos también información muy impor-tante desde las fases más iniciales del proceso15-18.

Este planteamiento es clave en el correcto manejo de la EPOC,ya que nuestro objetivo a la hora de mejorar todos los aspectosde la enfermedad podría requerir un abordaje más activo en fasesmenos avanzadas del proceso. Posiblemente un grave error que he-mos cometido durante años es prestar poca atención al pacientesi éste no presenta exacerbaciones frecuentes o grave deterioro desu calidad de vida. Si el estudio TORCH19 confirma los resultadosde otros estudios previos, y se demuestra una reducción de la mor-talidad, incluso en fases precoces de la EPOC, podría producirseun giro radical en la forma de enfocar su manejo clínico, prestán-dose más atención a las fases más iniciales de la enfermedad.

CONCEPTOS RELACIONADOS CON EL TRATAMIENTO

En gran parte, el manejo inadecuado de la EPOC se debe aque durante muchos años se la consideró una enfermedad irre-versible, en la cual los pulmones estaban destruidos y, por lo tan-to, existían pocas esperanzas terapéuticas, salvo el tratamiento conoxígeno cuando el paciente llegaba a fases finales y presentabainsuficiencia respiratoria. Afortunadamente, esta situación se hamodificado en los últimos años. De hecho, series recientes conabordajes terapéuticos más activos han obtenido mejores super-vivencias, lo cual indica que, si tratamos bien todos los aspectosdel paciente con EPOC, podemos llegar a mejorar sus síntomas,

su calidad de vida y su mortalidad, a pesar de que, desde el pun-to de vista estrictamente científico, la única medida que lo hayademostrado de forma concluyente haya sido el tratamiento conoxígeno cuando se asocia insuficiencia respiratoria. Sin duda,en un próximo futuro el manejo de la EPOC estará ligado a unmayor desarrollo de medidas encaminadas a evitar el consumo detabaco, ya sea con políticas de salud pública o con instauraciónde terapias como bupropión o tratamientos sustitutivo con nico-tina, que unido a programas específicos, pueden conseguir tasaselevadas de abandono tabáquico. El desarrollo de nuevos fárma-cos como rimonaban, vareniclina, vacunas, etc., ayudará a con-seguir este objetivo.

Desde un punto de vista clínico, antes de plantear un trata-miento es necesario reconocer que, cuando hablamos de EPOC,no nos estamos refiriendo, como ocurre en otros procesos, a unaentidad bien definida, con una vía patogénica determinada y conuna lesión histológica concreta, sino que, por el contrario, nosestamos refiriendo a un proceso heterogéneo de manera que, paraun mismo grado de deterioro funcional, valorado con parámetrosclásicos como el FEV1, podemos encontrarnos a pacientes conun fenotipo totalmente diferente, una situación clínica totalmentediferente y, posiblemente, con unas perspectivas de vida tambiéndiferentes. Por este motivo, el primer paso que deberá realizarseserá definir mejor los diferentes fenotipos de la EPOC. Sólo de estemodo, ya sea con parámetros funcionales, con medición de mar-cadores inflamatorios, o por otras vías, será posible entender real-mente cuáles son los mecanismos que conducen a los diferentesprocesos que finalmente desarrollan obstrucción crónica al flujoaéreo y poder establecer medidas terapéuticas más específicas20,21.

Mientras este primer aspecto no se contemple, todos los es-tudios que intenten conocer mejor la patogenia de la enferme-dad o valorar respuestas terapéuticas van a estar interferidos poruna gran cantidad de “ruido”. A partir de este primer paso, los pró-ximos años vendrán determinados por el desarrollo de nuevos mar-cadores biológicos de la inflamación, nuevos parámetros que pue-den participar en la respuesta que genera el daño en la vía aérea oen el parénquima pulmonar, y por un mayor conocimiento delos mecanismos que pueden intervenir en la reparación de estedaño, pudiendo ser atractiva la idea, ya esbozada con algunos es-tudios con ácido retinoico, de poder recuperar algo que hasta elmomento se consideraba destruido de forma irreversible22. Todosestos avances que, sin duda, serán apasionantes, podrían llegar adesorientarnos y hacernos olvidar que la EPOC es una enferme-dad de etiología conocida. Por este motivo, nuestro primer obje-tivo seguirá siendo implementar medidas encaminadas a que latasa de tabaquismo sea muy inferior a la actual.

Otro aspecto muy importante, que sin duda tendrá un gran de-sarrollo en los próximos años, es el concepto de EPOC comoenfermedad inflamatoria con afectación local, pero también sis-témica. Este concepto permite nuevos enfoques terapéuticos yaque abre la puerta a dianas que van mucho más allá que una sim-ple mejoría en el FEV1. En esta línea de trabajo, recientemente seha descrito una asociación entre EPOC y cardiopatía isquémica,independiente del grado de tabaquismo, que podría explicarse porlos cambios inflamatorios sistémicos que se observan en la EPOC23.Esta hipótesis sugiere que el control de la inflamación pulmonary sistémica que se observa en estos pacientes puede reducir lascomplicaciones a otros niveles. De este modo, podría justificarsela reducción en la mortalidad que se ha observado con el uso cor-ticoides inhalados24-26.

111J.L. Izquierdo Alonso. Nuevos conceptos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

Afortunadamente, toda esta corriente de información ha he-cho que durante los últimos años se esté empezando a superar unacierta tendencia nihilista que existía hasta hace pocos años en eltratamiento de la EPOC. Ahora bien, para conseguir un manejoóptimo de la EPOC debemos dejar de obsesionarnos, como ocu-rría en décadas previas o como sucede actualmente con muchosensayos clínicos (generalmente, por exigencias obsoletas de lasagencias reguladoras), en obtener una reversibilidad significativaen la prueba broncodilatadora, en un proceso que, por definición,es poco o nada reversible. Por el contrario, deberemos plantearesquemas de tratamiento individualizados que deberán ajustarseen función de la situación clínica y gravedad de cada paciente.Este abordaje deberá incluir medidas para evitar el desarrollo yprogresión del cuadro, que mejoren los síntomas y su calidad devida, que reduzcan las exacerbaciones y que disminuyan la mor-talidad.

Si previamente hemos comentado la importancia de identifi-car y tratar todos los elementos relevantes de la EPOC, la tera-pia del futuro debería actuar sobre todos y cada uno de ellos. Estediseño planteado por los cardiólogos con su famosa poly pill po-dría ser perfectamente extrapolable a una enfermedad tan com-pleja y heterogénea como la EPOC. Actualmente, y sin que te-ner que llegar a un número excesivo de fármacos como los reco-gidos en la “poly pill”, en la EPOC sí que disponemos de com-binaciones con broncodilatadores y corticoides inhalados que, uti-lizados de forma conjunta y actuando sobre diferentes dianas, me-joran el resultado que puede obtenerse sólo con tratamiento bron-codilatador.

Si los datos favorables de los corticoides inhalados sobre ca-lidad de vida, exacerbaciones y síntomas se confirman tambiénsobre mortalidad, el posicionamiento de los corticoides inhaladosen la EPOC aumentará en los próximos años, en la mayor partede los casos asociado a tratamiento broncodilatador.

A medio y largo plazo otros fármacos, actualmente en de-sarrollo podrán ire incorporando a esta asociación. Sin embargo,si excluimos los inhibidores de la fosfodisterasa IV, todas las mo-léculas que actúan selectivamente sobre mediadores inflamato-rios, sobre elastasas, sobre la hipersecreción, etc., no han de-mostrado su eficacia, por lo que los corticoides inhalados, juntocon los broncodilatadores, seguirán siendo fármacos clave. De-safortunadamente, a corto y medio plazo tampoco se esperan cam-bios radicales en el tratamiento farmacológico para ayudar alpaciente a dejar fumar.

IMPACTO ECONÓMICO DE LA EPOCLa EPOC es una de las mayores causas de morbilidad y mor-

talidad en los países desarrollados. Además, origina una impor-

tante carga económica en los sistemas de salud de los países des-arrollados. En 1993, el Instituto Nacional del Corazón, Pulmón ySangre de Estados Unidos, estimó el impacto económico de laEPOC en 23,9 miles de millones de dólares, de los cuales 14,7fueron debidos a costes médicos directos. En nuestro país, su pre-valencia es del 9,1% y es la quinta causa de muerte entre los va-rones. El coste económico de la EPOC en España supera los 3.000millones de euros anuales (Tabla II).

Gran parte de la problemática producida por esta enfermedadviene determinada por las exacerbaciones, que son la principalcausa de visitas médicas, de consultas a los servicios de urgenciasy de hospitalización. La incidencia de exacerbaciones agudas enla EPOC varía en función del grado de afectación fisiopatológicade los pacientes, de manera que si la cifra media se encuentra en-tre 1,5 y 2 exacerbaciones/paciente/año, en los enfermos con obs-trucción grave el número de exacerbaciones es más elevado, pu-diendo presentar más de 4 episodios anuales. Las exacerbacionesfueron la principal causa de visitas a urgencias y de hospitaliza-ciones, con una estancia media de 9,9 días.

Más recientemente, los datos del estudio IDENTEPOC hanestablecido que, en España, el coste derivado de la atención hos-pitalaria a los pacientes con EPOC representa casi el 50% deltotal. Como las agudizaciones son la principal causa de ingresoentre los pacientes con EPOC, se puede concluir que el coste eco-nómico asociado a la agudización supone más del 50% del total.Apoyando estos datos, los resultados del estudio IBERPOC se-ñalan que las asistencia hospitalaria supone el 41% de los costessanitarios directos de la EPOC7,27-29.

A finales de la pasada década, el estudio IBERPOC demostróque sólo el 78,2% de los pacientes con EPOC tenían un diag-nóstico previo de su enfermedad. Por este motivo, sólo el 49,3%de los pacientes con EPOC grave, el 11,8% con EPOC moderadoy, el 10% de los pacientes con EPOC leve recibían algún tipo detratamiento. Este infradiagnóstico aparentemente reduce el cos-te de la EPOC ya que, desde un punto de vista simplista, si no haydiagnóstico no hay tratamiento y, por lo tanto, no se genera gas-to farmacéutico. Sin embargo, se trata de un planteamiento erró-neo, no sólo desde el punta de vista clínico, ya que se está pri-vando al paciente de medidas que pueden mejorar su calidad devida, sino también desde un punto de vista económico, ya que pri-var a estos pacientes de un tratamiento eficaz aumenta la proba-bilidad de un manejo inadecuado de los síntomas y la apariciónde exacerbaciones y hospitalizaciones. Esto es especialmenterelevante en pacientes con EPOC moderada y grave, ya que se hadescrito que los gastos de los pacientes con EPOC están distri-buidos de forma irregular, de manera que sólo este subgrupo depacientes condiciona aproximadamente el 70% del coste total, y


TABLA II. Costes directos por EPOC en España, excluyendo fármacos (referencia 7)

Valores medios (año) Coste (año)

Estadio I II III I II III

Exacerbaciones 1,17 1,96 2,13 228,00€ 382,00€ 415,00€

Visitas urgencias 0,42 1,03 1,11 33,30€ 81,78€ 188,13€

Visitas ambulatorias 2,63 3,21 3,45 133,98€ 157,53€ 167,29€

Hospitalizaciones 0,23 0,40 0,72 386,90€ 673,12€ 1.211,61€

ODC 18% 40% 217,59€ 483,55€

113J.L. Izquierdo Alonso. Nuevos conceptos en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica

gran parte de este gasto está relacionado con las exacerbaciones.En el estudio IBERPOC, el coste de la EPOC grave por personafue más de tres veces el coste de la EPOC moderada y más de 7veces el coste de la EPOC leve. En la misma línea, los resultadosdel estudio IDENTEPOC y del confronting COPD demuestranque la mayor parte del gasto ocasionado por la EPOC se centra enlos pacientes con grave limitación crónica al flujo aéreo y que laprincipal causa del gasto son las exacerbaciones. Por lo tanto, almargen de que puedan implementarse nuevos modelos de aten-ción sanitaria, la reducción de los costes por EPOC pasa por undiagnóstico precoz y por la instauración de medidas eficaces quelimiten el número de pacientes con formas graves, responsablesde la mayor parte de las exacerbaciones y hospitalizaciones.

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Novedades en el tratamiento del asma

A. López Viña

Servicio de Neumología. Hospital Universitario Puerta de Hierro. Madrid

ORIGINAL

Los fármacos que se utilizan en el tratamiento del asma en laactualidad (Tabla I) tienen demostrada su eficacia. Los esteroidesinhalados son capaces de controlar la inflamación de las vías res-piratorias, el problema fundamental de esta enfermedad. La com-binación de esteroides inhalados y β2-adrenérgicos de acción pro-longada constituyen el principal tratamiento para el asma ya quemejoran la eficacia de los esteroides solos. Gracias a ellos el asmapuede ser controlada eficazmente en la mayoría de pacientes.

No obstante, tienen algunas limitaciones: no curan la enfer-medad; al retirarlos la inflamación vuelve a empeorar, no actúansobre las alteraciones estructurales que constituyen el remodela-do bronquial y, por último, un pequeño porcentaje de pacientesno se controlan con dosis altas de esteroides inhalados y β2-adre-nérgicos de acción prolongada. Por tanto, a pesar de disponer defármacos muy eficaces, son necesarios otros que mejoren las li-mitaciones descritas previamente.

Podría mejorarse la terapia actual con fármacos que curen la en-fermedad, con fármacos que mejoren los ya existentes (más cómo-dos para el paciente y con menos efectos indeseables), con fárma-cos nuevos para los pacientes que no se controlen con dosis altas deesteroides inhalados y β2-adrenérgicos de acción prolongada o con-siguiendo prescribir los fármacos a la medida de cada paciente.

FÁRMACOS QUE CUREN LA ENFERMEDADNo existen y, muy probablemente, no existirán en un futuro in-

mediato ni tan siquiera a medio plazo. La idea de que la inflamaciónasmática se produce al inclinar la balanza inmunitaria a favor de loslinfocitos Th2 sugiere que es posible desarrollar tratamientos quepermitan desviar el equilibrio inmunitario hacia el predominio nor-mal de linfocitos Th1. Se han realizado algunos estudios con vacu-nas con productos bacterianos para desviar el equilibrio inmunita-rio hacia el predominio de linfocitos Th1 y con fármacos que inhi-ben selectivamente los linfocitos Th2 sin demasiado éxito.

FÁRMACOS QUE MEJOREN LOS YA EXISTENTES(ESTEROIDES INHALADOS Y β2-ADRENÉRGICOS DEACCIÓN PROLONGADA)

Sería interesante mejorar la ventana terapéutica de los es-teroides, disminuyendo la incidencia de efectos indeseables lo-

cales y sistémicos. Con esta idea aparece lo que se conocencomo esteroides blandos, son fármacos inhalados que son in-activados por esterasas en la vía aérea de forma que se evita suabsorción sistémica. Los primeros resultados de algunos de ellos(butixocort y tipredane) son decepcionantes1, posiblemente poruna biotransformación excesivamente rápida y eficiente lo queevita también su actividad inflamatoria. Un fármaco con ciertoparecido es la ciclosenida, en realidad es un profármaco que esmetabolizado por esterasas intracelulares para dar lugar al pro-ducto activo que fija al receptor G. Al mismo tiempo, se pro-duce una rápida metabolización a productos inactivos y comoconsecuencia se consiguen elevadas concentraciones en vía aé-rea con escaso impacto sistémico2,3. Otra opción son los este-roides disociados que separan la actividad transactivadora, vin-culada a los efectos indeseables, de la transrepresora relacio-nada con la actividad anti-inflamatoria. Se está investigando enel diseño de fármacos con actividad fundamentalmente trans-represora4.

Parece tarea difícil encontrar un fármaco con eficacia com-parable a los β2-agonistas de acción prolongada. Se está investi-gando en conseguir fármacos de acción más prolongada y basán-dose en los mecanismos de acción de los β2-adrenérgicos se estándesarrollando nuevos fármacos. La activación del péptido vaso-activo intestinal (VIP) o de la prostaglandina E2 por ejemplo, lle-varían a una activación de la adenilciclasa e incremento en la con-centración de AMP y, finalmente, a broncodilatación, se están pro-bando diferentes sustancias con estas acciones y otros que selec-tivamente abren los canales del calcio y el péptido natriuréticoatrial sin demasiado éxito5.

FÁRMACOS NUEVOS PARA LOS PACIENTES QUE NOSE CONTROLAN ADECUADAMENTE CON LOSACTUALES

El asma es una enfermedad compleja que implica muchas cé-lulas inflamatorias, mediadores y proteínas inflamatorias cada unade las cuales puede constituir una diana terapéutica (Tabla II). Sepuede decir que, en la actualidad, están en diferentes fases de in-vestigación fármacos que actúan de una u otra forma sobre cual-quiera de ellas.

En este apartado se hará sólo un breve repaso de la situaciónde los inhibidores de las interleuquinas, del uso de algunas cito-quinas como fármacos y de uno de los fármacos antiadrenérgicos(anti-IgE).

