Inhaled Therapy in Children

63Solunum Dergisi t Sevgi Pekcan

DERLEME

Çocuklarda İnhaler Tedavi Uygulamaları

Inhaled Therapy in ChildrenSevgi Pekcan

Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Çocuk Göğüs Hastalıkları BD, Konya

ÖZETAerosol ilaçlar, solunum yolu hastalıklarının ve sistemik hastalıkların

tedavisinde kullanılan oral veya parenteral uygulanan ilaçların ye-rini almaya başlamaktadır. Aerosol yolla ilaç uygulamasının başlıcaavantajları, noninvazif olması, oral tedavi ile karşılaştırıldığında et-kinin daha hızlı başlaması, oral ve enjeksiyon tedavisine göre yanetkilerinin daha az olması ve enjeksiyona bağlı ağrının oluşma-masıdır. Aerosol yolla akciğerlere uygulanabilen terapötik ilaçlararasında antibiyotikler, mukolitikler, kısa ve uzun etkili bronkodi-latörler, antikolinerjikler, steroid ve nonsteroid antiinflamatuar ilaç-lar sayılabilir. Günümüzde, aerolize ilaç uygulaması amacıylakullanımda olan araçlar üç kategoride sınıflandırılabilir: nebüli-zerler, ölçülü doz inhalerler (ÖDİ) ve kuru toz inhalerler (KTİ).Ülkemizde de çeşitli tipte inhaler ilaçlar bulunmaktadır. Çocuk-larda en etkili inhalasyon yönteminin seçimi, çocuğun yaşına veklinik durumuna bağlıdır. Seçilen uygun yönteme göre çocuklarıntedaviye uyumu artırılabilmekte ve hastalık seyri olumlu yöndedeğiştirilebilmektedir.

Anah tar kelimeler: Çocuk, inhaler terapi

ABSTRACTAerosol medications are replacing oral and injected drugs that are

used in the treatment of respiratory and other diseases. There aremany advantages of aerosolized drug delivery to the lung. Thisroute of administration is non-invasive, provides a faster onset ofaction for some drugs compared to oral therapy, avoiding theside-effects associated with oral and injection therapy and thepain associated with injection therapy. Many therapeutic drugsare being administered to the lung by aerosols. They includeantibiotics, mucolytics, short and long–acting bronchodilators,anticholinergics, steroidal antiinflamatory drugs, non-steroidalantiinflamatory drugs. Many new devices are now available fordelivering aerosolized medications. The current methods todeliver therapeutic aerosols can be classified in three categories:nebulizers, pressurized metered dose inhalers (pMDI’s) and drypowder inhalers (DPT’s). Various types of inhalers have becomeavailable in our country. The most efficient method of deliveringaerosol to children depends on the age and clinical condition ofthe child.

Keywords: Child, inhaled therapy

Alındığı tarih: 19 Nisan 2011; Revizyon sonrası alınma: 6 Eylül 2011; Kabul tarihi: 19 Kasım 2011

Yazışma adresi (Address for correspondence): Sevgi Pekcan, Necmettin Erbakan Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Çocuk Göğüs Hastalıkları BD, Meram 42080 Konya;E-posta: [email protected]

© 2012 Türkiye Solunum Araştırmaları Derneği (TÜSAD)

Solunum 2012;14(2):63–72 doi: 10.5505/solunum.2012.83446

Solunum Dergisi’ne www.solunum.org.tr adresinden ulaşabilirsiniz.

Sıvı durumdaki ilacın, nebülizatör aracılığıyla buharlaştırı-larak solunum yollarına verilmesi işlemine nebülizasyon (in-halasyon) denir.1 İnhalasyon yoluyla ilaç kullanımınınoranı, lokal ve hızlı etki sağlamanın yanı sıra sistemik yanetkilerinin azlığı nedeniyle akciğer hastalıklarının tedavi-sinde gittikçe artmaktadır. Noninvazif olması, kısa etkilibronkodilatörlerde hızlı etkinin başlamasını sağlaması, in-haler antibiyotik kullanımında daha düşük dozlarda etkiliolması, inhale kortikosteroid kullanımında oral veya paren-teral yolla aynı etkiyi yapması ve enjeksiyona bağlı ağrıyayol açmaması inhaler ilaç kullanımının avantajlarıdır.2-5 İn-halasyon tedavisinde amaç, ilaç partiküllerinin akciğer pe-

riferine kadar iletilmesidir. Tedavinin etkinliği akciğerleregiren ilaç miktarına ve dağılımına bağlıdır. Tedavinin etkin-liğini belirleyen faktörler ise ilaç partikül özellikleri, inha-lasyon şekli ve kişiye ait özelliklerdir. İnhalasyon tedavisindeaerosol partikül büyüklüğü ve yoğunluğu akciğerde ilaç de-polanmasında önemlidir.5-10

İnhaler partiküllerini burun mükemmel filtre eder, orofa-rinks ise burunla karşılaştırıldığında partikülleri daha azfiltre eder.Bu nedenle, aerosol ilacın ağız solunumuyla alın-ması, burun solunumuyla alınmasına göre ilacın akciğerlerdedepolanmasını belirgin derecede arttırır.11 Nefes alma ma-nevraları da akciğer kompartmanında depolanmayı etkiler.12

İlacın akciğerde depolanması akciğer hastalığının ciddiye-tine göre değişir. Ciddi solunum yolu obstrüksiyonunda ilaçküçük hava yollarına penetre olamaz ve akciğerlerde homojenşekilde depolanmaz.13-15

Sistemik tedaviye göre inhaler tedavinin avantajları şun-lardır: 1) ilacın etkisinin daha erken başlaması, 2) bronş mu-kozasındaki metabolizması yavaş olduğu için ilacın etkisinindaha uzun sürmesi, 3) bronş düz kaslarına daha yüksek kon-santrasyonda ilaç eriştiği için maksimum bronkodilatasyonsağlaması, 4) sistemik dolaşıma geçiş daha az ve yavaş olduğuiçin diğer organlar üzerindeki yan etkilerin daha az görül-mesi, 5) ağrısız olması, 6) kolay uygulanması, 7) dornaz alfagibi bazı ilaçların sadece inhale yolla kullanıldıklarında aktifolmasıdır.

İnhaler tedavinin etkili olması için hekimin doğru ilacı yaz-mış olması, hastanın da yazılan ilacı doğru uygulaması gere-kir. Bu nedenle hastaya kullanacağı inhaler yöntemi hakkındaeğitim verilmeli ve ilacı nasıl kullandığı her kontrolde gözlem-lenmelidir. Günümüzde bu amaçla geliştirilmiş değişik cihaz-lar ve yöntemler vardır.

ÇOCUKLARDAKULLANILANAEROSOLYÖNTEMLERİ

Terapötik aerosol kullanım yöntemleri 3 grupta sınıflanır. 1. Nebülizer2. Ölçülü doz inhaler (ÖDİ)

a. Direkt kullanım b. Ara cihaz ile kullanım

3. Kuru Toz inhaler (KTİ)

Çocuklarda bu inhaler metodlarının kullanımı çocuğun ya-şına ve uyumuna göre değişiklik gösterir. Küçük çocuklardaen çok, maske veya ağızlıkla nebülizatör kullanımı tercih edi-lir. Ancak uzun süreli kullanımda işlemin uzun sürmesi, ilacıngöze gelmesi, taşınmasının zor olması ve elektrik ihtiyacı ne-deniyle bu yöntem her zaman pratik olmamaktadır. Bu ne-denle çocuk diğer yöntemlere uyum sağlayabildiği anda aracihazlarla beraber diğer yöntemler denenmelidir. Hangi yön-temin uygulanacağına karar vermek için verilecek ilacın hangiformlarının bulunduğunun bilinmesi ve çocuğun söz konusuformu kullanabilme yeteneğinin gelişmiş olması gerekir.Bunun dışında kullanılacak yönteme uygun nefes alabilmesive 60 L/dak civarında inspirasyon akımına ulaşabilmesi ge-reklidir. Çocukların inhaler yöntemleri kullanma zamanlarıTablo I ve Şekil 1’de gösterilmiştir.4,5,7

NebülizerNebülizerler, bir hava kompresörü ya da oksijen tüpü aracı-lığıyla sıvı formdaki ilaçları aerolize eden cihazlardır. Ko-operasyon gerektirmezler. Ancak hastanın işlem sırasında ağ-laması, intrapulmoner depolanmayı azaltır. Nebülizer yol ile

kısa ve uzun etkili bronkodilatörler (salbutamol, terbütalin),ipratropium bromür, inhale steroidler, adrenalin, rasemik ad-renalin, steroidler, dornaz alfa, hipertonik salin, inhale anti-biyotikler (gentamisin, tobramisin, kolistin) uygulanabilir.İnhalasyon sırasında oksijen de verilebildiğinden ÖDİ veKTİ’den avantajlıdır.

