AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA RESOLUÇÃO - RDC Nº 10, DE 2 DE JANEIRO DE 2001

Publicada no DOU de 09/01/2001

A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de VigilânciaSanitária, no uso da atribuição que lhe confere o art. 11, incisoIV, do Regulamento da ANVISA aprovado pelo Decreto nº 3.029, de16 de abril de 1999, em reunião realizada em 28 de dezembro de2000, considerando que a Lei nº 9.787, de 10 de fevereiro de 1999estabeleceu as bases legais para a instituição do medicamentogenérico no País; considerando que a mesma Lei, em seu art. 2º, determina a suaregulamentação pelo órgão federal responsável pela vigilânciasanitária; considerando que a implantação do medicamento genérico no País éprioridade da política de medicamentos do Ministério da Saúde; considerando a necessidade de assegurar a qualidade, segurança eeficácia dos medicamentos genéricos, bem como garantir suaintercambialidade com os respectivos produtos de referência, adotou a seguinte Resolução e eu, Diretor-Presidente determino asua publicação: Art. 1º Aprovar o Regulamento Técnico para MedicamentosGenéricos. Art. 2º Determinar que, para o registro de medicamentosgenéricos, as empresas interessadas cumpram na íntegra osdispositivos deste regulamento. Parágrafo único. Caso não tenha havido ainda, a divulgaçãooficial por parte da ANVISA, de um medicamento de referênciaqualquer, as empresas interessadas em registrar o seu genéricocorrespondente deverão formular questionamento por escrito aANVISA, que fará a indicação solicitada. Art. 3º Determinar que somente poderão realizar os testesnecessários para as provas de Equivalência Farmacêutica, deBiodisponibilidade e de Bioequivalência de que trata esteRegulamento, os centros devidamente autorizados pela ANVISA paraestas finalidades.

Parágrafo único. As empresas interessadas na execução dessesensaios deverão providenciar seu cadastramento na ANVISA ecumprir com os requisitos legais pertinentes à sua atividade. Art. 4º Esta Resolução entra em vigor na data da sua publicação.

GONZALO VECINA NETO

REGULAMENTO TÉCNICO PARA MEDICAMENTOS GENÉRICOS

1. ABRANGÊNCIA

As provas de bioequivalência, a aferição da equivalênciaterapêutica, da equivalência farmacêutica, o registro, aintercambialidade e a dispensação dos medicamentos genéricosregem-se por este regulamento.

2. DEFINIÇÕES

2.1. Denominação Comum Brasileira (DCB) - denominação do fármacoou princípio farmacologicamente ativo aprovada pelo órgão federalresponsável pela vigilância sanitária. 2.2. Denominação Comum Internacional (DCI) - denominação dofármaco ou princípio farmacologicamente ativo recomendada pelaOrganização Mundial da Saúde. 2.3. Biodisponibilidade - indica a velocidade e a extensão deabsorção de um princípio ativo em uma forma de dosagem, a partirde sua curva concentração/tempo na circulação sistêmica ou suaexcreção na urina. 2.4. Equivalentes Farmacêuticos - são medicamentos que contém omesmo fármaco, isto é, mesmo sal ou éster da mesma moléculaterapeuticamente ativa, na mesma quantidade e forma farmacêutica,podendo ou não conter excipientes idênticos. Devem cumprir com asmesmas especificações atualizadas da Farmacopéia Brasileira e, naausência destas, com as de outros códigos autorizados pelalegislação vigente ou, ainda, com outros padrões aplicáveis dequalidade, relacionados à identidade, dosagem, pureza, potência,uniformidade de conteúdo, tempo de desintegração e velocidade dedissolução, quando for o caso. 2.5. Medicamentos Bioequivalentes - são equivalentesfarmacêuticos que, ao serem administrados na mesma dose molar,

nas mesmas condições experimentais, não apresentam diferençasestatisticamente significativas em relação à biodisponibilidade. 2.6. Equivalência Terapêutica dois medicamentos são consideradosterapeuticamente equivalentes se eles são farmaceuticamenteequivalentes e, após administração na mesma dose molar, seusefeitos em relação à eficácia e segurança são essencialmente osmesmos, o que se avalia por meio de estudos de bioequivalênciaapropriados, ensaios farmacodinâmicos, ensaios clínicos ouestudos in vitro. 2.7. Medicamento - produto farmacêutico, tecnicamente obtido ouelaborado, com finalidade profilática, curativa, paliativa oupara fins de diagnóstico. É uma forma farmacêutica terminada quecontém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantesfarmacotécnicos. 2.7.1. Medicamento Genérico - medicamento similar a um produto dereferência ou inovador, que pretende ser com este intercambiável,geralmente produzido após a expiração ou renúncia da proteçãopatentária ou de outros direitos de exclusividade, comprovada asua eficácia, segurança e qualidade, e designado pela DCB ou, nasua ausência, pela DCI. 2.7.2. Medicamento Inovador - medicamento apresentando em suacomposição ao menos um fármaco ativo que tenha sido objeto depatente, mesmo já extinta, por parte da empresa responsável peloseu desenvolvimento e introdução no mercado no país de origem, edisponível no mercado nacional. Em geral, o medicamento inovadoré considerado medicamento de referência, entretanto, na ausênciado mesmo, a ANVISA indicará o medicamento de referência. 2.7.3. Medicamento de Referência - medicamento inovadorregistrado no órgão federal responsável pela vigilância sanitáriae comercializado no País, cuja eficácia, segurança e qualidadeforam comprovadas cientificamente junto ao órgão federalcompetente, por ocasião do registro. 2.7.4. Medicamento Similar - aquele que contém o mesmo ou osmesmos princípios ativos, apresenta a mesma concentração, formafarmacêutica, via de administração, posologia e indicaçãoterapêutica, e que é equivalente ao medicamento registrado noórgão federal responsável pela vigilância sanitária, podendodiferir somente em características relativas ao tamanho e formado produto, prazo de validade, embalagem, rotulagem, excipientes

e veículos, devendo sempre ser identificado por nome comercial oumarca.

3. CRITÉRIOS E CONDIÇÕES PARA O REGISTRO E O CONTROLE DE QUALIDADE DOS MEDICAMENTOS GENÉRICOS

processo de registro de medicamentos genéricos será composto portrês etapas: primeira etapa: pré-submissão; segunda etapa:submissão; terceira etapa: pós- registro. As orientações quantoaos documentos necessários constam nos itens das respectivasetapas. Todos os documentos para registro de medicamentosgenéricos remetidos à ANVISA deverão ser capeados pela "Folha deRosto" (ANEXO X) devidamente preenchida. Obs.: A Etapa 1 Pré-Submissão, é facultativa. Caso seja deconveniência do solicitante, pode-se iniciar o processo na Etapa2 Submissão, desde que as exigências descritas no item 3.1estejam implementadas e contempladas nessa etapa.

3.1. Etapa 1 - pré-submissão (Fase de preparação para Registro doMedicamento) 3.1.1. medicamento Nacional 3.1.1.1. medicamento SEM registro na ANVISA 3.1.1.1.1. Solicitação de autorização para fabricação de lotespiloto A solicitação deverá conter as seguintes informações:

a) fórmula padrão, processo e equipamentos utilizados nafabricação do medicamento; b) protocolo detalhado de estudo de estabilidade, conformeGUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE (ANEXO I,deste regulamento); c) métodos analíticos empregados; d) protocolo de estudo de equivalência farmacêutica,indicando o medicamento de referência, com a descrição dosensaios a serem realizados, conforme GUIA PARA REALIZAÇÃO DEESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA(ANEXO II deste regulamento); e) protocolo de estudo de bioequivalência, em duas cópias,apresentado de acordo com o GUIA PARA PROTOCOLO E RELATÓRIOTÉCNICO DE ESTUDO DE BIODISPONIBILIDADE E DE BIOEQUIVALÊNCIA

(ANEXO III deste regulamento). Nos casos em que não se aplicaa realização de tais estudos, quando indicado no GUIA PARAISENÇÃO E SUBSTITUIÇÃO DE ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA (ANEXO IVdeste regulamento), apresentar justificativa técnica quefundamente tal isenção.

3.1.1.1.2. Autorização para fabricação de lotes piloto A empresa, desde que satisfeitas as exigências do item 3.1.1.1.1,estará autorizada a fabricar três lotes do medicamento contendo,no mínimo, 100.000 unidades farmacotécnicas para as formasfarmacêuticas sólidas de uso oral. Para as demais formasfarmacêuticas serão exigidos lotes de, no mínimo, 10 % do loteindustrial. Para medicamentos com alto valor agregado, seráexigida a fabricação de, no mínimo, 30.000 unidadesfarmacotécnicas ou justificativa técnica para a produção de lotede tamanho menor. 3.1.1.2. medicamento COM registro na ANVISA No caso de medicamento já registrado no Ministério da Saúde,destinado ao registro e comercialização como medicamentogenérico, as exigências do item 3.1.1.1 poderão ser atendidasretrospectivamente, desde que comprovada a validação do(s)método(s) analítico(s), conforme GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOSANALÍTICOS (ANEXO V deste regulamento), bem como a validação doprocesso de fabricação, ou cronograma de sua execução, e oprocedimento operacional padrão de limpeza dos equipamentos.Nestes casos, a empresa deverá apresentar:

a) cópias de dossiês completos de produção e controle dequalidade, referentes a três lotes fabricados nos últimostrês anos; b) validação dos métodos analíticos empregados. No caso demetodologia farmacopéica, apresentar dados de precisão,exatidão e linearidade; c) dados de estabilidade de três lotes, contemplando o prazode validade estabelecido; d) protocolo de estudo de equivalência farmacêutica (ANEXO IIdeste regulamento); e) protocolo de estudo de bioequivalência (ANEXO III desteregulamento), em duas cópias. Nos casos em que não se aplicaa realização de tais estudos, apresentar justificativatécnica que fundamente tal isenção;

Obs.: na impossibilidade de atendimento a qualquer dos itensanteriores, a empresa deverá cumprir com a(s) respectiva(s)exigência(s) do item 3.1.1.1. 3.1.2. medicamento Importado 3.1.2.1. com teste de bioequivalência a ser realizado NO País Os procedimentos são:

a) importar amostras para tanto, seguir a legislação vigentepara obtenção da licença de importação de amostras paratestes in-vitro e in-vivo; No caso de medicamento importado, destinado ao registro ecomercialização como medicamento genérico, as exigências doitem 3.1.1.1 poderão ser atendidas retrospectivamente, desdeque comprovada a validação do(s) método(s) analítico(s),conforme GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS (ANEXO Vdeste regulamento), bem como a validação do processo defabricação, ou cronograma de sua execução, e o procedimentooperacional padrão de limpeza dos equipamentos. Nestes casos,a empresa deverá apresentar: b) cópias de dossiês completos de produção e controle dequalidade, referentes a três lotes fabricados nos últimostrês anos; c) validação dos métodos analíticos empregados. No caso demetodologia farmacopéica, apresentar dados de precisão,exatidão e linearidade; d) dados de estabilidade de três lotes, contemplando o prazode validade estabelecido; e) protocolo de estudo de equivalência farmacêutica (ANEXO IIdeste regulamento); f) protocolo de estudo de bioequivalência (ANEXO III desteregulamento), em duas cópias. Nos casos em que não se aplicaa realização de tais estudos, apresentar justificativatécnica que fundamente tal isenção;

Obs.: 1 na impossibilidade de atendimento a qualquer dos itensanteriores, a empresa deverá cumprir com a(s) respectiva(s)exigência(s) do item 3.1.1.1. 3.1.2.2. com teste de bioequivalência realizado FORA do País Para medicamentos fabricados fora do País, cujos estudos debioequivalência já tenham sido realizados, conforme as diretrizesdesta Resolução, deve-se:

a) importar amostras Para tanto, seguir a legislação vigentepara obtenção da licença de importação de amostras paratestes in-vitro; No caso de medicamento importado, destinado ao registro ecomercialização como medicamento genérico, as exigências doitem 3.1.1.1 poderão ser atendidas retrospectivamente, desdeque comprovada a validação do(s) método(s) analítico(s),conforme GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS (ANEXO Vdeste regulamento), bem como a validação do processo defabricação, ou cronograma de sua execução, e o procedimentooperacional padrão de limpeza dos equipamentos. Nestes casos,a empresa deverá apresentar: b) cópias de dossiês de ensaios de dissolução comparativosentre os três medicamentos: teste, referência internacionalempregada no estudo de bioequivalência e referência nacional,de acordo com as diretrizes do GUIA PARA ENSAIOS DEDISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS ORAIS DELIBERAÇÃO IMEDIATA (FFSOLI) (ANEXO VIII deste regulamento); c) relatório técnico dos estudos de correlação in-vitro/in-vivo (ANEXO IX deste regulamento), ou justificativa técnicade sua não realização; d) cópia de documentos que comprovem a origem do medicamentode referência utilizado no estudo de bioequivalência(referência internacional), através de informações sobre ofabricante (mesma empresa, licenciamento, etc); e) cópias de dossiês completos de produção e controle dequalidade, referentes a três lotes fabricados nos últimostrês anos; f)validação dos métodos analíticos empregados. No caso demetodologia farmacopéica, apresentar dados de precisão,exatidão e linearidade; g)dados de estabilidade de três lotes, contemplando o prazode validade estabelecido; h)protocolo de estudo de equivalência farmacêutica (ANEXO IIdeste regulamento); i)relatório técnico do estudo de bioequivalência (ANEXO IIIdeste regulamento), em duas cópias. Nos casos em que não seaplica a realização de tais estudos, apresentar justificativatécnica que fundamente tal isenção;

Obs.: 1 na impossibilidade de atendimento a qualquer dos itensanteriores, a empresa deverá cumprir com a(s) respectiva(s)exigência(s) do item 3.1.1.1. Obs.: 2 após a publicação do registro, a critério da ANVISA,poderá ser solicitado um novo estudo de bioequivalência tendocomo referência o medicamento indicado pela Agência a serrealizado, preferencialmente, no Brasil. Obs.: 3 para medicamentos fabricados fora do País, que não seenquadrem no item 3.1.2.2, todas as exigências descritas no item3.1.1.1 deverão ser cumpridas, sendo dispensada autorização defabricação descrita no item 3.1.1.1.2.