Correspondencia: A. López Viña. Servicio de Neumología. HospitalUniversitario Puerta de Hierro. C/ San Martín de Porres, 4. 28035 Madride-mail: [email protected]

Inhibidores de las interleuquinasLas interleuquimas son mediadores proteicos que actúan como

un comunicador entre células en el proceso de la inflamación. Lainterleuquina-5 es esencial en la orquestación de la inflamacióneosinofílica en asma6, por lo que parece lógico que su inhibiciónreduzca los eosinófilos y, por tanto, la inflamación y así mejore alos asmáticos. Se consiguió un anticuerpo monoclonal humani-zado para la IL-5 (mepolizumab) demostrándose enseguida que,por vía intravenosa, reduce los eosinófilos espectacularmente másde 3 meses7. A pesar de las expectativas que abría este hallazgo,posteriormente se demostró que no tenía efectos en la respuestainmediata o tardía a un alergeno ni sobre la hiperrespuesta bron-quial. En los ensayos clínicos disminuyen los eosinófilos (95% ensangre y 50% en biopsias bronquiales), pero no mejoran los sín-tomas ni la función pulmonar8,9.

La interleuquina-4 a través de los linfocitos B estimula la pro-ducción de IgE. Se consiguió un anticuerpo humanizado anti IL-4(pascolizumab) que por vía nebulizada inhibe la diferenciación de lascélulas Th2 y, con ello, la generación de citoquinas inflamatorias, dis-minuye la producción de IgE, la eosinofília periférica y potencial-mente el remodelado10. Un estudio demostró que el pascolizumabfrena la caída de la función pulmonar que se produce al quitar los es-teroides, pero esto no fue corroborado por otros investigadores.

La interleuquina-13, en modelos animales, causa hiperres-puesta bronquial, hipersecreción de moco y fibrosis de la vía aé-rea independientemente de la inflamación eosinofílica11. Se ha de-mostrado en modelos murinos que los bloqueadores IL-13 sonmás potentes que los anti IL-4. Están en vías de desarrollo fár-macos anti IL-13.

Las citoquinas IL-9 e IL-1 son citoquinas de los linfocitos Th2que aumentan la inflamación y se demostró que hay un aumentode la expresión de estas citoquinas en asma, por esta razón seestán iniciando estudios con bloqueadores de ambas citoquinas.

Citoquinas como fármacosLa interleuquina-10 como la interleuquina-12 suprime el pro-

ceso inflamatorio alérgico12. Los fármacos que estimulan estas ci-toquinas podrían ser eficaces para el tratamiento del asma. Ac-tualmente existe ya un fármaco IL-10 disponible para psoriarisy enfermedad de Crohn13 investigándose su aplicación en el asma.

OmalizumabLa identificación del papel central que juega la inmunoglo-

bulina E en la patogenia del asma hizo que se buscara terapia paraantiagonizarla y así evitar la liberación de mediadores. El omali-zumab es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante.Forma complejos con la IgE libre y, por tanto, bloquea la inter-acción entre la IgE y las células efectoras, disminuyendo las con-centraciones séricas de IgE libre, dando lugar a una reducciónde las respuestas asmáticas temprana y tardía.

Varios estudios han demostrado su eficacia en la clínica. Enuna revisión sistemática de la librería Cochrane14 se analizan 8 en-sayos clínicos que estudian la eficacia del omalizimab. Realizanun metaanalisis que muestra los siguientes resultados: el omali-zumab disminuye la IgE libre respecto al placebo en todos los es-tudios en un rango que va del 89 al 99%, 4 ensayos demuestranreducción del uso de más del 50% de esteroides orales (O.R.: 2,5;IC:2,02-3,1); y en otros 4 ensayos una retirada completa de losesteroides (O.R.: 2,5 ; IC:2 - 3,13). Además, los que usan omali-zumab tienen menos probabilidades de padecer una crisis. En nin-guno de los ensayos se demuestran mejoría de la función pul-monar. La conclusión de esta revisión sistemática es que el oma-lizumab es más eficaz que el placebo para reducir esteroides in-halados y para disminuir crisis, aunque aún queda por conocer queasmáticos se benefician más.

En la revisión de la Librería Cochrane se habían incluido es-tudios, tanto en niños como en adultos, con asmáticos de cualquiergravedad. Bousquet et al.15 realizaron posteriormente otro me-taanálisis donde incluyeron 7 estudios con un total de 4.308 pa-cientes. 2500 con asma persistente grave estaban con omalizu-mab, demostrando que los asmáticos con omalizumab tenían me-nos hospitalizaciones y menos visitas a urgencias que, los que seles daba un placebo.

Por último, el estudio INNOVATE16 investiga el beneficio deomalizumab en pacientes con asma persistente grave que están in-adecuadamente controlados a pesar de estar con terapia del es-calón 4 de gravedad de la GINA. Es un estudio aletorizado, do-ble ciego, con placebo, de 28 semanas de duración, multicéntri-

115A. López Viña. Novedades en el tratamiento del asma

TABLA I. Fármacos usados en asma en la actualidad

Broncodilatadores

β2 agonistas de acción corta (salbutamol y terbutalina)

β2 agonistas de acción prolongada (sameterol y formoterol)

Anticolinergicos inhalados (bromuro de ipratropio y bromuro de tiotropio

Teofilinas (de acción prolongada y aminofilina)

Antiinflamatorios

Corticoides inhalados (budesonida, fluticasona, beclometasona ymometasona)

Antileucotrienos (montelucast, panlucast y zafirlucast)

Cromonas (cromoglicato sodico y nedocromil sódico)

TABLA II. Células inflamatorias, mediadores y proteínas implicadasen la patogenia del asma

Células inflamatorias

Mastocitos

Eosinófilos

Linfocitos TH2

Células estructurales

Epitelio

Músculo liso

Endotelio

Fibroblastos

Citocinas

IL-2

IL-3

IL-4

IL-5

IL-10

IL-13

INF- γ

GM-CSF

TGF-β

TNF-α

RANTES

Eotaxina

Mediadores

Histamina

Leucotrienos

PAF

Prostanoides

Oxido nítrico

Cininas

PBME

PCE


co, y analiza 419 pacientes. Demuestra que, en asmáticos de con-trol difícil, el omalizumab es eficaz ya que produce una disminu-ción del número y gravedad de las crisis así como de las visitasa los servicios de urgencias.

FÁRMACOS A LA MEDIDA DE CADA PACIENTEExiste una gran heterogenicidad en la manera en que los in-

dividuos responden a los medicamentos en términos tanto de to-xicidad como de eficacia terapéutica: muchos asmáticos no se con-trolan con esteroides inhalados, algunos ni siquiera responden aestos fármacos, más de un tercio no responden a los leucotrienios,un tercio de los que utilizan esteroides desarrollan osteoporosis yotros desarrollan cataratas o glaucoma y un pequeño porcentajetiene riesgo de morir por usar β2-adrenérgicos de larga duración.Sería, por tanto, una idea excelente escoger para cada paciente losfármacos mas eficaces y con menos efectos indeseables. ¿Es po-sible un tratamiento individualizado que asegure máxima efica-cia y evite usar fármacos sin respuesta y efectos secundarios? Gra-cias a la farmacogenómica podía ser posible en el futuro. La far-macogenómica es el estudio de cómo la herencia genética de unapersona afecta a la respuesta del organismo a un fármaco (defi-ne la relación entre la variabilidad en nuestro código genético yla variabilidad a la respuesta a los fármacos). Compartimos el99,9% de la secuencia del genoma humano, el 0,1% da la especi-ficidad individual, las variaciones que nos hacen diferentes se lo-calizan en los SNPs (polimorfismos simples de neuclótidos). Enla actualidad existen análisis farmacogenómicos de β2-agonis-tas, esteroides y antileucotrienos demostrándose diferentes poli-morfismos que pueden modificar la respuesta de los fármacos. Esposible, que en el futuro, se pueda determinar el perfil farmaco-genómico de un individuo y prescribir la medicación según losresultados17.

CONCLUSIÓNEs muy posible que para los próximos 10 años las novedades

en el tratamiento para la mayoría de los pacientes con asma selimiten a mejores esteroides inhalados y β2-adrenérgicos de ac-ción prolongada ya que los esteroides inhalados disminuyen laproducción de IL-1, GM-CSF, IL-13, IL-4, IL-5, IL-6 e IL- 8, mo-difican el infiltrado celular inflamatorio, inhiben la activaciónde linfocitos T, disminuyen el número de células inflamatorias yaumentan las síntesis de receptores β2, mientras que bloquear unsolo mediador o una citoquina parece demasiado específico paraser efectivo.

En casos seleccionados de asma de control difícil el omalu-zimab (de próxima comercialización en España) sumado a los fár-macos actuales, supone una mejora en el arsenal terapéutico.

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Ventilación no invasiva en la insuficiencia respiratoria aguda.¿Cómo, cuándo y dónde?

G. Peces-Barba Romero, S. Heili Frades

Servicio de Neumología. Unidad de Monitorización de la Insuficiencia Respiratoria (UMIR). Fundación JiménezDíaz - CAPIO. Madrid

ORIGINAL

INTRODUCCIÓNLa disponibilidad de aparatos dedicados a la ventilación no

invasiva, la sencillez de manejo de muchos de ellos y la publica-ción de resultados favorables con su uso han motivado una am-plia difusión en la utilización de esta terapéutica en la clínica. Anteuna situación de fracaso de las medidas conservadoras en el tra-tamiento de la insuficiencia respiratoria aguda (IRA) se abre lautilización de la ventilación mecánica para corregir la fisiopato-logía asociada y reducir el trabajo de la respiración. Además deeficaz en la mejoría del intercambio de gases y del reposo de losmúsculos respiratorios1, la VNI ha demostrado evitar la intuba-ción orotraqueal, ser más cómoda para el paciente, preservar losmecanismos de defensa de la vía aérea, permitir hablar y deglu-tir, aumentar la flexibilidad del “quita y pon” y ganar tiempo ase-gurando una ventilación en muchos casos suficiente, tanto paracasos de pacientes que no deben ser intubados, como para retar-dar o evitar la intubación en pacientes intubables.

Sin embargo, también han sido múltiples las llamadas de aten-ción dirigidas a prevenir y corregir los fracasos de este tratamientoy a advertir del riesgo que supone aplicarlo en casos de IRA sin unamonitorización mínima que facilite una información adecuada acer-ca del grado de acoplamiento y de la aparición de las temibles asin-cronías. La IRA es una situación clínica y fisiopatológica grave ycompleja en la mayoría de los casos que requiere de una dedicaciónespecial cuándo se inicia el tratamiento con VNI.

A continuación se va a dar respuesta a las preguntas de cómoaplicar la VNI, cúando hacerlo y dónde llevarlo a cabo, en los casosde insuficiencia respiratoria aguda tratada en medio hospitalario.

¿CÓMO APLICAR LA VNI?Para iniciar una VNI en un paciente con insuficiencia respi-

ratoria aguda se requiere de aparatos y monitorización adecuadosy de una vigilancia adecuada para poder atender las variacionesclínicas que se presentan en las primeras fases de la adaptacióna la ventilación mecánica. La tabla I describe las indicacionesde VNI en la insuficiencia respiratoria aguda.

AparatosEn general son preferibles los respiradores barométricos por-

que tienen la capacidad de compensar las fugas existentes y de-

ben tener una información mínima acerca de la respuesta del pa-ciente a la ventilación, con datos de mecánica respiratoria, in-cluyendo al menos las curvas de flujo-tiempo y de presión-tiem-po (Fig. 1). Algunos aparatos ofrecen, además, una estimación delvolumen corriente considerando las fugas existentes, pero es de-seable la utilización de aparatos que disponen de vía de retornopara poder medir el volumen corriente espirado, que marcará conmayor precisión el grado de eficacia de la ventilación. La utiliza-ción de aparatos simplificados, como los de uso domiciliario, tie-nen una aplicación limitada en los casos de inicio de la ventila-ción en una insuficiencia respiratoria aguda porque no ofrecenla posibilidad de supervisar el grado de adaptación del paciente alventilador, no se identificarán las asincronías y tienen un mar-gen estrecho en el control de los umbrales y los tiempos de cicla-do respiratorio. En un estudio realizado para valorar las estima-ciones de los volúmenes corrientes que calculan los aparatos deuso domiciliario se encontró que en su mayoría existía una granimprecisión de los mismos, principalmente cuando se aplicabanpresiones elevadas en pacientes con resistencias elevadas, hechoque sucede de manera invariable en los casos de VNI en la insu-ficiencia respiratoria aguda2. La tabla II incluye las característi-cas generales recomendadas que deberían incluir los respiradores

TABLA I. Indicaciones de la ventilación no invasiva (VNI) en lainsuficiencia respiratoria aguda

Persistencia de hipercapnia con acidosis tras un primer choquede tratamiento

1. pH < 7,25: cuidados intensivos

2. pH entre 7,25 y 7,35 con más de un órgano afectado: cuidadosintensivos

3. pH entre 7,25 y 7,35 sin enfermedad asociada: VNI conmonitorización en sala

4. Los pacientes con criterios 1 y 2 que no cumplan criterios decuidados intensivos por otros motivos pueden ser consideradospara tratamiento de VNI con monitorización en sala

Persistencia de hipoxemia grave (sin acidosis hipercápnica) apesar de tratamiento con oxigenoterapia:

1. Cuidados intensivos

2. Los pacientes que no cumplan criterios de cuidados intensivos porotros motivos pueden ser considerados para tratamiento de VNIcon monitorización en sala.

Correspondencia: G. Peces-Barba Romero. Servicio de Neumología.Fundación Jiménez Díaz -CAPIO. Madride-mail: [email protected]

empleados en el inicio de la ventilación no invasiva en pacienteshospitalizados con insuficiencia respiratoria.

MonitoresEn pacientes graves con insuficiencia respiratoria aguda, ade-

más de los parámetros respiratorios que el respirador proporcio-na, debe disponerse de monitorización continua de al menos lafrecuencia cardiaca, preferiblemente una derivación de electro-cardiograma, y la saturación de oxígeno, con posibilidad de se-leccionar diferentes niveles de alarma para cada caso. La señal delcapnograma puede ser también de utilidad, principalmente en loscasos de hipercapnia. Utilizando estándares de comunicación, al-gunos monitores disponen además, de la posibilidad de incorpo-rar las señales de las curvas de flujo-tiempo y de presión-tiempodel respirador para presentarlos en la pantalla simultáneamentecon el resto de señales monitorizadas. La tabla II describe la mo-nitorización recomendada.

El inicioLas fases de actuación recomendadas en el inicio de la VNI

se resumen en la tabla III. La VNI debe hacerse preferentementecon mascarilla buco-nasal para disminuir las fugas por la boca,y transparente para visualizar posibles secreciones o vómitos. An-tes de ajustar el arnés es aconsejable hacer aproximaciones de po-cos segundos de duración ajustando la mascarilla con la propiamano del sanitario y del propio paciente si esto es posible. Seintenta explicar el procedimiento para que el paciente compren-da su utilidad y evitarle la angustia de lo desconocido. Este pro-ceso debe hacerse con la alimentación de oxígeno necesaria paramantener la FiO2 indicada en cada caso. Sólo cuando se está se-guro de la adaptación a la ventilación y de que el aparato res-ponde adecuadamente a los ciclos respiratorios demandados porel paciente, se ajusta el arnés. Hay que individualizar adecuada-mente el modelo de mascarilla y almohadillar adecuadamente el

puente nasal. A veces es preferible admitir pequeñas fugas a tenerque apretar demasiado el arnés por dificultades de adaptación delmodelo de mascarilla escogido, porque pudiera disminuir la acep-tación del tratamiento.

Las primeras medidas de la monitorización deben ir encami-nadas a asegurar una adaptación eficaz, conseguir sincronía y evi-tar desacoples o impulsos fallidos. Una vez conseguida esta pri-mera fase, los siguientes pasos irán dirigidos a mejorar el inter-cambio de gases. No debe pretenderse una normalización inme-diata de la gasometría arterial, ello generalmente no es posible.La frecuencia respiratoria debe ser inferior a 25 por minuto y elvolumen corriente estimado superior a 400 ml. Si se trata de unpaciente con EPOC agudizada, la presencia de hipercapnia conacidosis aconsejaría no sobrepasar una saturación de oxihemo-globina de 88-90% confirmada siempre por gasometría dada la li-mitada fiabilidad de la oximetría en estos pacientes. Por último,debe vigilarse la aparición de los efectos secundarios como aero-fagia, úlceras por presión de la mascarilla, conjuntivitis, deterio-ro gasométrico, agitación, etc.

