Ondansetron dalam Kehamilan dan Risiko Yang

Merugikan untuk JaninBjörn Pasternak, M.D., Ph.D., Henrik Svanström, M.Sc.,

and Anders Hviid, Dr.Med.Sci.

ABSTRAK

LATAR BELAKANG

Ondansetron sering digunakan untuk mengobati mual dan muntah selama kehamilan, tetapi

keamanan obat ini untuk janin belum diteliti dengan baik.

METODE

Kami meneliti risiko yang merugikan untuk janin terkait dengan penggunaan ondansetron

yang diberikan selama kehamilan. Dari penelitian kohort 608.385 kehamilan di Denmark,

perempuan yang menggunakan Ondansetron dan mereka yang tidak menggunakan diteliti,

dalam rasio 1:4, dalam analisis aborsi spontan (1.849 perempuan terpajan vs 7396 perempuan

tidak terpajan ), lahir mati (1915 vs 7660), cacat lahir (1233 vs 4932), kelahiran prematur

(1792 vs 7168), dan kelahiran bayi pada berat badan lahir rendah dan kecil untuk usia

kehamilan (1784 vs 7136). Selain itu, perkiraan disesuaikan untuk rawat inap untuk mual dan

muntah selama kehamilan (sebagai proxy untuk keparahan) dan penggunaan antiemetik

lainnya .

HASIL

Peresepan ondansetron tidak berhubungan dengan peningkatan risiko yang signifikan dari

aborsi spontan, yang terjadi pada 1,1 % wanita terpapar dan 3,7 % tidak terpapar selama

minggu kehamilan 7 sampai 12 (rasio hazard 0,49 ; 95 % confidence interval [CI] 0,27-0,91)

dan pada 1,0 % dan 2,1 %, masing-masing , selama minggu 13 sampai 22 (rasio hazard

0,60 ; 95 % CI 0,29-1,21 ). Ondansetron yang diberikan juga tidak menunjukkan peningkatan

signifikan risiko kelahiran mati (0,3 % untuk perempuan terpajan dan 0.4% untuk perempuan

tidak terpajan, rasio hazard 0,42 ; 95 % CI 0,10-1,73 ), cacat lahir utama (2,9 % dan 2,9 %,

masing-masing; odds ratio prevalensi 1,12 ; 95 % CI ; 0,69-1,82 ), kelahiran prematur (6,2 %

dan 5,2 % , rasio odds prevalensi 0,90 , 95 % CI ; 0,66-1,25 ), kelahiran bayi berat lahir

rendah (4,1% dan 3,7 %, rasio odds prevalensi 0,76 ; 95 % CI ; 0,51-1,13 ), atau kelahiran

bayi kecil untuk masa kehamilan (10,4 % dan 9.2 %; odds ratio prevalensi 1,13 ; 95 % CI,

0,89-1,44).

KESIMPULAN

Pemberian ondansetron selama kehamilan tidak berhubungan dengan peningkatan secara

signifikan risiko kehamilan yang merugikan janin.

Mual dan muntah hal yang umum selama kehamilan, mempengaruhi lebih dari

setengah dari semua wanita. Dimana gejala ini dapat dikelola secara konservatif pada

sebagian besar wanita hamil, 10 sampai 15 % menerima dan mendapat pengobatan. Karena

mual dan muntah muncul pada awal kehamilan, dengan onset antara 3 dan 8 minggu

kehamilan dan dengan gejala puncak di minggu 7 sampai 12 dalam banyak kasus, pengobatan

sering bertepatan dengan periode di mana janin paling rentan terhadap efek teratogenik.

