مجلة اتحاد الجامعات العربية -المجلة العربية للعلوم الصيدلية

2013) مارس(آذار – 1434المجلد الخامس، العدد التاسع، جمادى األول 125

دراسة مقارنة بين الكابتوبريل والليزينوبريل في دورهما الوقائي المحتمل من السمية الناجمة عن فلورويوراسيل في حيوانات التجربة- 5

Comparative study between Captopril and Lisinopril in their Potential protective role in 5-flurouracil-induced Toxicity in Experimental animals

2ابراهيم و دعاء أنور 1عدنان األدهل

اليمنجامعة صنعاء و جامعة العلوم والتكنولوجيا، 2جامعة العلوم والتكنولوجيا، 1Abstract الملخص

والليزينوبريل في دورهما المحتمل في الوقاية من السمية القلبية والكبدية والكلوية المقارنة بين الكابتوبريل : هدف البحث .فلورويوراسيل في حيوانات التجربة-5الناجمة عن

4إلى " ذآرا" أرنبا 24تم توزيع . جامعة العلوم والتكنولوجيا–أجريت الدراسة الحالية في قسم علم تأثير األدوية : الطرائقتم إحداث السمية . داخل البريتوان" أبقيت المجموعة األولى آمجموعة عيارية مرجعية وأعطيت محلول ملحي حقنا. مجموعات

في نفس الوقت عولجت المجموعتين . فلورويوراسيل داخل البريتوان 5لرابعة عبر حقن في المجموعات الثانية والثالثة وا) آغ حقن داخل البريتوان/ملغ 0.1(والليزينوبريل ) آغ حقن داخل البريتوان/ملغ 0.7(الثالثة والرابعة بواسطة الكابتوبريل

جمعت عينات الدم قبل وبعد ". يوما 14التجربة لمدة إلى حيوانات ) محاليل متساوية التوتر(أعطيت آل األدوية . على التوالي . التجربة لقياس المعايير الحيوية الطبية

5تم قياس تأثير الكابتوبريل والليزينوبريل على األنزيمات الوظيفية في القلب والكبد والكلية بعد إدخال مستمر ل : النتائج± 1168.5في األنزيمات القلبية من " ملحوظا" كابتوبريل انخفاضاأظهر ال). آغ حقن داخل البريتوان/ملغ 10(فلورويوراسيل

131.4± 727.83فلورويوراسيل إلى 5ليتر في المجموعة المعالجة ب /وحدة 26.7± 416.4ليتر و /وحدة 233.0عة المعالجة ليتر ألنزيمي آرياتين آيناز والآتيك ديهدروجيناز على التوالي في المجمو/ وحدة 40.7± 216.9ليتر و /وحدة

ليتر /وحدة 233.0± 1168.5في األنزيمات القلبية من " ملحوظا" باإلضافة لذلك، أظهر الليزينوبريل تحسنا. بالكابتوبريلفلورويوراسيل 5ليتر ألنزيم والآتيك ديهدروجيناز في المجموعة المعالجة ب /وحدة 26.7± 416.4ألنزيم آرياتين آيناز و

أظهر . يوم 14ليتر في المجموعة المعالجة بالليزينوبريل لمدة /وحدة 8.84± 108.7ليتر و /وحدة 131.5± 464.5إلى 5بالمقارنة مع مجموعة " ملحوظا" بالنسبة للحماية الكبدية، أظهت آال الدوائين تحسنا. الليزنوبريل فعالية أآبر في هذا اإلطار

ي من السمية الكلوية حيث حسن فعالية األنزيمات الكلوية الوظيفية من جانب آخر، أظهر الكابتوبريل تأثير وقائ. فلورويوراسيل 51.35فلورويوراسيل إلى 5دسل من البولة في مجموعة /ملغ 0.163± 1.84دسل من الكرياتينين و /ملغ 4.1± 78.48من .لمعالجة بالكابتوبريلدسل من الكرياتينين و البولة على التوالي في المجموعة ا/ملغ 0.059± 0.687دسل و /ملغ ±6.67

أظهر آال . آان الليزينوبريل أآثر فعالية في هذا اإلطار. في األنزيمات القلبية" هاما" أظهر آال الدوائين تحسنا: االستنتاجاتاقتراح من هذه النتائج تم . في وقاية الكلية" ملحوظا" في وقاية الكبد ، بينما أظهر الكابتوبريل تأثيرا" ضئيال" الدوائين تأثيرا

.استعمال الكابتوبريل والليزينوبريل لمنع السمية الناجمة عن األدوية المعالجة للسرطان

Objective: To Compare between Captopril and Lisinopril in their potential protective role in 5-flurouracil- induced Cardiotoxicity, Hepatotoxicity and Nephrotoxicity in Experimental animals. Method: The current study was conducted in the Department of Pharmacology –UST. 24 adult male rabbits were divided to 4 groups. The first group was kept as a reference control group given normal saline i.p. Induction of toxicity was achieved by administration 5FU i.p to the remaining second, third and fourth groups. At the same time third and fourth group were treated by captopril (0.7mg/kg i.p) and lisinopril (0.1mg/kg i.p) respectively. All drugs (isotonic solution) were given to experimental animals for 14 days. Blood samples were collected before and after experiment to measure the biochemical parameters.