Modo de ventilaciónLa ventilación no invasiva, invariablemente asociada a la pre-

sencia de fugas, debe hacerse con sistemas de presión con com-pensación de fuga. Inicialmente se consigue mejor adaptación conel modo de respiración espontánea, se facilita así la eficacia y sin-cronía (Fig. 2). El modo de respiración controlada queda reser-vado para casos de inhibición del impulso ventilatorio siemprecon supervisión muy estrecha y personal entrenado en reanima-ción o casos de demostrada adaptación. Si se inicia una ventila-ción no invasiva en modo controlado pueden aparecer los temi-dos desacoples y asincronías paciente-respirador (Fig. 2). En tér-minos de ahorro energético por parte del paciente, la mayor efi-cacia de la ventilación mecánica se consigue con el modo de res-piración controlada porque evita el esfuerzo inspiratorio inicial


Figura 1. Curvas de presión-tiempo y de flujo-tiempo durante la venti-lación no invasiva. La curva de presión se inicia con una inflexión quegenera el paciente y que hace disparar la presión del respirador, quetiene una pendiente o perfil de ascenso dependiente del flujo progra-mado. Tras alcanzar el nivel de presión programado y el tiempo mínimoinspiratorio previsto, la presión cae rápidamente y se mantiene en el ni-vel programado de presión espiratoria hasta el inicio del siguiente ciclo.La curva de flujo-tiempo simultánea sirve para comprobar la eficacia ysincronía de la ventilación.

Pendiente depresurización

Umbralinspiratorio

Presión

Flujo

Nivel de presión de soporte

Nivel de presión espiratoria

TABLA II. Características y criterios mínimos recomendados paralos aparatos de ventilación y para la monitorización en lainsuficiencia respirtarotira aguda

Aparatos

Barométricos con modalidades de soporte de presión y de bipresión

Regulación de los umbrales inspiratorios y espiratorios

Regulación del tiempo mínimo y máximo inspiratorio

Regulación del ciclo I:E

Regulación del flujo inspiratorio

Pantalla con señales de flujo-tiempo y presión-tiempo

Opcionalmente: recogida de línea espiratoria

Monitorización

Variables respiratorias de frecuencia respiratoria, volumen corriente y saturación

Variables cardiológicas de frecuencia cardiaca y arritmias

Asincronías paciente-respirador

Fugas

Efectos secundarios (úlceras, aerofagia...)

Seguimiento del nivel de conciencia y del grado de tolerancia alrespirador

para disparar el ventilador21. Los niveles de presión deben ser ba-jos al principio. Si se utiliza un BIPAP, puede programarse unapresión inspiratoria en torno a 10-12 cmH2O y espiratoria en tor-no a 4 cmH2O, con FiO2 necesaria para alcanzar el nivel de oxi-genación pretendido. A partir de aquí los cambios se irán reali-zando de acuerdo a los parámetros clínicos de frecuencia respi-ratoria y de volumen corriente estimado y a los parámetros ga-sométricos. Puede incrementarse lentamente la presión inspirato-ria hasta conseguir un volumen corriente estimado superior a 400ml y una frecuencia respiratoria inferior a 25 por minuto. Si la hi-poxemia es severa, puede incrementarse lentamente la presión es-piratoria hasta intentar alcanzar una SaO2 de 90% con una FiO2

menor del 60%. Después de cada cambio de parámetros debe co-mentarse con el paciente las sensaciones percibidas. No debe pre-tenderse una corrección clínico-gasométrica rápida porque estono es generalmente posible. La hipotética regla de que un incre-mento en la presión inspiratoria se acompañará de un descenso enla PaCO2 puede no ser cierta en muchos casos y, antes bien, seproducirán intolerancias por parte del paciente, probablemente elcambio que debemos buscar con más urgencia es la corrección dela hipoxemia en primer lugar y, conseguido esto, una estabiliza-ción y/o corrección del pH. La aparición de deterioro gasométri-co en los primeros controles debe hacer replantear el tratamiento.

FlujosMediante el análisis de las curvas de presión-volumen pue-

de calcularse el trabajo realizado por el paciente y por el respira-dor. Con este método, se ha podido valorar que reduciendo la sen-sibilidad del umbral inspiratorio y el flujo inspiratorio se incre-mentaba el trabajo del paciente, lo contrario que si se programaun umbral más sensible y un flujo más elevado, existiendo unasdiferencias de hasta el 65% de trabajo por parte del paciente deunos casos a otros3. Las mismas conclusiones se obtuvieron enotro estudio donde se valoraba el confort del paciente con escalasde confortabilidad, siendo los flujos elevados los que mejor erantolerados por los pacientes4.

Variando la rampa de presurización, que incide principalmenteen el flujo inspiratorio inicial, se comprueba que las rampas in-termedias tenían los mejores resultados en cuanto tolerancia y sólolas rampas excesivamente bajas cambiaban el patrón respiratorioprovocando descenso del volumen corriente e incrementos de lafrecuencia y trabajo respiratorios5.

PresionesA medida que se incrementa la presión inspiratoria, descien-

de el trabajo que ejercen los músculos inspiratorios, con lo que se

obtiene el efecto deseado de repososo muscular. Sin embargo,cuando la presión de soporte es excesiva se fuerza un incremen-to del reclutamiento de los músculos espiratorios al final de la ins-piración y se superpone la actividad del diafragma con la de losmúsculos espiratorios, lo que indica que el paciente lucha contrael respirador y desea finalizar la inspiración que la considera ex-cesiva en estos casos. Estos datos se han comprobado en pacien-tes con EPOC estudiando las curvas de presión tiempo6 y en su-jetos normales con hiperinsuflación provocada por resistor de Star-ling estudiando la activación del diafragma y del transverso ab-dominal7. En estos casos, además de la intolerancia del paciente,puede observarse un incremento del gasto energético que empe-oraría la situación clínica del paciente y un aumento en la apari-ción de impulsos fallidos en el inicio del siguiente ciclo.

Tiempos del ciclo respiratorioEn condiciones normales, el ciclo respiratorio ocupa 1/3 del

tiempo en la inspiración y 2/3 en la espiración. Partiendo de estareferencia, el ciclo debe ser capaz de mantener un volumen co-rriente adecuado y una espiración completa. Para ello, existirá unatendencia a acortar el tiempo inspiratorio y permitir así una pro-longación del espiratorio en los casos de obstrucción al flujo aé-reo y facilitar un vaciamiento pulmonar adecuado, suficiente paraevitar el atrapamiento aéreo. Desde este punto, incrementos en eltiempo inspiratorio, sin exceder el cociente de 1:1 puede ser ne-cesario en los casos que requieran una mayor eficiencia ventila-toria. Para evitar un exceso de tiempo inspiratorio, los respira-dores incorporan en su programación la variable de “tiempo ins-piratorio máximo” que en presencia de fugas puede llegar a sermuy elevado y fuente de asincronías.

Es de suponer que el tiempo inspiratorio que el respirador pro-porciona debería coincidir con el tiempo de activación neuronalde los músculos inspiratorios, pero esta coincidencia no siempresucede y el respirador concluye su inspiración bien antes, biendespués de concluido el esfuerzo inspiratorio, lo que puede serotra fuente de asincronías. Si la inspiración proporcionada por elrespirador termina antes que la activación neuronal, la activaciónmantenida de los músculos inspiratorios podría causar una nuevaactivación del respirador dentro del mismo ciclo (doble trigger).

Las asincronías paciente-ventilador y adaptación al aparato

Esfuerzos ineficaces o fallidos (Fig. 2A)Los modos asistidos son los más utilizados en VNI. Se ha su-

gerido que el modo “presión de soporte con PEEP” (PS+PEEP)es el que más reduce el trabajo respiratorio8. Los pacientes en VNIsuelen estar conscientes y son capaces de iniciar y terminar elciclo respiratorio por sí mismos. Para que una modalidad venti-latoria pueda minimizar el esfuerzo del paciente y aumentar suconfortabilidad, el ventilador tiene que saber reconocer el princi-pio y el fin del esfuerzo ventilatorio y, además, tiene que ser ca-paz de proporcionar al enfermo un flujo de gas suficiente comopara satisfacer sus demandas.

Se conoce como trigger la función que permite reconocer elinicio del esfuerzo inspiratorio del paciente, que generalmente estádiseñado para reconocerse mediante cambios de flujo9, aunquecualquier señal fisiológica podría ser utilizada para iniciar el ven-tilador, existiendo datos acerca de la utilización de los centros res-piratorios o de la activación del nervio frénico para activar el trig-ger del respirador. Un reciente estudio10 ha descrito un nuevo sis-

119G. Peces-Barba Romero, S. Heili Frades. Ventilación no invasiva en la insuficiencia respiratoria aguda…

TABLA III. Recomendaciones generales para el inicio de laventilación no invasiva

Paciente semi-incorporado

Colocar la mascarilla enfrente de la cara, sin fijar (FiO2 yasuministrada)

Explicar al paciente el procedimiento

Conectar por periodos cortos (0,5-1 min) con presiones bajas(desconectar alarmas)– IPAP 10-12 cm H2O– EPAP 4 cmH2O

Comentar con el paciente las sensaciones

tema que utiliza una señal eléctrica procedente del diafragma (re-cogida a través de unos electrodos colocados en una sonda eso-fágica) para iniciar el ventilador, lo que se reconoce como triggerneuronal. Básicamente existen dos sistemas de trigger disponi-bles en los ventiladores: de presión y de flujo11.

El trigger de presión utiliza la caída de presión en las vías aé-reas. Esta deflexión negativa indica que el esfuerzo inspiratorioha comenzado y activa el ciclo cuando se alcanza el nivel de pre-sión prefijado. Mientras esta presión cae, el ventilador no asisteal paciente y durante este tiempo el trabajo respiratorio se incre-menta12,13. Además, la detección de la depresión se capta en el ven-tilador, pero la demanda del paciente se hace sobre todo el siste-ma, con un volumen no desdeñable, que puede favorecer una ate-nuación de la señal para un mismo esfuerzo inspiratorio y un re-traso en la asistencia ventilatoria que también puede contribuir aaumentar el trabajo respiratorio14. Esta demanda de trabajo respi-ratorio puede dar origen a esfuerzos por parte del paciente que noson detectados ni asistidos por el ventilador: el denominado es-fuerzo ineficaz o fallido (EF), que contribuye aún más a aumen-tar el trabajo respiratorio. La amplitud de la caída de presión serámás negativa según el valor predeterminado de sensibilidad y tam-bién según el impulso generado por el paciente15. El tiempo ne-cesario para la apertura de la válvula depende de las característi-cas de la válvula (de su circuito eléctrico o neumático16, del nivelde sensibilidad impuesto y es inversamente proporcional al im-pulso del paciente. Una válvula poco sensible puede también ori-ginar EF.

El trigger de flujo se basa en la detección de un flujo inspi-ratorio procedente del paciente, generalmente en presencia deun flujo continuo circulante (flow by) en el circuito entre las sa-

lidas inspiratorias y espiratorias del ventilador. Utiliza, por tanto,la diferencia entre el flujo inspiratorio y el espiratorio de base parareconocer el inicio del esfuerzo inspiratorio del paciente. Requierede un neumotacógrafo y de un circuito abierto. Cuando el pacienteinicia la inspiración, una parte de ese flujo circulante ya asiste alpaciente, momento en que el flujo que va al sistema espiratorioserá menor. El inicio de la asistencia ventilatoria se produce cuan-do el flujo inspiratorio que va al paciente alcanza un nivel pre-determinado (que corresponde con la sensibilidad del trigger enl/min). La ventaja fundamental de este mecanismo es que al exis-tir un flujo continuo, la demanda inicial del paciente se ve par-cialmente satisfecha17-19. Los EF con este trigger de flujo son mu-cho menos frecuentes, por lo que constituye el sistema de triggerrecomendado.

Los EF pueden también aparecer en presencia de autoPEEPelevada no contrarrestada por la PEEP externa, independiente-mente del trigger seleccionado. El esfuerzo del paciente puedeperderse en intentar compensar la autoPEEP y no conseguir lle-gar al umbral necesario para estimular el trigger inspiratorio.

Autotrigger (Fig. 2B)La VNI es una ventilación con fugas, que pueden ser inspira-

torias o espiratorias, sólo distinguibles mediante la diferencia en-tre los volúmenes inspirados y espirados. Como ello no es posi-ble en la mayoría de los respiradores, lo más importante va a serdetectar sus efectos deletéreos sobre la adaptación paciente-ven-tilador: las asincronías20. Como causas de asincronías, son im-portantes las fugas que presentes al final de la inspiración y dela espiración. En sujetos sometidos a VNI, las fugas tele-espira-torias pueden deberse a una mala colocación de la mascarilla, o aun excesivo nivel de presión espiratoria, es decir de PEEP exter-na. La fuga durante la espiración produce una caída de presión delsistema que el respirador puede interpretar como trigger inspi-ratorio de presión demandado por parte del paciente dando lugara un ciclo inesperado. Esta asíncronía, que no ocurre con los trig-gers de flujo porque la presión se mantiene compensada21 es pocofrecuente, pero genera una importante desadaptación del enfermoal ventilador. En sí misma no genera mayor gasto energético porparte del paciente, pero le puede hiperinsuflar y favorecer la apa-rición de EF.

Inspiraciones prolongadas (Fig. 2C)Para terminar la inspiración y comenzar la espiración el ven-

tilador espera que se produzca una determinada caída de flujo ins-piratorio. La mayoría de ventiladores tienen esta caída de flujopreestablecida, pero los de nueva generación la tienen regulable.Lo que regulamos es el trigger espiratorio que, por defecto, essiempre de flujo.

Las fugas tele-inspiratorias en condiciones de presiones de so-porte elevadas pueden hacer que el flujo de la fuga supere el delumbral, que nunca se alcanza. De este modo, el ventilador no ci-cla a espiración y sigue insuflando aire cuando el paciente ya haterminado su esfuerzo, dando lugar a la asincronía denominada“inspiración prolongada”22. Su aparición es más frecuente en si-tuaciones de excesiva presión, de mala colocación de la masca-rilla o de niveles elevados de presión espiratoria que, sumándo-se a la presión de soporte elevan excesivamente la presurizacióndel sistema en fase inspiratoria. Si esta asincronía persiste des-pués de controlada la fuga y descendidas las presiones hasta ni-veles permisibles habría que aumentar el umbral del trigger es-


Figura 2. Diferentes tipos de asincronía. Para detalles, véase texto.P: onda de presión en la vía aérea. F: onda de flujo. E: onda de presiónesofágica.

piratorio o fijar un tiempo límite a la inspiración, algo de lo queno disponen todos los ventiladores7,23,24. Esta asincronía producemalestar e hiperinsuflación y origina EF dentro de la propia ins-piración prolongada o como consecuencia de la propia hiperin-suflación.

Asincronía de ciclo corto (Fig. 2 D)Sucede cuando el ciclo normal se ve interrumpido y se acor-

ta la inspiración con el inicio precoz de una espiración. Puede pro-vocarse con el uso de flujos inspiratorios excesivamente lentos(rampas largas) porque al ser demasiado lenta la presurización,no llega a alcanzarse la presión de soporte programada y el pa-ciente inicia la espiración acortando el ciclo. Provoca un incre-mento en la frecuencia respiratoria. Con flujos excesivamente al-tos (rampas cortas) también puede forzarse la aparición de unciclo corto, en este caso debido a un inesperado y rápido cambiode inspiración a espiración por pequeños saltos del flujo durantela inspiración, interpretados como cambio de ciclo por el respira-dor. Para seleccionar adecuadamente la rampa y evitar los cicloscortos hay que probar diferentes opciones hasta encontrar la quemejor se adapte a las necesidades del enfermo sin generar cicloscortos25.

Otras asincroníasOtras anomalías de adaptación que pueden ser detectadas du-

rante la aplicación de la ventilación mecánica pueden ser las dedemanda ventilatoria y la de esfuerzo espiratorio. La asincroníadenominada como “demanda ventilatoria” (Fig. 2E) se producedurante el ciclo inspiratorio cuando el respirador no alcanza a pro-porcionar el nivel de ventilación suficiente como para satisfacerlas necesidades del paciente. La curva en vez de ser “creciente deforma uniforme” hasta alcanzar la presión pico establecida pre-senta una concavidad. Se debe a que el enfermo hace un esfuer-zo después de iniciado el ciclo para incrementar su ventilación.Suele deberse al uso de rampas demasiado lentas o a una presu-rización insuficiente. El “esfuerzo espiratorio” (Fig. 2 F) puedeser detectado cuando el trigger espiratorio se programa con bajasensibilidad y la espiración queda retrasada. En estos casos, el pa-ciente hace un esfuerzo para espirar que puede evitarse retrasan-do el inicio de la espiración programando un trigger espiratoriomás sensible. Por último, es frecuente que se detecten algunas irre-gularidades en la curvas de presión y de flujo con morfología“PQRST”, cuyo significado se desconoce (Fig. 2G).

¿CUÁNDO Y DÓNDE APLICAR LA VNI?Cuando se cumplen los criterios de indicación de VNI, ésta

debe iniciarse cuanto antes. Retrasar el inicio sólo hace empeorarla situación del paciente. Existen cuatro posibles lugares para apli-car la ventilación no invasiva en enfermos respiratorios agudos:urgencias, unidades de intensivos, unidades de cuidados inter-medios y sala general de hospitalización.

