Peran peradangan dalam patogenesis osteoartritis: temuan terbaru dan interpretasi

Jeremy Sokolove dan Christin M. Lepus

Abstrak: Osteoarthritis (OA) secara tradisional telah diklasifikasikan sebagai arthritis PERADANGAN, namun dikotomi antara arthritis inflamasi dan degeneratif menjadi kurang jelas dengan pengakuan sejumlah proses kekebalan yang sedang berlangsung dalam sendi OA dan sinovium. Sinovitis didefinisikan sebagai peradangan pada membran sinovial dan karakteristik inflamasi arthritidies klasik. Semakin dikenal adalah adanya sinovitis dalam proporsi yang signifikan dari pasien dengan OA primer, dan berdasarkan pengamatan ini, penelitian lebih lanjut telah pergi untuk melibatkan peradangan sendi dan sinovitis dalam patogenesis OA. Namun, OA klinis bukanlah satu penyakit tetapi merupakan jalur akhir yang umum sekunder banyak faktor predisposisi, terutama usia, trauma sendi, biomekanik diubah, dan obesitas. Bagaimana proses biokimia dan mekanis seperti berkontribusi pada karakteristik kegagalan bersama progresif OA terkait erat dengan interaksi kerusakan sendi, respon kebal terhadap kerusakan yang dirasakan, dan negara selanjutnya peradangan kronis mengakibatkan propagasi dan perkembangan menuju fenotipe diakui sebagai klinis OA. Ulasan ini akan membahas berbagai data yang berkembang mengarah ke hipotesis kami saat ini mengenai peranan aktivasi kekebalan dan inflamasi pada OA onset dan perkembangan. Meskipun OA dapat mempengaruhi setiap sendi, paling sering lutut, pinggul, tulang belakang, dan tangan, ulasan ini akan berfokus terutama pada OA lutut karena ini adalah sendi yang paling baik ditandai oleh epidemiologi, pencitraan, dan studi translasi menyelidiki asosiasi peradangan dengan OA Kata Kunci:. Osteoarthritis, peradangan, Imunitas bawaan

PengantarKlasifikasi osteoarthritis (OA) sebagai arthritis PERADANGAN merupakan konsekuensi disayangkan dari pengamatan awal mencatat sedikit leukosit dalam cairan sinovial OA dibandingkan dengan rheumatoid arthritis (RA), arthritis reaktif, dan bahkan arthritis septik.Meskipun klasifikasi ini, peneliti dekade lalu diamati peradangan sinovial dalam apa yang disebut 'pasca-trauma' sinovitis [Soren dkk. 1976], dan histopatologi serupa telah dijelaskan antara setidaknya subset dari pasien dengan apa yang sekarang ditunjuk OA primer . Mengingat ini penghargaan yang lebih besar untuk sinovitis pada pasien dengan OA, peradangan sekarang telah sangat terlibat dalam patogenesis OA [Scanzello dan Goldring, 2012]. Ini tidak berarti bahwa semua OA patogenesis berhubungan dengan sinovium. Sebaliknya, sinovitis kemungkinan proses sekunder disebabkan oleh aktivasi kekebalan bawaan berikut tulang rawankerusakan yang menyediakan link penting dalam rantai inisiasi dan propagasi OA.

OA berhubungan dengan faktor risiko beberapa, terutama usia, trauma sendi, biomekanik diubah, dan obesitas [Felson, 2006]. Mengingat etiologi kompleks, OA tidak harus dianggap sebagai penyakit tunggal, melainkan sebagai titik akhir klinis berbagai gangguan yang menyebabkan kegagalan akhirnya satu atau lebih sendi tubuh. Bahkan, bukti menunjukkan bahwa perubahan patologis karakteristik saham OA jalur akhir yang umum yang beroperasi untuk melestarikan kerusakan sendi dan akhirnya gagal. Fitur kunci dari jalur akhir yang umum menghubungkan proses biokimia dan mekanik kegagalan sendi yang progresif adalah subjek dari tinjauan ini. Fokus akan dikhususkan untuk interaksi antara kerusakan jaringan lokal dan sistem kekebalan tubuh, yangu ltimately mengarah ke keadaan kelas rendah, radang sendi kronis yang mendorong perkembangan menuju fenotipe diakui sebagai OA klinis.