3.2. Etapa 2 submissão (Solicitação de Registro de MedicamentoGenérico) Para esta etapa, o procedimento para solicitação de registro demedicamentos genérico é único, ou seja, é o mesmo paramedicamento nacional ou importado. 3.2.1. aspectos legais

a)comprovante de depósito bancário original e cópiaautenticada; b)cópia de Licença de Funcionamento da empresa e/ou AlvaráSanitário atualizado; c)cópia da Autorização de Funcionamento da empresa publicadano Diário Oficial da União (DOU); d)certificado de Responsabilidade Técnica, emitido peloConselho Regional de Farmácia; e)certificado de Boas Práticas de Fabricação e Controle(BPFC) emitido pela ANVISA para a linha de produção na qual omedicamento, objeto de registro, será fabricado.

Obs.: para medicamentos importados é necessária a apresentação docertificado de registro de medicamento genérico no país deorigem.

3.2.2. aspectos técnicos 3.2.2.1. formulários de petição FP1 e FP2 3.2.2.2. relatório técnico relatório técnico deverá apresentar:

3.2.2.2.1. dados gerais a)caracterização física e físico-química de todos oscomponentes da fórmula contemplando ponto de fusão,solubilidade, pKa, impurezas, polimorfismo, forma física(amorfa/cristalina), solvatação (solvato/hidrato/anidro) equiralidade, entre outros; b)forma farmacêutica; c)fórmula indicando os componentes por dose, e quandopossível, por grama, mililitro, unidade padrão internacional,relação sal/base e excessos utilizados; d)função que as substâncias desempenham na fórmula; e)via de administração (para formas farmacêuticas líquidasdescrever o dosador incluído na embalagem, quando houver); f)instruções de uso, quando for o caso; g)indicações, finalidade ou uso a que se destina; h)contra-indicações; i)efeitos colaterais e reações adversas; j)restrições ou cuidados que devem ser considerados; k)precauções e advertências; l)interação medicamentosa e alimentar; m)alteração nos exames clínicos laboratoriais; n)superdosagem: sinais, sintomas e condutas; o)prazo de validade; p)cuidados de conservação.

3.2.2.2.2. dados de farmacodinâmica a)mecanismo(s) de ação; b)posologia (doses máximas e mínimas); c)justificativa das doses indicadas; d)índice terapêutico, quando couber.

3.2.2.2.2. dados de farmacocinética a)absorção; b)distribuição; c)biotransformação; d)excreção.

3.2.2.3 relatório de produção e controle de qualidade 3.2.2.3.1. produção Apresentar relatório contendo:

a)a descrição completa da fórmula mestre designando oscomponentes conforme a DCB, DCI ou a denominação descrita no

Chemical Abstract Substance (CAS), respeitando-se esta ordemde prioridade; b)descrição da quantidade de cada substância, expressa nosistema métrico decimal ou unidade padrão, indicando suafunção na fórmula e a respectiva referência de especificaçãode qualidade descrita na Farmacopéia Brasileira ou, naausência desta, em outros códigos oficiais autorizados pelalegislação vigente; c)a validação dos métodos analíticos empregados; d)a validação do processo produtivo, ou cronograma de suaexecução, e o procedimento operacional padrão de limpeza dosequipamentos;

Obs.: a reprodutibilidade de resultados entre o lote utilizado noestudo de bioequivalência e os lotes produzidos subsequentemente,deve ser verificada empregando-se métodos descritos naFarmacopéia Brasileira ou outros compêndios reconhecidos pelalegislação vigente. Caso contrário, pode-se utilizar os métodos eespecificações propostos no dossiê de registro do medicamento,realizando-se, quando couber, estudo de correlação in vitro-invivo que considere as características de solubilidade epermeabilidade do fármaco (ANEXO IX deste regulamento). 3.2.2.3.2. controle de qualidade 3.2.2.3.2.1. matéria-prima 3.2.2.3.2.1.1. excipientes Citar a referência bibliográfica.

Obs.: no caso de medicamento não descrito em compêndios oficiais,apresentar especificações e métodos de análise adotados. 3.2.2.3.2.1.2. Fármacos Para medicamento descrito em compêndios oficiais, apresentar:

a)a(s) empresa(s) fabricante(s) e a rota de síntese; b)descrição das especificações; c)os métodos analíticos utilizados e a identificação; d)a quantificação e limites de seus principais contaminantes,de acordo com a rota de síntese do fármaco; e)a relação dos solventes utilizados no processo; f)para os fármacos que apresentem quiralidade, cuja proporçãode estereoisômeros possa comprometer a eficácia e a segurança

do medicamento: dados sobre os teores dos estereoisômeros,sempre que a metodologia analítica estiver disponível; g)para os fármacos que apresentem polimorfismo: informaçõessobre os prováveis polimorfos e, sempre que possível, ametodologia analítica para sua determinação.

Obs.: 1 no caso de fármaco não descrito em compêndios oficiaisapresentar, adicionalmente, o método analítico devidamentevalidado.

Obs.: 2 será aceita a indicação de, no máximo, três empresasfabricantes de fármaco, desde que todos os parâmetros citadosanteriormente, sejam informados no processo de registro. Ofármaco proveniente de qualquer um dos fabricantes citados,deverá cumprir integralmente as especificações adotadas nodesenvolvimento e teste do medicamento. 3.2.2.3.2.2. Medicamento 3.2.2.3.2.2.1. especificações e métodos analíticos (enviar,adicionalmente, cópia em disquete em MS-Word) Para medicamentos farmacopéicos descrever as especificações e osmétodos analíticos utilizados, destacando-se, quando for o caso,o(s) ensaio(s) in-vitro que assegure(m) a reprodutibilidade dabiodisponibilidade lote a lote, desde que comprovada a correlaçãoin-vitro/in-vivo, quando couber (ANEXO IX deste regulamento); asespecificações de qualidade devem contemplar aspectos relevantesà sua eficácia e segurança.

Obs.: Para medicamentos não farmacopéicos apresentar,adicionalmente, a validação do método analítico utilizado. 3.2.2.3.2.2.2. equivalência farmacêutica Em todos os casos, a empresa deverá comprovar a equivalênciafarmacêutica em relação ao medicamento de referência, utilizando,quando couber, monografia atualizada da Farmacopéia Brasileiraou, na ausência desta, de outros códigos autorizados pelalegislação vigente. Os resultados devem ser apresentados conformemodelo de relatório de equivalência farmacêutica (ANEXO II desteregulamento). 3.2.2.3.2.2.3. estabilidade

a) apresentar resultados e avaliação do estudo deestabilidade acelerada dos três lotes produzidos. Osmedicamentos classificados nos itens 3.1.1.2 e 3.1.2, da fasede pré-submissão, deverão apresentar dados de estabilidade,contemplando o prazo de validade estabelecido;

Obs.: Nos casos de medicamentos registrados recentemente em que oteste de estabilidade a longo prazo não tenha sido concluído,excepcionalmente, e a critério da ANVISA, poderá ser aceito oteste acelerado.

b)os medicamentos genéricos importados a granel deverãoapresentar os resultados e a avaliação do teste deestabilidade, no acondicionamento final de comercialização; c)a avaliação dos resultados do estudo de estabilidade devedestacar a projeção do prazo de validade e condições dearmazenamento e distribuição recomendadas;

3.2.2.3.2.3. material de acondicionamento e embalagem Descrever as especificações e os métodos analíticos utilizados. 3.2.2.4. relatório de testes biofarmacotécnicos Apresentar relatório técnico contendo os resultados e avaliaçãodo estudo de bioequivalência, conforme ANEXO III desteregulamento. O estudo de bioequivalência deve ser realizadoutilizando-se o mesmo lote empregado no estudo de equivalênciafarmacêutica. No caso de medicamentos genéricos novos (produçãode três lotes), deve-se utilizar um lote para o qual tenha sidocomprovada a estabilidade para a realização dos testes deequivalência farmacêutica e bioequivalência. O relatório técnicodeverá ser enviado em duas cópias. 3.2.2.5. dizeres de embalagem secundária, primária e bula Os dizeres de embalagem secundária, primária e bula devem serequivalentes aos do medicamento de referência, estando de acordocom a legislação vigente. Enviar cópia em disquete em MS-Word eduas vias impressas. 3.3. Etapa 3: pós-registro 3.3.1. informações que a empresa deverá enviar após a publicaçãodo registro

a)indicar a distribuição dos primeiros lotes de fabricação(no mínimo 3) para a ANVISA que, a seu critério, faráapreensão para análise de controle; b)resultados e avaliação final do estudo de estabilidade delonga duração dos três lotes produzidos de acordo com oprotocolo aprovado; c)declaração do prazo de validade e condições dearmazenamento e distribuição definitivos; d)relatório de incidência de reações adversas e ineficáciaterapêutica;

3.3.2. modificações que necessitam de aprovação prévia para suaimplementação pelo fabricante

a)substituição de fabricante do fármaco; b)alterações da rota de síntese do fármaco; c)alterações na fórmula e/ou material de acondicionamento eembalagem; d)mudanças no local de fabricação, área de produção e deequipamentos utilizados; e)aumento ou diminuição do tamanho de lote; f)alterações no processo produtivo.

A empresa deverá apresentar Formulários de Petição (FP1 e FP2)acompanhados da documentação exigida no item 3.2.1, incluindorelatório técnico relativo aos aspectos inerentes às alteraçõespropostas. 3.3.3. informações dos efeitos da alimentação sobre a absorção erequisição de um novo estudo de bioequivalência estudos de bioequivalência que avaliem o efeito da alimentaçãosobre a absorção de fármacos poderão ser requeridos na fase pós-registro. Outras situações em que possam ser requeridos novosestudos de bioequivalência são descritas no ANEXO VI desteregulamento.

4. PROVAS DE BIODISPONIBILIDADE DE MEDICAMENTOS EM GERAL

As provas de biodisponibilidade deverão ser apresentadas deacordo com o ANEXO III deste regulamento. 4.1. Etapas do estudo de biodisponibilidade 4.1.1 etapa clínica

a)os medicamentos a serem submetidos ao estudo debiodisponibilidade deverão, inicialmente, ser analisadossegundo sua monografia inscrita na Farmacopéia Brasileira e,na falta desta, em outros códigos autorizados pela legislaçãovigente; b)o estudo de biodisponibilidade é realizado, geralmente, pormeio da quantificação do fármaco ou do metabólito ativo nacirculação (freqüentemente em plasma ou soro), ou através desua quantificação na urina, quando justificado; c)o estudo de biodisponibilidade é do tipo aberto, aleatório,cruzado. Os voluntários recebem os medicamentos teste ereferência (medicamento administrado por via intravenosa ou,quando não for indicada, uma solução oral do fármaco) emocasiões separadas (períodos), em esquema de dose simples oumúltipla. O intervalo entre os períodos deverá ser de, nomínimo, sete meias-vidas de eliminação do fármaco, ou dometabólito, quando o mesmo for ativo; d)o cronograma de coleta das amostras deverá contemplar umtempo igual ou superior a 3-5 vezes a meia-vida de eliminaçãodo fármaco, ou do metabólito, quando o mesmo for ativo; e)o número mínimo de voluntários sadios deverá ser de 12, dosexo masculino (exceto para os casos em que o medicamentoseja indicado apenas para mulheres), com idade entre 18 e 50anos e capazes de fornecer seu consentimento livre eesclarecido. A ANVISA poderá exigir um número maior devoluntários para fármacos que apresentam grandevariabilidade; f)o peso dos voluntários deverá estar em um limite de ± 15%do peso considerado normal, levando-se em consideração aaltura e estrutura física; g)deve-se evitar indivíduos fumantes e com histórico de abusode álcool ou drogas. Caso sejam incluídos fumantes, os mesmosdevem estar identificados; h)medicamentos citotóxicos devem ser testados em pacientesvoluntários, portadores da patologia para a qual omedicamento é indicado, com seu consentimento livre eesclarecido ou de seu representante legal, em caso deimpossibilidade do mesmo;

i)o investigador deve preencher um formulário de registro deeventos adversos e relacionar os procedimentos adotados paracontrole ou tratamento dos mesmos; j)o projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termode consentimento livre e esclarecido devem ser submetidos aum Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) credenciado no ComitêNacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional deSaúde/MS; k)os voluntários participantes dos estudos clínicos, quenecessitem de confinamento, deverão permanecer em localapropriado que atenda às Boas Práticas de Clínica (BPC), soba responsabilidade de um médico;

4.1.2. etapa analítica a)todas as etapas do estudo deverão ser realizadas de acordocom as normas internacionais de Boas Práticas de Laboratório(BPL); b)os métodos analíticos devem ser validados conforme ANEXO Vdeste regulamento; c)estudos de estabilidade do fármaco nos líquidos biológicosdevem ser realizados, conforme item 3 do ANEXO V desteregulamento; d)o protocolo analítico deverá conter os critérios parareanálise das amostras. Não mais do que 20% das amostraspoderão ser reanalisadas; e)a perda de amostras em qualquer etapa do processo analíticodeverá ser justificada; f)a análise das amostras poderá ser efetuada nas seguintescondições: sem réplica, em duplicata ou triplicata. Paraanálise de amostras em duplicata, deve-se utilizar o valormédio, e para triplicata, a média dos dois valores maispróximos;

4.1.3. etapa estatística 4.1.3.1. os parâmetros farmacocinéticos serão obtidos das curvasde concentração sanguínea do fármaco versus tempo e analisados,estatisticamente, para determinação da biodisponibilidade; 4.1.3.2. os seguintes parâmetros farmacocinéticos devem serdeterminados: 4.1.3.2.1. área sob a curva de concentração sanguínea versustempo, calculada pelo método dos trapezóides, do tempo zero ao

tempo t (ASC0-t), onde t é o tempo relativo à última concentraçãodeterminada experimentalmente; 4.1.3.2.2. área sob a curva de concentração sanguínea versustempo, calculada do tempo zero ao tempo infinito (ASC0-inf), ondeASC0-inf = ASC0-t + Ct/lz, onde Ct é a última concentração do fármacodeterminada experimentalmente e lz é a constante de eliminação dafase terminal. A ASC0-t deve ser igual ou superior a 80% da ASC0-

inf; 4.1.3.2.3. o pico de concentração máxima (Cmax) do fármaco e/oumetabólito e o tempo para atingir este pico (Tmax) devem serobtidos diretamente sem interpolação dos dados; 4.1.3.2.4. a depuração (D), o volume aparente de distribuição(Vd) e a meia-vida de eliminação (t1/2)b do fármaco e/ou metabólitotambém devem ser determinados, embora não haja necessidade detratamento estatístico; 4.1.3.2.5. nos estudos que empregam doses múltiplas devem serdeterminados os seguintes parâmetros:

a)ASC0-t calculado no intervalo de dose (t) no estado deequilíbrio; b)Cmax e Tmax, obtidos sem interpolação de dados; c)concentração mínima do fármaco (Cmin), determinada no finalde cada intervalo de dose do estado de equilíbrio; d)concentração média do fármaco no estado de equilíbrio (C* =ASC0-t /t); e)grau de flutuação no estado de equilíbrio [GF = (Cmax -Cmin)/C* x 100];

4.1.3.2.6. no caso de estudos com doses múltiplas deve-secomprovar que o estado de equilíbrio foi alcançado após aadministração dos medicamentos teste e de referência; 4.1.3.2.7. a biodisponibilidade absoluta (F) do medicamentodeverá ser determinada e corresponde à fração da doseadministrada do fármaco efetivamente absorvida. É calculadaatravés da relação entre a área sob a curva (ASC0-inf) obtida apósadministração do medicamento teste (Te) por via extravascular e aASC0-inf obtida após administração do medicamento referência (R)por via intravenosa. Caso a administração intravenosa não sejapossível, pode-se empregar uma solução contendo o fármaco,administrada por via oral. O cálculo de F é efetuado através dafórmula:

F (%) =ASC0-inf (Te) x Dose (R) x 100 ASC0-inf (R) x Dose (Te)

4.1.3.2.8. informar os programas (softwares) usados para aanálise estatística dos dados.