Inicialmente puede plantearse su aplicación en el servicio deurgencias, donde se presenta esta situación en la mayoría de loscasos, por enfermos que acuden a urgencias en situación de insu-ficiencia respiratoria grave. Los servicios de urgencias suelen dis-poner de monitorización adecuada y disponen de personal deenfermería capaz de supervisar las variaciones clínicas que se pre-sentan. Existen dos estudios en los que se inicia la VNI en ur-gencias26,27 en pacientes con insuficiencia respiratoria aguda hi-percápnica con resultados desfavorables, ya que mostraron un re-

traso en el momento de la intubación y un incremento de la mor-talidad. Una explicación dada es que los pacientes cuando acudenurgencias todavía no han recibido ningún tratamiento para la agu-dización y se inicia todo el proceso terapéutico con tratamientoestándar, que puede ser efectivo en un porcentaje elevado de ca-sos, además la composición del equipo médico de urgencias esmuy heterogénea y carece de continuidad, siendo conocido quelos pacientes con EPOC necesitan de un periodo más prolongadopara apreciar la mejoría. En un año de seguimiento, un estudiomostró que el 20% de los pacientes con EPOC en excerbación pre-sentaba acidosis al ingreso y de ellos, el 20% remitió el pH a lanormalidad al llegar a la sala de hospitalización sólo con trata-miento convencional28. Los casos de edema agudo de pulmón deorigen cardiogénico pueden tener una indicación más clara de ini-ciar la VNI en urgencias por su buena respuesta a los tratamien-tos con CPAP o con BIPAP29. El tratamiento de VNI sólo estaríaindicado iniciarlo en urgencias en aquellos pacientes que acudenen situación extrema y para los que no se considera indicada la in-tubación orotraqueal, en caso contrario deben ser trasladados a launidad de cuidados intensivos.

Su utilidad en las unidades de cuidados intensivos está am-pliamente aceptada, tanto en situaciones de hipercapnia30,31, comode insuficiencia no hipercápnica32-34 y en la insuficiencia respi-ratoria aguda post-extubación35-37. En la sala general de neumo-logía también está ampliamente aceptada su eficacia, aunque ini-cialmente los resultados fueron discordantes, con datos a favor38-

40 y en contra26. El estudio multicéntrico de Plant et al.41 demos-tró finalmente su eficacia, aunque en sus conclusiones, estos au-tores destacan que los resultados favorables no significan que seaidónea su aplicación en las salas generales de hospitalización porlos problemas de monitorización y de seguimiento. En este senti-do, las unidades de cuidados intermedios se presentan como unlugar ideal para este tipo de tratamientos. Manteniendo un niveladecuado de atención, con monitorización y personal específicomédico y de enfermería, tienen sin embargo menor consumo derecursos que las unidades de intensivos42. Una unidad de cuida-dos intermedios respiratorios se define como un área de monito-rización y tratamiento de pacientes con insuficiencia respiratoriaaguda que en esencia se dirige al tratamiento con VNI43. Estas uni-dades tienen la ventaja de poder atender a pacientes que no pre-cisan o no se benefician del ingreso en una UCI tradicional, peroque tampoco podrían manejarse en una sala convencional de hos-pitalización43. Hasta un 40% de los pacientes ingresados en unaUCI no precisan VMI, sólo el 40% de los casos de insuficienciarespiratoria aguda requiere VMI y hasta un 60% del tiempo deventilación se emplea en su retirada43, lo que indica una utiliza-ción inadecuada de los recursos desponibles en las UCI. En unasituación próxima a las unidades de cuidados intermedios estaríanlas unidades de monitorización, bien equipadas con el materialnecesario para una monitorización correcta, pero que careceríandel personal suficiente para un correcto seguimiento, planteandosituaciones no resueltas de aparición de alarmas y de asincro-nías no atendidas.

En cualquier caso, la ventilación no invasiva requiere de unabuena colaboración por parte del paciente y debe contar con la po-sibilidad de mantener una estrecha comunicación entre las indi-caciones del personal sanitario y las sensaciones del paciente, quedebe aceptar el tratamiento y comprender las instrucciones que sele vayan indicando. Ocasionalmente se acepta que pueda aplicar-se este tratamiento en situaciones de estupor o coma hipercápni-


co en pacientes no candidatos a la intubación orotraqueal. Si nose dispone de unidades de cuidados intermedios, antes de comenzareste tratamiento en una sala de urgencias o de hospitalización ge-neral debe contarse siempre con la colaboración de la unidad decuidados intensivos que debe conocer el caso para acelerar el tras-lado a esta unidad en casos de mala evolución. Siempre debe des-cartarse la presencia de contraindicaciones (Tabla IV).

En conclusión, la aplicación de la VNI en la insuficiencia res-piratoria aguda debe considerarse dentro de un concepto de mo-nitorización mínima con el uso de aparatos que sean capaces deproporcionar información de la mecánica respiratoria y en un en-torno donde exista personal entrenado para detectar anomalías ytenga la capacidad de corregirlas. El periodo en el que ha existi-do una amplia difusión de este tratamiento en las salas de hospi-talización de neumología no debería estar justificado en la actua-lidad y debe dar paso a una suficiente autocrítica que plantee unuso más controlado del mismo.

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TABLA IV. Contraindicaciones de la ventilación no invasiva en eltratamiento de la insuficiencia respiratoria aguda

Fracaso multiorgánico

Necesidad de intubación inmediata

Falta de colaboración

Coma (excepto en casos de pacientes no intubables)

Imposibilidad de colocación de la mascarilla


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Avances en el tratamiento de la EPOC

J.M. Rodríguez González-Moro, S. López Martín, P. de Lucas Ramos

Servicio de Neumología. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid

ORIGINAL

INTRODUCCIÓNLa EPOC es un proceso frecuente y grave que afecta en Espa-

ña al 9% de las personas entre 40 y 69 años, lo que supone que másde 1.250.000 españoles sufren esta enfermedad (IBERPOC). Cons-tituye un importante problema de salud pública ya que representaun 10-12% de las consultas en atención primaria y un 35-40% delas de neumología, ocasiona un 35% de incapacidades laborales de-finitivas y un 7% de los ingresos hospitalarios, siendo en la actua-lidad la cuarta causa de morbilidad y mortalidad en los países de-sarrollados. La mayor parte del coste de la enfermedad es debido ala asistencia hospitalaria (41%) y al gasto farmacéutico (36,6%)1.

Hasta hace muy poco tiempo el enfoque terapéutico de la EPOCse ha realizado de forma nihilista, basado en la creencia de que setrataba de un proceso irreversible, crónico y poco modificable porel tratamiento. Afortunadamente, esta actitud ha cambiado en los úl-timos tiempos por diversas razones, entre las que podríamos desta-car el mejor conocimiento de la patogenia de la enfermedad, las nue-vas valoraciones que se realizan con la introducción de nuevos tra-tamientos (incluyen además de clásico FEV1, otros parámetros comoimpacto sobre exacerbaciones, calidad de vida, disnea, etc.) y, porúltimo la aparición de guías de diagnóstico y tratamiento (GOLD,SEPAR, PRICE, NICE, ATS/ERS) que han ordenado de una mane-ra científica los conocimientos existentes sobre la EPOC1-2.

En la actualidad se considera que la EPOC es una enferme-dad con dos componentes, respiratorio y sistémico. A nivel delsistema respiratorio se caracteriza por la existencia de alteracio-nes como la inflamación de la vía aérea, la obstrucción bronquialy la hipersecreción mucosa y el remodelado de las paredes delas vías aéreas. Las alteraciones sistémicas incluyen inflamaciónsistémica, alteraciones nutricionales y pérdida de peso y disfun-ción de la musculatura esquelética. El tratamiento de la EPOCdebe realizarse mediante una combinación de diversas modalida-des terapéuticas tanto farmacológicas como no farmacológi-cas2. Los tratamientos disponibles hasta el momento se han mos-trado ineficaces para reducir la progresión de la obstrucción bron-quial, de forma que su utilización principal va encaminada al con-trol de los síntomas y de las complicaciones. La aparición de nue-vas opciones de tratamiento farmacológico se ha visto dificulta-da por varias razones3-4:

• La relativa falta de interés que, hasta fechas recientes, ha mos-trado la investigación por el estudio de la biología celular ymolecular de la EPOC.

• La falta de modelos animales en los que puedan testarse enestadios precoces de la investigación las nuevas drogas.

• La necesidad de contar con estudios con un seguimiento pro-longado (superior a 3 años) en los que participen un gran nú-mero de pacientes.

• La escasa información disponible sobre qué marcadores (bio-lógicos, funcionales, clínicos) monitorizar para verificar laeficacia a corto plazo de los nuevos tratamientos.Sin embargo, pese a estas limitaciones, han tenido lugar pro-

gresos terapéuticos, tanto farmacológicos (β-2 agonistas de acciónprolongada y bromuro de tiotropio), como no farmacológicos (ci-rugía, rehabilitación). En esta revisión se recogen los diferentes cam-pos terapéuticos abiertos en el momento actual y se revisan las nue-vas moléculas que ya han aparecido y las que están siendo objeto deinvestigación para el tratamiento farmacológico de la enfermedad.

PATOGENIA DE LA EPOCPara poder conocer hacia dónde se dirige la farmacología en

el tratamiento de la EPOC es necesario repasar, de forma muy bre-ve, algunos aspectos de la patogenia de la enfermedad5-6.

La EPOC es una enfermedad que se desarrolla a lo largo demuchos años de una forma lenta y progresiva. Uno de los avan-ces más importantes que se han producido en el campo de la etio-patogenia es la demostración de que la EPOC es una enfermedadinflamatoria crónica. El tabaco produce una inflamación del sis-tema respiratorio caracterizada por el aumento de neutrófilos, ma-crófagos y linfocitos T, especialmente CD8+. Numerosos media-dores de la inflamación están presentes en este proceso inflama-torio: interleucinas, factor de necrosis tumoral alfa (TNF alfa),leucotrieno B4 (LTB-4) y diversos mediadores de macrófagos, en-dotelinas y neuropéptidos. La activación de las células conduce ala liberación de productos celulares como las elastasas de los neu-trófilos, catepsinas y numerosas metaloproteasas, que provocanuna modificación de los balances proteasa/antiproteasa y oxidan-te/antioxidante, que lleva al desarrollo de cambios patológicos enel sistema respiratorio, con la aparición de enfisema, bronquioli-tis y alteraciones a nivel de grandes vías aéreas. La consecuen-cia final es la aparición de la limitación crónica al flujo aéreo quedefine la EPOC y la insuficiencia respiratoria que aparece pos-teriormente en su historia natural (Fig. 1).

Correspondencia: J.M. Rodríguez González-Moro. Servicio de Neumología.HGU Gregorio Marañón. C/ Dr. Esquerdo 46, 28007 Madride-mail: [email protected]

En el contexto de los cambios patogénicos que tienen lugaren la EPOC, las posibles dianas terapéuticas pueden desarro-llarse a varios niveles:• A nivel del proceso inflamatorio, bien evitando su aparición

por efecto del tabaco o bien bloqueándolo una vez puesto enmarcha.

• A nivel de las alteraciones fisiopatológicas causantes de la li-mitación crónica la flujo aéreo y de la insuficiencia respira-toria.

• A nivel de los mecanismos de reparación pulmonar que se pro-ducen como consecuencia de las lesiones ocasionadas por lainflamación.La evidencia de que nos encontramos ante una enfermedad

inflamatoria crónica hace dirigir los esfuerzos investigadoresactuales a intentar conseguir nuevos fármacos capaces de modi-ficar el proceso inflamatorio básico implicado en la patogénesisde la enfermedad.

INFLAMACIÓN: FÁRMACOS ANTIINFLAMATORIOSLa inflamación existente en la EPOC es muy diferente de la que

está presente en el asma (fundamentalmente inflamación neutrofí-lica en la EPOC frente a inflamación eosinófilica en el asma)6. Apesar de este hecho, resulta evidente que la EPOC es tratada habi-tualmente con los mismos fármacos que el asma, lo que sin dudapuede resultar inapropiado en muchos casos por lo que todos nues-tros esfuerzos deben ir encaminados a encontrar fármacos especí-ficos para la EPOC. Las drogas antiinflamatorias por excelencia,los glucocorticoides, resultan de eficacia limitada en la reducciónde la inflamación existente en la EPOC, lo que sugiere que debendesarrollarse nuevos tipos de agentes antiinflamatorios con capa-cidad para interferir con el proceso inflamatorio neutrofilico quepresentan estos pacientes7. La inflamación en la EPOC puede in-

tentar controlarse por medio de numerosas fármacos que bloqueandiferentes pasos de la cadena inflamatoria (Tabla I). Se están estu-diando antagonistas de los mediadores, entre los que se incluyenlos inhibidores de la lipoxoxigenasa-5 (previene la síntesis del LTB-4), y antagonistas específicos de CXCR2 que es uno de los recep-tores de los neutrofilos que se activa por la interleucina 8 (IL-8).También se están desarrollando anticuerpos humanizados capacesde bloquear el TNFalfa, así como antagonistas de la IL-8. En unafase más avanzada están en estudio inhibidores de la elastasa de losneutrófilos, aunque los resultados iniciales están siendo muy des-alentadores. Esta falta de resultados positivos probablemente es con-secuencia de que pueden existir numerosas proteasas que deben bo-quearse para conseguir una acción eficaz y de paso pone de mani-fiesto la dificultad que supone frenar únicamente un aspecto de lacascada inflamatoria. Por último, entre los fármacos antinflama-torios, los más prometedores y que, además se encuentran en unafase mas cercana a la comercialización, parecen ser los inhibidoresselectivos de la fosfodiesterasa-4 (PDE4).

Los fármacos y las líneas de investigación que se encuen-tran actualmente en desarrollo se resumen a continuación:

Inhibidores de los mediadoresLos principales mediadores implicados en la inflamación exis-

tente en la EPOC son el LTB4, la IL-8, el TNFalfa la IL-10 y elstress oxidativo

El LTB4, que actúa como un potente factor quimiotácticode los neutrófilos, procede de los macrófagos alveolares y de lospropios neutrófilos y puede tener una acción sinérgica con la IL-8. Este mediador puede ser inhibido a varios niveles, ya sea en supaso de ácido araquinódico a LTA-4 mediante antagonistas Flat oinhibidores de la 5-lipooxigenasa (5-LO), en su paso de LTA-4 aLTB-4, o a nivel de los receptores 5-LO. Esta acción a nivel de

125J.M. Rodríguez González-Moro et al. Avances en el tratamiento de la EPOC

Figura 1. Mecanismos inflamatorios en la EPOC y posibles dianas terapéuticas. (Barnes, 1998).

Célula epitelial

Humo del tabaco

Macrófago alveolar

Factores quimiotácticos neutrófilicos, citoquinas (IL-6).Mediadores de radicales oxigénicos (LTB4)

Linfocito CD8+

Neutrófilo

ProteasasElastasa neutrofílica,catequinas, metaloproteasasde matriz extracel

Hipersecreción de mucus(bronquitis crónica)

Destrucción de la pared alveolar(enfisema)

?

los receptores selectivos LTB-4 mediante el desarrollo de fár-macos antagonistas parece ser una de las más prometedoras. Aun-que actualmente, en algunos países, está disponibles algunos in-hibidores de la 5-LO (Zileuton), no existen estudios que demues-tren su eficacia en pacientes con EPOC. Tampoco existe eviden-cia de la utilidad de los antagonistas de los cistein leucotrienoscomercializados para el tratamiento de pacientes con asma7-8.

De las diversas citocinas responsables de la quimiotaxis delos neutrófilos, la más importante es la IL-8. Varios estudios handemostrado que la IL-8 es uno de los factores activadores y qui-miotácticos más potentes para los neutrófilos, siendo sintetizaday eliminada en grandes cantidades por las células epiteliales de lavía aérea. En la actualidad se encuentran en fase preclínica estu-dios que utilizan anticuerpos bloqueantes de la IL-8 y citocinasrelacionadas con ella. Sin embargo, las vías de investigación másavanzadas se dirigen a intentar conseguir bloqueantes selectivosde los receptores de la IL-89-11.

Se ha descrito un aumento del TNFalfa en el esputo de pa-cientes con EPOC, especialmente durante las agudizaciones. Aun-que se han utilizado anticuerpos antiTNF-alfa en otros procesosinflamatorios crónicos como la artritis reumatoidea con resulta-dos esperanzadores, no existen datos suficientes que avalen suutilidad en la EPOC12-13.

Otra citocina que podría ser importante, en este caso por suactividad antiinflamatoria, es la IL-10. Inhibe la liberación deTNFalfa y de la IL-8 desde los macrófagos, además de favore-cer el balance proteasas-antiproteasas, disminuyendo la expresiónde metaloproteasas de la matriz y aumentando la expresión de in-hibidores de metaloproteasa. Existen diversos ensayos clínicosque analizan la eficacia de la IL-10 en trastornos inflamatorioscrónicos como la artritis reumatoidea con buena tolerancia clíni-ca. No existen datos sobre su eficacia en la EPOC, aunque al-gunos fármacos como las teofilinas y los inhibidores selectivosde la PDE-4, podrían tener entre sus mecanismos de actuaciónel aumento de IL-104.