Di antara obat yang tersedia untuk pengobatan mual dan muntah selama kehamilan,

Tipe 5 - hydroxytryptamine 3 antagonis reseptor ondansetron telah menjadi yang paling

sering digunakan resep antiemetik di Amerika Serikat. Antara 2004 dan 2008, hampir 3 %

dari wanita yang terdaftar di Slone Studi Epidemiologi bayi lahir cacat, melaporkan telah

menerima ondansetron selama trimester pertama ; ondansetron adalah obat urutan kelima

yang paling sering digunakan dalam peresepan. Meskipun penggunaan obat ini umum selama

kehamilan, data yang mendukung keamanan bagi janin terbatas. Sebuah penelitian kohort

menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kehamilan dan hasil janin antara

176 wanita yang terpapar ondansetron dan 352 yang tidak terpapar. Sebuah studi kasus -

kontrol menunjukkan bahwa penggunaan ondansetron dikaitkan dengan peningkatan risiko

sumbing atap mulut tapi bukan dari sumbing bibir, hipospadia, atau kelainan saraf.

Menggunakan data pasien Denmark, kami melakukan studi kohort untuk menyelidiki

apakah penerimaan ondansetron selama kehamilan dikaitkan dengan peningkatan risiko yang

merugikan untuk janin, didefinisikan seperti aborsi spontan, lahir mati , setiap cacat lahir,

kelahiran prematur , berat badan lahir rendah, dan ukuran kecil untuk usia kehamilan.

METODE

Studi Kohort

Menggunakan informasi dari Register Kelahiran dan Register Pasien Nasional di Denmark,

kami mengadakan sebuah penelitian kohort nasional dari seluruh kehamilan yang mencakup

kelahiran tunggal hidup atau lahir mati atau berakhir dengan gagal hasil pada periode dari

tanggal 1 Januari 2004, sampai dengan 31 Maret 2011. Sebelum masa studi ini, ondansetron

jarang digunakan selama kehamilan. Sumber data untuk penelitian ini, juga termasuk

Register Resep Nasional, Register Catatan Sipil, dan Badan Statistik Denmark, dijelaskan

dalam Lampiran Tambahan, tersedia dengan teks lengkap artikel ini di NEJM.org. Onset

Kehamilan didefinisikan sebagai hari pertama periode menstruasi terakhir. Kami

mengecualikan (mengeksklusi) kehamilan yang informasi tentang usia kehamilannya

hilang atau tidak masuk akal dan kehamilan dengan beberapa catatan yang tumpang tindih.

Untuk analisis aborsi spontan dan kelahiran mati, kami juga mengecualikan perempuan di

antaranya aborsi terjadi pada usia kehamilan kurang dari 6 minggu dan perempuan yang

terkena ondansetron dalam 6 minggu pertama kehamilan. Untuk analisis yang melibatkan

berat lahir, kehamilan dengan informasi yang hilang pada berat lahir juga telah dieksklusi.

Studi ini disetujui oleh Badan Perlindungan Data Denmark. Di Denmark, persetujuan etika

dan informed consent tidak diperlukan untuk penelitian berbasis register/data.

Paparan Ondansetron

Kami menggunakan informasi dari Register Peresepan Nasional untuk mengidentifikasi resep

untuk ondansetron yang dibagikan kepada perempuan dalam kelompok. Tidak ada wanita

yang menggunakan reseptor 5 - hydroxytryptamine tipe 3 lainnya. Kami mendefinisikan

spesifik untuk analisis masing-masing : trimester pertama (sampai dengan kehamilan 12

minggu) untuk setiap lahir cacat, setiap saat sebelum 37 minggu untuk kelahiran prematur,

setiap waktu selama kehamilan untuk analisis yang melibatkan berat lahir, minggu 7 sampai

minggu ke 22 untuk aborsi spontan, dan minggu 7 sampai kelahiran untuk bayi lahir mati.

Waktu paparan didefinisikan oleh tanggal resep diberi. Dalam tiap analisis, perempuan yang

tidak menerima ondansetron satu bulan sebelum paparan dikategorikan sebagai " tidak

terpapar." Mereka yang telah mengonsumsi resep ondansetron dalam waktu 1 bulan sebelum

kehamilan onset telah dieksklusi.

