INFLUENZA A, B, C VIRUS

Disusun OlehKP/ KELOMPOK : A-2Nama Anggota :Yulyana Thie (1130405)Wydia Opsitari (1130484)Sylvia Silvanus Sie (1130486)Melissa Stephanie Oetama (1130487)Adelina Sisilia (1130535)

FAKULTAS FARMASIUNIVERSITAS SURABAYA2015

1. Struktur VirusVirus influenza A, B, dan C sangat serupa pada struktur keseluruhannya.Struktur virus influenza yaitu enveloped virus berbentuk bundar dengan diameter virion sekitar 80-120 nm dan beberapa mungkin ada bentuk filamentosa. Bentuk filamentosa ini lebih sering terjadi pada influenza C, yang dapat membentuk struktur seperti benang dengan panjang mencapai 500mikrometerpada permukaan dari sel yang terinfeksi. Asam nukleatnya terdiri dari single stranded RNA dengan 7-8 segmen terpisah berbeda panjang dan dilindungi dengan lapisan dalam berupa protein (kapsid) dan lapisan luar berupa lipid bilayer. 7-8 segmen RNA ini masih dibungkus lagi dengan protein polimerase dan nukleoprotein (NP). Pada lapisan lipid bilayer terdapat 2 jenis glikoprotein yang menjadi karakteristik virus influenza. 2 jenis glikoprotein ini adalah hemaglutinin (HA) spikes dan neuraminidase (NA) spikes.1.1. Perbedaan Struktur Virus Influenza Tipe A, B dan C1.1.1 Tipe A Virus influenza A diklasifikasikan menjadi subtipe berdasarkan respons antibodi terhadap HA dan NA. Jenis-jenis HA dan NA tersebut merupakan pembedaan H dan N dalam, penamaan virus, misalnya H5N1. Tipe A mempunyai 8 segmen genom RNA yaitu : 1. gen PB2 : menyandi polimerase B2 (PB2)2. gen PB1 : menyandi protein polimerase B1 (PB1)3. gen PA : menyandi polimerase A Ketiga protein diatas adalah sub unit dari RNA polimerase yang berperan dalam replikasi virus.4. gen HA : menyandi protein yang disebut Haemaglutinin (menggumpalkan darah); fungsi protein ini adalah menempelkan virus pada sel inang.5. gen NP : menyandi protein nukleokapsid6. gen NA : menyandi protein dan enzim neuramidase, berperan dalam memotong residu asam sialat yang ada pada molekul haemoglobin.7. gen M : menyandi 2 buah protein matriks yang disebut M1 dan M2. M1 berikatan dengan ribonukleoprotein sedangkan M2 sebagai ion chanel.8. gen NS : menyandi dua buah protein : NS1 dan NS2. NS1 berperan dalam membantu transport RNA ke nukleus dan translasi dari RNA. NS2 berperan dalam mentransport ribonukleoprotein yang baru terbentuk untuk memperlancar perkembangbiakan virus.Di antara ketiga tipe virus influenza ini, hanya tipe A yang mempunyai subtipe paling banyak, terdiri dari H1 sampai H16 dan N1 sampai N9. Virus influenza tipe A cepat bermutasi karena antigennya bersifat drift dan shift. Antigenic shift terjadi karena terdapat perubahan mayor pada protein HA maupun Na melalui genetic reassortment. Bila 2 virus yang berbeda dari 2 inang berbeda menginfeksi inang ke 3, misalnya babi, maka akan timbul subtipe virus baru yang mampu menginfeksi sel inang lain termasuk manusia dan tidak dikenal oleh sistem imun sel inang. Perubahan ini terjadi secara mendadak sehingga dalam waktu singkat dapat mengenai sejumlah besar populasi yang rentan sehingga timbul pandemi. Antigenic shift hanya terdapat pada virus influenza A. Antigenic drift merupakan perubahan minor pada komposisi