مجلة اتحاد الجامعات العربية – يدليةالمجلة العربية للعلوم الص 

2013) مارس(آذار – 1434المجلد الخامس، العدد التاسع، جمادى األول 126

Results: The effects of captopril and lisinopril on cardiac, liver and kidney function enzymes after continuous administration of 5FU (10 mg/kg)i.p were measured.. Captopril showed significant reduction in cardiac enzymes from 1168.5±233.0 u/l , 416.4±26.7 u/l in 5FU to 727.83±131.4u/l, 216.9±40.7 u/l for creatine kinase and lactic dehydrogenase respectively in captopril-treated group. In addition, lisinopril showed significant improvement in cardiac enzymes from 1168.5±233.0 u/l for creatine kinase, 416.4±26.7 u/l for lactic dehydrogenase in 5FU to 464.5±131.5 u/l , 108.7±8.84 u/l in lisinopril-treated group for 14 days. Lisinopril showed more significant in this respect. According to hepatoprotective effect both drugs showed insignificant improvement as compared with 5FU-group. On the other hand, captopril showed nephroprotective effect for kidney as it improved the renal function enzymes from 78.48±4.1mg/dl of creatinine, 1.84±0.163mg/dl of urea in 5FU group to 51.35±6.67mg/dl, 0.687±0.059mg/dl of creatinine and urea respectively in captopril-treated group. Conclusion: Both drugs showed significant improvement in cardiac enzymes. Lisinopril was more effective in this respect. Both drugs showed insignificant hepatoprotective effect, while captopril showed significant nephroprotective effect. From these results, it was suggested that captopril and lisinopril could be used to prevent toxicity-induced by anticancer drugs.

سمية آلوية، -سمية آبدية - سمية قلبية -فلورويوراسيل 5 –ليزينوبريل -آابتوبريل: Key Wordsالكلمات المفتاح Captopril-Lisinopril-5FU-Cardiotoxicity-Hepatotoxicity and nephrotoxicity.

المقدمة

. فلورويوراسيل هو مضاد لألورام ومضاد للمستقلبات 5تتخفى مضادات المستقلبات آالبورين والبيريميدين واللذين

تمنع مضادات . DNAهما أحجار األساس للمادة الوراثية خالل DNAالمستقلبات هذه المواد من االندماج في بنية

موقفة التطور واالنقسام ) من دورة الخلية(طور الترآيب يقوم بتحويل " يمنع فلورويوراسيل أنزيما. الطبيعي

. النوآليوتيد سيتوزين إلى مشتقه منقوص األوآسجينألن DNAتصنيع " باإلضافة لذلك، يتوقف أيضا

فلورويوراسيل يمنع اندماج النوآليوتيد تيميدين في سلسلة DNA 1 .إلضافة لذلك، تعتبر المضادات الحيوية السامة با

للخاليا من صف األنثراسيكلين من أشهر عوامل العالج تم ربط العوامل المؤلكلة . الكيماوي التي تسبب السمية القلبية

مثل السيكلوفوسفاميد و اإلفوسفاميد و السيسبالتين والكارموستين و البسلفان و الكلوروميتين و الميتوميوسين

تتضمن العوامل األخرى التي قد . مع السمية القلبية" اأيضتحدث مرض قلبي الباآليتكسيل، اإلتوبوسيد، التينيبوسيد، قلويدات الفينكا، فلورويوراسيل، السيتارابين، األمساآرين،

قد . الكالدريبين، األسبرجيناز، التريتينوئين و البنتوستاتينضغط الدم، تتضمن األمراض القلبية تغيرات متوسطة في

تخثرات، تغيرات في تخطيط القلب، عدم انتظام ضربات القلب، التهاب العضلة القلبية، التهاب الشغاف، احتشاء

فشل (عضلة القلب، اعتالل عضلة القلب، فشل القلب قد يحدث ذلك أثناء . وفشل القلب االحتقاني) البطين األيسر

ن العالج، أو قد أو بعد المعالجة بقليل، خالل أيام أو أسابيع مسنوات، بعد انتهاء العالج " وأحيانا، ال يظهر حتى أشهر

هناك عدد من العوامل الخطرة التي تجعل . الكيماويجرعة : هذه العوامل هي. المريض عرضة للسمية القلبية

الجرعة الكلية ;)األنثراسيكلينات، الميتوميسين(تراآمية لوفوسفاميد، السيك(المعطاة خالل يوم أو برنامج عالج

;اإلفوسفاميد، الكارموستين، فلورويوراسيل، السيتارابين، جدول )األنثراسيكلينات، فلورويوراسيل(معدل اإلعطاء

;العمر ;األشعة المنصفية ;)األنثراسيكلينات(اإلعطاء اإلعطاء المتزامن للعوامل المسببة للسمية ;الجنس األنثوي

تاريخ من ; يناتمعالجة سابقة باألنثراسيكل ;القلبية

مجلة اتحاد الجامعات العربية -المجلة العربية للعلوم الصيدلية

2013) مارس(آذار – 1434المجلد الخامس، العدد التاسع، جمادى األول 127

و خلل في التوازن " االضطربات القلبية الموجودة مسبقا. 2الكهربائي مثل نقص البوتاسيوم والمغنيزيوم في الدم

تحسن السمية ACEأظهرت بعض الدراسات أن مثبطات القلبية والسمية الكلوية الناجمة عن األدوية المضادة

.3للسرطان) ACE-I(جيوتنسين غير أن مثبطات األنزيم المحول لألن

يتشكل هذا . IIتوسع األوعية عبر تثبيط تشكل األنجيوتنسين المتحرر من (التأثير المضيق لألوعية عبر تأثير الرينين

المحطم للبروتينات على األنجيوتنسينوجين ) الكليتينعندها يتم تحويل . Iالمتجول ليشكل األنجوتنسين

األنزيم المحول عبر IIإلى األنجوتنسين Iاألنجوتنسين ) ACE(لكن األنزيم المحول لألنجيوتنسين . لألنجوتنسينلذلك فإن ). مادة موسعة لألوعية(البراديكينين " يحطم أيضا