Hasil

Register Pasien Nasional digunakan untuk mengidentifikasi kasus lahir cacat (1 – tahun

follow-up setelah kelahiran) dan aborsi spontan (kematian janin setelah 22 minggu

kehamilan). Studi validasi dari Register Pasien Nasional menunjukkan bahwa data

benar untuk 99 % dari diagnosis aborsi spontan dan 88 % dari diagnosis dari lahir cacat.

Lahir cacat didefinisikan menurut Surveillance Eropa kongenital anomali (EUROCAT)

klasifikasi, dengan beberapa modifikasi, termasuk pengecualian bayi dengan penyimpangan

kromosom (misal, sindrom Down) dan orang-orang dengan diketahui penyebab cacat lahir

(misalnya, alkohol janin syndrome ) (lihat Lampiran Tambahan ). Kasus kelahiran prematur

(kelahiran sebelum 37 minggu selesei), bayi yang lahir kecil untuk usia kehamilan, bayi

lahir pada berat badan lahir rendah (< 2500 g), dan lahir mati (kematian janin setelah 22

minggu selesai) dipastikan berdasarkan data dari Register Kelahiran.

Analisis Statistik

Untuk analisis aborsi spontan dan kelahiran mati, yang didasarkan pada seluruh

kehamilan di Penelitian kohort ini (kelahiran hidup, lahir mati, dan hasil gagal), kami

menggunakan Cox proportional -hazard regresi model untuk memperkirakan rasio hazard

untuk perbandingan kehamilan di mana perempuan dan tidak terkena ondansetron. Usia

kehamilan di mana kehamilan terjadi dimasukkan dalam perhitungan usia kehamilan dalam

hari, sebagai skala waktu dalam model Cox. Untuk analisis aborsi spontan, follow-up

(minggu kehamilan 7-22 ) dihilangkan jika hasil aborsi disebabkan selain aborsi spontan

(misalnya , disebabkan Induksi aborsi). Untuk analisis lahir mati, follow-up (minggu

kehamilan 7 sampai kelahiran) adalah dihilangkan jika ada aborsi terjadi. Asumsi

proporsional - hazard dinilai dengan mengukur interaksi antara status perlakuan dan skala

waktu dengan cara uji Wald. Analisis cacat lahir, kelahiran prematur, dan berat lahir

didasarkan pada kelahiran hidup; regresi logistik digunakan untuk memperkirakan prevalensi

odds rasio.

Perhitungan faktor perancu, kami menggunakan regresi logistik untuk memperkirakan

skor kecenderungan, sebagai kemungkinan paparan ondansetron berdasarkan karakteristik

pada kehamilan awal; semua interaksi dua arah antara variabel demografis dimasukkan dalam

nilai. Variabel dengan nilai-nilai yang hilang (Tabel S3 di Tambahan Lampiran) yang

diperhitungkan dengan menggunakan modus . Setelah estimasi kecenderungan skor yang

berbeda untuk setiap waktu pemaparan, wanita yang telah terpapar ondansetron dan yang

tidak terpapar ondansetron, dalam rasio 1:4, perempuan tidak terpapar disesuaikan dengan

nilai algoritma terdekat (sama dengan 0,1 standar deviasi skor). Karena risiko kematian janin

sangat tergantung pada usia kehamilan, kami juga menggunakan usia kehamilan sebagai

kriteria yang cocok untuk analisis aborsi spontan dan lahir mati - yaitu, pada dasar usia

kehamilan saat paparan (indeks tanggal) untuk setiap wanita terkena ondansetron. Wanita

yang tidak terkena dan yang melewati indeks tanggal ini dinilai memenuhi syarat. Akhirnya,

semua model yang disesuaikan dengan perawatan untuk hiperemesis gravidarum atau mual

dan muntah (sebagai ukuran keparahan) dan paparan antiemetik selain ondansetron selama

kehamilan. Dalam perencanaan analisis sensitivitas, kami membatasi definisi paparan dalam

analisis lahir cacat pada periode kerentanan maksimal agen teratogenik (minggu kehamilan 4

sampai 10, atau 2 sampai 8 minggu setelah perkiraan waktu konsepsi ). Selain itu, kami

menganalisa ulang hasil kelahiran yang cacat, juga termasuk cacat lahir yang terdeteksi

antara aborsi yang diinduksi dan bayi lahir mati (rincian diberikan dalam Lampiran