El estrés oxidativo está aumentado en pacientes con EPOC,sobre todo durante los periodos de exacerbaciones, de forma quelos radicales libres son importantes en la fisiopatología de la en-fermedad. Este hecho sugiere que los fármacos antioxidantes pue-

den ser de utilidad en el tratamiento de la EPOC. De hecho, n-ace-til cisteína (NAC), que presenta capacidad antioxidante in vitro ein vivo (proporciona cisteína lo cual permite aumentar la produc-ción de glutatión) ha sido muy utilizada desde hace años. A ni-vel clínico, diversos estudios han demostrado que es un fárma-co eficaz a la hora de disminuir exacerbaciones, siendo más in-consistente su impacto sobre la función pulmonar14-15. Los resul-tados del estudio BRONCUS han mostrado que la utilización deNAC, durante un período de tiempo de 3 años, disminuía en un23% las exacerbaciones en pacientes con EPOC moderada que nose encontraban en tratamiento con esteroides inhalados y que, aun-que no se modificaba la tasa de caída del FEV1, sí se observó unamejoría en la insuflación pulmonar que puede ser de gran im-portancia y que hace necesarios nuevos estudios que investiguenen esta dirección16.

En la actualidad se encuentran en fase de desarrollo clíniconuevos compuestos antioxidantes como componentes estables deglutatión, análogos de la superoxido dismutasa y fármacos deri-vados del selenio, que podrían presentar un poder antioxidantemás efectivo. Junto a esto, otras vías de investigación en este cam-po del balance oxidante/antioxidante van dirigidas a reducir la res-puesta inflamatoria como disminuir el secuestro o la migraciónde los leucocitos desde la circulación pulmonar hasta los espaciosaéreos, lo cual podría lograrse interfiriendo con las moléculas deadhesión necesarias para la migración, o evitando la migración decitocinas inflamatorias como la IL-8 o el LTB-4. También, seríaposible utilizar agentes antiinflamatorios para prevenir la libera-ción de radicales de oxígeno desde los leucocitos activados, o blo-quear los oxidantes una vez liberados, ya sea mediante manipu-lación genética de los antioxidantes o desarrollando moléculascon actividad similar a la de los enzimas antioxidantes17.

Inhibidores de la PDE4 (fosfodiesterasa 4)El aumento de la concentración de AMPc intracelular inter-

viene en la relajación de la musculatura lisa, la supresión de lasacciones inflamatorias de las células y la modulación del sistemanervioso presente a nivel pulmonar. La inactivación del AMPcestá catalizada por isoenzimas de la PDE (sobre todo la PDE4),por lo que intentar evitar la degradación de AMPc por las fosfo-diesterasa nucleotido puede ser una importante diana terapéuticapara reducir la inflamación crónica característica de la EPOC18.Por lo tanto, una forma de aumentar el contenido celular de AMPcy conseguir las acciones beneficiosas anteriormente comentadases inhibir su metabolismo al actuar sobre las PDE (Figs. 2 y 3).

Las teofilinas, uno de cuyos mecanismos de acción parece serla inhibición de las PDE, han sido un tratamiento clásico de la EPOC.Sin embargo, las teofilinas son inhibidores no selectivos de las PDEy además, para lograr este efecto, deben utilizarse dosis eleva-das. Su empleo ha disminuido de forma muy importante estos úl-timos años por la frecuencia de efectos secundarios que en muchasocasiones son debidos a la inhibición no selectiva de la enzima entodos los tejidos del organismo. La observación más reciente de quelas PDE constituyen una superfamilia en la que se incluyen al me-nos 11 isoenzimas y de que sus funciones varían entre los dife-rentes tejidos y células del organismo, ha llevado al estudio de va-rias familias de inhibidores específicos PDE, que presentan menosefectos adversos al mismo tiempo que mantienen o aumentan losefectos favorables. La isoenzima predominante en las células in-flamatorias e inmunomoduladores es la PDE4, que se expresa enmuchas células de las vías aéreas y del pulmón implicadas en la pa-


TABLA I. Tratamiento de la inflamación en la EPOC

Antagonistas de los mediadores

Antagonistas de los leucotrienosAntagonistas de la interleucina-8Anti TNF-alfaAntioxidantes

Inhibidores de las proteasas

Inhibidores de la elastasa de los neutrófilosInhibidores de la catepsinaAlfa antitripsinaInhibidores de secreción de leucoproteasa

Fármacos antiinflamatorios

Inhibidores fosfodiesterasa-4 (cilomilast, roflumilast)Inhibidores de las moléculas de adhesiónInterleucina 10Inhibidores del factor nuclear κB

togénesis de la EPOC incluyendo neutrófilos, macrófagos, célulasT y células endoteliales. La primera generación de inhibidores PDE4estuvo representada por el rolipram que mostró en las fases pre-clínicas efectos secundarios digestivos importantes (toxicidad neu-rológica y náuseas, vómitos e hipersecreción ácida) al inhibir lasPDE4 del sistema nervioso central y de las glándulas parietales delestómago. Estos hechos favorecieron el desarrollo de una segun-da generación de inhibidores de las PDE4, representados por cilo-milast y roflumilast, que han mostrado menores efectos adversosque las teofilinas y el rolipram. En la actualidad es conocido queexisten dos conformaciones diferentes de PDE4:- HPDE4, con altaafinidad para ligarse al rolipram y que está presente, sobre todo, enel sistema nervioso central y las glándulas parietales gástricas y las- LPDE4, con baja afinidad para ligarse al rolipram, que predomi-na en células inmunocompetentes. A diferencia del rolipram, lasdianas de los componentes de la segunda generación están a nivelde la LPDE4, lo que se traduce en una importante mejoría del ín-dice terapéutico y de la tolerancia. Estos compuestos presentan gran-des ventajas sobre la teofilina ya que son más seguros y más fáci-les de utilizar al no ser preciso monitorizar sus niveles plasmáti-cos19-21. Además, poseen escasas interacciones medicamentosas ysu concentración no se modifica por efecto del tabaquismo ni porotras enfermedades concomitantes. Por último, los acontecimien-tos adversos son escasos, limitándose a problemas gastrointesti-nales en general autolimitados y careciendo de efectos neurológi-cos y cardiovasculares.

En el paciente con EPOC, los inhibidores PDE4 han demos-trado como efectos más importantes los siguientes4 (Fig. 4):• Efecto broncodilatador, derivado sobre todo de la disminu-

ción del tono broncomotor.• Efecto antiinflamatorio, al actuar sobre la inflamación pro-

ducida por los neutrófilos, al mismo tiempo que modulan laactividad de los macrófagos y de los linfocitos CD8+.

• Efecto neuromodulador, ya que potencian la actividad de losnervios no adrenérgicos no colinérgicos (acción relajante) ysuprimen la actividad mitogénica del músculo liso, lo que pue-de influir en la remodelación de la vía aérea.

Los datos preliminares de los estudios realizados con cilomi-last y roflumilast ponen de manifiesto efectos favorables sobre laobstrucción, la inflamación y el estado de salud de enfermos conEPOC moderada-grave20-21 sin los efectos secundarios de los in-hibidores no selectivos. El futuro parece prometedor, aunque to-davía queda por determinar el verdadero papel que estos fárma-cos puedan desarrollar en el tratamiento del paciente con EPOC.

CORTICOIDES INHALADOSEl papel de los corticoides inhalados en el tratamiento del pa-

ciente con EPOC estable ha sido y es motivo de debate y con-troversias en los últimos años22. Los estudios controlados han de-mostrado que su utilización en los casos de EPOC moderada-gra-ve se acompaña de una disminución en la frecuencia de exacer-baciones y de cambios positivos en los cuestionarios de calidadde vida relacionada con la salud23-26. En la actualidad, están enmarcha estudios encaminados a valorar el impacto que los corti-coides inhalados puedan tener en la disminución de la mortalidadde los pacientes con EPOC. El trabajo retrospectivo de Soria-no27 parece arrojar resultados alentadores en este sentido, pero sinduda será el estudio TORCH el que permitirá arrojar luz en estecampo.

A los corticoides clásicos como budesonida y fluticasona seunirá próximamente la aparición de ciclesonide que parece haberdemostrado un buen perfil de seguridad y eficacia en los ensayosclínicos realizados previamente a su comercialización.

REPARACIÓN: FÁRMACOS REPARADORES DELDAÑO ALVEOLAR

Uno de los mecanismos más importante causante de la obs-trucción de vía aérea en la EPOC es la destrucción proteolítica delparénquima de pulmón con pérdida de los soportes alveolares so-bre los bronquíolos terminales, y la pérdida del retroceso elásti-co. En el pulmón enfisematoso se encuentran focos fibroinfla-matorios que se interpretan como un intento de reparación de lasalteraciones producidas por la inflamación pulmonar. En la ac-tualidad no parece posible que esta obstrucción se puede revertirpor medio de una terapia farmacológica, aunque teóricamente pu-diera reducirse el índice de la progresión previniendo los proce-


Figura 2. Metabolismo del AMPc. (El incremento de AMPc intracelu-lar produce una relajación del tono del músculo liso, además de inter-ferir en la respuesta inflamatoria. Los inhibidores de la fosfodiesterasa(PDE) aumentan la concentración de AMPC al impedir su degradación.El papel dominante de la PDE 4 en el pulmón hace que sus inhibidoresselectivos puedan tener un papel destacado en el tratamiento de la pa-tología obstructiva pulmonar).

AMPc GMPc

ATP AMPc 5’AMPcinactivo

5’GMPc GMPc GTP

cA-PK cA-PK (activo) cGPK (activo) cGPK

↓Actividad inflamatoriacelular

↓Tono músculo liso

PDE

Figura 3. Mecanismo de actuación de los inhibidores selectivos de laPDE-4 y efectos que produce el aumento del AMPc a nivel pulmonar.

Relajaciónmúsculo liso

InhibidoresPDE4

AMPc en célulasinflamatorias e

inmunomoduladoras

Modulaciónactividadnervios

pulmonares

Supresión mitogénesismúsculo liso Supresión de funciones

Células inflamatorias

NeutrófilosMacrófagos

Células T CD8+

↓

sos inflamatorios y enzimáticos de la enfermedad como se ha des-crito en el apartado anterior.

La investigación de estos últimos años ha ido dirigida a fár-macos que pudieran estimular el nuevo crecimiento de alvéolos.En este sentido, se ha visto que el ácido retinoico (muy utilizadoen procesos inflamatorios cutáneos) aumenta el número de alvé-olos en ratas e invierte de manera notable los cambios histológi-cos y fisiológicos inducidos por el tratamiento con elastasas28.Otros estudios experimentales han demostrado que el tratamien-to con retinoides disminuye la degradación de los fibroblastos entejidos de la matriz extracelular. Recientemente se han desarro-llado varios agonistas de los receptores del ácido retinoico quepueden tener una mayor selectividad para poder conseguir estosefectos. Por desgracia, estos prometedores resultados no se hanpodido extrapolar al ser humano29. El factor del crecimiento dehepatocitos (HGF) tiene un efecto importante sobre el crecimientode alvéolos en el pulmón fetal, por lo que es posible que las dro-gas futuras deban ser diseñadas a modo de HGFlike que actúensobre el pulmón adulto.

LIMITACIÓN CRÓNICA AL FLUJO AÉREO:FÁRMACOS BRONCODILATADORES

El síntoma más importante y que más afecta al estado de sa-lud de los pacientes es la disnea, que restringe las actividadessociales y lleva en muchas ocasiones a la incapacidad laboral.Aunque la etiología de la disnea es multifactorial, sin duda la cau-sa más importante de la misma es la limitación al flujo aéreo, mo-tivo por el cual los broncodilatadores constituyen el tratamientosintomático de elección de la EPOC. En los últimos años, he-mos asistido al posicionamiento de los β2-agonistas de acción pro-longada, salmeterol y formoterol, en el control de los síntomas delpaciente con EPOC estable. Mas recientemente, la comerciali-zación del bromuro de tiotropio, anticolinérgico de acción pro-longada, diseñado especialmente para pacientes con EPOC, ha su-puesto una gran paso adelante en el correcto manejo de estos pa-cientes.

En el trabajo de Cazzola y Donner30 se demuestra que losβ2-agonistas de acción prolongada mejoran la función pulmonar,incluso en pacientes que no satisfacen los criterios definidos de“reversible” cuando reciben salbutamol. Además, consiguen unareducción significativa de los síntomas (disnea) y de la necesidadde aplicar medicación de rescate. Se observa una mejoría clíni-camente significativa en la tolerancia al esfuerzo31,32 y de la cali-dad de vida33, a la par que reducen el número de exacerbacionesy, en particular, la gravedad de las mismas, por lo que es posible

que puedan repercutir en el coste total de la atención sanitaria dela EPOC. Además del efecto broncodilatador, los β2-agonistas deacción prolongada poseen otros efectos beneficioso en la EPOC: • La inhibición de la proliferación de las células musculares li-

sas del tracto respiratorio. • La atenuación del reclutamiento y activación de los neutró-

filos. • La inducción de apoptosis en el neutrófilo.• La protección del epitelio de la vía aérea frente a determina-

dos microorganismos (Pseudomonas aeruginosa y Haemo-philus influenzae); el aumento del aclaramiento mucociliar y,por último, la mejora de la actividad contráctil en el diafrag-ma y los músculos intercostales34. Los antimuscarínicos, además de reducir la hipersecreción de

moco, inhiben la broncoconstricción refleja colinérgica y atenúanel tono vagal de la vía aérea. Tiotropio es un nuevo broncodilata-dor anticolinérgico inhalado de acción prolongada que mejora lafunción pulmonar con su administración una vez al día con una do-sis de 18 microg. La prolongada duración de su acción y su perfilfarmacológico se atribuyen a la selectividad cinética por un subti-po de receptor muscarínico y a la lenta disociación de su unión alreceptor muscarínico M335, hecho que lo diferencia del ipratropioy de la atropina que son antagonistas muscarínicos no selectivos ybloqueadores de los receptores M1, M2 y M3. El tiotropio, actuandoal mismo nivel, posee una potencia 10 veces superior y una selec-tividad cinética única, ya que su disociación de los receptores M1y, sobre todo M3 resulta muy lenta y su disociación de los M2 muyrápida. En ensayos clínicos a largo plazo, tiotropio ha demostra-do un efecto positivo en el estado de salud y en la disminución dela disnea36-37 así como mejorías significativas de la función pulmo-nar, con mejora del FEV1 y de la capacidad inspiratoria, lo que seacompaña de una disminución del volumen de gas torácico (hipe-rinsuflación-FRC)38. En resumen, los efectos complementarios ha-cen que la asociación de salmeterol o formoterol y tiotropio repre-sente en la actualidad el tratamiento broncodilatador de elección enlos pacientes con EPOC sintomáticos.

Un aspecto novedoso es el empleo combinado de adrenérgi-cos β2 agonistas de acción prolongada y esteroides inhalados. Losrecientes estudios, realizados tanto in vitro como in vivo, sobreuna interacción molecular entre los corticoides inhalados y losagonistas-beta-2 explican la mayor eficacia del tratamiento con lacombinación, en comparación con el tratamiento por separado decualquiera de ellos2,4. Se ha demostrado que los corticoides regu-lan al alza el receptor β2 de la vía respiratoria humana, por lo quepodría haber más receptores activables por los β2-agonistas Porotro lado, los agonistas beta2 de acción prolongada facilitan la en-trada en el núcleo del complejo receptor-ligando de los gluco-corticoides y mejoran la acción antiinflamatoria de los corticoi-des. Inicialmente se observaron efectos beneficiosos comple-mentarios de estos dos grupos terapéuticos entre los pacientes conasma. Posteriormente se comenzaron a investigar las accionescomplementarias de la combinación para tratar a los pacientes conEPOC, planteándose la hipótesis de un efecto beneficioso sobrelas variables de eficacia principales (agudizaciones graves y fun-ción pulmonar) atribuibles principalmente al componente este-roideo y al componente agonista-β2, respectivamente. Los es-tudios publicados como el de Szafranski et al.25 y el TRISTAN26

confirman una reducción de las exacerbaciones graves, una me-joría precoz y continua de la función pulmonar y de los síntomas,unida a una mejoría global del estado de salud.


Figura 4. Triple efecto producido por los inhibidores selectivos PDE4que se encuentran en fase más avanzada de investigación (roflumilast ycilomilast).

Efectobroncodilatador

Inhibidores selectivos PDE4RoflumilastCilomilast

Efectoneuromodulador

Efectoantiinflamatorio

Las combinaciones fijas de corticoide y broncodilatador queexisten en el mercado son de gran utilidad en el tratamiento a lar-go plazo, tanto del asma como de la EPOC, ya que el empleo deun sólo inhalador simplifica el tratamiento y mejora el cumpli-miento terapéutico.