، وعبر إيقاف تحطم البراديكينين، تزيد ACEمثبطات مستويات البراديكينين، مما يسهم في التأثير الموسع لألوعية

يعتقد أن هذه الزيادة في البراديكينين . ACEلمثبطات وهو ACEمسؤولة عن تأثير جانبي مزعج لمثبطات

باإلضافة لذلك، مثبطات األنزيم المحول . 4السعال الجافهي مجموعة غير متجانسة من ) ACE(لألنجيوتنسين

العقاقير، ويتوجب فهم االختالفات المهمة بينهم في التأثير ئية والتأثير العالجي للحصول على الدوائي والحرائك الدوا

للمرضى الذين يعانون من مرض آبدي حاد، . معالجة مثلى: آمثال(ال يعتبر الليزينوبريل و الكابتوبريل طالئع دوائية

، والليزينوبريل له فقط إطراح )ال يتطلبان تفعيل آبدياإليناالبريالت، الشكل الوريدي لإليناالبريل، هو . بولي

المتاح عن طريق الوريد ويمكن ACEطات الوحيد من مثب" إعطاءه للمرضى ذوي االعتالل الكبدي الحاد ألنه أيضا

الفوسينوبريل هو الدواء الوحيد الذي له . ليس طلبعة دوائيةطرق مزدوجة تعويضية لإلطراح واليتطلب تعديل الجرعة عند المرضى الذين يعانون من انخفاض في وظيفة الكلى

الكابتوبريل والميوآسي بريل . ACE مثل باقي مثبطاتغذائي وهما العقاران الوحيدان -لديهما إمكانية تداخل دوائي

تختلف مثبطات . اللذان يتوجب إبعادهما عن الوجباتACE في قابليتها لفصل المواد باالنتشار الغشائي، " أيضا

العمر النصفي، قابلية االنحالل بالدسم، أخفض مستوى لها غير أن هناك أدلة متزايدة على . 5سبة الذروةفي الجسم، و ن

، المنظم األساسي لضغط الدم )II)Ang IIأن األنجوتنسين ، واإلرقاء القلبي الوعائي، مشارك في تنظيم تكاثر الخلية

نمو األوعية الدموية، وااللتهاب و تجدد الخاليا، مما يوحي اقترحت . في مرض السرطان" أن هذا الببتيد قد يلعب دورا

وحاصرات ACEبيانات تجريبية حديثة أن مثبطات لها تأثيرات ) AT1R(1النوع IIمستقبالت األنجوتنسين

مفيدة على تطور األورام و تكاثر األوعية الدموية وانتشار األورام الخبيثة، وأن النوع الفرعي من مستقبل األنجوتنسين

II 2النوع )AT2R (له دور محتمل في مرض السرطان.

ئقالطرامشتق : ACEIهدفت الدراسة إلى المقارنة بين مشتقين ل

في ) الليزينوبريل(و مشتق األمين ) الكابتوبريل(الثيول دورهما الوقائي المحتمل من السمية الناجمة عن العقاقير

.السامة للخالياتم تعويد . آغ 1.5- 1استعملت أرانب ذآرة بالغة تزن من

األرانب على البيئة الجديدة بدرجة حرارة ثابتة، وتم تغذيتها بحمية تشاو معيارية مضاف لها الليبيتيوم لمدة أسبوع واحد

تم الحصول على الموافقة األخالقية من لجنة . حتى تتأقلم 24مجموعه استعمل ما. USTاألخالق المحلية في جامعة

بعد أسبوع واحد من التعود، قسمت . في هذه التجربة" أرنباحيوانات في آل 6(األرانب إلى أربعة مجموعات

تم . وأبقيت المجموعة األولى آمجموعة مرجعية) مجموعةالحفاظ على المجموعة المعيارية ومجموعات التجربة تحت

) يةالمرجع(أعطيت المجموعة األولى . نفس شروط التجربةمحلول ملحي طبيعي، بينما أعطيت المجموعات الثالثة

فوق ) (آغ/ملغ10)(5FU(فلورويوراسيل - 5األخرى داخل البريتوان لمدة " بشكل مستمر حقنا) الجرعة البشرية

. أسبوعين لتحريض السمية القلبية والكبدية والكلويةآغ /ملغ 0.7(استعملت جرعات يومية من الكابتوبريل

لمعالجة المجموعة الثالثة، بينما ) لبريتوانداخل ا" حقنا) داخل البريتوان" آغ حقنا/ملغ 0.1(استعمل الليزينوبريل

مجلة اتحاد الجامعات العربية – يدليةالمجلة العربية للعلوم الص 

2013) مارس(آذار – 1434المجلد الخامس، العدد التاسع، جمادى األول 128

أعدت . لمعالجة المجموعة الرابعة لمدة أسبوعين" يوميا. جميع المحاليل بشكل متساوي التوتر لتفادي تحلل الدم

جمعت عينات الدم من آل الحيوانات عبر ثقب الضفيرة دقيقة 45ترآت عينات الدم لتتخثر لمدة . خلف الحجاج

فصل المصل عبر التثفيل بسرعة . بدرجة حرارة الغرفةدرجة مئوية لمدة 30دورة بالدقيقة بدرجة حرارة 2500

دقيقة، واستعملت لقياس عدة معايير طبية حيوية أهمها 15حسب طريقة (األنزيمات القلبية متضمنة آرياتين آيناز

) LDH(، الآتات ديهيدروجيناز )7سوشمان وزمالئه، األنزيمات الوظيفية للكبد )8حسب طريقة بايس و فيلوآس(