Nebülizerle tedavi uygulanan durumlar: • İki yaş altında inhaler tedavi alması gereken çocuklarda • Solunum yolları darlığında • Anormal sekresyonların varlığında• Bronkoprovakasyon testi uygulamasında • Yüksek dozda inhaler bronkodilatör ihtiyacında • Kronik akciğer hastalığında ölçülü doz inhaler (ÖDİ) et-

kili değilse • Yenidoğan döneminde bronkopulmoner displazide • Dornaz alfa gibi inhaler ilaç veya inhaler antibiyotik kul-

lanım durumunda • Hastanın başka inhaler yöntemleri kullanamadığı durum-

larda.1,2,5,8

NebülizasyonUygulamaİlkeleriUygulama yemeklerden önce yapılmalı ve hasta oturur po-zisyonda olmalıdır. Hava akım hızı 6-8 L/dak olmalı ve uy-gulama 10 dakikadan uzun sürmemelidir. Aeresol ilaçlar 3yaşından büyük çocuklara, nebulizatörün ucuna takılan de-likli yüz maskesiyle ya da uyum sağlayabiliyorsa ağız apara-tıyla verilmelidir. Çocuğun yaşına uygun büyüklüktemaskeler kullanılmalıdır. Nebülizatörlerin maske ile kullanı-mında burun solunumu yapılmamalıdır. Çünkü burun, inhaleedilen partiküllerin önemli bir kısmını tutmaktadır. Maske-nin yüzden biraz uzaklaştırılması solunan partikül dozununazalmasına yol açar. Çocuklarda nebülizatör maskesinin yüz-den 1 cm uzakta olması inspire edilen dozu %50,2 cm uzaktaolması ise %80 oranında azaltmaktadır. Nebülize edilecekilaçlar vücut sıcaklığına yakın sıcaklıkta olmalıdır. İlaç mik-tarı 2,5 mL’den az ise 2-4 cc olacak şekilde %0,9 NaCl ile su-landırılmalıdır. Maske kullanılıyorsa, çocuğun ağızdan nefes

Inhaled Therapy in Children

Solunum Dergisi t Solunum 2012; 14(2):63–7264

Tablo I. İnhaler tedavilerin çocuklarda uygulanma yaşları

Yaş Grubu Birinci tercih İkinci tercih

1 yaş altı Nebulizer ve yüz maskesi –

1–4 yaş İnhaler + ara cihaz Nebulizer ve yüzmaskesi

4–6 yaş İnhaler + ara cihaz veyaağızlık Nebülizer ve ağızlık

6 yaş üstüKuru toz inhaler

Nefesle ÖDİAra cihazlı veya ağızlıklı ÖDİ

Nebülizer ve ağızlık

alması sağlanmalıdır. Antibiyotik uygulanacaksa, hasta ayrıbir odaya alınmalıdır. Partiküllerin atmosfere dağılımını ön-lemek amacıyla özel filtreler kullanılır. İlaçlar kullanılmadanhemen önce hazırlanmalı, bekletilmemeli ve ışıktan korun-malıdır. Enjektörler, her kullanımdan sonra mutlaka değişti-rilmelidir. Cızırtı sesi duyulmaya başlandıktan yaklaşık 1dakika sonra işlem sonlandırılır. Antibiyotik ve steroidlerağızda mantar enfeksiyonuna neden olabileceği için işlemsonrası hastanın yüzü yıkanmalı ağzı duru su ile çalkalanma-lıdır. Her hasta ve her işlem için ayrı maskeler kullanılmalıdır.Antibiyotik kullanımına geçmeden önce nebülizatör seti de-

ğiştirilmelidir. Ağızlık ve maske her 3 ayda bir değiştirilmeli-dir.3-5,8-10

ÖDİÖDİ el ve nefes becerisi gerektirdiğinden çocuklarda doğru-dan kullanımı pek tercih edilmez; genellikle ara cihazlarla bir-likte uygulanır.

Sekiz yaş altında nebülizer veya ÖDİ ara cihazla kullanı-labilir. Genellikle 4 yaş altındaki çocuklarda, bilinçli nefes al-mayı beceremediklerinden, yüz maskesi ile birlikte ara cihazkullanımı tercih edilir (Resim 1).



Tablo II. İnhaler tedavi yöntemlerinin avantaj ve dezavantajları

Kulanılan yöntem Avantajları Dezavantajları

Nebülizer Her yaşta Tidal solunumYüksek doz ve uzun süre Yüz maskesi kullanılabilir

Güç gerektirirAğırdırEnfeksiyon riski vardırPahalıdır

Ölçülü doz inhaler Küçük ve elde taşınabilirÇabuktur

El-ağız koordinasyonu gerektirirKooperasyon güçlüğüSoğuk etkisi Ağızda birikim fazladırOral monilyazis riski vardır

Ölçülü doz inhaler+ ara cihaz Her yaşta kullanılırTidal solunum mümkündürYüz maskesi kullanılabilirÇabukturOrofaringeal depolanma azdır, lokal yan etkiler

daha azdır

Boyut ve taşıma zorluğu vardırPlastik ara cihazlarda elektrostatik dolmaUygulama sırasında hatalar yapılabilir

Kuru toz inhaler Küçük ve elde taşınabilirÇabukEl-ağız koordinasyonu gerektirmezPropellant özgürdür

Yüksek inspiratuar akım gerekir8 yaşın altında kullanılmaz

Çocuk

İnhalasyon ağız yoluyla mümkünse(>4 yaş)

İnhalasyon ağız yoluyla mümkündeğilse (<4 yaş)

İnspiratuar akım yeterli ise(>7-8 yaş)

İnspiratuar akım yetersiz ise(<7-8 yaş)

ÖDİ + ara cihazKTİveya

Nebülizer

ÖDİ + ara cihazveya

Nebülizer

ÖDİ + ara cihaz (maske)veya

Nebülizer + maske

Şekil 1. Çocuklarda inhalasyon yolu ve inspiratuar akımagöre inhalasyon tedavi uygulaması