Tidak seperti RA, di mana penyakit-memodifikasi obat antirematik (DMARDs) telah merevolusi pengobatan [Singh et al. 2012], terapi yang digunakan untuk mengelola OA dibatasi untuk mengontrol rasa sakit, tanpa agen hingga saat ini disetujui untuk pencegahan

atau pengobatan perkembangan penyakit OA . Mengingat beban cacat tinggi di antara pasien dengan OA, ada kebutuhan besar untuk mengembangkan penyakit-memodifikasi obat osteoarthritis (DMOADs), dan peningkatan pemahaman tentang jalur inflamasi yang mengarah ke onset dan perkembangan OA bisa memungkinkan pengembangan terapi bertarget.

Memahami osteoarthritis sebagai penyakit radangMungkin langkah pertama dalam memahami OA sebagai penyakit inflamasi mengakui peradangan yang tidak eksklusif untuk RA dan lainnya inflamasi arthritidies klasik.Studi awal pada RA, menggunakan jaringan OA dan cairan sebagai pembanding, mencatat secara dramatis meningkatkan tingkat protein inflamasi pada RA [Farahat et al1993;. Nettelbladt dan Sundblad, 1959; Smith et al 1997.]. Meskipun sebagian besar dibayangi oleh kelainan histologis dan biokimia lebih jelas di RA, bahkan beberapa dari studi ini bersejarah dari sedini 1959 mengungkapkan peningkatan kadar protein plasma inflamasi baik dalam darah dan cairan sinovial pasien dengan OA [Nettelbladt dan Sundblad, 1959: 148 ]. Para penulis menyarankan bahwa, "Ini mungkin menunjukkan bahwa jenis perubahan permeabilitas dalam jaringan sinovial yang sama pada kedua penyakit (OA dan RA), meskipun perubahan ini jauh lebih ditandai rheumatoid arthritis '[Nettelbladt dan Sundblad, 1959: 148] . Sering menggunakan cairan OA dan jaringan sebagai kontrol untuk RA boleh dibilang telah diperkuat gagasan meresap OA sebagai arthritis PERADANGAN, mungkin mengarah ke pengawasan yang OA jaringan dan cairan sinovial, bila dibandingkan dengan cairan 'normal' atau jaringan, sangat diperkaya untuk protein plasma, komponen pelengkap [Gobezie et al. 2007], dan sitokin [Sohn et al. 2012]. Dalam beberapa tahun terakhir lapangan telah datang untuk menghargai bahwa, setidaknya dalam beberapa kasus, tingkat sinovitis antara OA dan jaringan RA dapat muncul hampir tidak bisa dibedakan [Haraoui et al. 1991]. Studi-studi paradigma berubah telah membebaskan OA dari reputasinya sebagai anoninflammatory, 'keausan' arthritis, kemungkinan mengubah cara di mana peneliti dan dokter memikirkan dan mengobati penyakit.

Menggunakan alat-alat modern dan teknik, kelompok kami telah lebih jauh ditandai mediator inflamasi pada OA dan RA cairan sinovial serta OA, RA, dan normal serum [Sohn et al. 2012].Temuan kami mencerminkan orang Nettelbladt dan Sundblad [Nettelbladt dan Sundblad, 1959]. Gambar 1 adalah heatmap menunjukkan peningkatan bertahap dalam tingkat sitokin inflamasi dari plasma normal, OA plasma, cairan sinovial OA, untuk RA plasma, dan akhirnya ke RA cairan sinovial. Meskipun RA jelas terkait dengan tingkat yang lebih tinggi peradangan, OA tidak berarti suatu kondisi 'PERADANGAN'.

Beberapa studi lain memberikan dukungan tambahan untuk pengamatan bahwa inflamasi sistemik dikaitkan dengan OA. Ini termasuk analisis epidemiologi kunci menunjukkan bahwa kadar serum protein C-reaktif (CRP) yang berkaitan erat dengan keberadaan dan perkembangan lutut OA [Spector dkk. 1997]. Tambahan studi telah mengesankan menunjukkan korelasi positif antara tingkat serum CRP dan bukti histologis sinovitis dan sinovial cairan interleukin-6 (IL-6) pada saat penggantian sendi [Pearle et al. 2007]. Pengamatan ini sangat menyarankan bahwa peradangan sistemik diamati pada OA adalah setidaknya sebagian mencerminkan peradangan sinovial lokal.