حسب طريقة ) AST(متضمنة أسبارتات أمينوترانسفيراز ، أالنين أمينوترانسفيراز )9برجيماير و هوردر و ريج

وأنزيمات الكلية ) 10حسب طريقة سوشمان وزمالئهة مازاشي وفيليبس الوظيفية متضمنة آرياتينين حسب طريق

.12، والبولة حسب طريقة واين وإدوارد11و بيك SPSSباستعمال برنامج " جمعت البيانات وحللت إحصائيا

للتحليل اإلحصائي، ) الرزمة اإلحصائية للعلوم االجتماعية(± عرضت النتائج بشكل المتوسط الحسابي . 16النسخة

. لمستعملةإلى عدد الحيوانات ا "n"تشير . الخطأ المعياريأجريت التحاليل اإلحصاية باستعمال تفاعل تي الطالبي

" اعتبرت االختالفات مهمة إحصائيا. للمالحظات المقرونة .0.05أقل من Pعندما يكون

النتائـج 5أن إعطاء ) 1(تظهر النتائج في الجدول والشكل

لمدة ) آغ حقن داخل البريتوان/ملغ 10(فلورويوراسيل في أنزيمي ) p<0.05(زيادة مهمة وملحوظة أسبوعين أنتج

CK وLDH 53.2± 131.3و 71.1± 386.58من 233± 1168.5ليتر في المجموعة المعيارية إلى /وحدة

5ليتر في مجموعة /وحدة 26.7± 416.4 و 0.7(فلورويوراسيل، بينما أنتج إعطاء الكابتروبريل

في )p<0.05(لمدة أسبوعين انخفاض ملحوض ) آغ/ملغ

± 416.4و 233± 5.1168من LDHو CKأنزيمي فلورويوراسيل إلى 5ليتر في مجموعة /وحدة 26.7

ليتر في / وحدة 40.7± 216.9و ±131.4 727.83باإلضافة لذلك، أنتج . المجموعة المعالجة بالكابتوبريل

لمدة أسبوعين انخفاض ) آغ/ملغ 0.1(إعطاء الليزينوبريل من LDHو CKأنزيمي في) p<0.05(ملحوض

ليتر في /وحدة 26.7± 416.4و ±233 5.1168 108.7و 131.5± 464.5فلورويوراسيل إلى 5مجموعة

ليتر على التوالي في المجموعة المعالجة / وحدة ±8.84 . بالليزينوبريل

آغ /ملغ 10(فلورويوراسيل 5أن إعطاء 2يظهر الشكل ن أنتج زيادة مهمة لمدة أسبوعي) حقن داخل البريتوان

AST(في األنزيمات الوظيفية للكبد ) p<0.05(وملحوظة 4.74± 80.82و 5.49± 39.58من ) ALTو

11.7± 86.23ليتر في المجموعة المعيارية إلى /وحدة 5ليتر في مجموعة /وحدة 25.43± 150.73 و

فلورويوراسيل، بينما لم ينتج آال الدوائين الكابتوبريل ASTفي ) p>0.05" (ملحوظا" بريل تغيراوالليزينو

.ALT وفلورويوراسيل 5يظهر أن إعطاء ) a-b( 3غير أن الشكل

لمدة أسبوعين أنتج زيادة ) آغ حقن داخل البريتوان/ملغ 10(في الكرياتين المصلي والبولة ) p<0.05(مهمة وملحوظة

0.051± 0.503و 4.9± 33.78في المصل من 4.1± 78.48وعة المعيارية إلى ليتر في المجم/وحدة

5ليتر في مجموعة /وحدة 0.163± 1.84 وأنتج الكابتوبريل انخفاض مهم وملحوظ . فلورويوراسيل

)p<0.05 ( في الكرياتين المصلي والبولة في المصل منليتر في مجموعة /وحدة 0.163± 1.84و ±4.1 78.48

0.059± 0.687و 6.67± 51.35فلورويوراسيل إلى 5ليتر في المجموعة المعالجة بالكابتوبريل، بينما لم /وحدة

).p>0.05" (ملحوظا" ينتج الليزينوبريل تغيرا

12

) ان في وعة وعة

) نم

Effe

ct o

f 5FU

, cap

topr

il an

d lis

inop

ril

Effe

ct o

f 5FU

, cap

topr

il an

d lis

inop

ril

9

0100200300400500600700800900100011001200

020406080

100120140160180200

ن داخل البريتوايوم 14لمدة )

ارنة مع المجمومقارنة مع مجمو

ن داخل البريتوانيوم 14لمدة ) ري

AST: .

,p

pp

on c

ardi

ac e

nzym

es (U

/L)

,p

pp

on li

ver e

nzym

es (U

/L)

386,5

13

Contro

39,58

80

Contro

حقن آغ/ملغ 0.7)خطأ معياري±

ملحوظة بالمقا*ملحوظة بالمق ‡

حقن آغ/ملغ 0.7خطأ معيار± بي

Aspartate am

1

31,3

ol

0,82

ol

7(، الكابتوبريل ±متوسط حسابيCK: creati .