INHIBIDORES DE PROTEASASLa aproximación simplista y clásica de la patogenia del en-

fisema lo explica por la existencia de un desequilibrio entre unaexcesiva actividad de las proteasas y una deficiente de las anti-proteasas endógenas39. En realidad, esta situación tiene un papeldestacado en un grupo peculiar de enfermos con EPOC que sonlos homocigotos con fenotipo ZZ y NULL que cursan con enfi-sema precoz y bajos niveles de alfa 1 antitripsina en suero.

La eficacia del tratamiento sustitutivo con alfa 1 antitripsina,aunque aprobada por la FDA y recomendada por la ATS, pre-senta cuando menos una eficacia clínica cuestionable. Es posi-ble que los registros nacionales e internacionales actualmente enmarcha aporten algo más de información al respecto en los pró-ximos años. Para intentar solventar las incomodidades de la ad-ministración parenteral cíclica de alfa 1 antitripsina se han in-tentado diseñar derivados que pudieran administrarse por vía in-halada. Sin embargo, además de un coste elevado, su utilizaciónno ha demostrado ser eficaz. Una aproximación teórica como laterapia génica puede constituir una solución a estos pacientes, aun-que de momento el uso de vectores como adenovirus o liposomaspresenta múltiples problemas técnicos, por lo que no es de espe-rar su aplicación clínica en los próximos años40.

HIPERTENSIÓN PULMONAREs indudable que la hipertensión pulmonar (HTP) es una com-

plicación importante en la evolución de la EPOC. Su presencia seasocia a una menor supervivencia y se ha identificado como fac-tor predicitivo de una mayor incidencia de exacerbaciones que re-quieren ingreso hospitalario. Sin embargo, hoy en día el trata-miento de la HTP sigue siendo una de las asignaturas pendientesen la EPOC dado que no disponemos de medios diagnósticos paradetectarla precozmente ni de medios terapéuticos eficaces pararevertirla, salvo la oxigenoterapia. Entrar a fondo en la patogeniade este cuadro escapa de los objetivos de este artículo, pero sí esnecesario efectuar un breve repaso para entender hacia dónde sedirigen los avances terapéuticos en este campo.

En la compleja patogenia de la HTP que aparece en la EPOC,pueden intervenir cuatro factores: a) remodelado de las arte-rias pulmonares; b) vasoconstricción pulmonar hipóxica; c) po-liglobulia; y d) destrucción enfisematosa del lecho capilar pul-monar. De estos factores, el que parece ser el principal deter-minante es el remodelado vascular pulmonar, actuando los otroscomo factores agravantes en momentos concretos (por ejem-plo hipoxemia). En este remodelado ha cobrado auge el papelque la disfunción endotelial de forma que la teoría patogénicaactual de la HTP en la EPOC podría ser la siguiente: en fases,probablemente precoces de la EPOC, se producirían alteracio-nes en la función endotelial y se ocasionarían cambios en la ex-presión de potentes mediadores vasoactivos que contribuyen aregular la proliferación celular en la pared de los vasos pulmo-nares. Así, cuando existe disfunción endotelial se produce undesequiilibrio entre los factores que producen vasodilatación einhiben la proliferación célular (óxido nítrico) y los que tienenacción vasoconstrictora y actividad mitogénica (endotelina-1).

Con todo este mecanismo se sientan las bases para el desarrollode la HTP41.

Actualmente los únicos tratamientos disponibles para el tra-tamiento de la HTP en la EPOC son los vasodilatadores y la oxi-genoterapia crónica domiciliaria. Los vasodilatadores clásicos (porejemplo, antagonistas del calcio), no han demostrado cambios sig-nificativos ni en síntomas ni en hemodinámica pulmonar y pue-den tener efectos perjudiciales al inhibir la vasoconstricción pul-monar hipóxica por lo que en general su empleo no está justifi-cado. Recientemente se ha introducido el óxido nítrico inhalado(NO) como agente vasodilatador selectivo, aunque su utiliza-ción tampoco ha proporcionado beneficios en la EPOC. La oxi-genoterapia a largo plazo continúa siendo el tratamiento más ade-cuado de la HTP asociada a EPOC, aunque debemos recordar quetiene escasa repercusión sobre la hemodinámica pulmonar y norevierte las lesiones anatomopatológicas de la circulación pul-monar.

Las nuevas alternativas terapéuticas se dirigen a considerarfármacos que puedan restablecer el desequilibrio originado porla disfunción endotelial. Dentro de este grupo tenemos la pros-taciclina y sus derivados, los antagonistas de la endotelina-1 ylos inhibidores de la fosfodiesterasa-5. Estos fármacos estándemostrando utilidad en el tratamiento de la hipertensión pul-monar de tipo arterial, aunque presenten el inconveniente de laadministración parenteral lo que dificulta su utilización en pa-cientes con EPOC. Las últimas novedades en aparecer son fár-macos que se administran por vía inhalada como el iloprost y porvía oral como bosentan y sildenafilo. La aplicabilidad en la prác-tica clínica es en la actualidad motivo de investigación para in-tentar clarificar el posible papel que pueden desempeñar en pa-cientes con EPOC e HTP.

MUCORREGULADORESLa EPOC cursa con una disfunción mucociliar de manera que

en fase estable y de forma especial durante las agudizaciones, pue-de existir una excesiva producción de moco y un deterioro de lafunción ciliar que afecta a su aclaración. Por tanto, las nuevas es-trategias para controlar la secreción mucosa del paciente con EPOCdeberán pasar por modificar los factores que estimulan la libera-ción de moco y modular los componentes específicos del moco.Para ello se trabaja en la línea de desarrollar fármacos que alterensus propiedades reológicas, que modifiquen el contenido de aguae iones y que mejoren el aclaramiento mucociliar. Sobre estos pos-tulados se ha difundido el uso de fármacos mucoactivos y mu-correguladores como tratamiento adyuvante en el paciente conEPOC. Estos fármacos, incluyendo NAC, Mesna y DNAsa, brom-hexina, carbocisteína, ambroxol, son capaces de alterar in vitrolas propiedades reológicas del esputo, de manera que teóricamentepuede favorecer la función ciliar y su aclaración7. Sin embargo,hasta el momento, los estudios con DNSsa en pacientes con exa-cerbaciones agudas de la EPOC no han podido demostrar ningúnbeneficio clínicamente relevante. En tratamientos a largo plazo,los estudios más destacados se han realizado con NAC que podríacombinar un efecto mucolítico y antioxidante14-16.

Existen estudios epidemiológicos que demuestran que la hi-persecreción mucosa está asociada de forma significativa conun mayor deterioro del FEV1 y a un mayor número de hospitali-zaciones en pacientes con EPOC. Este hecho refuerza la idea deque puede ser importante desarrollar fármacos que inhiban la hi-persecreción mucosa sin que depriman la secreción normal de


moco ni deterioren el aclaramiento mucociliar. En este sentido, seestá trabajando con supresores de los genes MUC que codificanla proteína mucina. Se han descrito 9 genes MUC varios de loscuales se expresan en la vía aérea humana. Los pacientes conEPOC tienen un incremento en la expresión de genes MUC porlo que teóricamente sería posible que fármacos que inhiban estaexpresión anormalmente elevada pueda se rutiles en clínica. Al-gunos fármacos utilizados en la actualidad como los corticoidespuede tener efecto frente alguno de ellos (en concreto MUC 5AC),pero es necesario disponer de fármacos más selectivos7.

Las taquininas, actuando a través de los receptores NK1, son po-tentes estimulantes de la secreción mucosa de las glándulas sub-mucosas y células caliciformes, tanto en vías aéreas humanas comoanimales. Estudios en animales han demostrado que el humo del ta-baco produce secreción de moco en la vía aérea mediante la libera-ción de taquininas desde los nervios sensitivos a través de un me-canismo reflejo axonal local. Actualmente se está trabajando en eldesarrollo de fármacos que antagonicen los receptores NK1, inhi-biendo de este modo la secreción neurogénica de moco4. Sin em-bargo, el desarrollo de estas moléculas se encuentra todavía en fasesmuy precoces y no disponemos de datos sobre su utilidad clínica.

TABACO: NUEVAS APROXIMACIONESTERAPÉUTICAS

El consumo de tabaco es el principal factor etiológico nece-sario para el desarrollo de la EPOC y el cese del mismo es la úni-ca intervención terapéutica que se ha mostrado útil para frenarla progresión de la enfermedad. El primer abordaje terapéutico enla EPOC debe ser el tratamiento de la dependencia nicotínica paralo cual se han venido utilizando con una tasa de éxitos variablelas terapias conductuales asociadas a tratamientos de sustitucióncon diversos compuestos nicotínicos (parches y chicles). Más re-cientemente se ha introducido el antidepresivo hidrocloruro debupropión de liberación sostenida que alcanza tasas más eleva-das de abstinencia que la terapia con nicotina42,43. En un futuro, elmejor conocimiento de las vías neurales y de los neurotransmi-sores implicados en la adicción a la nicotina, hace prever la in-troducción de fármacos más efectivos.

Está próximo a comercializarse un nuevo fármaco, rimona-bant, que ofrece resultados prometedores en este campo. Este fár-maco es un antagonista selectivo de los receptores de los canna-binoides 1 (CB1) y parece que los mecanismos cannabinoides pue-den jugar un papel importante en la dependencia del tabaco y enla obesidad. Los resultados preliminares del ensayo STRATUS-US parecen prometedores ya que la tasa de abstinencia que se con-sigue con la dosis de 20 mg dobla la del placebo y consigue unareducción significativa de peso en las 10 semanas de tratamiento.La tolerancia en general es buena y los efectos secundarios es-casos44. Otro fármaco en vías avanzadas de investigación es va-renicline, que es un agonista parcial de la nicotina y modula deforma selectiva los receptores nicotínicos. Actualmente se estánrealizando ensayos clínicos con resultados bastante positivos tan-to intolerancia como en cifras de abstinencia44. Por último, tam-bién se encuentra en fase avanzada el desarrollo de la vacunaantinicotínica lo que también podrá ser de ayuda en el tratamien-to de los fumadores con EPOC.

RESUMENEl mejor conocimiento de la patogenia, la fisiopatología y

la evaluación de los pacientes con EPOC ha permitido incre-

mentar y racionalizar la investigación sobre nuevos fármacospara controlar la enfermedad. De los ya comercializados, sal-meterol, formoterol y, más recientemente, tiotropio han abiertounas perspectivas claramente optimistas en el tratamiento de laEPOC. Estos fármacos mejorar la función pulmonar, disminu-yen los episodios de exacerbación y hospitalización, lo que in-fluye en el coste de la enfermedad y, sobre todo, en la calidadde vida relacionada con la salud. Los inhibidores de la fosfo-diesterasa-4 abren perspectivas muy interesantes, aunque debe-mos esperar los resultados de los diversos estudios que están ac-tualmente en marcha. El resto de fármacos presentan perspec-tivas menos esperanzadoras.

Para finalizar, no debemos olvidar que el tabaco causa la EPOCy que los progresos que se hagan en el sentido del tratamientode la dependencia tabáquica se van a traducir en una disminuciónde la prevalencia de la enfermedad. Nuevos fármacos, como ri-monabant y vareniclina ofrecen en los ensayos clínicos resulta-dos prometedores en este sentido.

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Avances en el tratamiento del tabaquismo

J.L. Rodríguez Hermosa

Servicio de Neumología. Hospital Universitario San Carlos

ORIGINAL

El tabaquismo afecta a un tercio de la población mundial yproduce importantes repercusiones socio-sanitarias y económi-cas, lo que justifica la continua investigación en el desarrollo denuevos fármacos que ayuden a los pacientes a dejar de fumar.

En la actualidad disponemos de dos tipos de sustancias para ladeshabituación tabáquica: la terapia sustitutiva con nicotina, en di-ferentes formas de administración, y el bupropion. Ambas sustan-cias han demostrado eficacia significativamente superior a place-bo en las posibilidades de dejar de fumar, se pueden utilizar de for-ma combinada, pero las tasas de éxito pueden ser mejorables, y suuso, aunque está en aumento, se ve frenado en ocasiones por ra-zones económicas, en otras por falta de conocimiento sobre su em-pleo correcto o por miedo a posibles efectos adversos.

Se conocen bien los mecanismos fisiológicos por los que seproduce la adicción tabáquica y el síndrome de abstinencia a lanicotina, y los neurotrasmisores implicados en estos procesos, ysobre ellos se enfocan las potenciales dianas terapéuticas futurasde la deshabituación tabáquica, que revisaremos en el presente ca-pítulo.

En Estados Unidos se han comercializado diferentes pro-ductos con nuevas vías de administración de la nicotina: agua denicotina, el straw o paja cargada de nicotina y las pastillas de ta-baco, pero su regulación legislativa no está todavía clara y, porejemplo, la FDA no ha aprobado las pastillas de tabaco puesto queconsidera que es un tabaco que no se fuma, más que una medica-ción para dejar de fumar1. En Europa están poco difundidas, a ex-cepción del snus escandinavo, cuyo empleo en los países nórdi-cos es importante2.

La mecamilamina es un antagonista no competitivo del re-ceptor nicotínico, que bloquea el efecto de la nicotina, y dismi-nuye la satisfacción asociada al consumo del tabaco. Se han rea-lizado 2 estudios combinando mecamilamina en parche más par-ches de nicotina, en más de 100 voluntarios, y se comprobó quela combinación de mecamilamina más parches de nicotina fue máseficaz que el parche de nicotina solo. En las dosis usadas, la me-camilamina se toleró bien, aunque hasta el 40% de los sujetos re-quirieron reducciones de la dosis, normalmente debido a estre-ñimiento3,4.

El citocromo P450 2A6 (CYP2A6) metaboliza la nicotina y sumetabolito, cotinina, y activa varios sustancias procarcinógenas.Los polimorfismos del gen de este citocromo se han relacionadocon un descenso del riesgo de dependencia tabáquica, del númerode cigarrillos fumados y un menor riesgo de cáncer por tabaco. Siempleamos inhibidores de este citocromo, como el methoxsalen yla tranylcipromina, se disminuye el aclaramiento plasmático de lanicotina y aumentan los niveles plasmáticos de ésta, lo que con-lleva una disminución del consumo de tabaco. En un estudio quecombinaba el methoxsalen con nicotina oral se consiguió disminuiren un 24% la cantidad de cigarrillos fumados respecto a placebo5.

Desde hace varios años se está trabajando sobre el desarro-llo de una vacuna anti-nicotina, con el objetivo de producir anti-cuerpos que fijen la droga y alteren su farmacocinética. Aunquelas vacunas frente a drogas se comenzaron a utilizar en los años70, el primer problema que tenemos con la nicotina es que no esinmunógena. Para solventarlo, la nicotina se une a una proteínagrande, con alto poder inmunogénico, y se crea el inmunogén, quese inyectará una vez a la semana, durante 4 a 8 semanas. Con ellose producen adecuados niveles de anticuerpos anti-nicotina enel suero de los pacientes. En el sujeto vacunado, la nicotina que-da “atrapada” por los anticuerpos en el suero, y sólo atraviesa labarrera hematoencefálica el 40% de la droga. En consecuencia,en individuos vacunados la administración de nicotina se acom-paña de una disminución de la liberación de dopamina en el nú-cleo acumbens y una disminución de la sensación placentera aso-ciada al consumo de tabaco.

Los estudios de la vacuna anti-nicotina en animales han com-probado que modifica los efectos farmacocinéticos y farmacoló-gicos de la nicotina, a la vez que retrasa y disminuye en un 60%la distribución de la nicotina en el cerebro. Esto permite atenuarla respuesta cardiovascular y locomotora, previene la adquisiciónde la conducta adictiva por la nicotina en animales, sin que apa-rezcan efectos adversos6.

La aplicación en humanos supone varias diferencias, puestoque la vía habitual de administración de la nicotina es la inhalada(cigarrillos), los niveles de anticuerpos que se alcanzan son infe-riores que en animales, y por último, entra en juego la influenciadel comportamiento humano. Los estudios realizados en huma-nos hasta el momento son reducidos, y han comprobado la exis-tencia de niveles suficientes de anticuerpos a las 7 y a las 63 se-manas. Sólo se observó como efecto secundario una leve indu-ración en el lugar de la infusión7.

Correspondencia: J.L. Rodríguez Hermosa. Avda. Filipinas 46, 3ºDcha.28003 Madrid.e-mail: [email protected]

133J.L. Rodríguez Hermosa. Avances en el tratamiento del tabaquismo

Las posibles indicaciones de la vacuna anti-nicotina serían8:• La prevención de recaídas: la mejor, ya que es muy eficaz ante

nuevas dosis bajas de nicotina (cuando el paciente vuelve afumar no encuentra satisfacción por ser bloqueada la nicoti-na por los anticuerpos).

• Tratamiento de deshabituación en fumadores: disminuye la li-beración de dopamina y facilita el abandono del tabaco, peroel inconveniente es que podría compensar los efectos de la va-cuna aumentando el consumo.