Ara cihazlar büyük (volumatik, nebuhaler) ya da küçükhacimli (optihaler, optichamber, aerochamber) olabilir.Büyük hacimli ara cihazlar valf sistemi ile çalışır. Valf ins-pirasyonda açılıp, ekspirasyonda kapanır. Küçük hacimliolanlarda valf yerine diyafram vardır. Beş yaşından büyükçocuklar ucunda maske olmayan büyük ya da küçük hacimlicihazları rahatlıkla kullanabilir. Ara cihazlardan aerocham-ber’lar yüz maskesi boyutlarına göre renklendirilmiştir. Ka-vuniçi infant, sarı çocuk, mavi de yetişkinler için uygunboyutu göstermektedir. Volumatik, ölçülü doz inhalereuyumlu bir cihazdır. Avantajı, inhalere basıldığı anda solukalma zorunluluğunu ortadan kaldıra rak ölçülü doz inhaler-lerin kullanımını kolaylaştırmasıdır. Böylece ilaç ağızda da-ğılmadan en çok ihtiyaç duyulan yer olan akciğerleregeçecektir. Dezavantajı ise, cep ya da çantada taşınamayacakkadar büyük olmasıdır. İlaç çalkalandıktan sonra ara cihazadik bir şekilde takılır ve cihazın içine bir doz sıkılır. Yavaş vederin bir inspiryum ile (30 L/dak) ilaç içe çekilir. Bu sıradaburundan nefes alınmaması, daha sonra da yavaş bir ekspir-yumla nefesin verilmesi gerekir. Ağız cihazdan ayrılmadanderin nefes alıp verme işlemi 5-10 kez yapıldıktan sonra birkez daha tekrarlanır. Tüm bu işlemler, cihaz üzerinde, çocuğave ailesine, anladıkları netleşene kadar gösterilir. Bu işlemsırasında büyük hacimli cihazların valflerinin açılıp ka-panma sesi dışardan duyulur. Tüm işlem en geç 30 saniyeiçinde tamamlanmalı daha sonra ağız çalkalanmalıdır. Bir-den fazla doz alması gereken hastaların, her doz için aynımanevrayı her seferinde tekrarlaması gerekir. Cihazın içinebir seferde bir doz ilaç sıkılmalıdır. Aksi takdirde küçük ilaçpartikülleri birleşerek büyük partiküller oluşturur ve solu-num yollarına ulaşamazlar.5-7

Beş yaşından küçük çocuklar büyük hacimli cihazları kul-lanamazlar. Ayrıca okul öncesi yaş grubunda tidal volüm dedüşük olduğundan (10 ml/kg) küçük hacimli cihazlarınucunda maske olanları kullanılmalıdır. Maske çocuğun yü-züne, burnunu ve ağzını kapatacak şekilde sıkıca yerleştiril-meli, ilaç bir doz verildikten sonra 30 saniye kadar bupozisyonda sıkıca tutulmalıdır. Birden fazla doz verilecekse,

her dozdan sonra maske aynı süre ve şekilde tutulur. Bu işlemsırasında çocuğun ağlaması intrabronşiyal depolanmayı be-lirgin derecede azaltır.1,7,9,13

KTİUygun nefes almayı öğrenen, 60 L/dak civarında inspirasyonakımına ulaşabilen 6 yaş üstü çocuklarda KTİ tedaviye geçi-lebilir. Turbuhaler, diskus ve aerolizer şeklindeki kuru toz in-halerler ülkemizde de 6 yaş üstünde yaygın olarak kulla-nılmaktadır. Ara cihaz gerektirmediği için taşınmaları kolay-dır. Ölçülü doz inhaler ilaçlardan farklı olarak, itici gaz (freongazı) ve diğer katkı maddeleri içermezler. Toz partikül boyu-tunun üretim sırasında sabit olması sayesinde her puf sıra-sında sabit miktarda ilaç verilir. Ancak daha pahalı olmasıve az da olsa öksürüğe yol açması dezavantajıdır. İntrapul-moner depolanma kuru toz inhalerlerde ara cihaz ile kulla-nılan ölçülü doz inhalerlere göre daha fazladır.5-7,9 Çeşitlitipteki ÖDİ ve KTİ preparatları Resim 2’de gösterilmiştir. İn-haler tedavi yöntemlerinin avantaj ve dezavantajları Tablo II’degösterilmiştir.

ÇocuklardaİnhalerTedavininKullanımAlanlarıGünümüzde inhaler ilaçlar tanı amaçlı, tedavi amaçlı ve ak-ciğer fizyolojisi çalışmalarında uygulanabilmektedir.

Tanı amacıylaSolunum yolu reaktivitesinin saptanması (histamin, metako-lin ile), solunum yolu reversibilitesi, balgam indüksiyonu (%3-7 NaCl) ve bronkoskopi öncesi lokal anestezi (lidokain)uygulamasında kullanılır.5,9,10

Tedavi amacıyla• Bronkodilatörler (salbutamol, terbütalin, ipratropium bro-

mür) • Antimikrobik ajanlar (siprofloksasin, aztreonam, amino-

glikozitler; gentamisin, kolistin, tobramisin)



Resim 1. Ölçülü doz inhaler tedavi ile birlikte kullanılan çeşitli ara cihazlar

Resim 2. İnhaler tedavide kullanılan çeşitli inhaler aletler

• Antimikotik ajanlar (amfoterisin)• Antiviral ajan (ribavirin)• Adrenalin veya rasemik adrenalin• Kortikosteroidler• Mukolitikler (dornaz alfa, N-asetilsistein, serum fizyolojik) • Hiperosmolar ajanlar (hipertonik salin, mannitol)• Lokal anestezikler • Enzimler (α1 antitripsin)• Pulmoner hipertansiyon (iliomedin)• Hormon (insülin)• Aşılar (kızamık, kızamıkçık, kabakulak, influenza) kulla-

nılabilir.

Çocuklarda, başta astım olmak üzere özellikle son zaman-larda birçok hastalıkta inhaler tedavilerden yararlanılmaktadır(Tablo III). İnhaler tedavinin en sık uygulandığı hastalıklardanbiri kistik fibrozistir (KF). KF’de bronkodilatör, hiperosmolarajanlar, mukolitikler, özellikle kolonizasyonu engellemek içinbirçok inhaler antibiyotik, α-1 antitripsin ve gen tedavisi inha-ler yöntemle hastalarda uygulanmaktadır.

İnhalasyonyöntemiyleuygulananajanlarAntibiyotiklerİnhaler antibiyotikler yaygın biçimde KF’de kullanılmış,daha sonra bronşektazilerde denenmiştir. İnhale tobramisinile kolistin en sık kullanılan antibiyotiklerdir.

Tobramisin: Kistik fibrozis tanılı, 6 yaş üstü, klinik olarak sta-bil hastalarda kronik kolonizasyon geliştiğinde, günde 2 kez300 mg inhale tobramisin 28 gün uygulanıp 28 gün ara vermeşeklindeki sikluslar halinde kullanılmaktadır. İnhale tobra-

misin kullanımı ile hastaneye yatış %26, damardan antibiyo-tik tedavi ihtiyacı da %36 daha azalır.17 Ultrasonik nebülizer-ler inhale antibiyotik uygulaması sırasında, ilacı uygunpartikül boyutunda parçalamadığı ve frajil enzimleri de par-çaladığı için ilaç etkinliğini azaltır.18 Bu nedenle inhale anti-biyotik uygulanması gereken durumlarda, jet kompresörlünebülizatörler kullanılmalıdır.

Kuru toz inhaler tobramisin, nebülize tobramisine alter-natif olarak geliştirilmiştir. Kuru toz inhaler (KTİ) tobrami-sin kapsülü 28mg tobramisin içerir ve günde 4 kez önerilir.KTİ tobramisin uygulamasında nebülize uygulamaya göreuygulama süresi çok kısadır (3 dakikanın altında) ve akciğer-lerde depolanması daha fazladır.19 Her iki uygulamada da te-davi 28 gün uygulanıp 28 gün ara verilerek yapılır.