Osteoartritis dini: peradangan sinovial mendahului perubahan strukturalBidang klinis Pra sering menganggap OA menjadi kondisi terwujud dengan kehilangan tulang rawan yang signifikan dan penyempitan ruang sendi. Bahkan, American College saat kriteria klasifikasi Rheumatology untuk OA memerlukan kehadiran perubahan radiografi pembesaran tulang dan pembentukan osteofit [Altman et al. 1986]. Sekarang jelas bahwa peradangan hadir dalam sendi OA baik sebelum perkembangan perubahan radiografi signifikan. Kombinasi modalitas pencitraan sensitif serta visualisasi arthroscopic langsung telah menyarankan bahwa, bahkan pada tahap awal, sebelum terlihat degenerasi tulang rawan terjadi, OA sudah merupakan penyakit inflamasi. Dalam satu studi, arthroscopies seri dilakukan pada lutut dengan gejala namun preradiographic OA menunjukkan hubungan yang jelas antara kehadiran sinovitis dan perkembangan masa depan kehilangan tulang rawan medial [Ayral et al. 2005].Studi menggunakan magnetic resonance imaging (MRI) dengan atau tanpa peningkatan kontras telah sama menunjukkan hubungan antara 

 

 

Gambar 1. Sitokin inflamasi yang berhubungan dengan osteoarthritis. Tingkat sitokin Relatif dalam serum dan cairan sinovial (SF) sampel dari pasien dengan osteoarthritis (OA) atau rheumatoid arthritis (RA) dan dalam sampel serum dari individu yang sehat (sera normal). Tingkat sitokin diukur dengan multipleks immunoassay berbasis manik. Sampel dari pasien individu tercantum di atas heatmap, dan sitokin individu terdaftar di sebelah kanan heatmap yang β-NGF, β faktor pertumbuhan saraf,. CTACK, kulit T-sel menarik kemokin, FGF, faktor pertumbuhan fibroblast, GM-CSF , granulosit makrofag colony-stimulating factor, GRO α, onkogen pertumbuhan diatur α, G-CSF, granulosit colony-stimulating factor, HGF, hepat faktor pertumbuhan ocyte, IFN, interferon, IL, interleukin, IL-1ra, interleukin-1 reseptor antagonis, IL-2R α,interleukin-2 reseptor α rantai, IP-10, interferon γ diinduksi protein 10; LIF, leukemia inhibitory factor, MCP, protein chemotactic monosit, M-CSF, mac rophage colony-stimulating factor, MIG, monokine diinduksi oleh interferon γ, MIP-1, protein inflamasi makrofag, SCF, faktor sel induk, SCGF-β, sel induk faktor pertumbuhan β, SDF-1 α, stroma sel yang diturunkan faktor 1 α, VEGF, faktor pertumbuhan endotel vaskular. (R eproduced dari Sohn et al. [2012] dengan               Beberapa penelitian tambahan mendukung pengamatan peradangan pada tahap awal OA. Dalam salah satu penelitian terhadap 70 jaringan sinovial yang mencakup berbagai radiografi keparahan OA, peradangan sinovial parah diamati pada 31% pasien. Khususnya, peradangan sinovial hadir dalam banyak subyek dengan penyakit radiografi minimal [Haywood et al. 2003].Benito dan rekan melanjutkan untuk membandingkan OA awal dan akhir dan menunjukkan peningkatan infiltrasi sel mononuklear dan berlebih dari mediator inflamasi pada awal dibandingkan dengan akhir penyakit [Benito et al. 2005].Akhirnya, dalam sebuah kohort pasien tanpa bukti radiografi OA yang tengah menjalani meniscectomy arthroscopic untuk memperbaiki cedera meniscal traumatis, radang sinovial tercatat pada 43% pasien dan dikaitkan dengan rasa sakit yang lebih parah dan fungsi praoperasi skor [Scanzello et al. 2011] . Studi-studi ini, menunjukkan peradangan sinovial yang signifikan dalam OA awal, menunjukkan jendela kesempatan mungkin ada di mana penyakit-memodifikasi intervensi menargetkan proses peradangan mungkin paling manjur untuk pencegahan dan pengobatan OA.