Tambahan ). Karena mual dan muntah berhubungan dengan penurunan risiko aborsi spontan,

kami menganalisis risiko aborsi spontan dengan membandingkan paparan ondansetron

dengan paparan antihistamin, antiemetik dianggap aman dalam kehamilan (prometazin,

cyclizine, atau meclizine ) ( menggunakan rasio 1:1), kami juga melakukan analisis post hoc

mengkategorikan perempuan menurut apakah mereka mendapat ulangan resep, satu resep

atau dua atau lebih resep. Software SAS (versi 9.2) digunakan untuk analisis statistik.

HASIL

Populasi studi

Gambar 1 menunjukkan desain penelitian dan inklusi kehamilan dalam analisis masing-

masing hasil yang spesifik. Setelah pengecualian, kelompok penelitian terdiri dari 608.385

kehamilan. Paparan ondansetron terjadi pada tahun 1970 (0,3%) dari kehamilan ini; resep

pertama diisi dengan median dari 70 hari kehamilan (yaitu, 10 minggu; interkuartil rentang,

57-88 hari). Jumlah rata-rata dosis adalah 10 per resep (kisaran interkuartil, 10-10) dan 30 per

kehamilan (interquartil kisaran, 10-65). Tabel S4 dan S5 dalam Lampiran Tambahan

karakteristik sampel 'sebelum pencocokan kecenderungan-nilai. Selama ketidakteraturan

analisis dihubungkan, sebelum dilakukan pencocokan kecenderungan-nilai, risiko aborsi

spontan secara signifikan menurun pada wanita yang terpapar ondansetron, dibandingkan

dengan wanita tidak terpapar (Tabel S6 di Tambahan Lampiran). Tidak ada peningkatan

risiko lahir mati, cacat lahir, bayi yang lahir dengan berat badan lahir rendah, atau bayi lahir

dengan ukuran kecil untuk usia kehamilan yang berhubungan dengan paparan ondansetron,

sedangkan risiko kelahiran prematur adalah meningkat secara signifikan (Tabel S6 di

Tambahan Lampiran).

Analisis Kecenderungan-Nilai

Untuk analisis kecenderungan-nilai- dari aborsi spontan dan kelahiran mati, yang berdasarkan

semua kehamilan, 1.849 wanita yang terkena ondansetron antara 7 dan 22 minggu usia

kehamilan dan 1915 perempuan yang terkena antara minggu 7 dan kelahiran disesuaikan

dalam rasio 1:4 untuk wanita hamil yang tidak terpajan (Gambar 1). Untuk analisis

kecenderungan-nilai-lahir cacat, kelahiran prematur, bayi yang lahir kecil untuk usia

kehamilan, dan bayi dengan berat badan lahir rendah, yang didasarkan pada kelahiran hidup,

1233 perempuan yang terkena pada trimester pertama, 1792 yang terkena sebelum 37

minggu kehamilan selesai, dan 1784 yang terkena setiap saat selama kehamilan dicocokkan

dengan rasio 1:4 dengan perempuan yang tak terpapar. Untuk semua analisis, kelompok yang

cocok skor berkaitan dengan karakteristik dasar (Tabel 1, dan Tabel S7 dan S8 di Lampiran

Tambahan). Di antara perempuan yang mendapatkan ondansetron, lebih dari 50% dirawat di

rumah sakit dengan hiperemesis atau mual dan muntah selama kehamilan dan hampir

setengah menerima antiemetik lain (Tabel 1). Tabel 2 menunjukkan kecenderungan-skor

analisis hasil yang merugikan janin terkait dengan paparan ondansetron pada kehamilan,

dengan dan tanpa penyesuaian untuk rawat inap untuk hiperemesis atau mual dan muntah dan

penggunaan antiemetik lainnya. Karena asumsi proportional hazards tidak terpenuhi dalam