Kolistin: Kolistin, pseudomonasa karşı idame tedavisinde sıkkullanılan diğer bir nebulize antibiyotiktir.20,21 Kronik pseu-domonas kolonizasyonlu kistik fibrozisli hastalarda kolistin 12saat arayla inhalasyon yoluyla uygulandığında güvenle kulla-nılabilmekte ve yeterli konsantrasyonu sağlamaktadır. Bir ay-2 yaş arasında 500.000 Ü- 1 000 000 Ü/doz , 2 yaş üstünde 1-2milyon ünite/doz 12 saatte bir verilir ve 28 günlük sikluslarşeklinde uygulanır. Bir milyon ünite kolistin 2 cc serum fizyo-lojik ile, 2 milyon ünite kolistin ise 4 cc serum fizyolojik ile su-landırılır. İlk dozlar hastanede verilir, öncesinde ve sonrasındaSFT yapılır. İnhale tobramisinden çok daha ucuz ve yan etki-lerinin daha az olması, yaş sınırlaması gerektirmemesi (1aydan büyüklerde kullanılabilmesi), direnç gelişimine yol aç-maması nedeniyle kolistin daha avantajlı görülmektedir. Ne-bülize kolistin kullanımında göğüste sıkışma, öksürük,wheezing, baş ağrısı ve daha az da olsa, nefes zorluğu ve bal-gamda artış gibi yan etkiler görülebilmektedir.22

Fosfomisin-Tobramisin: Son zamanlarda geliştirilen bir inhaleantibiyotik kombinasyonudur. Fosfomisin gram (+) ve gram(-) mikroorganizmalara bakterisidal etkilidir. Hem S. aureusahem de P. aeruginosa’a karşı bakterisidal etkilidir. S. malto-philia, A. xylosoxidans MRSA’ya karşı da kullanılabilmekte-dir. Doku ve vücut sıvılarına iyi diffüze olur ve akciğerkonsantrasyonu 1-2 saat içinde serum düzeyinin %50’sininüzerine erişir. Kombine inhaler antibiyotik tedavisi ile dirençgelişimi daha yavaştır. Fosfomisin aminoglikozitlerin toksisi-tesini azaltmaktadır, bu nedenle fosfomisin-tobramisin 4/1oranında kombine edilmektedir.23

İnhaler Aztreonam Lisin (AZLI): Diğer bir inhale antibiyotikde aztreonam lisindir. İntramuskuler ve intravenöz formları, ar-ginin içermesi nedeniyle hava yolu inflamasyonunu artırabil-mektedir, çünkü arginin nitrik asit sentetaz substratıdır.Aztreonam lisine, flow electronic nebulizer ile 2-3 dakika içindeverilebilmektedir. P. aeruginosa tedavisinde inhaler olarak etki-lidir. İyi tolere edilir. Öksürük, göğüs ağrısı ve nazal konjesyonsık görülen yan etkileridir. Kronik pseudomonas kolonizasyo-



Tablo III. Çocuklarda inhaler tedavi uygulanan durumlar

Astım

Bronşiyolit

Kistik fibrozis

Primer silier diskinezi

Bronşektazi

Bronkopulmoner displazi

Pulmoner hipertansiyon

Bronşiyolitis obliterans

Pulmoner hipertansiyon

Atelektazi

Alfa1 antitripsin eksikliği

Aşılama

Tip 2 diyabet

nunda aztreonam lisine 75 mg toz ve nebulizer solüsyon (AZLI;Cayston) 28 gün kullanılıp, 28 gün ara verilir.24

İnhale lipozomal siprofloksasin: Lipozomal siprofloksasin14 gün PARIeFlow (Perforated oscillating membran tekno-lojisi) ile 50 mg tek doz olarak kullanıldığında iyi tolare edil-miştir. Siprofloksasin PulmoSphere® inhaler toz olarak 50mg doz/gün tek seferde kullanıldığında sistemik etkileri mi-nimaldir.25 Aerosol levofloksasin intravenöz formuyla kar-şılaştırıldığında P. aeruginosa’ya karşı daha etkindir.

Lipozomal amikasin: Kronik P. aeruginosa enfeksiyonundainhaler kullanımda etkin bulunmuştur.26 Faz 2 çalışmalarda280 ve 560 mg (Arikace®) olarak 28 gün kullanıldığında bal-gamda yüksek konsantrasyonda saptanmış ve güvenli bulun-muştır.27

Mukolitikler ve mukus hareketlendiricilerDornaz alfa (Rekombinant insan DNase): İnsan DNase I en-ziminin rekombinant formudur. KF hastalarının mukusun-daki nekroza uğramış nötrofillerden açığa çıkan çokmiktardaki serbest DNA’yı yıkarak solunum yolu sekresyon-larının viskoelastisitesini azaltır ve mukusun klirensini artırır.Bu ajanla tedavide amaç, KF’de sekresyonların klirensininartırılıp solunum yolu enfeksiyonlarının sıklık ve şiddetiniazaltmak yoluyla akciğer fonksiyonlarını korumak ya da iyi-leştirmektir. Dornaz alfa, balgam viskozitesini doza bağımlışekilde azaltır, dolayısıyla ilacın yüksek konsantrasyonlarındaetkisi daha çok olmaktadır.28

Dornaz alfa, aerosol şeklinde olup 2,5 ml içinde 2,5 mgetken madde bulunan berrak, renksiz bir solüsyondur. Buz-dolabında saklanmalı ve ışıktan korunmalıdır. Günlük dozu2,5 mg’dır ve sadece özel nebulizatörlerle kullanılmalıdır(Hudson T Updraft II veya Marquest Acorn II nebulizatörüve Pulmo-Aide kompresör; Pari LC Jet Plus nebulizatör vePari inhaler boy kompresör; E-low ve I-Neb.).29 Ultrasoniknebülizatörler frajil enzimleri yıkabileceği, dolayısıyla da ila-cın etkinliğini azaltabileceği için kullanılmazlar.28

Dornaz alfanın kullanımı ile akciğer enfeksiyon sıklığıazalmış, plasebo grubuna göre daha az hastaneye yatış vedaha az gün antibiyotik ihtiyacı olmuştur. Hastaların yaşamkaliteleri üzerinde de plaseboya göre olumlu etkiler gösteril-miştir.30,31 ABD’nin KF Derneği, 6 yaş ve üzerindeki orta veağır akciğer hastalığı olan KF hastalarında, solunum fonk-siyonlarının düzeltilmesi ve alevlenmelerin önlenmesi içindornaz alfanın kronik kullanımını güçlü bir şekilde öner-mektedir.32 Beş yaş altında da iyi tolere edilmektedir. Dornazalfa DNA miktarını azaltarak aminoglikozid antibiyotiklerinetkinliğini artırmaktadır.33

Hipertonik salin (HS): Hipertonik salin, solunum yolu yüzeysıvısının hidrasyonunu dolayısıyla da mukosiliyer klirensi ar-tırması amacıyla geliştirilmiştir.34 Ucuz, etkili ve güvenlidir.

Sadece balgam indüksiyonu için %3’lük,33 fizyoterapiye yar-dımcı olarak ise %6-7’lik salin kullanılır. Günde 2 kez, 4-5ml/kez kullanılır.34 Uygulandıktan sonra fizyoterapi yapılma-lıdır. Bronkokonstrüksiyona yol açabileceği için, birçok mer-kezde, HS öncesi hastalara rutin olarak bronkodilatörverilmesi önerilmektedir.33 İlk defa HS kullanacak hastalara,ilk doz mutlaka hastanede verilmeli, uygulama öncesinde vesonrasında spirometri yapılmalıdır. FEV1’de kabul edilebilirgeçici düşüşün genellikle %15 olduğu düşünülür.35 HS öncesibronkodilatör kullanıldığında, genellikle iyi tolere edilir.Nadir görülen yan etkiler öksürük ya da bronkospazmdır.34