.P‹0.05 عند

7( الكابتوبريلمتوسط حساب(بد

minotransfer

2013

1168.5*

416.4*

5FU

CK

86.23*

150.73*

5FU

A

)داخل البريتوانم(يمات القلبية

ine kinase, Lفلورويوراسيل

،)اخل البريتوانت الوظيفية للكبrase, ALT: A

العربية

) مارس(آذار –

727,

Ca

LDH

**

55,3

*

Ca

AST AL

آغ حقن د/ملغ 1على األنز) وان

LDH: lactic 5مع مجموعة

آغ حقن دا/ملغ على األنزيمات) ن

Alanine aminP‹0.05

ة اتحاد الجامعات

– 1434ى األول

,83

216,9

aptopril

*

**

36

127,95

aptopril

LT

10( (5FU)يلقن داخل البريتوdehydrogenحوظة بالمقارنة م

10( (5FU)يلن داخل البريتوانnotransferaseة المعيارية عند

مجلة -وم الصيدلية

عدد التاسع، جمادى

464.5**‡

108

Lisinop

60,27

12

Lisinop

فلورويوراسي 5 حق آغ/ملغ 0.1ase). 6= لعدد

P‹0.0 .** ملحوP‹0.05.

فلورويوراسي 5 حقن آغ/ملغ .0e .)6= العدد(ة

نة مع المجموعة

مجلة العربية للعلو

مجلد الخامس، الع

8.7**‡

pril

24,7

ril

تأثير): 1(شكل1( الليزينوبريل ال(ألرانب البالغة 05معيارية عند

5كابتوبريل عند

تأثير): 2(شكل1(الليزينوبريل

ي األرانب البالغةملحوظة بالمقارن

الم

الم

الشواألالمالك الشو فيم*

 

20

خل سط

P .

خل سط

P .

013) مارس(ذار

‐0,1

9,9

19,9

29,9

39,9

49,9

59,9

69,9

79,9

0

0,5

1

1,5

2

2,5

حقن داخآغ /ملغمتوس( ) المصلP‹0.05رية عند

حقن داخ آغ/ملغمتوس( ) المصليP‹0.05رية عند

Effe

ct o

f 5FU

, cap

topr

il an

d lis

inop

ril

on re

nal e

nzym

es (m

g/dl

) Ef

fect

of 5

FU, c

apto

pril

and

lisin

opril

on

rena

l enz

ymes

(mg/

dl)

آذ – 1434ألول

33,78

Cont

0

Contr

م 0.7(توبريل في البولة(كلية

مجموعة المعيار

م 0.7(توبريل الكرياتينين(ية

مجموعة المعيار

لتاسع، جمادى األ

rol

,503

rol

الكابت ،)بريتوانات الوظيفية للك

نة مع الم بالمقار

الكابت، )بريتوانت الوظيفية للكلي بالمقارنة مع الم

الخامس، العدد ا

78.48*

5FU

1.84*

5FU

حقن داخل البعلى األنزيما)

ملحوظة*. )6P‹ .

حقن داخل البعلى األنزيمات

ملحوظة*). 6P‹ .

ت العربية

المجلد

51.3

CS.urea

Ca

S.creatinine

آغ/ملغ 10( ))داخل البريتوان

=العدد(ب البالغة0.05›سيل عند

آغ/ملغ 10( ))اخل البريتوان

=العدد(ب البالغة0.05›سيل عند

جلة اتحاد الجامعات

35**

Captopril

0.687**

aptopril

(5FU)وراسيلحقن د آغ/ملغ

يوم في األرانبفلورويوراس 5عة

(5FU)وراسيلحقن د آغ/ملغ

يوم في األرانبفلورويوراس 5عة

مج – يدليةوم الص

73.77

Lisino

1

Lisinop

فلورويو 5ثير 0.1(زينوبريل

14لمدة ) ياريارنة مع مجموع

فلورويو 5أثير 0.1(زينوبريل

14لمدة ) ياريارنة مع مجموع

مجلة العربية للعلو

13

pril

1.81

pril

تأ): a-3(شكلو الليز) بريتوانخطأ معي± سابي

ملحوظة بالمقا *

تأ): b-3(شكلو الليز) بريتوانخطأ معي± سابي

ملحوظة بالمقا *

الم

30

الشالبرحس**

الشالبرحس**

مجلة اتحاد الجامعات العربية -المجلة العربية للعلوم الصيدلية

2013) مارس(آذار – 1434المجلد الخامس، العدد التاسع، جمادى األول 131

المناقشـةإن السمية القلبية والكبدية والكلوية هي مضاعفات مهمة عند

يعتمد حدوث السمية القلبية وشدتها . عالج مرض السرطانوجدول الجرعات على نوع الدواء المستعمل وعلى الجرعة

وعمر المريض، باإلضافة إلى وجود أمراض قلبية ومعالجة غير إن هدف رعاية . 15-13سابقة باألشعة المنصفية

المرضى المعرضين لإلصابة بإعتالل العضلة القلبية الناجم عن معالجة السرطان يتوجب أن يتضمن الوقاية، التشخيص

من المرض، المبكر لضعف القلب تحت االآلينكي والوقاية 5إن سمية . 16تقدم وإطالة معدل نجاة المريض

فلورويوراسيل هي عرض شائع وخطير عند العديد من مرضى يتلقون 3في آل 1ما يصل إلى . مرضى السرطان

فلورويوراسيل يعانون من السمية التي تحد 5المعالجة ب .17من الجرعة المتناولة

أثير الوقائي القلبي صممت الدراسة الحالية للمقارنة بين التالمحول لألنجيوتنسين والكبدي والكلوي لمثبطي األنزيم

)ACE-I (الحاوي على زمرة الثيول الكابتوبريل 5استعمل . والليزينوبريل الحاوي على زمرة أمينية

داخل البريتوان لمدة أسبوعين إلحداث " فلورويوراسيل حقناأظهر آال الدوائين . السمية القلبية والكبدية والكلويةفي األنزيمات " ملحوظا" الكابيتوبريل والليزينوبريل تحسنا