Analisis direncanakan aborsi spontan (tindak lanjut, 7 sampai 22 minggu kehamilan, P = 0,02

untuk interaksi antara status pengobatan dan umur kehamilan), periode follow-up dibagi

menjadi dua strata: 7 sampai 12 minggu dan 13 sampai 22 minggu. Analisis ini mencakup

total 354 kasus, dengan 215 kasus terjadi pada minggu 7 sampai 12 dan 139 kasus di minggu

13 sampai 22. Wanita hamil yang terkena ondansetron tidak mengalami peningkatan risiko

aborsi spontan, dibandingkan dengan perempuan terpajan, dengan rasio hazard yang

disesuaikan dari 0,49 (95% confidence interval [CI], 0,27 untuk 0.91) pada minggu 7 sampai

12 dan 0,60 (95% CI, 0,29 menjadi 1,21) pada minggu 13 sampai 22. Analisis lahir mati

termasuk 6 kasus di antara 1.915 wanita yang antara 7660 wanita yang tidak terkena (0,4 %)

(rasio hazard yang disesuaikan 0,42 ; 95 % CI, 0,10-1,73 ). Di antara 1.233 wanita yang

terpapar ondansetron pada trimester pertama (resep pertama pada rata-rata 63 hari kehamilan;

interkuartil kisaran, 54-73 ), 36 bayi (2,9 %) yang terdaftar sebagai memiliki cacat lahir

selamatahun pertama kehidupan, dibandingkan dengan 141 dari 4932 bayi ( 2,9 % ) yang

lahir dari ibu yang tidak terpapar (odds ratio prevalensi yang disesuaikan 1,12 , 95 % CI,

0,69-1,82). Cacat lahir tertentu antara bayi yang dan tidak terkena ondansetron tercantum

dalam Tabel S9 di Tambahan Lampiran; tidak ada kasus sumbing palatum dalam kelompok

terkena ondansetron. Di antara 1.792 wanita yang terkena ondansetron sebelum 37 minggu

usia kehamilan, ada 111 kelahiran prematur (6,2 %), sebagai bandingan dengan 374 di antara

7168 wanita yang tidak terkena (5,2 %) (prevalensi odds yang disesuaikan rasio 0,90 ; 95 %

CI, 0,66-1,25). Paparan ondansetron setiap saat selama kehamilan tidak terkait dengan bayi

yang lahir dengan berat badan lahir rendah (4,1 % di antara bayi yang telah terpapar

ondansetron dan 3,7 % di antara mereka yang tidak pernah terpapar ; disesuaikan prevalensi

rasio odds, 0,76 ; 95 % CI, 0,51-1,13) atau dengan bayi yang kecil untuk usia kehamilan di

kelahiran (10,4 % di antara bayi yang terpajan dan 9,2 % antara bayi terpajan ; disesuaikan

prevalensi rasio odds 1,13 ; 95 % CI, 0,89-1,44 ) .

Diskusi

Dalam studi kohort nasional di Denmark, paparan ondansetron pada kehamilan tidak terkait

dengan peningkatan risiko yang signifikan dengan efek yang merugikan untuk janin. Atas

dasar tersebut sebagai batas interval kepercayaan untuk estimasi risiko, Temuan kami tidak

konsisten dengan peningkatan risiko yang terkait dengan ondansetron, lebih dari 25 % untuk

kelahiran prematur , 44 % untuk bayi yang kecil untuk usia kehamilan saat lahir, dan 82 %

untuk setiap cacat lahir utama. Sumber potensial perancu dalam observasional studi efek obat

adalah bahwa kondisi pengobatan yang dilakukan itu sendiri dapat dikaitkan dengan hasil

penelitian (yaitu , indikasi perancu). Temuan kami yang wanita hamil yang terkena

ondansetron berada pada risiko signifikan lebih rendah untuk aborsi spontan dibandingkan