Cochrane derlemesinde, kısa süreli klinik çalışmalarda ne-bülize HS tedavisinin, kontrollere göre, mukosiliyer klirensiartırdığı ve solunum fonksiyonlarında düzelme sağladığı be-lirtilmiştir. Ancak, dornaz alfa ile yapılan karşılaştırmalı ça-lışmalarda, 3 aylık tedavi sonrası solunum fonksiyonlarınıdüzeltmede HS, dornaz alfaya göre daha az etkili bulunmuş-tur.35 ABD’nin KF Derneği, 6 yaş ve üzeri KF hastalarında,orta dereceli etkileri nedeniyle, solunum fonksiyonlarını dü-zeltmek ve alevlenmeleri azaltmak için HS’nin kronik kulla-nımını önermektedir.32

N-asetil sistein: Sistein ve lisinin tuz derivesidir. Lisin epitelhücresinden klor salgılatmaktadır. Müsin monomerlerini bağ-layan disülfid bağlarını depolimerize ederek etki eder. Bunabağlı olarak mukusun viskozitesi ve elastisitesi azalır. Dornazalfa kadar etkili biçimde mukokinezi sağladığı gösterilmiştir.İnhalerle uygulanmaktadır. Yetişkinlerde fibrozis ve bronşek-tazide inhaler 200 mg olarak kullanılmaktadır.36 Çocuklardaise, Cochrane derlemesine göre, %20 ve %2’lik n-asetil sisteininhalasyonu kistik fibroziste iyi tolere edilmesine rağmen ak-ciğer fonksiyonlarında belirgin fark yaratmamıştır.37

Mannitol: İnhale kuru toz formunda kullanılmaktadır. Dahaönceleri mannitolün mukus hidrasyonunu artırdığı gösteril-miştir. Bu nedenle kuru toz olarak üretilmiştir ve şu günlerdeABD’de faz-3 çalışmaları başlamıştır. Son zamanlardaysa,bronşektazilerde kuru toz 160 ve 480 mg mannitol inhalas-yonu ile mukus klirensinin arttığı gözlenmiştir.38

Denufosol tetrasodyum (Denufosol): Bu grupta en etkili ola-cağı düşünülen moleküldür. Bir püridin trifosfat derivesidir.Bu molekül, kistik fibröz transmembran regülatör dışı klorkanallarını aktive ederek hücre yüzeyindeki klor miktarını vedolaylı olarak su miktarını artırır. Faz-1 sonuçları onaylanmışve Faz-3 çalışması Haziran 2008 tarihinde başlamıştır. Has-talarda inhale kullanımı ile mukokinezisi artırmış ve solunumfonksiyonlarını düzeltmiştir.39

İnhale anti-inflamatuar tedavilerİnhale kortikosteroidler: En sık kullanılan inhaler grubunuoluştururlar. Başta astım olmak üzere birçok solunum yoluhastalığında uygulanırlar. Özellikle sarkoidoz,40 interstisyel



akciğer hastalıkları ve kronik obstrüktif akciğer hastalıkla-rında kullanılır.41,42 Çocuklarda astım tedavisinin yetişkin-lerde olduğu gibi temel taşlarını oluşturmaktadır. Kronikobstrüktif akciğer hastalıklarında ise dispneyi, alevlenmeyiazaltır, egzersiz toleransını ve yaşam kalitesini düzeltir. İnhalekortikosteroidler yağda eriyen moleküller oldukları için ne-bülizatör ile kullanıldıklarında sulandırılmaz ve bu nedenlehem uzun süre solunum yolunda kalır hem de günde iki kezuygulanması yeterli olur. Yine son zamanlarda steroidlerdensiklesonidin (Alvesco®) solunum yolu hücre duvarındaki li-pidlerle konjugasyona gitmesi nedeniyle günde tek doz uygu-laması gündeme gelmiştir.43,44

Non-steroid antiinflamatuarlar (Kromonlar): Etkisinin görü-lebilmesi için en az 2 haftalık süreye ihtiyaç vardır; maksi-mum etki 4-6 haftada ortaya çıkar. Etkisini mast hücreduvarını stabilize ederek, eozinofil ve epitel hücrelerin akti-vasyonunu engelleyerek gösterir. Erken ve geç alerjik reaksi-yon üzerinde etkilidir ancak bu etkisi zayıf olduğundankullanımı sınırlıdır. Bilinen önemli bir yan etkisi yoktur. Hafifastımın kronik tedavisinde kullanılabilir ama GINA astım kı-lavuzunda yer almamaktadır.45

BronkodilatörlerBeta-2 agonistler etkilerini transmembran yerleşimli reseptör-leri aracılığıyla gösterirler (Talberg). Reseptöre bağlanan mo-lekül hücre membranının iç yüzündeki G-proteini aktive eder,bu da cAMP sentez ettirir. Oluşan cAMP de, cAMP bağlı pro-tein kinazı aktive ederek hücre içindeki serbest kalsiyumuazaltır. Düz kas gevşemesi, mast hücre stabilizasyonu ve çizgilikas stimülasyonu oluşur. En güçlü bronkodilatör ajanlardır.Güçlü etkileri ve yan etkilerininin daha az olması nedeniylespesifik beta-2 agonistler kullanılır. Kısa etkili ya da günceldeyişle “hızlı etkili” beta-2 agonistlerin etki süresi 4-8 saat olupülkemizde en çok kullanılanı salbutamol ve terbütalindir.Uzun etkili beta-2 agonistlerin ise etki süresi 12 saatten dahauzundur ve en çok kullanılanları salmeterol ile formeteroldür.

Kısa etkili bronkodilatörler (Salbutamol): Salbutamol en sıkkullanılan inhaler ilaçlardan biridir. Astımın yanı sıra bron-şiyolitin tedavisinde ve inhaler antibiyotik tedavilerinden öncebronkodilatör olarak kullanılmaktadır. Bunun dışında solu-num fonksiyon testi yapılırken reversibilite bakılmasında dasık yararlanılan bir maddedir. Salbutamol suda eridiği içinhızla solunum yolundan sistemik dolaşıma katılır ve kısa sü-rede etkisi başlar. Nebülizer ve ÖDİ formu mevcuttur. Akutastım atağında ve bronşiyolit tedavisinde (0,15 mg/kg/doz, 3cc SF içinde) nebulizatör ya da ÖDİ ile 2 puf olarak verilebi-lir. Yirmi dakika ara ile üç kez tekrarlanır, daha sonra günde8-12 kez verilebilir. Uzun süre kullanımında çarpıntı, tremorve hipokalemiye dikkat edilmelidir. Oksijen ile birlikte veril-mesi miyokard toksisitesini azaltır. Salbutamol verilirken ok-sijen 6-8 L/dak hız ile uygulanır.46

Uzun etkili bronkodilatörler (Salmeterol, Formeterol): Salme-terol uzun etkili bronkodilatörlerden biridir ve salmeterolyağda eridiği için solunum yolundaki hücre duvarının lipo-proteinleri ile etkileşir, o nedenle sistemik dolaşıma geç geçerve etkisi geç başlar. Uzun etkili bronkodilatörlerden forme-terol ise hem suda hem de yağda eriyen bir moleküldür ve bunedenle etkisi çabuk başlar.47

Epinefrin: Özellikle çocuklarda bronşiyolit tedavisinde kulla-nılmaktadır. Epinefrin D ve L formundadır. Epinefrin ya darasemik epinefrin olarak (0,05 ml/kg/doz) 3 cc SF ile nebüli-zatörle (maksimum 0,5 ml) verilebilir. Hasta taşikardi açısın-dan takip edilir. Cochraine verilerine göre inhale epinefrintedavisi ile 60. dakikada solunum sayısının, oksijen satürasyo-nunun ve tedavi sonrası düzelmenin iyi olduğu bildirilmiştir.48