ى الكرياتين آيناز والآتيك القلبية ألنهما خفضا مستوأظهر الليزينوبريل . ديهدروجيناز بعد أسبوعين من المعالجة

يمكن تفسير هذا التأثير بعدة . فعالية أآبر في هذا الصددينقص الليزينوبريل بشكل ملحوظ مستويات " أوال. آليات

، )MMP( -2البالزما من ماتريكس ميتالوبروتيناز وتشكل )TIMP( - 1ثبط للنسجماتريكس ميتالوبروتيناز الم

نيتريك أوآسيد سنثيتاز المحرض الخاص ب mRNAال قادر على إحداث أذى خلوي iNOSإن ). iNOS" (قلبيا

عبر تشكل بيروآسي نيترات الناتج المرتبط مع التليف التضخم و تمدد الحجرة، وهو النمط الظاهري إلعتالل و

باإلضافة لذلك يمكن للليزينوبريل منع . 18العضلة القلبية تغير تخطيط القلب الكهربائي الناتج عن اإلعطاء المديد

للدوآسوروبيسين، آل هذه التأثيرات تحسن الفعالية . 20-19القلبية، إن المعالجة الوحيدة بالليزينوبريل تظهر تأثيرات "ثانيا

محددة وواضحة على فعالية األنزيمات المضادة لألآسدةالمستقلبة للطاقة في الكريات الحمراء عند مرضى ارتفاع و

الضغط، ألنه يخفض مستوى الكوليسترول الكلي . 21وآوليسترول الليبوبروتين منخفض الكثافة في البالسما

أن الليزينوبريل منع تأخر 2003أظهر بوآير وزمالئه عام ظهور آال من تشكل ببتيد النيترويوريتك الشرياني البطيني

)ANP( والفقدان الالحق للخاليا العضلية الناتج عن ،خمن الباحثون أن الخصائص الوقائية . الدوآسوروبيسين

وخسارة ANPللليزينوبريل متعلقة بانخفاض تشكل الخاليا العضلية، وهذه األخيرة قد تحدث بواسطة التأثيرات

اختلفت نتائج . 22على الموت المبرمج للخاليا العضليةزمالئه عن نتائجنا ألنهم أظهروا أنه عند وصف بيلوت وللمرضى، يتوجب على الطبيب المعالج ACEمثبطات

زيادة في معدل الوفاة بالمقارنة مع % 15-10توقع ما بين من . 23المرضى اآلخرين المصابين بفشل القلب االحتقاني

ناحية أخرى يحسن الكابتوبريل من التهاب العضلة القلبية من التضخم " اتي آما يتضح من انخفاض آالالمناعي الذ

خفض . القلبي، حدوث وشدة االلتهاب، وتنخر وتليف الخاليامن االستجابات االلتهابية داخل الخلية " الكابتوبريل أيضا

الحية، آما تم قياسه عبر انخفاض النوع المتأخر من فرط بالنظر . OVA24المحدد بالميوسين وال ) DTH(الحساسية ثير الوقائي الكبدي للكابتوبريل والليزينوبريل، أظهر إلى التأ

آال الدوائين فعالية ضئيلة بعد أسبوعين من المعالجة لقد وجدوا أن . دعم غودزيل وزمالئه نتائجنا. اليومية

الليزينوبريل قد يؤدي إلى نتائج غير متوقعة مثل انحالل الخاليا الكبدية، وارتفاع مستوى أنزيم البالزما، وترشح

في المقابل، أظهرت بعض . 25خفيف لوحيدات النوىمثبط لألنزيم المحول (الدراسات أن تأثير الكابتوبريل

المضاد لألآسدة قد يتم عبر قدرته على مسح ) لألنجوتنسينأنواع األوآسجين التفاعلية الناتجة عن مبيد األعشاب عالي

أن باإلضافة لذلك، وجد. PQ(26(السمية الكبدية الباراآوات

مجلة اتحاد الجامعات العربية – يدليةالمجلة العربية للعلوم الص 

2013) مارس(آذار – 1434المجلد الخامس، العدد التاسع، جمادى األول 132

للليزينوبريل تأثير وقائي آبدي ضد السمية الكبدية الناتجة يمكن تفسير هذه التأثيرات الوقائية الكبدية . CCI(4)عن

على أساس اآللية المضادة لألآسدة و المضادة للتليف، ) GSH(بشكل رئيسي عبر تحسين الغلوتاتيون المرجع

. 27وانخفاض تشكل بيروآسيدات الدسم والتليفاتلتأثيره الوقائي الكلوي، أظهر " رغم من ذلك وتبعابال

يمكن . الكابتوبريل فعالية وقائية أآبر من الليزينوبريل استعمل الكابتوبريل بشكل ": سريريا. تفسير ذلك بعدة طرق

آبير في السيطرة على ارتفاع الضغط الشامل وفشل القلب يم آان الكابتوبريل أول مثبط فموي فعال لألنز. االحتقاني

ذآرت بعض الدراسات أن مثبط. المحول لألنجوتنسينACE يستطيع ) الكابتوبريل(الحاوي على زمرة الثيول

التفاعل مع الجذور الحرة لشاردة فوق األوآسجين، لكن لذلك فإن ". معدل ثابت التفاعل لهذه التفاعالت منخفض جدا

مجموعة جذور حرة أخرى ناشئة من الدوآسوروبيسين رطان األخرى، مثل جذر الهيدروآسيل وحمض وأدوية الس

تحت آلور الماء قد تكون مشترآة في التوسط في سمية ذآر عن . الدوآسوروبيسين وأدوية السرطان األخرى