antigen akibat misens mutation. Meskipun terjadi perubahan struktur antigen, tetapi fungsinya masih sama Adanya subtipe disebabkan perbedaan kedua jenis antigen HA (H1H16) dan NA (N1N9). Kombinasi yang berbeda antara HA dan NA akan membentuk subtipe yang berbeda beda. Hingga saat ini hanya beberapa virus influenza A yang menimbulkan penyakit pada manusia yaitu H1N1, H1N2 dan H3N2. Semua subtipe virus influenza A dapat menginfeksi burung dan ternak, tetapi hanya subtipe H5 terutama H5N1 dan H7N7 yang sangat patogen dapat menginfeksi manusia serta menimbulkan wabah flu burung yang berbahaya. Virus influenza tipe B hanya memiliki variasi antigenic drift, sering menimbulkan epidemi dan hanya menginfeksi manusia. Virus influenza tipe C memiliki antigen yang stabil sehingga menyebabkan penyakit influenza ringan dan hanya menginfeksi manusia.1.1.2 Tipe BVirus influenza B mengalami mutasi 2-3 kali lebih lambat dibandingkan tipe Aselain itu diketahui influenza tipe B hanya menginfeksi manusia dan hewan tertentu dan oleh karenanya keragaman genetiknya lebih sedikit, dan hanya terdapat satu serotipe influenza B. Karena tidak terdapat keragamanantigenik, beberapa tingkat kekebalanterhadap influenza B biasanya diperoleh pada usia muda. Namun, mutasi yang terjadi pada virus influenza B cukup untuk membuat kekebalan permanen menjadi tidak mungkin.Perubahan antigen yang lambat, dikombinasikan dengan jumlah inang yang terbatas (tidak memungkinkanperpindahan antigenantarspesies), membuat pandemi influenza B tidak terjadi. Tipe B memiliki 8 segmen genom RNA juga namun perbedaannya hanya pada segmen ke-7 yaitu gen M yang menyandi BM21.1.3 Virus Influenza Tipe CTipe A dan tipe B memiiki 2 glikoprotein: hemaglutinin(HA) dan neuraminidase (NA) sedangkan Tipe C hanya mempunyai 1 glikoprotein: hemagglutinin-esterase fusion (HEF). Glikoprotein ini berfungsi untuk penempelan dan fusi antara virus dan sel membran. Tipe C adalah satu-satunya virus influenza yang memiliki enzim esterase. Enzim ini mirip dengan neuraminidase pada tipe A dan tipe B karena dua-duanya berfungsi untuk menghancurkan reseptor sel inang. Pada influenza tipe A dan B dapat mengalami antigenic drift dan shift. Sedangkan virus influenza tipe C hanya bisa mengalami atigenic drift . Tipe C ini hanya memiliki 7 segmen genom RNA perbedaannya dengan tipe A dan B adalah tipe C tidak punya segmen untuk mengkode NA selain itu jika pada tipe lain ada segmen untuk mengkode HA pada tipe C segmen ini digantikan untuk mengkode HEF.2. Siklus Hidup Virus 2.1 Influenza tipe A

(a) Influenza tipe A punya lapisan lipid bilayer pada envelopenya yang didalamnya terdapat genom RNA dengan 8 segmen, yang dengan RNA polimerase trimerik virus (PB1, PB2, PA) dan dilapisi dengan lapisan ganda nukleoprotein untuk membentuk vRNP(viral ribonucleoprotein complex). Lapisan luar envelope terdapat spike yaitu HA, NA dan sejumlah kecil M2, dan M1 yang menjaga vNRP tetap menempel pada lapisan dalam.