5. CRITÉRIOS PARA PROVAS DE BIOEQUIVALÊNCIA DE MEDICAMENTOSGENÉRICOS

As provas de bioequivalência de medicamentos genéricos deverãocontemplar três etapas: clínica, analítica e estatística, e devemser apresentadas conforme o ANEXO III deste regulamento. 5.1. Etapa clínica

a)os medicamentos teste e referência a serem submetidos aoestudo de bioequivalência deverão, inicialmente, seranalisados segundo sua monografia inscrita na FarmacopéiaBrasileira e, na falta desta, em outros códigos autorizadospela legislação vigente, seguindo protocolo de equivalênciafarmacêutica (ANEXO II deste regulamento). A diferença deteor do fármaco entre os medicamentos teste e referência nãodeve ser superior a 5% (cinco por cento); b)o estudo de bioequivalência é realizado, geralmente, pormeio da quantificação do fármaco ou do metabólito ativo nacirculação (frequentemente em plasma ou soro) ou através desua quantificação na urina, quando justificado.Alternativamente, o estudo poderá ser realizado comparandomedidas farmacodinâmicas; c)o estudo de bioequivalência é do tipo aberto, aleatório,cruzado. Os voluntários recebem os medicamentos teste ereferência em ocasiões separadas (períodos), em esquema dedose simples ou múltipla. Os medicamentos devem seradministrados com volume de líquido (geralmente água)padronizado (usualmente 200 ml); d)o número de períodos e de seqüências do estudo serádeterminado em função do número de medicamentos em análise,de forma a assegurar a validade estatística. O intervaloentre os períodos deverá ser de, no mínimo, sete meias-vidas

de eliminação do fármaco ou do metabólito, quando o mesmo forativo; e)em geral, emprega-se a quantificação do fármaco em amostrasde sangue, plasma ou soro. O cronograma de coleta dasamostras deverá contemplar um tempo igual ou superior a 3-5vezes a meia-vida de eliminação do fármaco ou do metabólito,quando o mesmo for ativo; f)o número de voluntários sadios deverá sempre assegurarpoder estatístico suficiente para garantir a confiabilidadedos resultados do estudo de bioequivalência. O número mínimode voluntários é, geralmente, igual a 24 indivíduos, comidade entre 18 e 50 anos e capazes de fornecer seuconsentimento livre e esclarecido; g)de acordo com o medicamento, os estudos poderão serconduzidos com voluntários do sexo masculino, feminino ouambos, sendo que neste último caso, o número de homens e demulheres deverá ser igual; h)o peso dos voluntários deverá estar em um limite de ± 15%do peso considerado normal para homens e mulheres, levando-seem consideração a altura e estrutura física; i)deve-se evitar indivíduos fumantes e com histórico de abusode álcool ou drogas. Caso sejam incluídos fumantes, os mesmosdevem estar identificados; j)medicamentos citotóxicos devem ser testados em pacientesvoluntários, portadores da patologia para a qual omedicamento é indicado, com seu consentimento livre eesclarecido ou de seu representante legal, em caso deimpossibilidade do mesmo; k)o investigador deve preencher um formulário de registro deeventos adversos e relacionar os procedimentos adotados paracontrole ou tratamento dos mesmos; l)o projeto de pesquisa, o protocolo experimental e o termode consentimento livre e esclarecido devem ser submetidos aum Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) credenciado no ComitêNacional de Ética em Pesquisa (CONEP) do Conselho Nacional deSaúde/MS. Deverá constar no título do projeto o nome dofármaco, a dosagem, a forma farmacêutica e nome do fabricantedos medicamentos teste e de referência. Esse título tambémdeverá constar no protocolo experimental, no termo de

consentimento livre e esclarecido, bem como no parecer doComitê de Ética em Pesquisa. m)os voluntários participantes dos estudos clínicos, quenecessitem de confinamento, deverão permanecer em localapropriado que atenda às Boas Práticas de Clínica (BPC), soba responsabilidade de um médico; 5.2. Etapa analítica a)todas as etapas do estudo deverão ser realizadas de acordocom as normas internacionais de Boas Práticas de Laboratório(BPL); b)os métodos analíticos devem ser validados, conforme ANEXO Vdeste regulamento; c)estudos de estabilidade do fármaco nos líquidos biológicosdevem ser realizados, conforme item 3 do ANEXO V desteregulamento; d)o protocolo analítico deverá conter os critérios parareanálise das amostras; não mais do que 20% das amostraspoderão ser reanalisadas; e)deve-se justificar qualquer perda de amostra; f)a análise das amostras poderá ser efetuada nas seguintescondições: sem réplica, em duplicata ou triplicata. Paraanálise de amostras em duplicata, deve-se considerar o valormédio e para triplicata os dois valores mais próximos; g)todas as determinações com valores menores do que o Limitede Quantificação (LQ), deverão ser consideradas iguais azero, para os cálculos estatísticos.

5.3. Etapa estatística 5.3.1. metodologia geral 5.3.1.1. os parâmetros farmacocinéticos serão obtidos das curvasde concentração sanguínea do fármaco versus tempo, e analisadosestatisticamente para determinação da bioequivalência; 5.3.1.2. os seguintes parâmetros farmacocinéticos devem serdeterminados: 5.3.1.2.1. a área sob a curva de concentração sanguínea versustempo, calculada pelo método dos trapezóides, do tempo zero aotempo t (ASC0-t), onde t é o tempo relativo à última concentraçãodeterminada experimentalmente; 5.3.1.2.2. a área sob a curva de concentração sanguínea versustempo, calculada do tempo zero ao tempo infinito (ASC0-inf), onde

ASC0-inf = ASC0-t + Ct/lz, onde Ct é a última concentração do fármacodeterminada experimentalmente e lz é a constante de eliminação dafase terminal. A ASC0-t deve ser igual ou superior a 80% da ASC0-

inf; 5.3.1.2.3. o pico de concentração máxima (Cmax) do fármaco e/oumetabólito e o tempo para atingir este pico (Tmax) devem serobtidos diretamente sem interpolação dos dados; 5.3.1.2.4. a depuração (D), o volume aparente de distribuição(Vd) e a meia-vida de eliminação (t1/2) do fármaco e/ou metabólitotambém devem ser determinados, embora não haja necessidade detratamento estatístico; 5.3.1.2.5. para estudos que empregam doses múltiplas devem serdeterminados os seguintes parâmetros: a)ASC0-t calculado no intervalo de dose (t) no estado deequilíbrio; b)Cmax e Tmax, obtidos sem interpolação de dados; cconcentração mínima do fármaco (Cmin), determinada no final decada intervalo de dose do estado de equilíbrio; d)concentração média do fármaco no estado de equilíbrio (C* =ASC0-t /t); e)grau de flutuação no estado de equilíbrio [GF = (Cmax - Cmin)/C*x 100]; 5.3.1.2.6. para avaliação da bioequivalência devem ser empregadosos parâmetros ASC0-t , Cmax e Tmax; 5.3.1.2.7. no caso de estudos com doses múltiplas deve-secomprovar que o estado de equilíbrio foi alcançado após aadministração dos medicamentos teste e referência; 5.3.2. análise estatística

a)deve-se realizar análise de variância (ANOVA) dosparâmetros farmacocinéticos ASC0-t e Cmax para avaliar osefeitos de sequência (grupo), de voluntários, de período e detratamento; b)para um estudo que emprega uma única dose dos medicamentosteste e referência, a ANOVA é geralmente realizada com osdados de ASC0-t e Cmax transformados em logarítmo. Adistribuição dos dados transformados aproxima-se mais a umadistribuição normal em relação aos dados não transformados; c)deve-se empregar para análise de ASC0-t e Cmax, dois testes tunicaudais, com nível de significância de a = 0,05,

construindo-se um intervalo de confiança (IC) de 90% para arazão entre as médias dos valores obtidos com os medicamentosteste e referência, para cada um destes parâmetros,utilizando-se dados transformados em logarítmo. Tmax seráanalisado como diferença individual: teste(-)referência,construindo-se um intervalo de confiança (IC) de 90%,utilizando-se teste não paramétrico; d)dois medicamentos serão considerados bioequivalentes quandoo IC de 90% para a razão entre as médias de ASC0-t e de Cmax

estiver compreendido entre 80 e 125%. Outros limites de IC de90% poderão ser aceitos mediante justificativas científicas.Quando clinicamente relevante, Tmax deverá também serconsiderado; e)para fármacos que apresentem baixo índice terapêutico, taiscomo carbamazepina, ácido valpróico, clindamicina, entreoutros, deve-se adotar IC 95%; f)programas estatísticos validados devem ser utilizados; g)quando necessário, modelos estatísticos apropriados,dependendo do tipo de estudo de bioequivalência (por exemplo,de doses múltiplas) devem ser empregados; h)no caso de voluntários que apresentem comportamentodiscrepante nos parâmetros de absorção, em relação aos demaisvoluntários, sua exclusão do estudo deverá ser justificada.Deverão ser apresentados os resultados do estudo com e sem ainclusão de seus dados; i)informar os programas (softwares) usados para a análiseestatística dos dados.

6. PRESCRIÇÃO E DISPENSAÇÃO DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS

As exigências descritas neste capítulo, somente terão efeito apartir da existência do(s) medicamento(s) genérico(s), na formada Lei 9787/99, registrado(s) na ANVISA e disponibilizado(s) aoconsumo. 6.1. Prescrição

a)no âmbito do Sistema Único de Saúde (SUS), as prescriçõespelo profissional responsável adotarão obrigatoriamente , aDenominação Comum Brasileira (DCB), ou, na sua falta, aDenominação Comum Internacional (DCI);

b)nos serviços privados de saúde, a prescrição ficará acritério do profissional responsável, podendo ser realizadasob nome genérico ou comercial, que deverá ressaltar, quandonecessário, as restrições à intercambialidade; c)no caso do profissional prescritor decidir pela nãointercambialidade de sua prescrição, esta manifestação deveráser efetuada por item prescrito, de forma clara, legível einequívoca, devendo ser feita de próprio punho, não sendopermitida quaisquer formas de impressão, colagem deetiquetas, carimbos ou outras formas automáticas para estamanifestação.

6.2. Dispensação a)será permitida ao profissional farmacêutico a substituiçãodo medicamento prescrito, exclusivamente, pelo medicamentogenérico correspondente, salvo restrições expressas peloprofissional prescritor; b)nestes casos, o profissional farmacêutico deve indicar asubstituição realizada na prescrição, apor seu carimbo ondeconste seu nome e número de inscrição do Conselho Regional deFarmácia, datar e assinar; c)nos casos de prescrição utilizando nome genérico, somenteserá permitida a dispensação do medicamento de referência oude um genérico correspondente; d)é dever do profissional farmacêutico explicardetalhadamente a dispensação realizada ao paciente ouusuário, bem como fornecer toda a orientação necessária aoconsumo racional do medicamento genérico; e)a substituição genérica deverá ser baseada na relação demedicamentos genéricos aprovados pela Agência Nacional deVigilância Sanitária e cujos registros tenham sido publicadosno Diário Oficial da União; f)a relação de medicamentos genéricos deverá ser divulgadapela ANVISA pelos meios de comunicação.

ANEXO I GUIA PARA A REALIZAÇÃO DE ESTUDOS DE ESTABILIDADE

1. TIPOS DE ESTUDO

1.1. estudos de estabilidade acelerada são destinados a aumentar a velocidade de degradação química emodificação física de uma substância e/ou alterações decaracterísticas de forma farmacêutica, usando condições forçadasde armazenamento, com o propósito de monitorar as reações dedegradação e prever o prazo de validade nas condições normais dearmazenamento; 1.2. estudos de estabilidade de longa duração são validações dos experimentos em relação às característicasfísicas, químicas e biológicas do medicamento, durante e depoisdo prazo de validade esperado.