الكابتوبريل أنه يتفاعل بسرعة مع جذور الهيدروآسيل ومع عالوة على ذلك، وجد أن . حمض تحت آلور الماء

زيمية للسوبرأوآسيد الكابتوبريل يحسن الفعالية األنديزميوتاز و للغلوتاتيون بييروآسيداز المعتمد على

لذلك، و بسبب القدرة المحتملة على مسح جذور . السيلينيومالهيدروآسيل ومع حمض تحت آلور الماء، وجد أن للكابتوبريل أدوار بيولوجية مهمة أخرى باإلضافة إلى

ربما آنتيجة . قدرته على تثبيط األنزيم المحول لألنجوتنسينلوجود مجموعة السلفوهيدريل في ترآيبه الجزيئي، يعتبر الكابتوبريل ماسح للجذور الحرة يمكن أن يكون له فعالية

يبدو أن هذا التأثير يتم عبر تثبيط . 30-28مضادة لألآسدة -NF نظام الرينين أنجوتنسين وعبر تعديل نظام

kappaB/IkappaB 31 . على أن إيرلي وزمالئه دعموانتائجنا اذ أظهروا أن الدورة الدموية الكلوية تأثرت بشكل

لكن . طفيف بأحد العقارين الكابتوبريل والليزينوبريلالكابتوبريل خفض قسم التصفية بشكل ملحوظ في وجود

الناتجة عن -التهاب آبيبات الكلى المزمن والفشل الكلويتملك . ألدوستيرون-أنجوتنسين - ينتأثيرهم على نظام الرين

، باإلضافة إلى تأثيرها المعروف على ACEمثبطات على حاجز التحميل " مستقال" الدورة الدموية الكلوية، تأثيرا

باإلضافة لذلك أظهر إيرلي أن . 32للغشاء القاعدي للكليةإطراح الليزينوبريل يتم في المقام األول بشكل غير متغير

;%)2(يؤدي إلى اعتالل الوظيفة الكلوية عبر الكلية، مما قلة ;انقطاع البول ;فشل آلوي حاد ;%)1(عجز جنسي

في المقابل، . 33تبولن الدم ;اآلزوتيمية المتدرجة ;البولعارض نكانيشي وزمالئه نتائجنا حيث وجدوا أن الليزينوبريل آمن وفعال لمعالجة األطفال المصابين

. Iga-N( 34( المعتدل )A)Igبمرضاعتالل الكلية المناعي

ـاجـاتاالستنتيمكن ألدوية العالج الكيماوي، سواء استعملت بمفردها أو . بشكل مجموعة، أن تسبب اختالطات قلبية وآبدية وآلوية

أظهرت مثبطا األنزيم المحول . قد يتعذر إلغاء هذه المخاطرالكابتوبريل الحاوي على زمرة )ACEI(لألنجوتنسين

الثيول والليزينوبريل الحاوي على زمرة األمين تأثير وقائي آبدي ألنهما يخفضان بشكل ملحوظ فعالية األنزيمات القلبية

أظهر الكابتوبريل تأثير وقائي . LDHو CKمتضمنة قيل أن الكابتوبريل . آلوي ألنه يخفض الكرياتينين والبولة

من التأثير آال الدوائين خاليين. ة ماسح للجذور الحر .الوقائي الكبدي

ـاتالتوصيــيمكن منع السمية القلبية والسمية الكلوية عبر فحص وتعديل عوامل الخطورة، الرصد القوي لإلشارات واألعراض عند إدخال العالج الكيماوي والمتابعة المستمرة بعد انتهاء

يتوجب البدء . لجةبرنامج عالجي أو بعد انتهاء آامل المعاباإلجراءات الفورية مثل قطع أو تعديل العالج الكيماوي أو استعمال العالج بدواء مناسب على أساس التغيرات في المعايير المرصودة قبل أن تظهر على المريض أعراض

لقد وجد أن للكابتوبريل والليزينوبريل . وإشارات السميةواضح بانخفاض انعكست هذه الوقاية بشكل. تأثير وقائي

مجلة اتحاد الجامعات العربية -المجلة العربية للعلوم الصيدلية

2013) مارس(آذار – 1434المجلد الخامس، العدد التاسع، جمادى األول 133

يتوجب إجراء دراسات إضافية . األنزيمات القلبية والكلويةلتقييم هذه التأثيرات المحتملة الواقية من العالج الكيماوي

في مرضى السرطان المعالجين ACEIوالعائدة لمرآبات .بمجموعات مختلفة من العالج الكيماوي

ـانشكر وامتنن في جامعة العلوم يود الباحث أن يشكر الطالب والعاملي

.آلية العلوم الطبية الذين ساهموا بهذه الدراسة- والتكنولوجيا

المراجـع

1-http://www.pharmgkb.org/.../variant.jsp# ImportantVariantInformationforMTHFR-677CT (25th Feb. 2010) 2-Pai VB, Nahata MC. Cardiotoxicity of chemotherapeutic agents: incidence, treatment and prevention. Drug Saf. (4):263-302. 2000. 3-Blaes AH, et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors may be protective against cardiac complications following anthracycline chemotherapy. Breast Cancer Res Treat. 354, 2010. 4-Klabunde RE. Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitors: in Lippincott’s Physiology Concept Cardiovascular in Williams & Wilkins. 2005. 5-White CM. Pharmacologic, pharmaco-kinetic, and therapeutic differences among ACE inhibitors. Pharmacotherapy. 18(3):588-99, 1998. 6- Deshayes F and Nahmias C. Angiotensin receptors: a new role in cancer? Trends in Endocrinology and Metabolism. 16(7), 293-299. 2005. 7-Schumann G., et al. IFCC Primary Reference Procedures for the Measurement of Catalytic Activity Concentrations of Enzymes at 37°C – Part 2.Reference Procedure for the Measurement

