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Bases genéticas de las enfermedades humanas

neurológicas y psiquiátricas

Luisa HerreraPrograma de Genética HumanaFacultad de MedicinaUniversidad de Chile

Enfermedades humanas: factores genéticos y ambientales.

GENETICO AMBIENTAL

Distrofia muscular de Duchenne

HemofiliaOsteogenesis imperfecta Diabetes

Tuberculosis

FenilcetonuriaGalactosemia

Espina BifidaCardiopatía IsquémicaEspondilitis Anquilosante

Escorbuto

ComunesGenética complejaMultifactorial

RarasGenética simple

Unifactorial

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1. Anomalías cromosómicas.

a. anomalías numéricas (conjunto de cromosomas o de algunos cromosomas)

b. anomalías estructurales (translocaciones, deleciones, duplicaciones, inversiones).

La mayoría de las anomalías cromosómicas son letales de efectos tempranos que se expresan como abortos.

2. Enfermedades monogénicas o Mendelianas: Autosómicas dominantes,

recesivas, ligadas al sexo.

3. Enfermedades mitocondriales. Deleciones, duplicaciones y mutaciones puntuales

4. Enfermedades complejas. Interacción de muchos genes con el ambiente.

5. Otras: impronta genómica.

Tipos de enfermedades genéticas.

Muchos genes han sido descubiertos a través de mutantes que generan enfermedades

Distribución de diferentes desórdenes genéticos por grupos etáreos

Kumar 2008, Genomics and Clinical Medicine

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1. Anomalías cromosómicas.

a) Anomalías numéricas.

a – EUPLOIDIAS: pérdida o ganancia del conjunto de cromosomas. Triploidias, tetraploidias, mosaicos con componentes poliploides, etc. INVIABLES

b - ANEUPLOIDIAS: pérdida o ganancia del algunos cromosomas en particular. Autosómicas o de cromosomas sexuales. MUY POCO VIABLES

b) Anomalías estructurales. alteraciones en estructura de los cromosomas: Translocaciones, deleciones, inserciones, inversiones, etc.

Mosaicismo: dos o mas poblaciones de células que difieren en composición genética

La mayoría de las anomalías cromosómicas son letales de efectos tempranos que se expresan como abortos.

Anomalías numéricas de algunos cromosomas en particular. Aneuploidias

Síndrome Anormalía % paterno % materno

Patau Trisomia 13 15 85

Edward Trisomia 18 10 90

Down Trisomia 21 5 95

Turner 45,X 80 20

Klinefelter 47,XXY 45 55

XYY macho 47,XYY 100 0

1. a) Anomalías cromosómicas numéricas….. ANEUPLOIDIAS.

Aneuplidias

Autosómicas

Aneuplidias de

cromosomas

sexuales

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1. b) Anomalías cromosómicas estructurales

• Deleciones – pérdida de material de un cromosoma

• Duplicaciones– ganancia de material en un cromosoma

• Afectan a grandes segmentos cromosómicos.

• Es posible observarlas mediante microscopia óptica analizando el cariotipo.

Ej. Síndrome de Cri du Chat (Síndrome de maullido de gato) retraso mental

Ej. 17q12 duplication syndrome (1,4MB) (MPZ gene). Fenotipo: desorden de espectro autista (afecta interacción social and comunicacion), esquizofrenia, agresión, self-injury. 50% microcefalia

https://ghr.nlm.nih.gov/condition/17q12-duplication#genes

1. b) Anomalías cromosómicas estructurales• Inversiones – cambio de orientación de un segmento cromosómico.Ej. Hemofilia A (F8) y mucopolisacaridosis (X-linked IDS gene iduronate 2-sulfatase Enzyme).

• Translocaciones : transferencia material entre dos cromosomas NO homólogos.

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2. Enfermedades monogénicas (Mendelianas). Se transmiten según los siguientes patrones:

• AutosómicaRecesiva: Fibrosis quística, Anemia Falciforme

Dominante: Distrofia miotónica, Corea de Huntington, Acodroplasia.

• Ligada al X

Recesiva: Hemofilia, Daltonismo, Distrofia muscular de Duchenne

Dominante: Raquitismo refractario a la vitamina D, sordera.

• Ligada al Y: Retinitis pigmentosa ligada al Y, oligospermia y azospermia

Catálogo de enfermedades mendelianas en el hombre. Generado por el Dr. Victor McKusick: OMIM Online Mendelian Inheritance in Man:

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim

2. Enfermedades monogénicas. Autosómica recesiva

Enfermedad Gen Síntomas

Galactosemia Galactosa-1-fosfato uridiltransferasa , GALT

Debilidad muscular

Fenilcetonuria Fenilalanina hidroxilasa Retraso mental, piel clara, olor a moho, etc

Enfermedad de wilson

Transportador de Cobre, ATP7B

Acumulación de cobre en los tejidos, síntomas neurológicos, catarata, enfermedades hepáticas

Anemia Falciforme

Beta globina

Fibrosis quistica Proteína reguladora de la conductancia de transmembrana de la fibrosis quística (CFTR)

Afectación pulmonar

Padres sanos, portadores de un alelo defectuoso

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2. Enfermedades monogénicas. Autosómica dominante

A a

a Aaafectado

aanormal

a Aaafectado

aanormal

>

afectado Aa

aa

Acodroplasia

Polidactilia

Ej.

Sindrome de Marfán

Neurofibromatosis

2. Enfermedades monogénicas. Autosómica dominante con anticipación.

Corea de Huntington (4p16.3)

Trastorno neurodegenerativo progresivo.Desencadena la muerte de neuronas específicas.