2. PROCEDIMENTO

2.1. amostragem 2.1.1. para fins de autorização: três lotes 2.1.1.1. os lotes amostrados deverão conter, no mínimo, 100.000unidades farmacotécnicas para as formas farmacêuticas sólidas deuso oral. 2.1.1.2. para medicamentos de alto valor agregado, os lotesamostrados deverão conter, no mínimo, 30.000 unidadesfarmacotécnicas. Lotes de tamanho menor deverão ser justificadostecnicamente; 2.1.1.3. para as demais formas farmacêuticas serão exigidos lotesde, no mínimo, dez por cento do lote industrial; 2.1.1.4. os lotes deverão ser fabricados com diferentes lotes dofármaco; 2.1.2. devem constar do estudo, todos os detalhes sobre o lote

a)número de lote; b)tamanho do lote; c)condições de armazenamento; d)resultado dos ensaios; e)data de fabricação; f)tipo de material de acondicionamento; g)número de amostras testadas por lote; h)número de amostras analisadas por período;

2.1.3. o estudo deve ser executado com o medicamento em seuacondicionamento original de comercialização. 2.2. condições dos ensaios

2.2.1. o estudo de estabilidade acelerada deve ser realizado a 40± 2 °C / 75 ± 5% de umidade relativa (UR), durante seis meses,com análises em 0, 30, 60, 90, e 180 dias, ou a 50 ± 2 ºC / 90 ±5% de UR durante três meses, com análise em 0, 30, 60 e 90 dias; 2.2.2. o estudo de estabilidade de longa duração deve serrealizado a 30 ± 2 °C / 70 ± 5% de UR, durante o período em quese pretende comprovar a estabilidade do produto. Neste caso, noprimeiro ano, as amostras devem ser analisadas nos tempos 0, 3,6, 9 e 12 meses, e depois deste período uma vez ao ano; 2.2.3. para medicamentos cujo fármaco seja sensível ao calor eque requeiram armazenamento em condições alternativas detemperatura mais baixa, os estudos de estabilidade aceleradadeverão ser conduzidos, no mínimo, a 15 °C acima da temperaturarecomendada para armazenamento. Este estudo deve ser conduzidopor seis meses, em condições de unidade relativa apropriadas.Outras condições serão aceitas mediante justificativa; 2.2.4. considerações especiais podem ser necessárias paramedicamentos que podem sofrer alterações físicas e/ou químicasdevido à baixa temperatura; por exemplo, suspensões ou emulsõesque possam sedimentar; cremes, óleos ou preparações semi-sólidasque possam apresentar alterações de viscosidade; e, preparaçõeslíquidas que possam gerar problemas de precipitação, por exemplo,soluções concentradas; 2.2.5. quando o medicamento é acondicionado em recipientes querepresentam uma barreira para o vapor de água (ampola, frasco-ampola, seringas preenchidas), não há necessidade de realizararmazenamento em condições de alta umidade relativa. Baixaumidade relativa pode afetar de modo adverso medicamentoslíquidos acondicionados em embalagens semi-permeáveis (soluçõesem bolsas plásticas, gotas nasais em frascos plásticos, eassemelhados). Nestes casos o estudo de estabilidade aceleradodeve ser realizado também nestas condições; 2.2.6. o protocolo do estudo deve contemplar avaliações físicas,químicas, físico-químicas e biológicas, quando for o caso. Deve-se avaliar, também, a presença ou formação qualitativa equantitativa de sub-produtos e/ou produtos de degradação,utilizando-se metodologia adequada.

3. DISPOSIÇÕES GERAIS

3.1. os ensaios de estabilidade acelerada permitem estabelecer umperíodo de vida útil provisório. Os mesmos devem sercomplementados com estudos de longa duração, realizados nascondições de armazenamento determinadas para o medicamento.Formam parte de um programa de estabilidade; 3.2. os resultados dos estudos de estabilidade de longa duraçãose empregam para: a)estabelecer o período de vida útil do medicamento; b)confirmar o período de vida útil projetado; c)recomendar as condições de armazenamento; 3.3. os estudos de estabilidade acelerada para a determinação doperíodo de vida útil e as condições de armazenamento, podem seraceitos provisoriamente por um período de seis meses, ou trêsmeses, em situações drásticas, como requisito para o registro deum medicamento; 3.4. vencido o período definido como provisório, o período devida útil deve ser confirmado mediante a apresentação de umestudo de estabilidade de longa duração; 3.5 o período de vida útil se determina sempre de acordo com ascondições de armazenamento; 3.6 se os lotes de um determinado medicamento apresentamdiferentes perfis de estabilidade, o período de vida útilproposto deve ser aquele baseado no lote menos estável; 3.7. pode ser estabelecido um período de vida útil tentativo de24 meses quando:

a)o princípio ativo é considerado estável; b)os estudos realizados de acordo com o protocolo resultarempositivos; c)existem dados indicativos de que as formulações similarestêm um período de vida útil de 24 meses ou mais; d)houver continuidade dos estudos de longa duração atéalcançar o período de vida útil. 3.8 depois de avaliar a estabilidade, devem constar daembalagem secundária e primária do medicamento as seguintescondições de armazenamento: a)manter à temperatura ambiente (15ºC a 30ºC); b)manter entre 2ºC e 8ºC, sob refrigeração; c)manter abaixo de 8ºC, sob refrigeração;

d)manter congelado (-5ºC a -20ºC); e)manter abaixo de 18ºC;

3.9 as informações adicionais tais como: proteger da luz e manterem lugar seco, deverão ser incluídas, sempre e quando não sejampara ocultar problemas de estabilidade; 3.10. em caso de produtos que requeiram reconstituição oudiluição deve constar o período pelo qual o produto mantém a suaestabilidade depois da reconstituição, em condições dearmazenamento determinadas; 3.11. os estudos devem ser conduzidos utilizando o diluenteespecificado para reconstituição do medicamento ou, se existirmais de um, com aquele que estime obter o medicamentoreconstituído menos estável, nas condições de temperaturas maisdesfavoráveis.

ANEXO II GUIA PARA REALIZAÇÃO DO ESTUDO E ELABORAÇÃO DO RELATÓRIO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA

1. CRITÉRIOS PARA OS ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA PARAMEDICAMENTOS ISENTOS DO ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA, CONFORME ANEXOIV DESTE REGULAMENTO

Os estudos deverão ser realizados em medicamentos teste ereferência com, preferencialmente, até seis meses de fabricação.O medicamento referência deve cumprir com todos os requisitosfarmacopéicos. 1.1. Para ser registrado como genérico, o medicamento deve: cumprir em sua totalidade com os requisitos farmacopéicos damonografia individual, inscrita na Farmacopéia Brasileira. Nocaso de utilização de algum outro código autorizado pelalegislação vigente, os requisitos farmacopéicos da monografiadeverão ser complementados com os ensaios descritos em métodosgerais da Farmacopéia Brasileira vigente, para a formafarmacêutica em estudo. Na falta de monografia farmacopéicaoficial, o estudo deverá ser realizado utilizando-se métodofornecido pela empresa solicitante, validado pelo laboratórioexecutor do estudo, complementando-se com os ensaios descritos emmétodos gerais da Farmacopéia Brasileira vigente. O estudo deverá

ser realizado utilizando-se substâncias químicas de referênciae /ou padrões biológicos oficializados pela FarmacopéiaBrasileira ou por outros códigos autorizados pela legislaçãovigente. Os ensaios para a comprovação da equivalênciafarmacêutica devem ser realizados, simultaneamente, nosmedicamentos teste e referência; 1.2. Apresentar Relatório Técnico de Equivalência Farmacêutica,contendo: 1.2.1. certificado(s) de análise da Equivalência Farmacêuticado(s) medicamento(s) teste e referência, contemplando osseguintes itens: 1.2.1.1. no cabeçalho dos certificados:

a)nome fantasia do medicamento referência; b)nome genérico segundo a DCB ou DCI; c)nome do fabricante; d)forma farmacêutica; e)número do lote; f)data de fabricação; g)prazo de validade; h)número e data de emissão do certificado;

1.2.1.2. no corpo dos certificados: a)características do medicamento; b)testes realizados (físico-químicos, químicos, biológicosetc); c)especificações de cada ensaio com citação das fontespesquisadas; d)resultados encontrados;

1.2.1.3. no rodapé dos certificados: a)data e assinatura do(s) analista(s) e do responsável; b)observações pertinentes;

1.2.2. parecer conclusivo sobre a Equivalência Farmacêutica domedicamento estudado. 1.3. Os históricos individuais das análises realizadas,contemplando os dados utilizados na avaliação de cada ensaioincluindo, dados estatísticos, tabelas com resultados, cópia doscromatogramas e espectros, dos medicamentos teste e referência,estarão à disposição da Empresa contratante e da ANVISA.

2. CRITÉRIOS PARA ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA QUANDO AMESMA FOR ACEITA COMO INDICATIVO DA BIOEQUIVALÊNCIA, DE ACORDOCOM O ITEM 2 DO ANEXO IV DESTE REGULAMENTO

Nos casos em que a equivalência farmacêutica for aceita comoindicativo da bioequivalência, para obter registro comomedicamento genérico, o mesmo deve cumprir as exigências citadasno item 1, realizando-se, também, estudo comparativo dos perfisde dissolução em relação ao medicamento de referência conforme oGUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDASORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA (FFSOLI) (ANEXO VIII desteregulamento).

3. CRITÉRIOS PARA ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA PARAMEDICAMENTOS A SEREM SUBMETIDOS AO ESTUDO DE BIOEQUIVALÊNCIA

Os estudos deverão ser realizados em medicamentos teste ereferência com, preferencialmente, até seis meses de fabricação.O medicamento de referência deve cumprir com todos os requisitosfarmacopéicos. 3.1. para obter registro como genérico, o medicamento deve: 3.1.1. cumprir em sua totalidade com os requisitos farmacopéicosda monografia individual, inscrita na Farmacopéia Brasileira. Nocaso de utilização de algum outro código autorizado pelalegislação vigente, os requisitos farmacopéicos da monografiadeverão ser complementados com os ensaios descritos em métodosgerais descritos na Farmacopéia Brasileira vigente, para a formafarmacêutica em estudo. Na falta de monografia farmacopeicaoficial, o estudo deverá ser realizado utilizando-se métodofornecido pela empresa solicitante, validado pelo laboratórioexecutor do estudo, complementando-se com os ensaios descritos emmétodos gerais da Farmacopéia Brasileira vigente. O estudo deveráser realizado utilizando-se substâncias químicas de referênciae /ou padrões biológicos oficializados pela FarmacopéiaBrasileira ou por outros códigos autorizados pela legislaçãovigente. Os ensaios para a comprovação da equivalênciafarmacêutica devem ser realizados, simultaneamente, nosmedicamentos teste e referência;

3.1.2. a diferença de teor do fármaco entre os medicamentos testee referência não deve ser superior a 5%, sem, contudo,ultrapassar os limites farmacopéicos. 3.2. apresentar os resultados do estudo comparativo de perfis dedissolução, de acordo com o ANEXO VIII deste regulamento. 3.3. apresentar Relatório Técnico de Equivalência Farmacêutica,contendo: 3.3.1. certificado(s) de análise do(s) medicamento(s) teste ereferência, contemplando os seguintes itens: 3.3.1.1. no cabeçalho dos certificados

a)nome fantasia do medicamento referência; b)nome genérico segundo a DCB ou DCI; c)nome do fabricante; d)forma farmacêutica; e)número do lote; f)data de fabricação; g)prazo de validade; h)número e data de emissão do certificado;

3.3.1.2. no corpo dos certificados a)características do medicamento; b)testes realizados (físico-químicos, químicos, biológicosetc); c)especificações de cada teste com citação das fontespesquisadas; d)resultados encontrados;

3.3.1.3. no rodapé dos certificados a)data e assinatura do(s) analista(s) e do responsável; b)observações pertinentes;

3.3.2. parecer conclusivo sobre a equivalência farmacêutica domedicamento estudado. 3.4. Os históricos individuais das análises realizadas,contemplando os dados utilizados na avaliação de cada ensaioincluindo, dados estatísticos, tabelas com resultados, cópia doscromatogramas e espectros, dos medicamentos teste e referência,estarão à disposição da Empresa contratante e da ANVISA.

ANEXO III GUIA PARA PROTOCOLO E RELATÓRIO TÉCNICO DE ESTUDO DE

BIODISPONIBILIDADE E DE BIOEQUIVALÊNCIA

1. título do projeto (deve conter o nome do fármaco, a dosagem, aforma farmacêutica e o nome dos fabricantes dos medicamentosteste e referência);

2. investigador principal (pesquisador responsável);

3. investigador clínico (deve ser obrigatoriamente umprofissional médico);

4. número e data do protocolo;

5. objetivo do estudo;

6. delineamento do estudo: 6.1. tipo; 6.2. medicamentos teste e referência (descrição, número do lote,data de fabricação, prazo de validade, etc); 6.3. posologia (dose e volume de líquido para administração); 6.4. local e forma de confinamento dos voluntários; 6.5. horários de jejum e de alimentação; 6.6. cronograma de coleta das amostras; 6.7. procedimentos para manipulação das amostras; 6.8. métodos analíticos;

7. população do estudo: 7.1. descrição detalhada (sexo, idade, peso, altura); 7.2. seleção de voluntários: 7.2.1. avaliação clínica (história médica e exame físico); 7.2.2. exames clínicos laboratoriais: eletrocardiograma, exameshematológicos, bioquímicos (incluindo provas de função hepática erenal), sorológicos (Hepatite B, Hepatite C, HIV), beta HCG (paraas mulheres) e urina tipo I. 7.3. critérios de inclusão; 7.4. critérios de exclusão; 7.5. restrições e proibições: antes, durante e após o estudo; 7.6. critérios para descontinuação ou retirada de voluntários doestudo;

8. reações adversas e procedimentos de emergência;

9. considerações éticas: 9.1. princípios básicos - devem seguir as resoluções vigentes doConselho Nacional de Saúde-Ministério da Saúde (CNS/MS), queregulamentam as normas de pesquisa em seres humanos; 9.2. parecer do Comitê de Ética em Pesquisa (CEP) credenciado noComitê Nacional de ética em Pesquisa (CONEP) do CNS/MS;

10. análise dos dados: 10.1. validação do procedimento analítico; 10.2. tratamento estatístico;

11. apêndices; 11.1 amostras de retenção (deve-se informar o número de unidadesdos medicamentos teste e referência que deverão ser retidas,suficientes para repetir o ensaio. Essas amostras devem serarmazenadas em condições adequadas para preservar ascaracterísticas originais dos produtos até o vencimento de suavalidade); 11.2. inventário dos medicamentos utilizados no estudo (deve-seinformar o número de unidades dos medicamentos teste e referênciautilizadas no ensaio, bem como qualquer perda ocorrida); 11.3. modelo de termo de consentimento livre e esclarecido; 11.4. formulário de registro de eventos adversos; 11.5. lista de randomização

12. os documentos a serem submetidos à ANVISA, juntamente com orelatório técnico do estudo de bioequivalência são: 12.1. dados dos estudos de validação; 12.2. curvas de calibração e respectivas equações; 12.3. validação das corridas analíticas; 12.4. série completa dos cromatogramas de 20% dos voluntários,com curvas de calibração e controles de qualidade; 12.5. todos os procedimentos operacionais padrão (POP's) da parteanalítica, dados originais, cálculos de concentração e reanálisede amostras; 12.6. procedimento de transporte das amostras de líquidosbiológicos, quando for o caso;

12.7. procedimento para a execução da etapa clínica - POP's daparte clínica: instruções ao voluntário, identificação dasamostras, procedimento de coleta de sangue, procedimento para aadministração dos medicamentos; 12.8. relato de desvios de protocolo Obs.: 1 toda documentação apresentada, referente às fases clínicae analítica, deve ser assinada pelos respectivos responsáveis. Obs.: 2 o relatório técnico relativo ao estudo debiodisponibilidade e de bioequivalência deverá ser entregue emduas cópias impressas e uma cópia em disquete contendo planilhasem MS-Excel com os resultados dos parâmetros farmacocinéticoscalculados individualmente (ASC0-t , Cmax e Tmax), e os valoresindividuais das concentrações plasmáticas do fármaco, para todasas fases do estudo. Obs.: 3 O protocolo do estudo, em duas cópias, deverá serentregue juntamente com o relatório técnico.