(b) Glikoprotein pada permukaan virus yaitu HA berikatan dengan reseptor asam sialat pada permukaan membran sel inang, dan virus ditrasfer kedalam sel dalam bentuk vesikel endositik (endositosis). pH yang rendah pada endosom memicu perubahan konformasi pada protein HA yang menyebabkan terjadinya fusi antara virus dan membran endosomal. pH yang rendah juga memicu aliran proton ke virus melalui kanal ion M2, dengan demikian memisahkan vNRPs dari protein matriks M1. vNRPs yang dilepaskan kedalam sitoplasna kemudian dibawa ke nukleus melalui pengenalan oleh nuclear localization sequences (NLSs) pada nucleoprotein hanya ketika molekul M1 sudah terpisah dari vNRPs. (c) dalam nukleus, polimerase virus memulai sintesis mRNA virus dengan fragmen RNA ujung 5 yang membelah dari pre-mRNA sel inang. Subunit PB2 kemudian berikatan dengan ujung 5 pre-mRNA, dan daerah endonuklease pada subunitu PA membelah pre-mRNA menjadi 10-13 nukleotida menghilir dari ujung tersebut. Transkripsi mRNA virus yang berikutnya diinisiasi dari ujung 3dari segmen RNA. Pengambila ujung tersebut terjadi pada pre-mRNA yang baru. (d) mRNA virus kemudian ditransfer ke sitoplasma untuk translasi menjadi protein virus. Permukaan proten HA, M2, dan Na diproses didalam reticulum endoplasma diglikosilasi di badan golgi dan ditransfer ke membran sel. (e) protein NS1 pada virus influenza A ini memiliki peran yang sangat penting dalam menekan produksi mRNA sel inang dengan menghambat pemrosesan pada ujung 3, secara terus menerus memblok produksi mRNA sel inang, termasuk interferon- mRNA. Tidak seperti sel inang , mRNA virus tidak memerlukan pemrosesan ujung 3 oleh mesin-mesin sel inang Oleh karena itu, mRNA virus ditransfer ke sitoplasma, sedangkan sebagian besar sintesis mRNA sel inang diblok. (f) polymerase virus bertanggung jawab tidak hanya pada sintesis capped RNA-primed mRNA tetapi juga replikasi dari unprimed vRNA dengan langkah steps () vRNA (+) cRNA () vRNA. Molekul nucleoprotein dibutuhkan untuk 2 langkah replikasi ini dan disimpan didalam cRNA dan vRNA selama sintesis RNA. vRNP yang dihasilkan kemudian dibawa ke sitoplasma, dipperantarai oleh kompleks M1-NS2 yang berikatan pada vNRP; NS2 berinteraksi dengan CRM1 pada sel inang yang mengeluarkan vNRP dari nukleus. (g) vNRP kemudian sampai di membran sel untuk digabungkan menjadi virus baru. Protein HA dan NA pada virus baru mengandung asam sialat pada ujingnya yang membuat virus virus baru berkumpul dan bersama sama menuju permukaan sel. NA dari virus yang baru terbentuk membelah residu asam sialat dengan kemudian membebaskan virus baru dari sel inang.2.2 Influenza Tipe B Untuk Influenza tipe B siklus hidupnya sama dengan influenza tipe A hanya saja perbedaan terdapat pada kanal ion yaitu M2 pada tipe A dan NB pada tipe B RNA segmen ke 7 yang mengkodekan M1 dan M2 pada influenza tipe A namun mengkodekan BM2 pada influenza tipe B. 2.3 Influenza Tipe CPada influenza tipe C perbedaannya hanya pada proses pelekatan jika tipe A dan tipe B menggunakan protein HA untuk berlekatan dengan reseptor pada sel inang tipe C menggunakan HEF (Hemagglutinin-Esterase Fusion).

3. Penyakit yang disebabkan serta patogenesisnyaDari berbagai penelitan seroprevalensi secara epidemiologis menunjukkan bahwa beberapa subtipe virus influenza A telah menyebabkan wabah pandemiantara lain seperti yang ditunjukkan pada tabel 24.1.