• Prevención al inicio: los estudios en ratas vacunadas indicanque responden débilmente a la primera inyección de nicotina.

• Prevención del daño al feto: ya que los anticuerpos impidenel paso de la barrera hematoplacentaria, pero es muy difíciléticamente emplearla en mujeres embarazadas sin probar an-tes ampliamente su eficacia y seguridad en humanos.Otra sustancia en investigación es el rimonabant, un bloqueante

del sistema endocannabinoide, cuyos receptores están muy dis-tribuidos por el sistema nervioso central, sobre todo en las neu-ronas gabaérgicas del sistema límbico y en el hipotálamo, así comoen los adipocitos y en las células del tracto gastrointestinal. Conel bloqueo de estos receptores el rimonabant consigue controlarla liberación de dopamina en el núcleo acumbens, y, a la vez, con-trola el apetito, disminuye la ingesta de alimentos, aumenta la sen-sibilidad a la insulina, aumenta el colesterol HDL y disminuye lostriglicéridos9. Mientras que en uno de los ensayos clínicos reali-zados se evidenció una eficacia para dejar de fumar el doble queplacebo, con la dosis de 20 mg/día durante 10 semanas, en otroensayo la eficacia para el abandono del tabaco fue sensiblementemenor. En ambos estudios ayudaba a reducir la ganancia de pesoasociada al abandono del tabaco, en especial en el grupo con ma-yor índice de masa corporal. Por todos estos efectos, rimonabantse perfila como un buen reductor del riesgo cardiovascular en glo-bal, más que como un tratamiento específico para la deshabitua-ción tabáquica10.

Por último, y quizás el primero en estar disponible en nues-tro país, el varenicline, que es un agonista parcial del receptor ni-cotínico α4β2, y que combina propiedades agonistas y antago-nistas en un mismo compuesto. Por su efecto agonista alivia el de-seo de fumar (craving), mientras que por sus propiedades anta-gonistas bloquea la satisfacción y el efecto gratificante de la ni-cotina11.

Los estudios realizados demuestran una eficacia de vareni-cline significativamente superior a placebo y a bupropion, y seestá evaluando también la posibilidad de aumentar dicha eficaciacon el tratamiento más prolongado12. Los efectos adversos ob-servados fueron principal gastrointestinales, con un porcentajeelevado de nauseas en el grupo tratado con varenicline, si bien escierto que en la mayoría de las ocasiones fueron de intensidad leve

y en pocas ocasiones obligaron a suspender el tratamiento. Habráque comprobar como es su tolerabilidad en su aplicación en lapráctica clínica habitual13.

En conclusión, en los próximos años aparecerán diferentessustancias dirigidas a facilitar el abandono del tabaco, y nuestroreto será conocer cuales son las características clínicas de lossujetos que los hacen más sensibles a un mecanismo de acciónque a otro, para elegir el mejor tratamiento en cada caso.

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Avances en el diagnóstico y tratamiento del síndrome de apneas del sueño (SAHS)

J. Terán Santos, M.L. Alonso Álvarez, J. Cordero Guevara1

Unidad de Trastornos Respiratorios del Sueño. Neumología. 1Unidad de Investigación. Complejo AsistencialGeneral Yagüe. Burgos

ORIGINAL

En los últimos años, el interés científico por los trastornos res-piratorios del sueño ha ido progresivamente en aumento y, así laliteratura médica prolija en el desarrollo de estos temas, contras-ta con la escasez de formación en Medicina de Sueño.

El síndrome de apneas hipopneas obstructivas del sueño, seha convertido en el catalizador de este impulso investigador fun-damentalmente a raíz de trabajos de metaanálisis como el publi-cado por Wright en 19971, donde el autor defiende que el SAHSes un proceso únicamente productor de somnolencia y se pone encuestión la evidencia de la eficacia de la CPAP (presión positivacontinua).

Como consecuencia de esta corriente crítica sobre la propiaexistencia del SAHS y su magnificación como enfermedad, sedesarrolla una gran tarea investigadora sobre las repercusionesclínicas del síndrome, el conocimiento de su fisiopatología, la es-trategia diagnóstica, el análisis del sueño, las consecuencias clí-nicas y diferentes aspectos relacionados con el tratamiento.

AVANCES FISIOPATOLÓGICOSLos avances en los aspectos fisiopatológicos se relacionan con

el conocimiento de factores de riesgo de la enfermedad, entrelos que destaca la obesidad, y en la identificación de genes queintervienen en su control. Se trata de genes como el ob/ob, queestablecen a su vez sus influencias en el control respiratorio, pormedio de la producción de péptidos derivados del tejido graso,como la leptina. Como consecuencia de estos conocimientos secomienza a investigar en las consecuencias sistémicas en el ám-bito de las enfermedades cardiovasculares.

Como nexo intermedio entre lo básicamente “biológico” sur-ge el reconocimiento de fenómenos intermedios como el de hi-poxemia-reoxigenación, los cambios de presión intratorácica, ola fragmentación del sueño que producen acontecimientos comoel de la activación simpática, con importante aumento en la pro-ducción de catecolaminas, fenómenos de vasoconstricción y dedisfunción endotelial, apareciendo los primeros trabajos en mo-delo animal y también humano en el aumento de la endotelina 1como importante agente vasoconstrictor y la disminución del óxi-do nitrico.

El estudio de los procesos de activación simpática traen con-sigo la identificación de sustancias denominadas adiponectinas,verdaderas citoquinas inflamatorias, TNF, interleukina 6, que jue-gan un importante papel en la producción de fenómenos infla-matorios a nivel vascular2,3.

También se detectan fenómenos de estrés oxidativo muy vin-culados a la obesidad y la producción aumentada de radicales su-peróxidos, que favorecen la aparición de fenómenos de agrega-ción vascular y trombosis. Se objetiva cómo cada cambio fisio-patológico durante las apneas origina modificaciones hormona-les y se identifican factores como el de la resistencia a la insuli-na, de gran importancia en la aparición de fenómenos a nivel vas-cular (Fig. 1).

AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DEL SAHS Y LAMORBIMORTALIDAD

Junto al desarrollo de la investigación básica, se produce enlos últimos años un esfuerzo considerable para demostrar la aso-ciación entre SAHS y enfermedad cardiovascular. Este esfuer-zo queda reflejado en los resultados obtenidos en la investigaciónen SAHS e hipertensión arterial (HTA), con los dos mayores es-tudios epidemiológicos realizados en población general. En am-bos la presencia de HTA se asumió cuando la TA > 140/90 o seestaba recibiendo en tratamiento hipotensor. Los sujetos fuerondivididos en subgrupos de gravedad en función del índice de ap-nea hipopnea (IAH). El estudio de Wisconsin4 es un estudio trans-versal con un seguimiento de 4 años (n = 709), y de 8 años enun subgrupo (n = 184) muestra una odds ratio de 2, 66 para (IAH)> 15 (intervalo de confianza [IC] 95% 1,1-6,25). El Sleep HeartHealth Study5 es un estudio transversal, multiétnico (n = 6.841).La prevalencia de HTA y la odds ratio de la asociación entre SAHSe HTA en los diferentes subgrupos de severidad, después de rea-lizar un ajuste por sexo, edad, índice de masa corporal, circunfe-rencia del cuello y cintura, y consumo de alcohol y tabaco es 1,25(IC 95% 1-1,56). Los autores de ambos estudios concluyen queexiste una asociación entre SAHS e HTA independiente de los fac-tores de confusión, que sigue un patrón creciente de dosis / res-puesta en función de la severidad del SAHS. En el estudio de Wis-consin4, al haber un seguimiento de 8 años, se afirma que esta re-lación es de causalidad. Por otro lado, también ha sido demostra-do que el tratamiento con presión positiva continua sobre la víaaérea (CPAP) frente a placebo disminuye las cifras de tensión ar-terial de forma significativa en pacientes sin HTA conocida, y queeste beneficio es mayor en los pacientes con un SAHS más gra-ve, o en aquellos que toman medicación antihipertensiva, inde-pendientemente de las cifras basales de presión arterial.

Diversos estudios, tanto transversales como caso control, hanpuesto de manifiesto que la presencia de trastornos respiratorios

durante el sueño es común en pacientes con enfermedad corona-ria, en sus diversas manifestaciones, tanto en hombres como enmujeres. Estos trabajos muestran que más de un 30% de los pa-cientes con cardiopatía isquémica tienen un SAHS asociado. Así,Schafer6 encuentra una alta prevalencia de SAHS en pacientes conenfermedad coronaria angiográficamente demostrada, conclu-yendo que la existencia de un SAHS moderado (IAH > 20) esun factor de riesgo independiente asociado con infarto de mio-cardio (OR 2.0, IC 1.0-3.8).

El estudio epidemiológico Sleep Heart Health Study5 evalúala asociación entre trastornos respiratorios durante el sueño y laexistencia de enfermedades cardiovasculares referidas por 6.841personas de más de 40 años de edad a las que se realiza un estu-dio polisomnográfico, evidenciando una asociación entre trastor-nos respiratorios del sueño y eventos coronarios (OR 1.27, IC0,99-1,62), aunque más modesta que la encontrada con insufi-ciencia cardiaca y los accidentes cerebrovasculares.

Es importante considerar, que la asociación entre trastornosrespiratorios durante el sueño y enfermedad coronaria, no impli-ca causalidad7,8. Los pacientes con SAHS presentan frecuente-mente múltiples factores de riesgo cardiovascular. De ahí, que enla evaluación de los trastornos respiratorios del sueño como fac-tor de riesgo independiente para las enfermedades cardiovascu-lares, requiera un ajuste cuidadoso para factores confusores (ta-baco, obesidad, etc.).

Un proceso que conlleva riesgo de complicaciones cardio-vasculares como el SAHS tiene necesariamente que asociarse auna mayor mortalidad en los enfermos que lo padecen. En nues-tro medio Marín et al.9 en 2005 comunican los resultados más con-tundentes en relación con la mortalidad en SAHS. Este grupo si-guió durante 10 años a un grupo de 235 enfermos con SAHS se-vero no tratados, 264 varones sanos, 377 roncadores simples, 403con SAHS leve moderado no tratados y 372 SAHS tratados conCPAP. Los pacientes con enfermedad severa no tratada tenían unaalta incidencia de eventos cardiovasculares fatales (1,06 por 100personas y año) y eventos cardiovasculares no fatales (2,3 por 100personas por año), con respecto a pacientes con SAHS leve mo-

derado no tratados, roncadores simples, pacientes tratados conCPAP y participantes sanos. El análisis multivariante para facto-res confusores, mostró que el SAHS severo no tratado incremen-ta significativamente el riesgo de eventos cardiovasculares fata-les (odds ratio 2,87, 95% IC 1, 17- 7,5) y no fatales (odds ratio3,17, 1,12-7,51) comparados con los individuos sanos. En resu-men, los datos disponibles demuestran una mayor mortalidad enlos enfermos con SAHS, si bien será difícil realizar estudios pros-pectivos para valorar la diferencia de mortalidad en función deltratamiento, por problemas éticos.

La trascendencia del SAHS como factor de riesgo de acci-dente de tráfico ha sido estudiada en numerosos trabajos, peroes en los ultimos 10 años cuando se establece de forma inapela-ble la asociación. La prevalencia de dicho trastorno, su asociacióna accidentes de tráfico, especialmente a los de alta lesividad, yel hecho de que existan posibilidades preventivas, hace que las in-tervenciones en este campo sean cruciales.

Desde que en los años 80 Findley et al.10 demostraran unaelevada tasa de accidentes en un grupo de pacientes con SAHS,múltiples estudios han venido a confirmar estos resultados enlos siguientes años, entre otros los realizados en diferentes Uni-dades de sueño de nuestro país. El riesgo relativo de los pacientescon SAHS con respecto a la población general varía en fun-ción de los trabajos consultados entre 2:1 y un 7:1, llegando aun riesgo relativo de 11:1 si al SAHS y la conducción se sumala ingesta de pequeñas cantidades de alcohol. Un estudio, quecompara un grupo de conductores habitualmente somnolientoscon otro de conductores sin somnolencia, ha analizado el ries-go de accidentes y la presencia de alteraciones respiratoria du-rante el sueño encontrando un riesgo relativo de accidentes de13/1 y presencia de alteraciones respiratorias 6/1 para el primergrupo11,12.

Hasta el momento, los estudios realizados no han podido de-terminar los factores predictivos de accidente en los pacientes conSAHS; ni la intensidad del síndrome medida por el IAH, ni la som-nolencia medida por la escala de Epworth, o por el test de laten-cia múltiple del sueño.

135J. Terán Santos et al. Avances en el diagnóstico y tratamiento del síndrome de apneas del sueño (SAHS)

Figura 1. Mediadores-Mecanismos (Sommers group. JAMA 2003).

Hipoxemia

Reoxigenación

Hipercapnia

P. esofágica (-)

Arousals

Activación simpática– Vasoconstricción– Catecolaminas (+)– Taquicardia– Deter. variabilidad CV

Disfunción endotelial

Stress-Oxidative

Inflamación

Coagulacion (+)

Anomalías metabol.– Resistencia leptina– Obesidad– Resistencia insulina

HTA

Insuf. Card. congestiva– Disfunción sistólica– Disfunción diastólica

Arritmias cardiacas– Bradicardias– Bloqueo A-V– Fibrilación auricular

Isquemia miocárdica– Cardiopatía coronaria– Angor nocturno– Depresión S-T noche

Enf. cerebrovascular

SAHS Enfermedades vasculares

DESARROLLO EN LOS SISTEMAS DIAGNÓSTICOSCon todos estos hechos tan relevantes, el desafío se centra en

el momento actual en el desarrollo de sistemas tecnológicos defácil empleo y de accesibilidad para el paciente, para poder reali-zar como en otras enfermedades, diagnóstico precoz de la enfer-medad y, por lo tanto, poder establecer programas de cribado diag-nóstico que hagan aflorar los millones de pacientes portadores deenfermedad, con riesgos cardiovasculares, disminución en cali-dad de vida y accidentabilidad.

Se han producido y están en marcha cambios en la formade analizar el sueño, huyendo de los criterios clásicos de 1968de Rechstsaffen y Kales13, sistema de análisis que recibe críticasen base a no aportar excesiva información sobre la microestruc-tura del sueño, a la extremada variabilidad entre observadores yla ausencia de una noción de normalidad es decir un sistema deanálisis poco dinámico.

En los últimos años han surgido las técnicas de análisis es-pectral14 apelándose a la noción de representación en frecuenciade las diferentes señales. De alguna manera, se propone abando-nar el modo de análisis temporal, para usar el análisis frecuencial,lo que significa analizar el espectro de las frecuencias superpuestasque componen las ondas seudosinusoidales de la señal del elec-troencefalograma y posteriormente se procede al cálculo del pesorelativo o poder de cada frecuencia. Así por ejemplo, podemos vercómo el poder de la banda alfa decrece durante el sueño y comodurante la noche disminuye también el poder de la banda delta.Este tipo de análisis permite la introducción del análisis matemá-tico por ordenadores, siendo el método más usado la transfor-mada de Fourrier.

El sistema de análisis de frecuencias se basa en que la des-composición de la señal es análoga al proceso físico que se pro-

duce al pasar un haz de luz blanca a través de un prisma, dandolugar a que la luz se decomponga en diferentes colores que com-ponen el espectro visible (Fig. 2).

En este sentido es importante reseñar, que aunque la poli-somnografía continúa siendo la herramienta diagnóstica de refe-rencia, presenta limitaciones fundamentalmente relacionadas conla poca accesibilidad diagnóstica y los avances tecnológicos hanvenido de la mano del desarrollo de sistemas de poligrafía res-piratoria, que se puede usar en el domicilio del paciente, favo-reciendo el confort y aumentando el número de estudios que sepueden realizar.

De reciente incorporación es el sistema PTT15,16 (pulse tran-sit time- tiempo de tránsito del pulso), que se usa en cardiologíapara conocer el tono de las arterias. El PTT es el tiempo que tar-da la onda de presión arterial en viajar desde la válvula aórtica ala periferia y se calcula cómo el tiempo que transcurre en el pul-so “R” electrocardiográfico y la llegada de la onda de pulso co-rrespondiente al 50% de la de la curva de pletismografía detec-tado con fotopletismografía.

El PTT normal es de 200-250 milisegundos y es inversamen-te proporcional a la presión sanguínea.

Durante la respiración normal la presión que ejerce la caja to-rácica sobre el corazón hace que el PTT varíe con cada latido. Du-rante un evento obstructivo el acúmulo de presión negativa haceque la presión sobre el corazón vaya disminuyendo con cada la-tido y el tiempo que tarda el pulso en llegar a la periferia va au-mentando. En un evento central el PTT permanece constante. ElPTT es un marcador de esfuerzo respiratorio y también es un mar-cador de actividad autonómica (Fig. 3).