Antikolinerjikler: Orta etkiye sahip bronkodilatörlerdir. Bron-şiyal tonusun oluşumunda etkili olan parasempatik aktiviteyive bronşiyal inflamasyon sonucunda oluşan nonadrenerjiknonkolinerjik etkiyi azaltır. En sık kullanılan ajan, sistemikemilimi olmayan kuarterner amonyum derivesi şeklinde sen-tez edilen ipratropium bromürdür. Ancak nonselektif bir ajanolup, bronşiyal muskarinik reseptörlerden M3’ü nonselektifolarak antagonize eder. Beta-2 agonistlerle kombine edildi-ğinde aditif etki ile çok güçlü bronkodilatasyon sağlar.49

Furosemid: Astımda nebülize furosemidin tedaviye eklenme-sinin, relaksan prostaglandin indüksiyonu, inflamatuar hüc-relerden medyatör yapımını bloke ederek ve solunum epite-linde iyon değişimini düzenleyerek bronkodilatasyon yaptığıdüşünülmektedir.50

Magnezyum: Nebülize magnezyum tedavisinin, nebülize β-agonistle kullanıldığında, tek başına β-agonist tedavisine göreastımda bronkodilatasyon sağladığı düşünülmektedir.51

İnhaler pulmoner hipertansiyon tedavisiKonjestif kalp yetmezliğine bağlı pulmoner hipertansiyonda,20 ppm NO veya 2,5 µg/mL aerosolize iloprost kullanıldı-ğında düşme gözlenmektedir. Her ikisi de %0,9 NaCl ile su-landırılıp 3 dakika içinde uygulandığında vazodilatör etki ilepulmoner vasküler direnci azaltır, venöz oksijen satürasyo-nunu artırır ve sistemik hemodinamik etkileri yoktur.52

İnsülinEnjekte insülinin ağrılı olması hasta uyumunu zorlaştırdığın-dan hasta uyumunu artırmak için inhaler insülin formları ge-liştirilmiştir. İnhaler insülin kullanımıyla düşük kan şekeridüzeyi enjekte insülin kullanımında olduğu gibi sağlağlana-bilmekte ve kan şekeri dalgalanmaları engellenebilmektedir.Kullanım kolaylığı nedeniyle diyabet hastalarında kardiyo-vasküler ve son dönem böbrek hastalığı riskinde azalma sap-tanması ve hastaların uzun dönem yaşam kalitesinde düzelme



olması inhaler insülin kullanımının avantajlarını oluşturur;pahalı olması ise dezavantajıdır. Nebülize ve KTİ formlarımevcuttur. İnhale insülinin kuru toza göre daha iyi emildiğigözlenmiştir.53

İnhaleolarakkulanımıgeliştirilenlerSistemik etkili inhaler tedaviOral tedavide ilaçların gastrointestinal sistemde zayıf emilimiveya hızlı metabolize edilebilmesi nedeniyle veya oral tedaviile karaciğerden ilk geçişe bağlı kayıpların daha az olması veenjeksiyon tedavisinin ağrılı olması nedeniyle, inhaler tedavi-nin sistemik olarak da kullanılması gündeme gelmiştir. Buamaçla diyabet tedavisinde, kistik fibrozis, alfa-1 antiripsineksikliğinde gen tedavisinde, kızamık, kızamıkçık ve kabaku-lak aşılamasında, ağrı tedavisinde, multipl sklerozda interfe-ron beta tedavisinde, osteoporoz ve paget hastalığındakalsitonin ve pituiter hastalıklarda büyüme hormonu serbest-leştirici faktör olarak kullanım aşamasındadır.

1) Aşılar (kızamık, Papilloma virüs): Aerosol kızamık aşı uy-gulamasını ilk olarak Dr. Albert Sabin yapmıştır. Kızamık vi-rüsünün Edmonston Zagreb suşu inhaler olarak 2 mLsolüsyonda yaklaşık 1.0000 plak (pfu/ml) bulunur. Jet nebü-lizer veya vibrating mesh nebülizer ile uygulandığında kıza-mığa karşı koruyucu olmaktadır. Ucuz, basit ve etkilidir. İlkolarak Meksika’da uygulanmıştır. Kızamık (EZ), kabakulak(Leningrad-Zagreb strain) kızamıkçık (RA 27/3) şuşlarıMMR aşısı şeklinde inhaler (Triviraten inhaler) olarak uygu-lanmıştır. Bu hastaların aşı sonrası IgG titreleri intramusküleryolla karşılaştırıldığında fark bulunmamıştır. Ancak kızamıkve kızamıkçığa karşı yanıtın daha iyi olmasına karşılık heriki yolla da kabakulağa karşı immünizasyon hafif düşük bu-lunmuştur. Valdespino-Gómez ve arkadaşları54 ile Diaz-Or-tega ve arkadaşlarının55 çalışmasında, DeVilbiss Pro-Air II,model PAFAC 153-1 kompresörlü taşınabilir nebülizatörleMMR booster dozu inhaler olarak uygulanmış, diğer grubada enjekte edilmiştir. İki çalışmada da aşı yanıtı kızamık vekızamıkçıkta inhaler ile daha yüksek, kabakulakta enjekteform ile aynı bulunmuştur.54,55 Uluslararası inhaler düzenliaşı uygulamaları için halen değişik inhalasyon yöntemleri ge-liştirilmeye çalışılmaktadır.

2) Gen terapi vektörleri (CFTR-AVV): Önceki yıllarda birçokdoğumsal hastalık için küratif tedavi sağlayan gen terapi yön-temleri KF için aynı yüz güldürücü sonucu vermemiştir.4

Bunun belki en önemli nedeni, KFTR geninin çok büyük ol-ması ve bu sağlam geni bronş epitel hücresine kadar götürüpbağlanacak tek bir vektörün bulunma zorluğudur. Çünkügen terapisinde hedef normal KFTR proteini üretecek birgeni bronş epitel hücresine yerleştirebilmektir. Diğer bir zor-luk ise, sağlam genin distal hava yoluna yerleştirilecek olma-sıdır. Obstrükte bir KF hava yolunda bu zaten zordur. Ayrıcakullanılan viral veya nonviral vektörler epitel hücresindeki

yüzeyel glikokaliks tarafından tutulmakta ve siliyer aktivite iledışarıya atılmaktadır. Distal hava yoluna ulaşan materyalinbir kısmı ise alveolar makrofajlarca fagosite edilip yıkılmak-tadır. Bu sakıncalara karşı koyabilecek olan ve bu nedenle ensık kullanılan vektörler, viral vektör olarak replikasyon yete-neği olmayan “adeno-associated” vektör (AAV) ve non-viralvektör olarak non-immünojenik liposom-DNA kompleksle-ridir. Bu gün en sık kullanılan vektör, AAV’lerdir (AAV2,AAV5, AAV6). Bunlar arasında bronş epitel hücresini enfekteyeteneği en fazla olanı rekombinant-AAV5’dir. İmmün yanıtoluşturmamaları, defalarca inhalasyon yoluyla kullanılmala-rına olanak sağlar. Viral vektöler arasında kullanılabilecekolan retrovirüs ve lentivirüsler çok yüksek konsantrasyon ge-rektirdikleri için KF’de tercih edilmemektedirler.5 Katyonikliposom-DNA kompleksleri ve katyonik polimer vektörlerüzerindeki çalışmalar ise henüz çok yenidir ve Faz-2’den ile-risi yoktur. Ancak nano-teknolojideki ilerlemelerle birlikte li-posomal vektörler gelecek vaat etmektedir. Bu anlamdaki enönemli gelişme, “kompakt-DNA” teknolojisidir. Özet olarakgen transferi için çok büyük yapıya sahip olan KFTR gibigenler katyonik yüzey elektrik yükü ile normalden 300 katdaha küçük kitle haline getirilmekte ve direkt olarak nano-partikül bir ligand ile organa verilmektedir. Böylelikle vektöreihtiyaç duymadan gen tedavisi mümkün olabilmektedir.56,57