dengan perempuan yang tidak terpajan, tetapi pada risiko yang sama dibandingkan dengan

wanita yang terpapar antihistamin, dukungan kesimpulan bahwa mual dan muntah, keluhan

ini lebih jarang muncul dengan pengobatan ondansetron, berhubungan dengan risiko yang

lebih rendah terjadinya aborsi spontan. Beberapa studi sebelumnya telah melaporkan

hubungan terbalik antara mual dan muntah dalam kehamilan dengan terjadinya aborsi

spontan, besarnya sama seperti asosiasi antara ondansetron dengan aborsi spontan di

penelitian kami. Oleh karena itu, data tidak menunjukkan bahwa efek perlindungan dikaitkan

dengan ondansetron, melainkan, data ini memberikan jaminan bahwa obat itu tidak terkait

dengan peningkatan risiko aborsi spontan. Sebuah pertanyaan penting adalah apakah

seberapa besar faktor perancu mungkin telah menyamarkan risiko yang terkait dengan

ondansetron. Sebagai contoh, data pada suplementasi asam folat tidak tersedia untuk analisis

cacat lahir .Wanita yang terkena ondansetron jauh lebih cenderung memiliki keluhan mual

dan muntah dibandingkan perempuan yang tidak terpapar obat ini. Kami menyesuaikan

analisis rawat inap kami untuk mual dan muntah (sebagai tingkat untuk keparahan), namun

data tidak tersedia pada mual dan muntah yang tidak memerlukan rawat inap. Pada sebagian

besar kehamilan dengan paparan ondansetron yang dimasukkan dalam analisis cacat lahir,

paparan terjadi di paruh kedua trimester pertama. Meskipun pola paparan ini mungkin

mencerminkan kenyataan bahwa mual dan muntah meningkat selama periode puncak ini, hal

ini juga menyiratkan bahwa analisis utama hasil kelahiran – cacat berlaku untuk paruh kedua

trimester pertama. Meskipun resep ondansetron untuk wanita hamil telah meningkat pesat,

kami menyadari hanya dua studi terkontrol yang telah menilai keselamatan janin. Sebuah

studi kohort dari informasi teratologi Kanada dan Australia melaporkan tidak ada perbedaan

yang signifikan dalam frekuensi keguguran, lahir mati, aborsi, malformasi mayor, berat lahir,

atau rata-rata usia kehamilan antara 176 wanita hamil yang terpapar ondansetron dan 352

wanita yang tidak terpapar. Sebuah analisis kasus-kontrol dari National Prevention Study

Birth Defect mengungkapkan bahwa penggunaan ondansetron dikaitkan dengan peningkatan

yang signifikan pada risiko sumbing tapi bukan dari bibir sumbing , hipospadia , atau tabung

saraf defects. Temuan kami konsisten dengan studi kohort. Karena kita menganalisis cacat

lahir pada agregat, hasil kami tidak bisa langsung dibandingkan dengan mereka yang berasal

dari kasus studi kontrol. Kami mengidentifikasi ada kasus sumbing palate antara 1.233 bayi

yang terpajan ondansetron pada trimester pertama, tapi penelitian kami tidak cukup kuat

untuk menilai risiko cacat individu; pertanyaan ini perlu ditangani di masa depan, dengan

penelitian yang cukup kuat. Mengembangkan penelitian kami dengan data yang lebih besar

dan membatasi faktor perancu sangat diharapkan. Kesimpulannya, penelitian cohort ini, tidak

terdapat hubungan yang signifikan dengan peningkatan abortus spontan, lahir mati, cacat

lahir, kelahiran prematur atau bayi dengan berat badan lahir rendah atau kecil untuk usia

kehamilan. Meskipun hasil penelitian ini tidak bisa menunjukkan dengan nyata efek dari

ondansetron, hasil dari penelitian ini dapat dipakai sebagai jaminan untuk menggunakan obat

ini untuk mengobati mual dan muntah selama kehamilan.

LAMPIRAN