Meskipun sinovium bukan satu-satunya jaringan yang terlibat dalam peradangan OA terkait, itu adalah situs utama kotor dan mikroskopis inflamasi perubahan [Sellam dan Berenbaum, 2010] dan dengan demikian menjadi fokus utama ulasan ini. Sinovium ini biasanya dua sampai tiga lapisan sel tebal dengan kurangnya terkenal sel-sel inflamasi.Namun, dalam pengaturan peradangan ada sering ditandai hiperplasia dari sel-sel lapisan sinovial dengan infiltrasi sel-sel inflamasi yang terutama terdiri dari makrofag tetapi juga sejumlah kecil tetapi diukur dari sel T dan B [Bondeson et al 2010.], Sel mast [ Dean et al. 1993] dan sel-sel pembunuh alami [Skrzeczynska-Moncznik et al.2009]. Terutama, tingkat infiltrasi sangat heterogen, beberapa pasien memiliki radang menyerupai yang diamati pada RA, sementara yang lain menunjukkan minimal inflamasi dan terutama degeneratif histopatologi [Benito et al 2005.].

Perlu dicatat bahwa peran penting dari sinovitis sekali tidak termasuk keterlibatan tulang rawan dan kondrosit dalam patogenesis OA baik awal atau akhir. Produk kerusakan tulang rawan dalam cairan sinovial serta microfissures di tulang rawan artikular yang hadir jauh sebelum degenerasi apapun dapat dicatat dengan menggunakan teknologi MRI saat ini atau visualisasi arthroscopic bruto [Mow et al 1974;. Pauli et al 2011.]. Seperti dijelaskan kemudian, peristiwa degradasi kartilago awal mungkin sebenarnya memainkan peran pendorong dalam pengembangan peradangan dalam sendi OA dan khususnya sinovium OA.

Peradangan kronis, tingkat rendah set panggung untuk penyakit kronisData berkembang untuk menunjukkan bahwa dalam subset besar pasien dengan OA, peradangan kronis tingkat rendah merupakan pendorong utama degenerasi sendi yang sedang berlangsung. Hal ini menjadi jelas bahwa tambahan banyak penyakit fisiologis penuaan setidaknya terkait, jika tidak terkait langsung, dengan peradangan kronis tingkat rendah. Dalam aterosklerosis, peradangan kronis melanggengkan dan memperluas dalam plak aterosklerosis mengakibatkan pecahnya plak akhirnya dan kejadian vaskular akut seperti infark miokard atau stroke [Libby, 2002]. Demikian pula, periodontitis adalah proses inflamasi kronis akibat tidak hanya di gigi tetapi juga berpotensi meningkatkan tingkat penyakit jantung aterosklerotik, diduga ada kaitannya dengan dimulai secara lokal inflamasi sistemik [Hasturk et al. 2012]. Dua penyakit degeneratif tambahan umum dengan usia lanjut dan terkait dengan aktivasi kekebalan bawaan dan peradangan tingkat rendah adalah degenerasi makula terkait usia [Telander, 2011] dan penyakit Alzheimer [Wyss-Coray, 2006]. Mengingat perannya dalam berbagai penyakit kronis, peradangan kronis harus dianggap sebagai pendorong utama degenerasi progresif dalam OA sendi.

Perkembangan peradangan kronis di OA berikut trauma sendi atau berlebihan dapat dipahami sebagai setan, siklus swadaya kerusakan jaringan lokal, peradangan, dan perbaikan, sehingga OA sendi telah disamakan dengan luka kronis [Scanzello et al. 2008]. Kerusakan awal, akibat, subakut, atau kronis cedera akut, menginduksi respon inflamasi lokal patologis yang mengakibatkan hilangnya tulang rawan lebih lanjut dan cedera sendi progresif dari waktu ke waktu. Hipotesis ini digambarkan pada Gambar 2. Biomekanik penting bagi perkembangan OA karena kerusakan kronis dari kekacauan sebelum mekanik (seperti air mata meniscal atau ekstrusi), berlebihan, hipermobilitas, atau misalignment anatomi dapat menghasilkan berkelanjutan kerusakan kelas rendah [Andriacchi et al 2004;. Englund et al. 2008]. Namun, dalam paradigma saat peradangan kronis, kekacauan mekanik adalah faktor merangsang.