ANEXO IV GUIA PARA ISENÇÃO E SUBSTITUIÇÃO DE ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA

1. OS ESTUDOS DE BIOEQUIVALÊNCIA SÃO DISPENSADOS PARA OSSEGUINTES TIPOS DE MEDICAMENTOS

1.1. medicamentos administrados por via parenteral (intravenosa,intramuscular, subcutânea ou intratecal), como soluções aquosasque contêm o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação aomedicamento referência e excipientes de mesma função, emconcentrações compatíveis; 1.2. soluções de uso oral que contêm o mesmo fármaco, na mesmaconcentração em relação ao medicamento referência e que nãocontém excipientes que afetem a motilidade gastrintestinal ou aabsorção do fármaco; 1.3. pós para reconstituição que resultem em solução que cumpracom os requisitos (1.1) e (1.2); 1.4. gases; 1.5. soluções aquosas otológicas e oftálmicas que contêm o mesmofármaco, nas mesmas concentrações em relação ao medicamentoreferência e excipientes de mesma função, em concentraçõescompatíveis;

1.6. para medicamentos de uso tópico, não destinados a efeitosistêmico, contendo o mesmo fármaco, na mesma concentração emrelação ao medicamento referência e excipientes de mesma função,em concentrações compatíveis, destinados ao uso otológico eoftálmico, que se apresentem na forma de suspensão, devem serapresentados os resultados de estudos farmacodinâmicos quefundamentem a equivalência terapêutica, sendo que o modelo deestudo farmacodinâmico deve ser aprovado previamente pela ANVISA;1.7. medicamentos inalatórios ou sprays nasais administrados comou sem dispositivo, apresentados sob forma de solução aquosa econtendo o mesmo fármaco, na mesma concentração em relação aomedicamento referência e excipientes de mesma função, emconcentrações compatíveis; 1.8. medicamentos de uso oral cujos fármacos não sejam absorvidosno trato gastrintestinal.

2. CASOS EM QUE A BIOEQUIVALÊNCIA PODE SER SUBSTITUÍDA PELAEQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA

2.1. no caso de medicamentos genéricos de liberação imediata, comvárias dosagens, mesma forma farmacêutica e formulaçõesequivalentes, fabricados pelo mesmo produtor, no mesmo local defabricação, o estudo de bioequivalência deverá ser realizado coma maior dosagem ficando isentas desse estudo as de menor dosagem,caso os perfis de dissolução dos fármacos, entre todas asdosagens, sejam comparáveis (conforme o GUIA PARA ENSAIOS DEDISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS ORAIS DE LIBERAÇÃOIMEDIATA (FFSOLI) ANEXO VIII deste regulamento). Não sendopossível utilizar a maior dosagem no estudo de bioequivalênciadeve-se justificar tecnicamente. Esta regra se aplica aosfármacos que apresentam farmacocinética linear na faixaterapêutica; 2.2. para medicamentos isentos de prescrição médica, quecontenham os fármacos ácido acetilsalicílico, paracetamol,dipirona ou ibuprofeno, na forma farmacêutica sólida, haveráisenção do estudo de bioequivalência caso o perfil de dissoluçãoseja comparável ao do medicamento de referência, empregando-se oscritérios de comparação descritos no ANEXO VIII desteregulamento.

2.3. medicamentos de aplicação tópica, exceto os previstos noitem 1.6, na mesma concentração em relação ao medicamento dereferência e excipientes de mesma função, em concentraçõescompatíveis.

ANEXO V GUIA PARA VALIDAÇÃO DE MÉTODOS ANALÍTICOS

1. CONSIDERAÇÕES GERAIS

a)A validação deve garantir, através de estudosexperimentais, que o método atenda às exigências dasaplicações analíticas, assegurando a confiabilidade dosresultados. Para tanto, deve apresentar precisão, exatidão,linearidade, sensibilidade e especificidade, adequados àanálise. Desse modo, é importante ressaltar que todos osequipamentos e materiais devem apresentar-se devidamentecalibrados e os analistas dever ser qualificados eadequadamente treinados; b)deve-se utilizar substâncias químicas de referência e /oupadrões biológicos oficializados pela Farmacopéia Brasileiraou por outros códigos autorizados pela legislação vigente.Serão admitidos estudos utilizando padrões secundários desdeque seja comprovada sua certificação, na ausência desubstâncias químicas de referência e/ou padrões biológicosfarmacopéicos; c)para os estudos de biodisponibilidade e bioequivalênciadeve-se utilizar padrão interno, sempre que métodoscromatográficos forem utilizados. Deve-se justificar aimpossibilidade de sua utilização; d)as informações contidas nesse guia são mais indicadas paramétodos cromatográficos utilizados na determinação defármacos e seus metabólitos em matrizes biológicas, tais comosangue, soro, plasma ou urina. Ele também deve ser empregadopara outras técnicas analíticas, tais como métodosmicrobiológicos e imunológicos, ou para outras matrizesbiológicas, embora nestes casos, um alto grau devariabilidade possa ser observado.

1.1. Precisão

1.1.1. A repetibilidade do método é verificada através de, nomínimo, 9 (nove) determinações contemplando o limite de variaçãodo procedimento ou seja, 3 (três) concentrações, baixa, média ealta, com 3 (três) réplicas cada, ou por 6 (seis) determinaçõesconsiderando-se a concentração média correspondente a 100% doesperado; 1.1.2. a precisão deve ser determinada em um mesmo dia (precisãointra-dia) e em dias diferentes (precisão inter-dias); 1.1.3. pode ser expressa como desvio padrão relativo (DPR) oucoeficiente de variação (CV%), não se admitindo valoressuperiores a 15%, segundo a fórmula:

DPR = DP x 100 CMD

onde, D P é o desvio padrão e C M D, a concentração médiadeterminada.

1.2. Exatidão 1.2.1. A exatidão do método deve ser determinada após oestabelecimento da linearidade, limite de variação e daespecificidade do mesmo, sendo verificada através de, no mínimo,9 (nove) determinações contemplando o limite de variação doprocedimento ou seja, 3 (três) concentrações, baixa, média ealta, com 3 (três) réplicas cada . Os ensaios devem serrealizados um mesmo dia (exatidão intra-dia) e em dias diferentes(exatidão inter-dias); 1.2.2. a exatidão é expressa pela relação entre a concentraçãomédia determinada experimentalmente e a concentração teóricacorrespondente:

Exatidão = concentração média experimental x 100concentração teórica

1.3. Curva de calibração/linearidade 1.3.1. Recomenda-se que sua determinação seja realizada por meioda análise de amostras extraídas da matriz apropriada, no mínimo,5 (cinco) concentrações diferentes. Procedimentos alternativosdevem ser justificados;

1.3.2. quando houver linearidade, os resultados devem seranalisados por métodos estatísticos apropriados como, porexemplo, o cálculo de regressão linear pelo método dos mínimosquadrados. Deve-se apresentar as curvas obtidas (experimental e aresultante do tratamento matemático), o coeficiente de correlaçãolinear e o intercepto da reta. 1.4. Intervalos das curvas de calibração 1.4.1. O intervalo da curva de calibração deriva do estudo delinearidade do método e depende do objetivo de sua aplicação. Asamostras analisadas dentro do intervalo da curva de calibraçãodevem apresentar linearidade, exatidão e precisão compatíveis; 1.4.2. especificações mínimas para a curva de calibração: 1.4.2.1. análise de fármacos e medicamentos: 80 - 120% daconcentração teórica; 1.4.2.2. uniformidade de conteúdo: 70 - 130% da concentraçãoteórica; 1.4.2.3. teste de dissolução: ± 20% além do intervaloespecificado; 1.4.2.4. determinação de impurezas: do nível de impureza esperadoaté 120% do limite máximo especificado. Quando apresentaremimportância toxicológica ou efeitos farmacológicos inesperados,os limites de quantificação e detecção devem ser adequados àsquantidades de impurezas a serem controladas. 1.5. Especificidade/seletividade 1.5.1. Nos estudos de especificidade de métodos para determinaçãodo teor do fármaco, procede-se analisando a solução padrão domesmo, em presença de quantidades conhecidas de possíveisinterferentes (impurezas/excipientes/produtos de degradação),demonstrando-se que os resultados não são afetados pela presençade tais componentes. Para tanto, comparam-se os resultados comaqueles obtidos a partir do ensaio de soluções semelhantesisentas do fármaco. Para testes de determinação de impurezasdeve-se demonstrar, também, a separação individual dosinterferentes relevantes; 1.5.2. na ausência de padrão do produto de degradação, sub-produto ou impureza, a especificidade do método pode serdeterminada comparando-se os resultados de análise das amostrascontendo tais componentes com os resultados de análise das mesmasamostras utilizando-se outro método bem caracterizado e validado.

Quando apropriado, nestes casos, deve-se submeter as amostras acondições de estresse: luz, calor, umidade, hidrólise e oxidação.1.6. Limite de quantificação (LQ) 1.6.1. Estabelecido por meio da análise de soluções contendoconcentrações decrescentes do fármaco até o menor níveldeterminável com precisão e exatidão aceitáveis. Pode serexpresso pela equação:

LQ = DP X 10 IC

onde: DP é o desvio padrão do intercepto com o eixo do Y devárias curvas de calibração construídas contendo concentrações dofármaco próximas ao suposto limite de quantificação. O desviopadrão pode ainda ser obtido a partir da análise de um apropriadonúmero de amostras do branco; ic é a inclinação da curva decalibração; 1.6.2. pode-se, também, utilizar a razão de 5:1 entre o sinal e oruído da linha de base, devendo-se especificar o método utilizadopara determinação do LQ; 1.7. Limite de detecção (LD) Estabelecido por meio da análise de soluções de concentraçõesconhecidas e decrescentes do fármaco, até o menor níveldetectável. Recomenda-se que o LD seja de 2 a 3 vezes superior aoruído da linha de base. Pode ser expresso pela equação:

LD = DP X 3,3 IC

onde: DP é o desvio padrão do intercepto com o eixo do Y devárias curvas de calibração construídas contendo concentrações dofármaco próximas ao suposto limite de quantificação. O desviopadrão pode ainda ser obtido a partir da análise de um apropriadonúmero de amostras do branco; ic é a inclinação da curva decalibração; 1.8. Robustez A avaliação da robustez deve ser considerada durante a fase dedesenvolvimento do método. Constatando-se suscetibilidade avariações nas condições analíticas, estas deverão ser

adequadamente controladas ou precauções devem ser incluídas noprocedimento. Exemplos de variações: estabilidade das soluções analíticas; tempo de extração; Variações típicas em cromatografia líquida: influência da variação de pH da fase móvel; influência da variação da composição da fase móvel; diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes); temperatura; velocidade de fluxo; Variações típicas em cromatografia gasosa: diferentes colunas (diferentes lotes e/ou fabricantes); temperatura; velocidade de fluxo.

2. CONSIDERAÇÕES ESPECÍFICAS RELEVANTES AO ESTUDO DE ESTABILIDADE

2.1. O método analítico empregado deve ser indicador deestabilidade, demonstrando especificidade e sensibilidade para osprodutos de degradação eventualmente formados não sendo,necessariamente, o mesmo empregado no teste de determinação doteor; 2.2. o método analítico para realização do estudo de estabilidadedeverá ser validado observando os parâmetros de exatidão,precisão, linearidade, limite de detecção, limite dequantificação, especificidade, limite de variação e robustez.Esta validação deverá ser realizada em presença dos sub-produtose/ou produtos de degradação. Na ausência de padrões, deve-sesubmeter as amostras a condições de estresse: luz, calor,umidade, hidrólise e oxidação.

3. ESTUDO DE ESTABILIDADE DO FÁRMACO EM LÍQUIDOS BIOLÓGICOS

a)A estabilidade do fármaco em líquidos biológicos depende desuas propriedades químicas, da matriz biológica e do materialde acondicionamento utilizado. A estabilidade determinada,para um tipo matriz e de material de acondicionamentoespecífico não pode ser extrapolada para outros;

b)as determinações de estabilidade devem utilizar um conjuntode amostras, preparadas a partir de uma solução estoquerecente do fármaco em análise, adicionado a uma matrizbiológica isenta de interferência.

3.1. Estabilidade de curta duração 3.1.1. Estabilidade em ciclos de congelamento e descongelamento Deve-se testar a estabilidade do fármaco durante três ciclos decongelamento e descongelamento utilizando-se, no mínimo, trêsamostras das concentrações baixa e alta determinadas na validaçãodo método analítico, nas seguintes condições: as amostras devemser congeladas a -20 °C, ou outra temperatura indicada para oarmazenamento (por exemplo, -70 °C) e mantidas por 24 horas,sendo então submetidas ao descongelamento à temperatura ambiente.Quando completamente descongeladas, as amostras devem sernovamente congeladas a -20 °C, por 12 a 24 horas, e assim,sucessivamente, até completar os três ciclos, quantificando-se ofármaco nas amostras após o terceiro ciclo. 3.1.2. Estabilidade no tempo e condições de análise 3.1.2.1. O fármaco deve permanecer estável durante o tempo deanálise. Para verificação dessa propriedade utiliza-se, nomínimo, três amostras das concentrações baixa e alta determinadasna validação do método analítico. Cada uma delas será submetidaao descongelamento natural, a temperatura ambiente, e mantidanesta condição pelo tempo máximo esperado para duração do ensaio;3.1.2.2. em caso de utilização de equipamentos que empregamsistemas automáticos de amostragem/injeção, que podem apresentarrecurso de controle de temperatura (por exemplo, refrigeração),deve-se realizar estudo de estabilidade do fármaco, na amostraprocessada para análise, incluindo o padrão interno, natemperatura sob a qual o teste será realizado. 3.2. Estabilidade de longa duração 3.2.1. O tempo de armazenamento para o estudo de estabilidade delonga duração deve exceder o intervalo de tempo compreendidoentre a coleta da primeira amostra e a análise da última, deacordo com o cronograma apresentado no protocolo de estudo debioequivalência ou de biodisponibilidade; 3.2.2. a temperatura utilizada no ensaio deve reproduzir arecomendada para armazenamento das amostras, normalmente igual a20 °C. Os resultados devem ser comparados com a média daqueles

verificados no primeiro dia do estudo. Para verificação dessapropriedade utiliza-se, no mínimo, três amostras dasconcentrações baixa e alta determinadas na validação do métodoanalítico. 3.3. Estabilidade das soluções-padrão 3.3.1. A estabilidade das soluções-padrão do fármaco e de padrãointerno no líquido biológico, à temperatura ambiente, deve seravaliada a partir de, no mínimo, seis horas após sua preparação. 3.3.2. tais soluções, devem ser refrigeradas ou congeladas porsete a quatorze dias, ou outro período apropriado; 3.3.3. os resultados desse teste devem ser comparados com aquelesobtidos utilizando-se soluções recentemente preparadas do fármacoe padrão interno no líquido biológico. 3.4. Análise estatística dos resultados Qualquer que seja o método estatístico utilizado para avaliar osresultados dos estudos de estabilidade, este deverá estardescrito claramente no procedimento operacional padrão (POP).