Sifat dari Virus Influenza Tipe A yaitu bisa melakukan antigenic drift dan antigenic shift menyebabkan virus tipe ini memiliki banyak strain yang menyebabkan terjadinya endemik maupun pandemik. Sedangkan virus tipe B B jarang dikabarkan menyebabkan pandemik begitu pula virus tipe CPatogenesis Virus Influenza Infeksi virus Influenza Tipe A contohnya H5N1 dimulai ketika virus memasuki sel sel inang setelah terjadi penempelan spikes virion dengan reseptor spesifik yang ada di permukaan sel inangnya. Virion akan menyusup ke sitoplasma sel dan akan mengintegrasikan materi genetiknya di dalam inti sel inangnya, dan dengan menggunakan mesin genetik dari sel inangnya, virus dapat bereplikasi membentuk virion-virion baru, dan virion-virion ini dapat menginfeksi kembali sel-sel disekitarnya. Fase penempelan (attachment) adalah fase yang paling menentukan apakah virus bisa masuk atau tidak ke dalam sel inangnya untuk melanjutkan replikasinya. Virus influenza A melalui spikes hemaglutinin (HA) akan berikatan dengan reseptor yang mengandung sialic acid (SA) yang ada pada permukaan sel inangnya. Ada perbedaan penting antara molekul reseptor yang ada pada manusia dengan reseptor yang ada pada unggas atau binatang. Pada virus flu burung, mereka dapat mengenali dan terikat pada reseptor yang hanya terdapat pada jenis unggas yang terdiri dari oligosakharida yang mengandung N-cethylneuraminic acid -2,3-galactose (SA -2,3-Gal), dimana molekul ini berbeda dengan reseptor yang ada pada manusia. Reseptor yang ada pada permukaan sel manusia adalah SA -2,6-galactose (SA -2,6-Gal), sehingga secara teoritis virus flu burung tidak bisa menginfeksi manusia karena perbedaan reseptor pesifiknya. Namun demikian, dengan perubahan hanya 1 asam amino saja konfigurasi reseptor tersebut dapat dirubah sehingga reseptor pada manusia dikenali oleh HPAI-H5N1. Potensi virus H5N1 untuk melakukan mutasi inilah yang dikhawatirkan sehingga virus dapat membuat varian-varian baru dari HPAI-H5N1 yang dapat menular antar manusia ke manusia (Russel CJ and Webster RG.2005, Stevens J. et. al. 2006).Patogenesis virus influenza baik tipe A, B maupun C hampir serupa yang membedakan adalah kemampuan virus ini untuk melakukan mutasi. Semakin tinggi kemampuan mutasinya maka semakin banyak jenis strain baru yang akan berkembang menjadi penyakit baru.4. Vaksin atau Antivirus Disertai Mekanismenya 4.1 Mekanisme Kerja Vaksin InfluenzaVaksin yang digunakan untuk virus influenza adalah vaksin virus mati. Vaksin virus mati sangat berhasil dipakai untuk mencegah penyakit influenza. Virus yang sudah mati ini bekerja dengan cara memicu sistem imunitas tubuh untuk menghasilkan antibodi yang berguna selanjutnya jika pasien terserang penyakit flu dengan virus/ antigen. Setiap dosis vaksin mati saat ini mengandung 15 g virus influenza A H1N1, H3N2, dan virus influenza B contohnya flubio. Untuk virus influenza tipe C karena jarang mengalami mutasi dan sifatnya yang tidak terlalu berbahaya bagi manusia dan tidak menyebabkan pandemic maka virus tipe C tidak memiliki vaksin khusus. Vaksin mati diperkirakan mempunyai efikasi protektivitas 60-90% pada anak-anak dan orang dewasa, dan lebih rendah pada orang tua. Vaksin ini sudah diakui sangat aman dan ditoleransi dengan sangat baik. Karena terjadinya mutasi shift atau drift pada protein HA dan NA virus influenza tidak dapat diramal, maka WHO mengorganisasi sistem surveilans influenza secara global untuk memilih virus influenza A H1N1 dan H3N2 dan virus influenza