Bagaimana proses mekanis menginduksi peradangan dan menyebarkan? Tampaknya tidak mungkin bahwa cedera yang terisolasi, bahkan dengan resultan ketidakstabilan mekanik kronis, bisa saja mengakibatkan proses inflamasi kronis karakteristik OA. Dengan demikian, harus ada faktor-faktor yang dapat mentransduksi peristiwa mekanik menjadi sinyal inflamasi mengabadikan. Faktor-faktor ini akan menjadi fokus pembahasan kita berikutnya.

Imunitas bawaan pada osteoartritis: kerusakan memicu api peradangan seperti RA, OA tidak tampak berhubungan dengan respon imun yang kuat adaptif. Namun, aktivasi sistem imun bawaan adalah fitur utama dari kedua penyakit. Imunitas bawaan mengacu pada tuan rumah respon kekebalan yang disebabkan oleh reseptor pengenalan pola berubah-ubah (PRRS) yang merespon pola dilestarikan di alam, termasuk, namun tidak terbatas pada, yang diperkenalkan oleh patogen seperti bakteri, virus, dan jamur [Kawai dan Akira, 2010]. PRRS terdiri dari beberapa keluarga permukaan sel, endosomal, dan reseptor sitosolik. Satu keluarga yang ditandai adalah toll-like receptors (TLRs) [Kawai dan Akira, 2010]. Selain pola mikroba, PRRS juga mengakui beberapa

 trauma sendi atau berlebihan, hasil kerusakan jaringan dalam produksi pola molekul kerusakan terkait (meredam), termasuk tulang rawan matriks ekstraseluler (ECM) produk rusak dan alarmins intraseluler yang sinyal melalui reseptor pengenalan pola pada makrofag sinovial, fibroblast seperti synoviocytes (FLS) , atau kondrosit untuk menginduksi produksi lokal mediator inflamasi. Peradangan yang disebabkan angiogenesis dan peningkatan hasil permeabilitas pembuluh darah dalam masuknya berikutnya Plasma Protein juga mampu berfungsi sebagai meredam. Produksi akut dan kronis mediator inflamasi mempromosikan degradasi kartilago lanjut baik secara langsung atau tidak langsung melalui induksi mereka enzim proteolitik, memperkuat lingkaran setan aktivasi kekebalan bawaan pada osteoarthritis.

'sinyal bahaya' endogen yang dihasilkan dari kelompok jaringan molekul yang dikenal sebagai kerusakan (atau bahaya) kerusakan. Dengan demikian, selain yang disebut pola molekuler patogen terkait (meredam). Kedua pola molekul yang terkait (PAMPs), ada PAMPs dan sinyal meredam pada sistem kekebalan tubuh ada yang lain, bahkan berpotensi lebih beragam, keadaan stres membutuhkan respon protektif terhadap

http://tab.sagepub.com  85

baik infeksi pertempuran atau memulai proses perbaikan.

Karena daftar meredam bawaan panjang dan tumbuh cepat, diskusi lengkap adalah di luar lingkup dari kajian ini. Namun, ada ada pendek, meskipun lagi memperluas, daftar molekul terlibat dalam respon imun bawaan dalam sendi yang rusak, masing-masing berpotensi berkontribusi terhadap peradangan kronis diamati pada OA. Molekul tersebut mencakup produk pemecahan dari matriks ekstraseluler rusak (ECM) termasuk fibronektin [Okamura et al. 2001] dan Hyaluronan [Termeer et al, 2002.], Serta dikenal [van Lent et al 2012.] Dan novel plasma meredam [Sohn et al 2012], yang menjadi meningkat pada cairan sinovial sekunder untuk eksudasi vaskular (Tabel 1)..