1993 Gen IT15, Proteína Huntingtina

Incidencia1 / 20.000 Caucásicos0.1 a 0.38 / 100.000 hab Japón

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Repeticiones de trinucleótidos inestables en el genoma humano y enfermedades asociadas

gln

2. Enfermedades monogénicas. Autosómica dominante con anticipación.

2. Enfermedades monogénicas. Recesiva ligada al X recesiva

Ej. Distrofias musculares de Duchenne y Becker, Hemofilia, Daltonismo,

XA Y

XA XAXA

NormalXAY

Normal

Xa XAXa

NormalXaY

afectado

>

Sano XAY

XAXa

Sana

Las mujeres portadoras pueden

presentar la enfermedad en

distintos grados (o no manifestarla) según la inactivación aleatoria

del cromosoma X.

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2. Enfermedades monogénicas. Dominante ligada al X.

Ej. Sindrome de Rett (gen MECP2), Pseudohiperparatiroidismo, Raquitismo hipofosfatémico ligado al X, sordera.

XA Y

Xa XAXa

AfectadoXaY

Normal

Xa XaXA

AfectadoXaY

Normal

Afectado

Sana

>

XAY

XaXa

Tasa de mutaciones en DNA mitocondrial es mayor que en DNA nuclear

Disminución marcada y progresiva en la producción de ATP

Presencia de formas normales y mutadas de mtDNA (heteroplasmía)

3. Enfermedades mitocondriales. Herencia Materna y tejidos afectados

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4. Enfermedades complejas (Multifactoriales, Poligénicas).Esquizofrenia

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

MZ twin

hijo de 2 Padres afectados

DZ Twin

Hijo de un prejenitor afectado

Hermano de paciente afectado

Padre de un Paciente afectado

Poblacion general

Riesgo (%)

Un par de genes(A1 A2 x A1 A2 )

Dos pares de genes(A1 A2 B1 B2 x A1 A2 B1 B2 )

Tres pares de genes

Cinco pares de genes

Diez pares de genes

Tres clases fenotípicas

Cinco clases fenotípicas

Siete clases fenotípicas

Once clases fenotípicas

21 clases fenotípicas:

Con variación ambiental

.4. Enfermedades complejas…. Interacción entre genes y ambiente. Ej. Desordenes

neurosiquiátricos (Esquizofrenia, BD, ADHD, Autismo, alcoholismo, etc)

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Susceptibilidad para desarrollar enfermedades complejas

4. Enfermedades complejas….

Efecto del

Ambiente.

Cuidado

materno y

regulación

epigenética

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Origen temprano de enfermedades en adultos

Factores ambientales tempranos (in utero) afectan la regulación y programación epigenética para enfermedades en adultos, tales como obesidad, hipertensión, diabetes tipo 2, y enfermedad cardiovascuar.

Genética

SNP, CNV

Ambiente

• Alcohol• Tabaco• Microbioma• Stress • Dieta• contaminación

Expresión génica

FenotipoEnfermo-sano

Cambiosepigené-

ticos. •DNA metilacion

•Histonas modif

•Estructura de cromatina

•miRNAs

Mutacion cromosómica (delecion) e impronta genomica.

Síndrome de Angelman si la mutación proviene de la madre y Prader Willi si proviene del padre.Diferencias en la expresión de los alelos de acuerdo al origen parental

Síndrome de AngelmanRetraso mental severo, risa frecuente e inusual, movimientos atáxicos repetitivos, facíes con boca y lengua grande, convulsiones.

Síndrome de Prader-Willi. Retraso mental leve, obesidad, hopogonadismo, Hipotonía, desarrollo de manos y pies pequeños, facíes característica.

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Mapa de impronta en 15q11-q13

Lalande y CalcianoCell. Mol. Life Sci. 64 (2007) 947 – 960

• Existe expresión monoalélica la que depende de si dichos genes son heredados de la madre o del padre.

• En la impronta participan: la metilación del DNA, las modificación de histonas y ncRNAs

• ~ 80 genes regulados por impronta, agrupados en algunos segmentos cromosómicos: 15q11-q13 ; 11p14-p15.5 ; 7q31-q34

• Se establece durante la gametogénesis

Fernandez-Marmiesse, Current Medicinal Chemistry, 2018, 25, 404-432

Aplicaciones Next Generation Sequencing (NGS)

Diagnóstico genético rápido y económico: genoma completo, exoma completo o número restringido de genes (paneles).

• Relevancia de mosaicos, mutaciones de novo

• Conocer el espectro fenotipico asociado con mutaciones en diversos genes (Reverse phenotyping).

• Diseño de nuevas terapias

• Enfermedades relacionadas con alteraciones epigeneticas. Metilacion en genes únicos o metiloma .

• Microbioma

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Fernandez-Marmiesse, Current Medicinal Chemistry, 2018, 25, 404-432

Ancestría de la población chilena

Eyheramendy et al NATURE COMMUNICATIONS| 6:6472

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http://www.who.int/genomics/publications/en/HGN_WB_04.02_fig2.pdf

Ejemplos de variabilidad genética en Biomedicina. Fibrosis quística en el mundo.

http://www.cftrscience.com/?q=epidemiologyp.F508del : 70% aprox

Ejemplos de variabilidad genética en Biomedicina. Fibrosis quística en Chile.

Lay-Son et al., Journal of Cystic Fibrosis 10 (2011) 66–70

Tian et al. Human Genome Variation (2016) 3,

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Yuspagara Chaltu

Maururu Gracias