B yang mangalami mutasi drift yang terakhir untuk dipakai membuat vaksin trivalen. Pemilihan virus dilakukan antara bulan Februari dan April setiap tahun, kemudian vaksin diproduksi, dan didistribusikan bulan September atau Oktober pada tahun yang sama. Hal ini untuk mencegah agar pembuatan vaksin jangan sampai terlambat seperti pada pandemi-pandemi yang lalu. Ada 2 tipe vaksin yaitu TIV (Trivalent Inactived Influenza Vaccine) dan QIV (Quadrivalent Inactived Influenza).Trivalent berisi 2 virus influenza tipe A (H1N1 dan H3N2) dan 1 virus influenza tipe B. tersedia dalam bentuk: Standard-dose trivalent shots (IIV3) yang diproduksi dengan menumbuhkan virus didalam telur. Beberapa ada yang diperbolehkan untuk semua umur. Tetapi ada juga yang disetujui hanya untuk umur 6 bulan keatas. Intradermal trivalent shot, disuntikkan lewat kulit bukan otot dan menggunakan jarum suntik yang lebih kecildibanding yang biasanya. Untuk umur 18-64 tahun. Trivalent shots dosis tinggi, untuk umur 65 tahun keatas Trivalent shot yang mengandung virus yang tumbuh dari kultur sel, untuk 18 tahun ke atas. Trivalent shot rekombinana (egg-free), untuk umur 18 tahun keatas.Vaksin flu quadrivalent yang untuk melawan 2 jenis influenza a dan 2 jenis influenza b yang tersedia adalah : Quadrivalent flu shot dan Quadrivalent nasal spray vaccine, untuk umur 2 sampai 49 tahun.

4.2 Mekanisme Kerja Antivirus Virus influenza tipe A dilengkapi dengan 3 protein: kanal ion M2, lektin hemaglutinin dan enzim sialidase. Biasanya, virus influenza menuju ke target sel inang dengan menggunakan hemaglutinin untuk mengenali dan menempel pada sel inang. Kemudian virus masuk melalui endositosis, kemudian fusi terjadi dan mesin-mesin sel inang digunakan untuk memproduksi bagian virus yang dibutuhkan. Sintesis protein dan partikel virus selanjutnya yang dipasang di sel inang mempersiapkan virion untuk proses budding keluar dari sel inang. Enzim sialidase membelah residu Neu5Ac baik dari glikoprotein virion yang baru disintesis dan permukaan sel inang. Aksi sialidase memungkinkan kumpulan virion baru untuk keluar dari sel inang yang sudah terinfeksi sehingga bisa menginfeksi sel inang baru. Baik hemaglutinin dan sialidase sudah di jadikan sebagai target potensial obat anti-influenza. Misalnya zanamivir dan oseltamivir yang memblok kerja dari sialidase dan secara signifikan menghambat mekanisme rilis. Obat golongan adamantan memblok kanal ion M2 contohnya amantadin dan rimantadin.terakhir, ribavirin juga diga dapat menghambat replikasi virus dengan beraksi pada fungsi RNA polimerase.

Daftar PustakaDas, Kaylan, 2010. Structures of Influenza A Proteins and Insights into Antiviral Drug Targets. Nature Structural & Molecular Biology. 11 April 2010.Radji, Maksum, 2006. Avian Influenza A (H5N1): Patogenesis, Pencegahan dan Penyebaran Pada Manusia. Majalah Ilmu Kefarmasian Vol III, No 2. Hal 59-60 Setiawan, I Made, 2008. Vaksin Virus Influenza. Majalah Kedokteran Indonesia, Vol 58, No 12. Hal 519Tortora, Gerard. J, 2013. Microbiology : An Introduction 11th edition. Pearson Education : Illinois,USA.http://www.cdc.gov/flu/about/qa/flushot.htm http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC521833/http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2794490/http://www.cdc.gov/flu/about/viruses/types.htm http://viralzone.expasy.org/viralzone/all_by_species/80.html http://viralzone.expasy.org/viralzone/all_by_species/6.htmlhttp://viralzone.expasy.org/viralzone/all_by_species/81.html