4. CONSIDERAÇÕES ESPECÍFICAS RELEVANTES PARA MÉTODOSBIOANALÍTICOS 4.1. Validação pré-estudo 4.1.1. Especificidade

a)Analisar amostras da matriz biológica (sangue, plasma,soro, urina, ou outra) obtidas de seis indivíduos, sendoquatro amostras normais, uma lipêmica e uma hemolisada, sobcondições controladas referentes ao tempo, alimentação eoutros fatores importantes para o estudo. Cada amostra brancodeve ser testada utilizando o procedimento e as condiçõescromatográficas e espectrofotométricas propostas. Osresultados devem ser comparados com aqueles obtidos comsolução aquosa do analito, em concentração próxima ao LQ; b)qualquer amostra branco que apresentar interferênciasignificativa no tempo de retenção do fármaco, metabólito oupadrão interno, deve ser rejeitada. Caso uma ou mais dasamostras analisadas apresentarem tal interferência, novasamostras de outros seis indivíduos devem ser testadas. Casouma ou mais das amostras deste grupo apresentareminterferência significativa no tempo de retenção do fármaco,o método deve ser alterado visando eliminá-la;

c)os interferentes podem ser componentes da matriz biológica,metabólitos, produtos de decomposição e medicamentosutilizados concomitantemente ao estudo. A interferência danicotina, cafeína, produtos de venda isenta de prescrição emetabólitos deve ser considerada sempre que necessário; d) caso o método seja destinado à quantificação de mais de umfármaco, cada um deve ser injetado separadamente paradeterminar os tempos de retenção individuais e assegurar queimpurezas de um fármaco não interfiram na análise do outro.

4.1.2. Curva de calibração/linearidade 4.1.2.1. Deve-se construir uma curva de calibração para cadafármaco utilizando-se a mesma matriz biológica proposta para oestudo. A curva de calibração deve incluir a análise da amostrabranco (matriz biológica isenta de padrão do fármaco e do padrãointerno), da amostra zero (matriz biológica mais o padrãointerno) e de cinco a oito amostras contendo padrão do fármaco epadrão interno, contemplando o limite de variação esperado (80%da concentração mais baixa e 120% da concentração mais alta quese pretende analisar), inclusive o LQ. 4.1.2.2. Fatores a serem considerados na avaliação da curva decalibração:

a)desvio menor ou igual a 20% (vinte por cento) em relação aconcentração nominal para o LQ; b)desvio menor ou igual a 15 % (quinze por cento) em relaçãoà concentração nominal para as outras concentrações da curvade calibração; c)no mínimo quatro de seis concentrações da curva decalibração devem cumprir com os critérios anteriores,incluindo o LQ e a maior concentração da curva de calibração;d)o coeficiente de correlação linear deve ser igual ousuperior a 0,95.

4.1.3. Limite de quantificação (LQ) 4.1.3.1. Nenhuma interferência significativa deve ser apresentadapela amostra branco no tempo de retenção do fármaco. O LQ deveser no mínimo cinco vezes superior a qualquer interferência daamostra branco no tempo de retenção do fármaco; 4.1.3.2. o pico de resposta do fármaco no LQ deve seridentificável e reprodutível com precisão de 20% (vinte por

cento) e exatidão de 80 (oitenta por cento)-120% (cento e vintepor cento); 4.1.4. Precisão Recomenda-se, no mínimo, a análise de três concentrações (baixa,média e alta) dentro da faixa de limite esperado, realizando-sepelo menos cinco réplicas. O CV não deve exceder 15% (quinze porcento), exceto para o LQ, para o qual se admite valores menoresou igual a 20% (vinte por cento). Deve-se realizar análises em umúnico dia e em vários dias (ensaios intra-dia e inter-dias),conforme descrito no item 1.1 deste anexo; 4.1.5. Exatidão Determina-se pela análise de amostras contendo quantidadesconhecidas de fármaco, em três concentrações (baixa, média ealta) dentro da faixa de limite esperado, realizando-se pelomenos cinco réplicas. O desvio não deve exceder 15% (quinze porcento), exceto para o LQ, para o qual se admite valores menoresou iguais a 20% (vinte por cento). As análises devem serrealizadas em um único dia e em vários dias conforme descrito noitem 1.2 deste anexo; 4.1.6. Recuperação A recuperação mede a eficiência do procedimento de extração de ummétodo analítico dentro de um limite de variação. Porcentagens derecuperação próximas a 100% são desejáveis, porém, admite-sevalores menores, por exemplo, de 50 a 60%, desde que arecuperação seja precisa e exata. Este teste deve ser realizadocomparando-se os resultados analíticos de amostras extraídas apartir de três concentrações (baixa, média e alta) com osresultados obtidos com soluções padrão não extraídas, querepresentam 100% de recuperação; 4.2. Controle de qualidade (CQ) 4.2.1. CQ do limite de quantificação (CQ-LQ): mesma concentraçãode LQ; 4.2.2. CQ de baixa concentração (CQB): menor ou igual 3 x LQ; 4.2.3. CQ de média concentração (CQM): aproximadamente a médiaentre CQB e CQA; 4.2.4. CQ de alta concentração (CQA): 75 a 90% da maiorconcentração da curva de calibração; 4.3. Critérios de aceitação

O método analítico é considerado validado quando cumpre com osseguintes critérios: 4.3.1. precisão: os CVs calculados a partir de matrizesbiológicas obtidas no mínimo, de três indivíduos, para CQB, CQM eCQA devem ser menores ou iguais a 15%, e menores ou iguais a 20%para CQ-LQ; 4.3.2. exatidão: deve apresentar valores compreendidos dentro demais ou menos 15% do valor nominal para CQB, CQM e CQA, e de maisou menos 20% para CQ-LQ, calculados a partir de matrizesbiológicas obtidas de, no mínimo, três indivíduos; 4.3.3. sensibilidade: a menor concentração da curva de calibraçãopode ser aceita como o LQ do método quando o CV para CQ-LQ,calculado a partir de matrizes biológicas obtidas de, no mínimo,três indivíduos, for inferior ou igual a 20%; 4.3.4. especificidade: a resposta de picos interferentes no tempode retenção do fármaco deve ser inferior a 20% da resposta do LQ.A resposta de picos interferentes no tempo de retenção do fármacoe do padrão interno devem ser inferiores, respectivamente, a 20%e 5% da resposta na concentração utilizada; Obs.: com o método analítico validado, sua precisão e exatidãodevem ser monitoradas continuamente para assegurar desempenhosatisfatório. Para atingir este objetivo, seis amostras decontrole de qualidade (duas CQB, duas CQM e duas CQA) devem seranalisadas, juntamente com as demais amostras, a intervalosadequados, dependendo do número total de amostras. Os resultadosdas amostras do CQ servirão de base para aceitação ou rejeição dacorrida analítica. No mínimo, quatro de seis amostras de CQ podemapresentar desvio de mais ou menos 20% do seu respectivo valornominal. Duas de seis amostras de CQ podem estar fora desteslimites, mas não para a mesma concentração.

ANEXO VI SITUAÇÕES EM QUE UM NOVO ESTUDO PARA COMPROVAÇÃO DE

BIOEQUIVALÊNCIA PODERÁ SER REQUERIDO

A Agência Nacional de Vigilância Sanitária poderá requerer novosestudos para comprovação de bioequivalência para um produto járegistrado como genérico nas seguintes situações:

a)evidência clínica de que um produto não apresentaequivalência terapêutica em relação ao medicamentoreferência; b)evidência documentada de que um produto não sejabioequivalente em relação ao medicamento referência;

ANEXO VII MEDICAMENTOS QUE NÃO SERÃO ACEITOS PARA REGISTRO COMO MEDICAMENTOS GENÉRICOS

1. Medicamentos isentos de registro de acordo com o Art. 23 daLei 6360 de 23/09/75.

2. Medicamentos isentos de prescrição médica, exceto: 2.1. antiácidos simples, antiácidos com antifiséticos oucarminativos, antifiséticos simples e carminativos; 2.2. analgésicos não narcóticos; 2.3. balsâmicos e mucolíticos; 2.4. antiinflamatórios não esteróides de uso tópico.

3. Soluções parenterais de pequeno volume (sppv) e soluçõesparenterais de grande volume (spgv) unitárias, isentas defármacos, tais como, água para injeção, soluções de glicose,cloreto de sódio, demais compostos eletrolíticos ou açúcares.

4. Produtos biológicos, imunoterápicos, derivados do plasma esangue humano.

5. Produtos obtidos por biotecnologia, excetuando-se osantibióticos, fungicidas e outros, a critério da ANVISA.

6. Fitoterápicos.

7. Medicamentos que contenham vitaminas e/ou sais minerais.

8. Anti-sépticos de uso hospitalar.

9. Anticoncepcionais e hormônios de uso oral.

ANEXO VIII GUIA PARA ENSAIOS DE DISSOLUÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS SÓLIDAS

ORAIS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA (FFSOLI)

1. INTRODUÇÃO

objetivo deste guia é fornecer: 1.1. recomendações gerais para ensaios de dissolução; 1.2. especificações relacionadas às característicasbiofarmacêuticas de fármacos; 1.3. métodos estatísticos para a comparação de perfis dedissolução; 1.4. orientações que auxiliem a determinar quando os ensaios dedissolução são suficientes para isentar a realização de estudosde bioequivalência;

2. BASES TÉCNICO-CIENTÍFICAS

A absorção de fármacos a partir de formas farmacêuticas sólidasadministradas por via oral depende da sua liberação, dadissolução ou solubilização do fármaco em condições fisiológicase de sua permeabilidade através das membranas do tratogastrintestinal. Devido à natureza crítica dos dois primeiros, adissolução in vitro pode ser relevante para prever o desempenhoin vivo. Com base nestas considerações gerais, os ensaios dedissolução in vitro para FFSOLI, tais como comprimidos ecápsulas, são utilizados para garantir a qualidade lote-a-lote,orientar o desenvolvimento de novas formulações e assegurar auniformidade da qualidade e do desempenho do medicamento apósdeterminadas alterações. conhecimento relacionado à solubilidade, permeabilidade,dissolução e farmacocinética deve ser considerado para adefinição de especificações de dissolução, visando à aprovação doregistro do medicamento.

3. SISTEMA DE CLASSIFICAÇÃO BIOFARMACÊUTICA (SCB)

Tendo como base a solubilidade e a permeabilidade dos fármacos, oseguinte SCB é recomendado na literatura:

3.1. caso I: alta solubilidade (AS) e alta permeabilidade (AP); 3.2. caso II: baixa solubilidade (BS) e alta permeabilidade (AP);3.3.caso III: alta solubilidade (AS) e baixa permeabilidade (BP);3.4.caso IV: baixa solubilidade (BS) e baixa permeabilidade (BP).Essa classificação pode ser usada para determinar especificaçõesde dissolução in vitro e também pode fornecer as bases paraprever quando a correlação in vitro-in vivo (CIVIV) pode serobtida com sucesso (ANEXO IX deste regulamento). A solubilidade de um fármaco é determinada pela dissolução dadosagem mais alta de um medicamento em 250 mL de uma soluçãotampão de pH entre 1,0 e 8,0. Um fármaco é considerado altamentesolúvel quando o resultado, em volume, da relaçãodose/solubilidade é menor ou igual a 250 mL. Um fármaco de altapermeabilidade é, geralmente, aquele cuja biodisponibilidadeabsoluta é maior que 90% na ausência de instabilidade no tratogastrintestinal ou quando este parâmetro é determinadoexperimentalmente. O SCB sugere que, para fármaco de AS e AP(caso I) e para alguns fármacos de AS e BP (caso III), a obtençãode 85% de dissolução em HCl 0,1M, em até 15 minutos, podegarantir que a biodisponibilidade do fármaco não é limitada peladissolução. Nestes casos, o passo limitante da velocidade deabsorção do fármaco é o esvaziamento gástrico. tempo médio de esvaziamento gástrico varia entre 15 e 20 minutos,em condições de jejum. Com base nesta informação, pode-seconcluir que os medicamentos que apresentam dissolução de 85% oumais, nas condições citadas anteriormente, se comportariam comouma solução e não deveriam apresentar problemas debiodisponibilidade. Entretanto, se a dissolução é mais lenta queo esvaziamento gástrico, recomenda-se um ensaio de dissolução comvários tempos de coleta em meios de dissolução diferentes (perfisde dissolução). Para fármacos de BS e AP (caso II), a dissolução pode ser o passolimitante da velocidade de absorção e uma correlação in vitro-invivo pode ser esperada. Perfis de dissolução obtidos em meios dedissolução diferentes são recomendados para medicamentos quecontém fármacos desta categoria. Para fármacos de AS e BP (casoIII), a permeabilidade é o passo limitante da velocidade deabsorção, podendo-se esperar, no máximo, uma CIVIV limitada,dependente das velocidades relativas de dissolução e do trânsito

intestinal. Os fármacos que se enquadram no caso IV (BS e BP),geralmente apresentam problemas significativos para liberação apartir de FFSOLI.