3) Heparin: Kuru toz düşük moleküler ağırlıklı inhale heparinformunun inhaler heparin formuna göre daha iyi absorbe ol-duğu gözlenmiştir. Heparinin antiinflamatuar, antinötrofilelastaz ve mukokinetik özellikleri vardır. Ancak yüksek mo-lekül ağırlıklı rutin preperatlarla etkin mukokinez gösterile-memiştir. Belki gelecekte, düşük molekül ağırlıklı heparininyeni üretilen moleküllerinin şansı olabilir.58 Venöz tromboem-boli ve sigaraya bağlı akciğer hasarı ve idiyopatik pulmonerfibroziste inhaler heparinle başarılı sonuçlar alınmıştır.59-61

4) Antiproteazlar: Kistik fibrozis ve alfa-1 antripsin eksikli-ğinde inhaler olarak uygulanan alfa-1 antripsin ile hastalarınakciğer bulgularında azalma gözlenmiştir.28,56

5) Hiperkalemi: Hiperkalemi tedavisinde nebülize levalbuterolve albuterol tedavisi K’yi düşürmede etkili bir tedavi yöntemiolarak düşünülmüştür.62

6) İnhale viral tedavi: Bir nüklotit analoğu olan ribavirinin in-hale olarak kullanılması Amerika Birleşik Devletleri’ndeUlusal İlaç Ajansı’ndan (Federal Drug Administration -FDA) onay almıştır. İnhale ribavirin tedavisinin, RSV bron-şiyolitli entübe infantlarda ventilatörde kalış süresinikısalttığı, ancak mortalite üzerine etkisi olmadığı gösterilmiş-tir.21 Özel bir nebulizatör ile verilen inhale ribavirin ülkemizdebulunmamaktadır. İnhale ribavirinin kullanımıyla ilgili ola-rak güvenlik ve maliyet ile ilgili daha geniş çalışmaların ya-pılması gerekmektedir. Tedavi 12-18 saatte bir uygulanır.



Ancak gerek uygulanmasının özel teçhizat gerektirmesi, ge-rekse uygulama güçlüğü, komplikasyonları ve sınırlı etkinliğinedeniyle bu tedavi yaygın kabul görmemiştir.

Sonuç olarak farklı yöntemlerle çocuklarda akciğer hasta-lıklarında kullanılan inhaler tedavi son yıllarda akciğer has-talıkları dışında da kullanıma girmiştir. Özellikle kronikakciğer hastalıklarında inhaler antibiyotik uygulaması dahaçok önem kazanmıştır ve birçok yeni inhaler antibiyotikle il-gili çalışmalar artmaktadır. Ağrısız olması ve kolay kullanıl-ması, gelecekte inhaler yöntemlerinin daha da geliştirileceğinive daha sık kullanılmaya başlayacağını düşündürmektedir.

KAYNAKLAR

1. Muers MF. The rational use of nebulizers in clinical practice. EurRespir Rev 1997;7;189-197.

2. British Thoracic Society Nebulizer Project Group. Current bestpractice for nebuliser treatment. Thorax 1997;52(Suppl 2):S1-S3.

3. Muers MF. Overview of nebulizer treatment. Thorax 1997;52(Supp2):25-30.

4. Sly PD, LeSouef PN. Inhaled therapy in paediatrics. J Paediatr ChildHealth 1991;27:7-10.

5. Guidelines prepared by a European Respiratory Society Task Forceon the use of nebulizers: Boe J, Dennis JH, O'Driscoll BR, Bauer TT,Carone M, Dautzenberg B, et al. European Respiratory SocietyGuidelines on the use of nebulizers. Eur Respir J 2001;18:228-242.

6. Janssens HM, Tiddens HA. Aerosol therapy: the special needs ofyoung children. Paediatr Respir Rev 2006;7:S83-S35.

7. Everard ML Aerosol delivery to children. Pediatr Ann 2006;35:630-636.

8. Dolovich MA, MacIntyre NR, Anderson PJ, Camargo CA Jr, ChewN, Cole CH, et al. Consensus statement: aerosols and deliverydevices. American Association for Respiratory Care 2000;45:589-596.

9. Rubin BK. Nebulizer therapy for children: the device-patientinterface. Respir Care 2002;47:1314-1319.

10. Dolovich M. Device Selection and outcomes of aerosol therapy:evidence based quidelines. Chest 2005;127:335-371.

11. Chua HL, Collis GG, Newbury AM, Chan K, Bower GD, Sly PD, etal. The influence of age on aerosol deposition in children with cysticfibrosis. Eur Respir J 1994; 7:2185-2191.

12. Laube BL, Swift DL, Wagner HN Jr, Norman PS, Adams GK 3rd. Theeffect ofbronchial abstruction on central airways deposition of salineaerosol in patients with asthma. Am Rev Respir Dis 1986;133:740-743.

13. Newman SP, Pavia D, Clarke SW. Improving the bronchialdeposition of pressurized aerosols. Chest 1981;80(6 Suppl):909-911.

14. Laube BL. In vivo measurements of aerosol dose and distrubition:clinical relevance. J Aerosol Med 1996;9(Suppl 1):S77-S91.

15. Laube BL. The expanding role of aerosols in systemic drug delivery,gene therapy and vaccination. Respiratory Care 2005;50:1162-1176.

16. Cantón R, Cobos N, de Gracia J, Baquero F, Honorato J, Gartner S, etal. Spanish Consensus Group for Antimicrobial Therapy in theCystic Fibrosis Antimicrobial therapy for pulmonary pathogeniccolonisation and infection by Pseudomonas aeruginosa in cysticfibrosis patients. Patient Clin Microbiol Infect 2005;11:690-703.

17. Frederiksen B, Lanng S, Koch C, Høiby N. Improved survival in theDanish center-treated cystic fibrosis patients: results of aggressivetreatment. Pediatr Pulmonol 1996;21:153-158.

18. Moss RB. Long-term benefits of inhaled tobramycin in adolescentpatients with cystic fibrosis. Chest 2002;121:55-63.

19. Newhouse MT, Hirst PH, Duddu SP, Walter YH, Tarara TE, ClarkAR, et al. Inhalation of a dry powder tobramycin PulmoSphere

formulation in healthy volunteers. Chest 2003;124:360-366.20. Littlewood JM, Miller MG, Ghoneim AT, Ramsden CH. Nebulised

colomycin for early Pseudomonas colonisation in cystic fibrosis.Lancet 1985;1:865.

21. Jensen T, Pedersen SS, Garne S, Heilmann C, Høiby N, Koch C.Colistin inhalation therapy in cystic fibrosis patient with chronicPseudomonas aeruginosa lung infection. J AntimicrobiyalChemother 1987;19:831-838.

22. Katz SL, Ho SL, Coates AL. Nebulizer choice for inhaled colistintreatment in cystic fibrosis. Chest 2001;119:250-255.

23. MacLeod DL, Barker LM, Sutherland JL, Moss SC, Gurgel JL,Kenney TF, et al. Antibacterial activities of a fosfomycin/tobramycincombination: a novel inhaled antibiotic for bronchiectasis. JAntimicrob Chemother 2009;64:829-836.

24. Elborn JS, Henig NR. Optimal airway antimicrobial therapy forcystic fibrosis: the role of inhaled aztreonam lysine. Expert OpinPharmacother 2010;11:1373-1385.

25. Stass S, Baumann-Noss H, Deesen J, Staab D. Pharmacokinetics ofciprofloxacin PulmoSphere® inhalational powder. Journal of CysticFibrosis Abstracts of the 31st European Cystic Fibrosis ConferencePrague, Czech Republic 2008; Supp2: S26-103.

26. Meers P, Neville M, Malinin V, Scotto AW, Sardaryan G, KurumundaR, et al. Biofilm penetration, triggered release and in vivo activity ofinhaled liposomal amikacin in chronic Pseudomonas aeruginosalung infections. J Antimicrob Chemother 2008;61:859-868.