of Catalytic Concentration of Creatine Kinase. Clin Chem Lab Med: 40(6):635-642. 2002. 8- Bais R, Philcox M. Approved recommendations of IFCC methods for the measurement of catalytic concentration of enzymes. Eur J Clin Chem Clin Biochem;32:639,641. 1994. 9- Bergmeyer HU, et al. Approved recommendation (1985) on IFCC methods for the measurement of catalytic concentration of enzymes. Part2. IFCC method for aspartate aminotransferase. J Clin Chem Clin Biochem;24:497-510. 1986. 10- Schumann G., et al. IFCC Primary Reference Procedures for the Measurement of Catalytic Activity Concentrations of Enzymes at 37 °C – Part 4. Reference Procedure for the Measurement of Catalytic Activity Concentrations of Alanine Aminotransferase. Clin Chem Lab Med; 40 (7):718-724. 2002. 11- Mazzachi BC., et al. Is the Jeffé creatinine assay suitable for neonates? Clin Biochem Recs;19:82. 1998. 12- Wynne and Edwards C. Laboratory data in Clinical Pharmacy and Therapeutics. Walker R and Edwards C (ed). Churchill Livingstone. 47-65. 2003. 13- Skr tkowicz J.M., et al. Effect of Some Anticancer Drugs and Combined Chemotherapy on Renal Toxicity. Biological Signals; 5:51-58. 1996. 14- Raymond NG., et al. Anticancer agents and cardiotoxicity. Oncology, 33(1), 150, 2-14. 2006. 15- El-Sayyad HI, et al. Histopathological effects of cisplatin, doxorubicin and 5-flurouracil (5-FU) on the liver of male albino rats. Int J Biol Sci. 396;5(5):466-73. 2009. 16 -Sonntag O, Scholer A. Drug interferences in clinical chemistry: Recommendation of drugs and their

مجلة اتحاد الجامعات العربية – يدليةالمجلة العربية للعلوم الص 

2013) مارس(آذار – 1434المجلد الخامس، العدد التاسع، جمادى األول 134

concentrations to be used in drug interference studies. Ann Clin Biochem;38:376-385. 2001. 17- Simbre II VC, et al. Cardiomyopathy Caused by Antineoplastic Therapies. Curr Treat Options Cardiovasc Med. (6):493-505. 2001. 18- Mungrue IN, et al. Cardiomyocyte overexpression of iNOS in mice results in peroxynitrite generation, heart block, and sudden death. J Clin Invest;109:735-743. 2002 19- Morel A, et al. Clinical relevance of different dihydropyrimidine dehydrogenase gene single nucleotide polymorphisms on 5- fluorouracil tolerance. Mol Cancer Ther.;5:2895-2904. 2006. 20- S haker O, et al. How to Protect Doxorubicin-Induced Cardiomyopathy in Male Albino Rats? Cardiovasc Pharmacol. 2009 21- Sacco G, et al. ACE inhibition and protection from doxorubicin-induced cardiotoxicity in the rat. Vascul Pharmacol. 50(5-6):166-70. 2009. 22- Kaminsky Y, et al. Specific and pronounced impacts of lisinopril and lisinopril plus simvastatin on erythrocyte antioxidant enzymes. J Clin Pharmacol. Feb;50(2):180-7. 2010. 23- Boucker RJ Jr, et al. Effects of angiotensin –converting enzyme inhibitor on delayed –onset doxorubicin-induced cardiotoxicity. Cardiovasc Toxicol. 3(4):319-29. 2003. 24- Pilote L, et al. Effect of different angiotensin –converting –enzyme inhibitors on mortality among elderly patients with congestive heart failure. CMAJ.; 178 (10): 1303-11. 2008. 25- Godsel LM, et al.

Captopril prevents Experimental Autoimmune Myocarditis. The Journal of Immunology, 171: 346-352. 2003. 26- Gokcimen A, et al. Effect of lisinopril on rat liver tissues in L-NAME induced hypertension model. Mol Cell Biochem. 296(1-2):159-64. 430. 2007. 27- Han LP, et al. Effects of lisinopril on diabetic peripheral neuropathy: experiment with rats. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 88(35):2513-5. 2008. 28- Elmi A., et al. Hepatoprotective role ofcaptopril on paraquat induced hepato-toxicity. Human & Experimental Toxicology, 26, 789-794. 2007. 29 -Chopra M, et al. Captopril: a free radical scavenger. Br J Clin Pharmacol. 27(3):396-9. 1989. 30- Roberts, N. A. & Robinson, P. A. Copper chelates of antirheumatic and anti-inflammatory agents and their superoxide dismutase-like activity and stability. British Journal of Rheumatology, 24, 128-136. 1985. 31- Mahmoud Mansouru A., et al. Effect of captopril on doxorubicin-induced nephrotoxicity in normal rats. Pharmacological Research, 39(3), 1999. 32- Miguel-Carrasco JL, et al. Comparative effects of captopril and l-carnitine on blood pressure and antioxidant enzyme gene expression in the heart of spontaneously hypertensive rats. Eur J Pharmacol. 2010. 33- Erley CM, et al. The effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors on proteinuria in chronic glomerulonephritis. Dtsch Med Wochenschr. 28; 119(4):89-95. 1994. 34-Nakanishi K, et al. Efficacy and safety of lisinopril for mild childhood IgA nephropathy: a pilot study. Pediatr Nephrol. 24(4):845-9. 2009.