4. ESPECIFICAÇÕES DE DISSOLUÇÃO

As especificações de dissolução in vitro são estabelecidas paragarantir consistência de qualidade lote-a-lote e para indicarproblemas potenciais de biodisponibilidade. Para medicamentosnovos, as especificações de dissolução devem ser baseadas nosdados obtidos a partir do lote utilizado para a realização doensaio de biodisponibilidade (biolote). Para medicamentosgenéricos, as especificações de dissolução são geralmente asmesmas do medicamento de referência. Estas especificações sãoconfirmadas testando o desempenho de dissolução do biolote. Casoa dissolução do genérico seja substancialmente diferente dadissolução do medicamento de referência, e o estudo in vivo tenhacomprovado a bioequivalência entre ambos, uma especificação dedissolução diferente para o genérico pode ser estabelecida, desdeque baseada em uma CIVIV validada. Neste caso, esta especificaçãodeve ser cumprida durante o tempo de permanência do medicamentogenérico no mercado. Três categorias de especificações de dissolução para medicamentosde liberação imediata podem ser descritas: 4.1. Especificações de um único ponto Corresponde a um teste de controle de qualidade de rotina (paramedicamento contendo fármacos altamente solúveis). 4.2. Especificações de dois pontos

a)para caracterizar a qualidade do medicamento; b)como um teste de controle de qualidade de rotina paracertos tipos de medicamentos (por exemplo, fármacos poucosolúveis em água que se dissolvem lentamente como acarbamazepina).

4.3. Comparação de perfis de dissolução Para evitar a exigência de estudos de bioequivalência das formasfarmacêuticas de liberação imediata de menor dosagem, quandoexistirem várias apresentações com a mesma formulação, deve-secomparar os perfis de dissolução, devendo ser idênticos entretodas as dosagens.

4.4. Especificações de Dissolução As especificações devem ser baseadas nas características dedissolução do biolote. Caso a formulação desenvolvida paracomercialização difira significativamente daquela do biolote, sãorecomendados a comparação de perfis de dissolução e o estudo debioequivalência entre estas duas formulações. Os ensaios de dissolução devem ser realizados em condições taiscomo: método da cesta a 50/100 rpm ou pá 50/75/100 rpm. Paragerar um perfil de dissolução, deve-se obter, no mínimo, cincopontos de amostragem dos quais, no mínimo três correspondam avalores de porcentagem de fármaco dissolvido menores que 65% e oúltimo ponto seja relativo a um tempo de coleta igual a, pelomenos, o dobro do tempo anterior. Para medicamentos de dissoluçãorápida pode ser necessário amostragens em intervalos menores (5ou 10 minutos). Para medicamentos com fármacos altamente solúveisque apresentam dissolução rápida (casos I e III do SCB), um testede dissolução de um único ponto (60 minutos ou menos) quedemonstre dissolução de, no mínimo, 85% é suficiente paracontrole da uniformidade lote-a-lote. Para medicamentos contendofármacos pouco solúveis em água, que se dissolvem lentamente(caso II do SCB), recomenda-se um ensaio de dissolução de doispontos, ou seja, um a 15 minutos e outro a 30, 45 ou 60 minutos,para assegurar 85% de dissolução. 4.5. Especificações de Dissolução para Medicamentos Genéricos As especificações de dissolução para medicamentos genéricos sãoclassificadas em três categorias: 4.5.1. Especificações Farmacopéicas Disponíveis Nestes casos, o teste de dissolução para controle de qualidade éaquele descrito na Farmacopéia Brasileira ou, na ausência deste,em outros códigos autorizados pela legislação vigente. Recomenda-se, também, estabelecer o perfil de dissolução, nas condiçõesreferidas no item 4.4 com intervalos de coleta de 15 minutos oumenos, empregando o método farmacopéico, quando houver, para osmedicamentos teste e referência, utilizando 12 (doze) unidades decada. Quando justificado cientificamente, dados adicionais dedissolução podem ser apresentados. 4.5.2. Especificações Farmacopéicas Não-Disponíveis; Ensaio dedissolução desenvolvido para o medicamento inovador disponível(publicação)

Nestes casos, recomenda-se estabelecer os perfis de dissoluçãonas condições referidas no item 4.4, para os medicamentos teste ereferência (doze unidades de cada). Dados adicionais dedissolução podem ser solicitados por ocasião do registro, quandocientificamente justificado. 4.5.3. Especificações Farmacopéicas Não-Disponíveis; Ensaio dedissolução desenvolvido para o medicamento inovador nãodisponível Nestes casos, recomenda-se estabelecer perfis de dissoluçãocomparativos empregando os medicamentos teste e referência,realizados sob várias condições, que podem incluir, no mínimo,três meios de dissolução diferentes (pH 1,0 a 6,8), adição detensoativos e uso de pá ou cesta, variando-se as velocidades deagitação. Em todos os casos, os perfis devem ser estabelecidoscomo recomendado no item 4.5.1. As especificações de dissoluçãosão baseadas em dados disponíveis de bioequivalência.

1 4.6. Casos Especiais 4.6.1. Ensaio de Dissolução de Dois Pontos Para fármacos pouco solúveis em água (por exemplo,carbamazepina), recomenda-se estabelecer ensaio de dissolução commais de um ponto de coleta de amostra para o controle dequalidade de rotina. Alternativamente, pode-se utilizar um perfilde dissolução. 4.6.2. Ensaio de Dissolução em Dois Meios Para refletir mais adequadamente as condições fisiológicas dotrato gastrintestinal, pode-se empregar ensaio de dissoluçãoutilizando suco gástrico simulado (SGS), com ou sem pepsina, ousuco entérico simulado (SES), com ou sem pancreatina, paradeterminar a qualidade lote-a-lote, desde que a bioequivalênciaseja mantida. Exemplo: em alguns casos, com o envelhecimento,observa-se decréscimo da dissolução de cápsulas gelatinosas,devido à formação de película, quando testadas em SGS e SES semenzimas. No entanto, na presença de enzimas, pode-se verificar umaumento significativo na dissolução. Nestas condições, um perfilde dissolução em diferentes meios pode ser necessário paraavaliar a qualidade do medicamento. 4.7. Mapeamento

termo mapeamento refere-se ao processo pelo qual é possíveldeterminar a relação entre variáveis críticas de fabricação (VCF)e uma resposta derivada de dados provenientes dos perfis dedissolução (in vitro) e de biodisponibilidade. As VCF incluemalterações de formulação, processo, equipamentos, materiais emétodos que podem afetar significativamente a dissolução. objetivo desse método é desenvolver especificações para omedicamento que possam garantir a bioequivalência de futuroslotes fabricados dentro dos limites aceitáveis de dissolução.Vários tipos de experimentos podem ser efetuados para estudar ainfluência das VCF sobre o desempenho do medicamento. Um destesexperimentos pode ser descrito como: 4.7.1. preparar duas ou mais formulações que envolvam VCF eestudar suas características de dissolução; 4.7.2. testar a formulação que apresenta a dissolução mais rápidae aquela de dissolução mais lenta em um grupo de voluntáriossadios (por exemplo, n ³ 12), comparando-as com o medicamento dereferência ou com aquela formulação a ser comercializada; 4.7.3. determinar a biodisponibilidade desses medicamentos eestudar as correlações in vitro-in vivo. Os medicamentos que apresentam características extremas dedissolução também são denominados por "lotes limites". Caso essesprodutos sejam bioequivalentes à referência ou ao medicamento aser comercializado, lotes futuros que apresentem característicasde dissolução entre essas faixas deveriam ser bioequivalentesentre si. Nesse sentido, esse método pode ser considerado comoforma de verificar limites para especificações de dissolução. As especificações de dissolução estabelecidas empregando essemétodo podem fornecer melhores garantias sobre a qualidade e odesempenho do medicamento. Dependendo do número de produtosavaliados, esse estudo pode fornecer informação sobre correlaçõesin vitro-in vivo e/ou relações entre esses dados. 4.8. Correlações in vitro-in vivo (CIVIV) Para fármacos altamente solúveis em água (casos I e III do SCB),presentes em medicamentos de liberação imediata que apresentamexcipientes e técnicas de fabricação considerados convencionais,nem sempre é possível obter uma CIVIV. Entretanto, é provávelencontrar uma CIVIV para fármacos pouco solúveis em água (caso IIdo SCB).

valor da dissolução como ensaio de controle de qualidadepreditivo do desempenho in vivo de um medicamento aumentasignificativamente quando uma relação entre dados in vitro e invivo é estabelecida (correlação ou associação). O ensaio in vitroconstitui-se em uma "ferramenta" para distinguir entremedicamentos aceitáveis (bioequivalentes) e inaceitáveis(bioinequivalentes). Para obter uma CIVIV, deve-se elaborar, no mínimo, três lotes quedifiram in vivo e in vitro. Quando esses lotes apresentamdistintos comportamentos in vivo, as condições in vitro podem seralteradas para que correspondam com os dados in vivo e, destemodo, obtenha-se uma CIVIV. Caso não existam diferenças in vivoentre esses lotes e o desempenho in vitro é diferente, é possívelmodificar as condições desse ensaio para encontrar o mesmodesempenho da dissolução dos lotes estudados in vivo.Frequentemente, verifica-se que o ensaio in vitro é mais sensívelno sentido de diferenciar formulações em relação ao ensaio invivo. Sob o ponto de vista da garantia de qualidade, um ensaiomais discriminativo é preferido, uma vez que poderá indicarpossíveis alterações na qualidade do medicamento antes que odesempenho in vivo seja modificado. 4.9. Validação e Verificação das Especificações Pode ser necessário efetuar ensaios in vivo para validar asespecificações obtidas in vitro. Neste caso, a mesma formulaçãodeve ser empregada, mas outros fatores relacionados às VCF devemser alterados. Dois lotes com diferentes perfis in vitro devemser preparados (mapeamento). Estes produtos devem, então, sertestados in vivo e, caso demonstrem diferenças, o sistema podeser considerado validado. Por outro lado, caso não sejamconstatadas diferenças in vivo, os resultados podem serinterpretados como uma verificação dos limites de dissolução,como discutido anteriormente. Neste caso, novas especificações dedissolução devem ser desenvolvidas, até que resultados in vivopossam refletir as diferenças in vitro.

2 5. COMPARAÇÃO ENTRE PERFIS DE DISSOLUÇÃO Até recentemente, testes de dissolução de um único ponto eespecificações têm sido empregados para avaliar aumento de escalade fabricação e alterações pós-registro. Quando são efetuadas

alterações consideradas menores, o teste de dissolução de umúnico ponto pode ser adequado para garantir a manutenção daqualidade e desempenho do medicamento. Para alterações consideradas maiores, recomenda-se comparação dosperfis de dissolução, obtidos em condições idênticas, entre aformulação alterada e a original. Nesta comparação avalia-se acurva como um todo, além de cada ponto de coleta do meio dedissolução, empregando-se métodos modelo independentes e modelodependentes. 3 5.1. Método Modelo Independente que emprega o Fator deSemelhança Um método modelo independente simples é aquele que emprega umfator de diferença (f1) e um fator de semelhança (f2) paracomparar perfis de dissolução. O fator f1 calcula a porcentagemde diferença entre os dois perfis avaliados a cada tempo decoleta e corresponde a uma medida do erro relativo entre osperfis:

f1 = { n t=1Rt - Tt + n t=1 Rt} x 100

onde: n = número de tempos de coleta Rt = valor de porcentagem dissolvida no tempo t, obtido com omedicamento ou com a formulação original (antes da alteração) Tt = valor de porcentagem dissolvida da formulação alterada, notempo t. fator f2 corresponde a uma medida de semelhança entre asporcentagens dissolvidas de ambos os perfis:

f2 = 50 x log {1+ (1/n) n t=1 (Rt- Tt )2-0,5 x 100}

procedimento é descrito a seguir: 5.1.1. Determinar o perfil de dissolução de ambos osmedicamentos: teste e referência empregando doze unidades decada. 5.1.2. Calcular os fatores f1 e f2 utilizando as equaçõesapresentadas anteriormente. 5.1.3. Critério para que dois perfis de dissolução sejamconsiderados semelhantes:

f1 = 0 a 15 e f2= 50 a 100

Deve-se também considerar: a)empregar, no mínimo, cinco pontos de coleta; b)utilizar condições idênticas para ambos os produtos, commesmos tempos de coleta, sendo que os três primeiros devemcorresponder a até 65% de fármaco dissolvido e o último pontodeve ser relativo a um tempo de coleta igual a, no mínimo, odobro do tempo anterior; c)incluir apenas um ponto acima de 85% de dissolução paraambos os produtos; d)para permitir o uso de médias, os coeficientes de variaçãopara os primeiros pontos (15 minutos, por exemplo) não devemexceder 20%. Para os demais pontos considera-se o máximo de10%; e)os valores médios de Rt podem ser derivados do último loteusado como referência, sem alteração, ou de dois ou maislotes consecutivos, sem alteração.

4 5.2. Método Modelo Independente Multivariado Nos casos em que o coeficiente de variação dentro do lote é maiorque 15%, é mais adequado aplicar um método modelo independentemultivariado para comparação dos perfis de dissolução. Asseguintes etapas são recomendadas: 5.2.1. Determinar os limites de semelhança em termos da distânciaestatística multivariada (DEM) baseada nas diferenças dedissolução inter-lotes, a partir dos lotes de referênciaaprovados. 5.2.2. Estimar DEM entre as médias de dissolução entre o teste ea referência. 5.2.3. Estimar um intervalo de confiança 90% (IC 90%) em relaçãoà DEM real entre o teste e a referência. 5.2.4. Comparar o limite superior do IC 90% com o limite desemelhança. O lote teste é considerado semelhante ao dereferência se o limite superior do IC 90% é menor ou igual aolimite de semelhança.

5 5.3. Métodos Modelo Dependentes

Vários modelos matemáticos têm sido descritos na literatura parainterpretar perfis de dissolução. Para sua aplicação, asseguintes etapas são sugeridas: selecionar o modelo mais adequado para os perfis de dissoluçãopara a referência (lotes sem alteração, aprovados). Um modelo comnão mais que três parâmetros (por exemplo, linear, quadrático,logístico, probitos ou Weibull) é recomendado; empregar os perfis de dissolução gerados para cada unidadeanalisada, determinando o modelo mais adequado; uma região de semelhança é determinada baseando-se na variaçãodos parâmetros para cada unidade testada a partir do lote dereferência aprovado; calcular a DEM em relação aos parâmetros do modelo, entre oslotes teste e referência; estimar a região de confiança 90% em relação à diferença realentre ambos os lotes; comparar os limites da região de confiança com a região desemelhança. Caso a região de confiança esteja contida na regiãode semelhança, o perfil de dissolução do lote teste é consideradosemelhante ao perfil de dissolução do lote de referência.