27. Dupont S, Minic P, Fustic S, et al. A randomized placebo-controlledstudy of nebulized liposomal amikacin (ArikaceTM) in the treatmentof cystic fibrosis patients with chronic Pseudomonas aeruginosalung infection. Journal of Cystic Fibrosis Abstracts of the 31st

European Cystic Fibrosis Conference Prague, Czech Republic 2008;Supp2:S26-102.

28. Clinical guidelines: Care of children with cystic fibrosis. Publishedby Royal Brompton & Harefield NHS Trust, 2007.

29. Fitzgerald DA, Hilton J, Jepson B, Smith L. A crossover, randomized,controlled trial of dornase alfa before versus after physiotherapy incystic fibrosis. Pediatrics 2005;116:e549-e554.

30. Shah PL, Scott SF, Knight RA, Marriott C, Ranasinha C, Hodson ME.In vivo effects of recombinant human DNase I on sputum in patientswith cystic fibrosis. Thorax 1996;51:119-125.

31. Jones AP, Wallis CE, Kearney CE. Dornase alpha for cystic fibrosis.Cochrane Database of Systematic Reviews 2003, Issue 3. Art. No:CD001127.

32. Böllert FG, Paton JY, Marshall TG, Calvert J, Greening AP, Innes JA.Recombinant DNase in cystic fibrosis: a protocol for targetedintroduction through n-of-1 trials. Eur Respir J 1999;13:107-113.

33. Konstan MW, Wagener JS, Pasta DJ, Silva SJ, Morgan WJ.Pulmozyme (dornase alfa) use is associated with a slower rate oflung function decline in patients with cystic fibrosis. PediatrPulmonol 2006;29(suppl):337.

34. Wark PAB, McDonald V, Jones AP. Nebulised hypertonic saline forcystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews 2005, Issue3. Art. No: CD00150634. Duijvestijn YC, Brand PL. Systematic reviewof N-acetylcysteine in cystic fibrosis. Acta Paediatr 1999;88: 38-41.

35. Suri R, Metcalfe C, Lees B, Grieve R, Flather M, Normand C, et al.Comparison of hypertonic saline and alternate-day or dailyrecombinant human deoxyribonuclease in children with cysticfibrosis: a randomised trial. Lancet 2001; 358:1316-1321.

36. Bando M, Hosono T, Mato N, Nakaya T, Yamasawa H, Ohno S, et al.Long-term efficacy of inhaled N-acetylcysteine in patients withidiopathic pulmonary fibrosis. Intern Med 2010;49:2289-2296.

37. Nash EF, Stephenson A, Ratjen F, Tullis E. Nebulized and oral thiolderivatives for pulmonary disease in cystic fibrosis. CochraneDatabase Syst Rev 2009;1:CD007168.

38. Minasian CC, Wallis C, Bush A. Mannitol as a mucolytic in cysticfibrosis. J R Soc Med 2007;100:53-56.

39. Kellerman D, Rossi Mospan A, Engels J, Schaberg A, Gorden J,Smiley L. Denufosol: a review of studies with inhaled P2Y(2)



agonists that led to Phase 3. Pulm Pharmacol Ther 2008;21:600-607. 40. Kiper N, Anadol D, Ozçelik U, Göçmen A. Inhaled corticosteroids

for maintenance treatment in childhood pulmonary sarcoidosis.Acta Paediatr 2001;90:953-956.

41. Newton R, Leigh R, Giembycz MA. Pharmacological strategies forimproving the efficacy and therapeutic ratio of glucocorticoids ininflammatory lung diseases. Pharmacol Ther 2010;125:286-327.

42. de Benedictis FM, Canny GJ, Levison H. The role of corticosteroidsin respiratory diseases of children. Pediatr Pulmonol 1996;22:44-57.

43. Farber HJ. Optimizing maintenance therapy in pediatric asthma.Curr Opin Pulm Med 2010;16:25-30.

44. Lenney W, Boner AL, Bont L, Bush A, Carlsen KH, Eber E, et al.Medicines used in respiratory diseases only seen in children. EurRespir J 2009;34:531-551.

45. van der Wouden JC, Uijen JH, Bernsen RM, Tasche MJ, de JongsteJC, Ducharme F. Inhaled sodium cromoglycate for asthma inchildren. Cochrane Database Syst Rev 2008;8:CD002173.

46. Smucny J, Becker L, Glazier R. Beta2-agonists for acute bronchitis.Cochrane Database Syst Rev 2006;4:CD001726.

47. Talbert RL. Pharmacology of Respiratory Diseases. InPharmacotherapy, A Pathophysiological Approach. Eds. DiPiro JT,Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM. 8 th Edition.2005 McGraw Hill Co. Sy: 495-605.

48. Hartling L, Wiebe N, Russell K, Patel H, Klassen TP. Epinephrine forbronchiolitis. Cochrane Database Syst Rev 2004;1:CD003123.

49. Chang AB, McKean M, Morris P. Inhaled anti-cholinergics forprolonged non-specific cough in children. Cochrane Database SystRev 2004;1:CD004358.

50. Yen ZS, Chen SC. Best evidence topic report. Nebulised furosemidein acute adult asthma. Emerg Med J 2005;22:654-655.

51. Costello J, Howes M. Best evidence topic report. Nebulisedmagnesium in asthma. Emerg Med J 2004;21:586-587.

52. Yin N, Kaestle S, Yin J, Hentschel T, Pries AR, Kuppe H, et al.Inhaled nitric oxide versus aerosolized iloprost for the treatment of

pulmonary hypertension with left heart disease. Crit Care Med2009;37:980-986.

53. Hussain A, Majumder QH, Ahsan F. Inhaled insulin is betterabsorbed when administered as a dry powder compared to solutionin the presence or absence of alkylglycosides. Pharm Res2006;23:138-147.

54. Valdespino-Gómez JL, de Lourdes Garcia-Garcia M, Fernandez-de-Castro J, Henao-Restrepo AM, Bennett J, Sepulveda-Amor J.Measles aerosol vaccination. Curr Top Microbiol Immunol2006;304:165-193.

55. Diaz-Ortega JL, Bennett JV, Castaneda D, Vieyra JR, Valdespino-Gomez JL, de Castro JF. Successful seroresponses to measles andrubella following aerosolized Triviraten vaccine, but poor responseto aerosolized mumps (Rubini) component: comparisons withinjected MMR. Vaccine 2010;28:692-698.

56. Sueblinvong V, Surat BT, Weiss DJ. Novel Therapies for theTreatment of Cystic Fibrosis: New Developments in Gene and StemCell Therapy. Clin Chest Med 2007;28:361-379.

57. Kolb M, Martin G, Medina M, Ask K, Gauldie J. Gene therapy forpulmonary diseases. Chest 2006;130;879-884.

58. Suter PM. Nebulised heparin: a new approach to the treatment ofacute lung injury? Crit Care 2008;12:170.

59. Bai S, Ahsan F. Inhalable liposomes of low molecular weight heparinfor the treatment of venous thromboembolism. Pharm Sci2010;99:4554-4564.

60. Enkhbaatar P, Herndon DN, Traber DL. Use of nebulized heparin inthe treatment of smoke inhalation injury. J Burn Care Res2009;30:159-162.

61. Markart P, Nass R, Ruppert C, Hundack L, Wygrecka M, Korfei M, etal. Safety and tolerability of inhaled heparin in idiopathic pulmonaryfibrosis. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010;23:161-172.

62. Singh BS, Sadiq HF, Noguchi A, Keenan WJ. Efficacy of albuterolinhalation in treatment of hyperkalemia-in premature neonates. JPediatr. 2002;141:16-20.



Inhaled Therapy in Children

Documents

Transcript of Inhaled Therapy in Children