De reciente incorporación a los métodos diagnósticos son lossistemas monocanal, como el Sleep Strip17, que consta de senso-


Figura 2. Representación del sueño en un hipnograma y análisis espectral SAHS severo.

res nasal y oral, con una pequeña bateria, una unidad de almace-namiento y una pequeña pantalla digital donde se visualiza el nú-mero de eventos respiratorios expresados como índice de apnea.

Un estudio de validación de este sistema en el laboratorio de sue-ño, con polisomnografía combinada, muestra una alta seguridad. En402 pacientes procedentes de tres unidades de sueño diferentes, lacorrelación fue de 0,73, con una sensibilidad de 80-86% y una es-pecificidad de 57-86%, con un área bajo la curva ROC de 0,81-0,92.Sin embargo en la representación de Bland Altaman, existe una grandispersión alrededor de los valores de la media.

Es decir que a expensas de otros estudios, este sistema puedeser útil para el despistaje de pacientes con factores de riesgo parael SAHS y esto puede ser crítico en la prevención de aparición deprocesos vasculares.

AVANCES EN EL TRATAMIENTO DEL SAHSLa presión positiva continua sobre la vía aérea (CPAP) es el

tratamiento primario del SAHS y los sitemas convencionales quese usan aportan una presión constante en la vía aérea superior, me-diante una mascarilla nasal . Esta presión actúa como una válvu-la neumática, previniendo el colapso de la vía aérea superior. Enpacientes con SAHS, la CPAP es efectiva en eliminar los eventosobstructivos, reducir la presión arterial, reducir la somnolencia ymejorar la calidad de vida. Los niveles de CPAP adecuados sonaquellos que consiguen eliminar las apneas, hipopneas, ronquidoy limitación al flujo en todas las posiciones. Los requerimientosde presión pueden ser cambiantes a lo largo de la noche depen-diendo de los estadios y de la posición corporal y por otro lado unode los aspectos del tratamiento es la adherencia al tratamiento.

Además de producirse importantes cambios en las caracteris-ticas físcas de los sistemas de CPAP en cuanto al tamaño, ruido,etc, también los sistemas de mascarillas han evolucionado de for-ma muy llamativa, pero uno de los avances más importantes es laintroducción de los sistemas de autoCPAP18.

La autoCPAP aporta presión variable de acuerdo a las nece-sidades del paciente y disminuye la presión si no detecta even-tos respiratorios.

Los sensores más utilizados para controlar de un modo cons-tante la ventilación y que constituyen la bases de las autoCPAPpor orden de frecuencia son:

El flujo, que cuantifica la ventilación y en consecuencia de-fine las apneas e hipopneas. Además del análisis de su morfolo-gía inspiratoria determina la presencia o no de limitación al flujo,los ronquidos, que son el resultado de la vibración de toda la víaaérea superior durante la inspiración y finalmente la técnica de laoscilación forzada y la detección de latidos cardíacos en el flujoventilatorio.

Una vez los sensores detectan los eventos las autoCPAP dis-ponen de unos algoritmos matemáticos que permiten respondera los diferentes eventos detectados variando la presión intralu-minal.

La repercusión clínica en la práctica diaria debe de ser eva-luada en dos aspectos:

1. Utilidad para la realización de estudios de titulación (Fig. 4)2. Eficacia clínica frente al empleo de CPAP.Recientemente Masa et al.19 lideraba un estudio del grupo

de sueño español, multicéntrico y muy amplio en el que los pa-cientes son divididos en tres grupos: a unos se les prescribió lapresión de CPAP mediante polisomnografía; a los otros median-te un sistema automático (Autoset); y, finalmente, en el tercer gru-po se utilizó una formula para prescribir la CPAP fija. Cuandose analizan los resultados de la titulación convencinal, frente ala automática y se realiza una PSG a los tres meses de tratamien-to con la presión recomendada, el índice de apnea hipopnea (IAHresidual) era similar entre los dos sistemas.

Un reciente metaanálisis20, compara la eficacia de autoCPAPfrente a CPAP en reducir el índice de apnea hipopnea, en reducirla presión media, mejorar la somnolencia diurna y en mejorar laadherencia al tratamiento. En este trabajo se identifican 9 estudiosrandomizados que incluyen a un total de 282 pacientes y los re-sultados del análisis arrojan un balance en el que ambos sistemasde tratamiento tienen un comportamiento similar en la elimina-ción de eventos respiratorios, adherencia al tratamiento y dismi-nución de la somnolencia. La única diferencia se establece en elsentido de que los sistemas de autoCPAP reducen la presión me-dia nocturna en 2,2 cm H2O. En base a estos resultados hoy no seconsidera a los sistemas de auto CPAP como tratamiento de pri-mera línea en el tratamiento del SAHS, pero existen quizás al-gunas situaciones particulares para su uso en algunos pacientes.

En cuanto a la búsqueda de un potencial tratamiento farma-cológico del SAHS es destacar que se han empleado más de 100medicamentos para el tratamiento del SAHS con escasos resulta-dos, por lo que hasta el momento actual, su eficacia es escasa comotratamiento. En general, los estudios han sido realizados con se-ries pequeñas y, con frecuencia, no controladas y no sabemos prac-ticamente nada de sus efectos a largo plazo. Los más empleadoshan sido la protriptilina y la medroxiprogesterona. Sin embargosus efectos secundarios limitan su acción por lo que no se consi-deran en la práctica habitual21.

En los últimos años se está investigando el papel de los inhi-bidores selectivos de la recaptación de serotonina. En ratas se hanobtenido resultados alentadores con ondansetron un antagonistaselectivo de receptor 5-HT3 y similares resultados se han obser-vado en modelos animales con perros buldog con el 5-HT2 y


Figura 3. Registro poligráfico PTT.

Onda R

ECG

Onda de pulso

PTT

Polisomnógrafo respiratorio HypnoPTT® & HypnoScan®

5HT1C-2. Por lo tanto la investigación farmacológica en SAHSpodría centrarse en este grupo de sustancias, así como en el con-trol farmacológico de las motoneuronas que regulan el tono de laVAS22,23. Sin embargo, en el momento actual no existe una indi-cación práctica del tratamiento farmacológico del SAHS.

Algunos estudios han obtenido reducciones significativas delIAH con el tratamiento médico antirreflujo. Otros, sin embargo,consideran que el tratamiento del RGE no parece reducir la gra-vedad del SAHS y sí en cambio mejora el nivel de los microdes-pertares. Por otra parte, dado el importante papel de los mecanis-mos inflamatorios en las complicaciones relacionadas con el SAHS,sería teoricamente posible que aquellos fármacos que han de-mostrado que son capaces de reducir los componentes inflamato-rios tales como la aspirina y las estatinas pudieran tener un efec-to beneficioso o protector en pacientes con SAHS24,25.

Esta aproximación no ha sido estudiada y podría convertirseen una alternativa terapéutica en pacientes que no toleraran laCPAP. En otras palabras, si el SAHS mediante la activación de di-ferentes mecanismos inflamatorios y de otro tipo es capaz de pro-ducir daño cardiovascular y cerebrovascular, es posible que la ad-ministración de fármacos que, aunque no actuarían directamentecorrigiendo el SAHS, evitaran la aparición de fenómenos inter-medios de riesgo y, por lo tanto, podrían reducir el riesgo final decomplicaciones de SAHS.

Sin embargo, en el momento actual no existe una indicaciónpráctica del tratamiento farmacológico del SAHS.

Otra aproximación terapéutica que se ha extendido en los últi-mos años es el empleo de dispositivos de avance mandibular (DAM).

La American Sleep Disorders Association (ASDA)26 define alos DAM como dispositivos que se introducen en la boca modi-ficando la posición de la mandíbula, lengua y otras estructuras de

soporte de la VAS para el tratamiento del ronquido y/o el SAHS.Los considera como una alternativa válida de primera elecciónpara roncadores simples, pacientes SAHS leve, SAHS leve-mo-derado con bajo índice de masa corporal, pacientes con síndromede resistencia aumentada de las vías aéreas superiores (SRAVAS)y como segunda elección en pacientes que no responden o recha-zan los aparatos de presión positiva, pacientes con riesgo quirúr-gico elevado, y aquellos con deficiente respuesta al tratamientoquirúrgico.

Los DAM realizan un movimiento anterior e inferior de lamandíbula generando variaciones anatómicas en la VAS que con-siguen incrementar el área seccional faríngea. Este movimientoestabiliza y fija la mandíbula y el hueso hioides, impidiendo laposterorrotación de estas estructuras durante el decúbito evitan-do la ocupación de la vía aérea.

Inicialmente se comenzó con la publicación de casos aislados,luego aparecieron series de casos cada vez más numerosos y aho-ra tras varios ensayos clínicos bien controlados, podemos afirmarque a pesar de la considerable variabilidad de diseños que en-contramos entre los DAM, existen suficientes avales en la litera-tura científica que demuestran su eficacia27.

Los DAM son muy eficaces en el tratamiento del ronquido(eliminación del mismo en el 50% de los casos) consiguiendo unareducción significativa del mismo en 90-100% de los pacientes,así como una mejora en la calidad del sueño. El ronquido se aso-cia también a una entidad intermedia como es el síndrome de re-sistencia aumentada de las vías aéreas (SRAVAS) donde aparecesomnolencia junto a un aumento anormal de la presión esofági-ca aunque sin apneas/hipopneas mensurables. La remisión o re-ducción del ronquido en estos casos sugiere que los DAM puedenser el tratamiento de elección.


Figura 4. Registro de autocpap.

El papel preciso de la cirugía en el manejo del ronquido ylas apneas del sueño, permanece sin aclarar a pesar de los avan-ces en el número y diversidad de los procedimientos quirúrgicosen los últimos 25 años. La clave sigue siendo la identificación dellugar de la obstrucción durante el sueño. Sin embargo, a pesar dela sofisticación en las técnicas de imagen, el objetivo de la iden-tificación del lugar de obstrucción sigue siendo un reto cientifi-co. Esta situación ha llevado al desarrollo de de protocolos qui-rúrgicos en fases, donde se pueden realizar múltiples procedi-mientos.

Sin embargo y aunque los resultados comunicados de esta ci-rugía son buenos, hay pocos grupos que puedan reproducirles yla morbilidad no es desdeñable28.

Las técnicas de ablación del paladar blando por radiofrecuencia,también se han desarrollado en los últimos años. El mecanismode acción de la radiofrecuencia es la generación de una energiacon bajo nivel de calor, pero suficiente para producir una desna-turalización de de las proteínas titulares. La literatura disponibleen cuanto a sus resultados se basa en estudios no controlados29.

Recientemente ha tomado interés el empleo de la cirugía ba-riatrica, con el uso de ténicas laparoscopicas, que actúan restrin-giendo el volumen gástrico o produciendo una malaabsorción. Losdatos iniciales son esperanzadores, pero la indicación de este tra-tamiento se podrá circunscribir a un grupo concreto de pacientescon SAHS y hay dudas que se plantean en términos de recidivade la obesidad y deficiencias nutricionales30.

Una innovación reciente en el tratamiento del SAHS ha sidoel empleo de implantes palatinos para aumentar la “rigidez “ delpaladar blando y con el objetivo de conseguir la reducción del ron-quido. La técnica consiste en la inserción en el paladar blandode unos filamentos de poliéster bajo anestesia local, los resulta-dos en términos de morbilidad son bueno, pero como eficacia detratamiento no hay evaluaciones adecuadas31.

La idea de tratar el SAHS mediante la estimulación eléctricatranscutánea se conoce desde 198932 cuando se publican los re-sultados en 6 pacientes estimulando durante el sueño mediantedos electrodos intradérmicos en la región submentoniana. Coneste sistema consiguieron reducir el IAH de 39,2 a 11,7 en dichopaciente. Sin embargo, estudios posteriores no consiguieron me-jorar el nivel de SAHS ni de la estructura del sueño.

Hay que tener en cuenta si el estímulo supera un determina-do umbral, que es variable en cada individuo, se produce un mi-crodespertar (arousal) con la consiguiente alteración de la es-tructura del sueño debido a la estimulación, lo que no es útil paradisminuir la sintomatología del SAHS. En resumen, en la litera-tura actual no hay datos de que la estimulación eléctrica duranteel sueño produzca un efecto inmediato y claro sobre el SAHS conmejoría del IAH tanto si se practica con estimulador intramus-cular transmucoso o transcutáneo.

Por esta razón, parece interesante el concepto del entrena-miento diurno de la musculatura del suelo de la boca.

Verse en 2003 mediante un sistema denominado Silent One33

(aparato comercializado en Alemania) practicó, además de la es-timulación nocturna, un entrenamiento de la musculatura del sue-lo de la boca y de los músculos suprahioideos durante el día. Es-tudió 15 pacientes (14 hombres y 1 mujer) con edades compren-didas entre 37 y 74 años. Los resultados de su estudio encuentranque se trata de una modalidad terapéutica de fácil aplicación paralos pacientes y con muy pocos efectos indeseables. Consiguió unareducción estadísticamente significativa del IAH en 8 puntos de

promedio de 29,2 a 21,2 (p < 0,05) tras una aplicación de 4-5semanas. No obstante una curación del SAHS con el Silent Onese consigue en pocos casos. En concreto en sólo 3 pacientes (20%)hubo una reducción del IAH en un 50% o más y sólo dos pa-cientes (13,3%) cumplieron criterios de curación (reducción delIAH en 50% o más a un valor inferior a 10). La somnolencia diur-na (escala de Epworth) se redujo levemente de 10,7 a 9,4, esta-dísticamente significativo (p < 0,01). Además, se consiguió unareducción altamente significativa del ronquido. En la escala ana-lógica-visual hubo una reducción promedio de 7 ± 2,2 a 3,4 ± 2(p < 0,005).

Existe otro aparato de reciente introducción también en el mer-cado alemán, el ApnoeStim34. De este aparato existen datos de 40pacientes tras una aplicación de 5 semanas48. En contraposiciónal Silent One, el ApnoeStim trabaja con un electrodo intraoral yun electrodo adhesivo cutáneo a nivel submentoniano. La pautaterapéutica consiste en una aplicación durante el día (en vigilia)de 30 minutos, dos veces al día, sin aplicación nocturna. Despuésdel tratamiento se constató un descenso del IAH no significativode 31,8 ± 20,4 a 20,4 ± 19,7.

Otro estudio reciente e interesante es el de Randerath en 200435.El autor investiga la eficacia de la neuroestimulación eléctrica delos músculos linguales a modo de entrenamiento durante el día.Realiza un estudio randomizado, doble ciego y placebo en 67 ca-sos con IAH entre 10 y 40 (33 tratados y 34 con placebo), de losque completan el estudio 57. En entrenamiento diurno consiste ensesiones de 20 minutos dos veces al día durante 8 semanas. Susresultados son efectivos en la reducción del ronquido pero no de-muestra diferencias significativas en cuanto a la reducción delIAH.

En resumen, parece ser que la estimulación eléctrica transcu-tánea o transmucosa durante el día y a modo de entrenamiento delos musculos encargados de mantener la vía aérea superior abier-ta, podría ser una alternativa terapéutica para los casos con ron-copatía o SAHS leve, sin efectos secundarios ni alteraciones delos parámetros de sueño. Sin embargo, los estudios no son aúnconcluyentes para plantear una aplicación de estos sistemas.

No podemos olvidar algunos aspectos relacionados con la pre-vencion en el desarrollo del síndrome de apneas del sueño.

En nuestro conocimiento el papel de las alteraciones craneo-faciales en le desarrollo del SAHS se ha incrementado. Apoyadoen observaciones empíricas en animales y humanos, esta teoríasugiere que la obstrucción parcial de la vía aérea superior duran-te la infancia (hipertrofia adenoamigdalar) promueve el desarro-llo de alteraciones en el crecimiento facial, llevando a la apariciónde una cara alargada, con alta resistencia nasal, asociada conrespiración bucal, y que constituyen el precursor de muchos SAHSde adultos. En este sentido, la realización de diferentes tratamientoortodoncicos y la cirugía adenoamigdalar pueden constituir unabuena actividad preventiva en SAHS. Es ésta un área de investi-


TABLA I. Definición del SAHS

El SAHS como un cuadro de somnolencia excesiva, trastornoscognitivos conductuales, respiratorios, cardiacos, metabólicos, oinflamatorios secundarios a episodios repetidos de obstrucción de lavía aérea superior durante el sueño. Estos episodios se miden con elíndice de alteración respiratoria (IAR >/= 5) asociado a síntomasrelacionados con la enfermedad y no explicados por otrs causas.

gación que requerirá de futuros estudios para verificar la veraci-dad de esta teoría36.

Finalmente y a modo de resumen, pensamos que los avan-ces en el diagnóstico y el tratamiento del SAHS se podrían resu-mir en lo que el reciente consenso del SAHS introduce comodefinición del SAHS (Tabla I)37, considerándose a esta enferme-dad como una enfermedad sistémica con consecuencias no sóloneurosicológicas sino también metabolicas e inflamatorias. Losaños venideros se plantean con interesantes desafíos para el co-nocimiento en el campo de los trastornos de la respiración duranteel sueño.

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