6 6. ISENÇÃO DE ENSAIOS DE BIOEQUIVALÊNCIA Além de serem empregados na rotina do controle de qualidade, osensaios de dissolução têm sido utilizados para evitar a exigênciada realização de estudos de bioequivalência para dosagens menoresde uma determinada forma farmacêutica. Para tanto, um perfil dedissolução deve ser efetuado e avaliado empregando um dos métodosdescritos no item 5 (Comparação entre Perfis de Dissolução),seguindo-se, também o critério: para múltiplas dosagens de ummedicamento de liberação imediata, que apresenta farmacocinéticalinear, pode-se realizar o estudo de bioequivalência com a formade maior dosagem, não sendo necessário realizá-lo com as de menordosagem desde que a sua dissolução seja adequada e que acomposição seja a mesma. Em todos os casos, a aprovação dasdosagens menores está baseada na comparação de seus perfis dedissolução e semelhança (fator f2) com aquele perfil provenientedo lote que foi submetido ao estudo de bioequivalência.

ANEXO IX

GUIA PARA ESTUDOS DE CORRELAÇÃO IN VITRO-IN VIVO (CIVIV)

1. INTRODUÇÃO A correlação in vitroin vivo refere-se ao estabelecimento de umarelação racional entre as propriedades biológicas, ou parâmetrosderivados destas, produzidas por uma forma farmacêutica e suaspropriedades ou características físico-químicas. As propriedades biológicas mais comumente utilizadas são um oumais parâmetros farmacocinéticos tais como área sob a curva deconcentrações plasmáticas do fármaco versus tempo (ASC) ouconcentração plasmática máxima (Cmax), obtidos após aadministração da forma farmacêutica. A característica físico-química mais empregada é o comportamento de dissolução in vitro(isto é, porcentagem do fármaco dissolvido sob condiçõesexperimentais determinadas). A relação entre as duaspropriedades, biológica e físico-química é, então, expressaquantitativamente.

2. NÍVEIS DE CORRELAÇÃO IN VITRO-IN VIVO

Três níveis de correlação podem ser definidos e classificados emordem decrescente de importância. O conceito de correlação ébaseado na habilidade desta em refletir o perfil completo deconcentração plasmática versus tempo, obtido após a administraçãoda forma farmacêutica. É a relação entre o perfil de dissoluçãocompleto in vitro com a curva completa de níveis plasmáticos dofármaco que define a correlação. 2.1. Correlação de Nível A É o nível de correlação mais alto que pode ser obtido. Representauma relação ponto a ponto entre a dissolução in vitro do fármaco,a partir da forma farmacêutica, e a velocidade de entrada domesmo no organismo in vivo (algumas vezes referido comodissolução in vivo). Neste nível de correlação, as curvas dedissolução in vitro e in vivo são diretamente sobreponíveis, oupodem ser sobrepostas utilizando-se uma constante (fator deescala). A descrição matemática de ambas é a mesma. Esta relaçãoé mais facilmente obtida para formas farmacêuticas de liberaçãomodificada, que possuem liberação in vitro essencialmenteindependente do meio de dissolução comumente utilizado nos

testes. Entretanto, isto não é requisito para uma correlação denível A. Essa correlação é, geralmente, obtida por um procedimento queenvolve duas etapas: deconvolução da curva de concentraçãoplasmática versus tempo para obtenção da curva da fração defármaco absorvida versus tempo (curva de velocidade de absorção),seguida da comparação entre a fração do fármaco absorvida e adissolvida in vitro, para os mesmos tempos. A obtenção da curvade fração absorvida versus tempo pode ser efetuada pelo uso detécnicas de equilíbrio de massa modelo-dependentes, tais como ométodo de Wagner-Nelson, caso a curva de absorção se ajuste a ummodelo de um compartimento, ou de Loo-Riegelman, se o ajuste ésignificativo para um modelo de dois compartimentos, ou peladeconvolução matemática independente de modelo. As vantagens da correlação de nível A são:

a)Diferentemente dos outros níveis, uma correlação ponto aponto é desenvolvida, utilizando cada concentração plasmáticae cada porcentual de dissolução obtido in vitro, refletindointeiramente, deste modo, a curva de níveis plasmáticos. Comoresultado, o perfil de dissolução in vitro pode servir comoum substituto do desempenho do fármaco in vivo. Deste modo,modificações do local ou método de fabricação, alteração defornecedor de matéria-prima, pequenas alterações deformulação ou na potência do produto, usando a mesmaformulação básica, podem ser avaliadas sem a necessidade deestudos adicionais em seres humanos; b)Definição de um procedimento de controle de qualidadepreditivo do comportamento do medicamento in vivo; c)Os limites extremos do padrão de controle de qualidade invitro podem ser obtidos por métodos de convolução oudeconvolução.

2.2. Correlação de Nível B A correlação de nível B utiliza os princípios da análise demomento estatístico. A média do tempo de dissolução in vitro écomparada ao tempo de residência médio (TRM) ou ao tempo dedissolução médio (TDM) in vivo. Da mesma forma que o nível A, onível B utiliza todos os dados in vitro e in vivo, mas não éconsiderado uma correlação ponto a ponto, porque não refleteinteiramente a curva de nível plasmático, uma vez que uma série

de diferentes curvas in vivo podem produzir valores similares detempo de residência médio (TRM). Por esta razão, diferentementeda correlação de nível A, não se pode considerar somente acorrelação de nível B para avaliar modificações da formulação,alteração do local de fabricação, alteração do fornecedor, dosexcipientes, entre outros. Além disso, os dados in vitro de talcorrelação não podem ser usados para obter os limites extremos dopadrão do controle de qualidade. 2.3. Correlação de Nível C Esta categoria relaciona um ponto de dissolução (t50%, t90%, etc) aum parâmetro farmacocinético tal como ASC, Cmax ou Tmax.Representa uma correlação de um único ponto. Não reflete oformato completo da curva de concentração plasmática versustempo, um fator crítico para definir o desempenho dos produtos deliberação modificada. Uma vez que este tipo de correlação nãopermite prever o real desempenho do produto in vivo, ela é útilsomente como orientação no desenvolvimento de formulações ou comoum método de controle de qualidade da rotina de produção domedicamento. Devido às suas limitações, tem utilidade restrita emprever o desempenho do fármaco in vivo e está sujeita às mesmasrestrições que a correlação de nível B, em relação a suacapacidade de avaliar alterações do produto e do local defabricação, bem como de fornecer os extremos do padrão docontrole de qualidade.

3. DESENVOLVIMENTO DE UMA CORRELAÇÃO IN VITRO-IN VIVO

O procedimento descrito a seguir pode ser utilizado comoorientação no desenvolvimento de uma correlação de nível A. Os dados de excreção urinária ou níveis plasmáticos obtidos em umestudo definitivo de biodisponibilidade de uma forma farmacêuticade liberação modificada são tratados por um método dedeconvolução. Os dados resultantes podem representar a velocidadede absorção do fármaco a partir da forma farmacêutica, comotambém a dissolução in vivo quando o passo determinante davelocidade de liberação da forma farmacêutica é a velocidade dedissolução (isto é, a absorção do fármaco é consideradainstantânea depois que o fármaco é dissolvido). Qualquer método

de deconvolução (equilíbrio de massa ou deconvolução matemática)produzirá resultados aceitáveis. O lote usado no estudo de biodisponibilidade (biolote) estásujeito à avaliação da dissolução in vitro e ao efeito davariação das condições de dissolução. Algumas das variáveis quepodem ser estudadas são: o aparelho de dissolução, intensidade deagitação e o meio de dissolução (pH, enzima, tensoativo, pressãoosmótica e força iônica). Nem sempre é necessário estudar ocomportamento de dissolução da forma farmacêutica sob todas ascondições indicadas. O número de condições investigadas irádepender da correlação que pode ser encontrada com os resultadosobtidos in vitro, sob as condições mais comumente estudadas, taiscomo: o aparelho de dissolução, a intensidade de agitação ou meiode dissolução e valor do pH. Cada formulação e cada fármacorepresenta uma situação individual. A avaliação in vitro da formafarmacêutica deve ser efetuada independemente do nível decorrelação que está sendo desenvolvido. A curva de dissolução in vitro é então comparada àquela davelocidade de absorção do fármaco, que pode ser obtida através devários métodos. A simples sobreposição das duas curvasanteriormente citadas pode indicar a existência de umacorrelação. Isto pode então ser quantificado definindo umaequação para cada curva e comparando as constantescorrespondentes, por um teste de significação estatísticaapropriado. O meio mais simples de demonstrar uma correlação éplotar a fração absorvida in vivo versus a fração liberada invitro. Com a correlação de nível A, esta relação é frequentementelinear apresentando coeficiente angular maior que 0,95. Ointercepto pode ou não ser zero, dependendo de: a) existência deum tempo de latência, antes que o sistema comece a liberar ofármaco in vivo, ou b) velocidade de absorção não instantânea,resultando na presença de uma quantidade finita de fármacodissolvido, mas não absorvido. Em ambos os casos, é umacorrelação ponto a ponto ou correlação de nível A, quando arelação é linear, com coeficiente angular maior que 0,95. Istoindica que as curvas são essencialmente sobreponíveis. Dos estudos indicados anteriormente, se a forma farmacêutica deliberação modificada exibir um comportamento de dissolução invitro independente das variáveis estudadas, e uma correlação de

nível A é demonstrada, é provável que a correlação seja geral epossa ser extrapolada dentro de um intervalo razoável para aquelaformulação farmacêutica. Entretanto, se a forma de dosagem exibirum comportamento de dissolução que varia com as condições invitro, devem ser determinadas as condições de dissolução quemelhor se correlacionam com o desempenho in vivo. Pode-se, então,estabelecer se a correlação é real ou falsa. Isto é obtidopreparando-se pelo menos duas formulações com diferençassignificativas no comportamento in vitro. Uma deve demonstrarliberação mais rápida e a outra mais lenta, em relação àquela dobiolote. Um estudo piloto de biodisponibilidade e bioequivalênciadeve ser realizado com essas formulações e a correlaçãoestabelecida previamente demonstrada para ambos. As modificaçõesdas formulações desse lote devem ser baseadas nos fatores deformulação, os quais poderiam influenciar os mecanismos deliberação modificada do produto. É possível que modificaçõesdesses fatores de formulação possam influenciar a velocidade deliberação da forma de dosagem. Uma vez estabelecida uma correlação de nível A, é possível que umteste in vitro possa ser utilizado para estabelecer os efeitos demodificações no processo de fabricação tais como alteraçõesmenores de formulação, local de fabricação, equipamento,fornecedor de excipientes e de dosagem do fármaco. É questionávelse tal extrapolação seria possível nas correlações de nível B eC.

4. ESTABELECIMENTO DOS LIMITES DE ESPECIFICAÇÃO DA DISSOLUÇÃO O comportamento da dissolução do biolote pode ser usado paradefinir a quantidade de fármaco a ser liberado a cada tempo. Nocaso de uma correlação de nível A, isto pode ser efetuado de duasmaneiras, ambas utilizando a correlação in vitro-in vivo,convolução e deconvolução. 4.1 Convolução Valores de dissolução superiores e inferiores são selecionadospara cada tempo estabelecido, a partir do perfil de dissolução dofármaco no biolote. A especificação da dissolução pode ser estabelecida utilizando amédia de dissolução dos lotes produzidos durante o seudesenvolvimento, com uma faixa de desvio padrão de ±2,5 a 3,0.

Espera-se que as médias dos valores de dissolução sejamaproximadamente as mesmas daquelas do biolote. As curvas dedissolução definidas pelos extremos superiores e inferiores sãosubmetidas à técnica de convolução para projetar e antecipar ascurvas de níveis plasmáticos que resultariam da administração daformulação farmacêutica ao mesmo grupo para o qual o biolote foiadministrado. Caso os dados resultantes de níveis plasmáticosestiverem no intervalo de confiança (IC) de 95%, obtido no estudodefinitivo de biodisponibilidade-bioequivalência, essas faixaspodem ser consideradas aceitáveis. Uma alternativa de aceitaçãopara fármacos de faixa terapêutica definida é estabelecer umlimite superior e inferior, quando os resultados da convoluçãopermanecerem dentro da faixa terapêutica, mesmo que estejam forado intervalo de confiança. Neste caso, deve-se estabelecer umafaixa mais estreita dos valores extremos. 4.2. Deconvolução Dados aceitáveis de níveis plasmáticos são estabelecidos paraambos os lotes da forma farmacêutica, tanto o de liberação maisrápida como o de liberação mais lenta em relação àquela dobiolote. Esses dados podem ser selecionados usando os extremos dointervalo de confiança de 95% ou ± 1 desvio padrão da curva médiade níveis plasmáticos. Essas curvas são submetidas à deconvoluçãoe a curva resultante da velocidade de absorção é usada paraestabelecer as especificações superiores e inferiores dedissolução em cada tempo. No caso de correlação de nível B e C, lotes do produto devem serpreparados nos limites de dissolução superiores e inferiorespropostos e deve ser demonstrado que esses lotes são aceitáveispelo desempenho de um estudo de biodisponibilidade-bioequivalência.

5. CONSIDERAÇÕES GERAIS SOBRE MEDICAMENTOS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA

Uma vez que os mecanismos para liberação do fármaco demedicamentos de liberação modificada são mais complexos evariados em relação àqueles associados com medicamentos deliberação imediata, acredita-se que seria mais fácil desenvolveruma correlação in vitro-in vivo para os últimos. Infelizmente, amaioria dos estudos de correlação realizados com medicamentos de

liberação imediata se baseia na correlação de nível C, apesar de,também, haver estudos empregando a teoria dos momentosestatísticos (nível B). Embora concebendo que uma mesmacorrelação de nível A possa ser utilizada com medicamentos deliberação imediata, correlações de nível B e C são as melhoresque podem ser recomendadas para esses medicamentos.

ANEXO X FOLHA DE ROSTO DO PROCESSO DE REGISTRO E CQ DE MEDICAMENTOS GENÉRICOS

Pré-Submissão Submissão Pós-Registro Cumprimento de exigência Aditamento Data Número SINPASEmpresa solicitante Produto Forma farmacêutica Classe Terapêutica Nome do medicamento deReferência e doLaboratório Procedência domedicamento (país deorigem) Teste debioequivalência járealizado ? (S/N)

No País No Exterior

Certificado de boaspráticas de fabricação(data publicação noDOU)

Há contrato deterceirização da produçãoaprovado pela ANVISA ?(S/N)

Fone contato FAX

e-mail Responsáveltécnico (Of. El. nº 11/2001)