Matriks ekstraselular yang berasal pola molekul kerusakan terkaitECM kerusakan di mana-mana pada lokasi inflamasi, termasuk OA sendi [Evans et al. 1981]. Sebuah pengamatan awal oleh Homandberg dan rekan menyarankan bahwa produk pemecahan ECM bisa meningkatkan peradangan dan tulang rawan kehilangan [Homandberg dan Hui, 1996]. Bahkan sebelum kebangkitan kepentingan dalam sistem kekebalan tubuh bawaan dan apresiasi yang luas dari PRRS, ia mengamati bahwa fragmen yang berasal dari pemecahan fibronektin, saat disuntikkan ke lutut kelinci remaja, mengakibatkan kerusakan tulang rawan yang dibuktikan dengan hilangnya proteoglikan [Homandberg et al. 1993]. Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa fragmen fibronektin disebabkan produksi sitokin proinflamasi, termasuk tumor necrosis factor α (TNF α) dan IL-1 β, serta matriks metaloproteinase MMP1 dan MMP3, mediator sekarang dikenal untuk terlibat dalam chondrolysis [Homandberg dan Hui, 1996]. Pengamatan Homandberg mendukung model di mana kerusakan yang mengakibatkan kerusakan ECM menghasilkan BASAH s mampu menghasut respon inflamasi lokal yang mengakibatkan chondrolysis lanjut dan pelepasan tambahan produk pecahan ECM. Khususnya, beberapa produk pemecahan ECM tambahan telah terlibat sebagai meredam [Midwood et al 2009;. Okamura et al, 2001;. Schaefer et al 2005;. Termeeret al, 2002.] Dalam mediasi kerusakan sendi, termasuk tenascin C [Midwood et al. 2009] dan asam hyaluronic [Liu-Bryan dan Terkeltaub 2010].

Pola molekul protein plasma kerusakan terkaitSelain kerusakan ECM, situs dari kerusakan jaringan dan inflamasi yang ditandai dengan kebocoran pembuluh darah dan eksudasi protein plasma [Stahel et al. 2007] mampu bertindak sebagai meredam, termasuk fibrinogen [Smiley et al. 2001]. Survei proteomik cairan sinovial OA dilakukan oleh kelompok kami [Sohn et al 2012.] Dan lain-lain [Gobezie et al 2007.]Mengamati peningkatan kadar banyak protein plasma dalam cairan sinovial OA. Kami mengevaluasi potensi dari sejumlah protein plasma untuk bertindak sebagai meredam dalam elisitasi dari resp onse inflamasi. Kami mengamati bahwa kelompok memilih protein plasma, termasuk Gc-globulin, α 1-mikroglobulin, dan α 2-macroglobulin, yang mampu merangsang produksi makrofag TLR4 tergantung sitokin inflamasi dan faktor pertumbuhan yang terlibat dalam OA, termasuk TNF α, IL -6, IL-1 β, dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) [Sohn et al. 2012]. Dengan demikian, selain produksi lokal meredam dalam pengaturan cedera sendi, tampaknya ada masuknya berikutnya mediator inflamasi yang dihasilkan dari inflammatio n-dan kebocoran vaskular damageinduced yang lebih merambat respon inflamasi intra-artikular dan kerusakan tulang rawan.

Alarmins intraselulerProtein intraseluler dilepaskan dari sel stres, rusak, atau nekrotik dapat bertindak sebagai sumber potensial ketiga meredam. Ini 'alarmins intraseluler', biasanya diasingkan dalam sel, dapat sinyal kepada sistem kekebalan tubuh ketika dilepaskan dari diaktifkan, stres, atau sel-sel mati [Foell et al. 2007]. Alarmins intraseluler terlibat dalam OA meliputi kotak kelompok-mobilitas tinggi protein 1 (HMGB-1) [Liu-Bryan dan Terkeltaub 2010] dan keluarga S100 protein [van Lent et al. 2012]. Satu serangkaian penelitian oleh Van Prapaskah dan rekan menunjukkan peran potensial dari keluarga S100 protein dalam peradangan OA terkait. Analisis kedua OA manusia sinovium serta sinovium yang berasal dari hewan model OA mengungkapkan peningkatan kadar S100A8 dan S100A9 [van Lent et al. 2012]. Dalam studi vitro lanjut menunjukkan kemampuan protein untuk menginduksi TLR4 tergantung tulang rawan katabolisme melalui upregulation mediator katabolik, termasuk

MMPs 1, 3, 9, dan 13, serta sitokin proinflamasi IL-6 dengan downregulation seiring ECM komponen aggrekan dan kolagen tipe II [Schelbergen et al. 2012]. Selain itu, tingkat keparahan penyakit berkurang pada hewan S100A9-kekurangan dengan collagenaseinduced OA [van Lent et al. 2012].

Kristal sebagai kerusakan terkait pola molekulKristal anorganik mikroskopis, termasuk kalsium fosfat dasar (BCP) dan kalsium pirofosfat dihidrat (CPPD) kristal, sering diamati dalam cairan sinovial osteoarthritic dan jaringan. Pada saat penggantian sendi untuk OA parah, hampir semua sendi menunjukkan deposisi tulang rawan mengandung kalsium kristal [Rosenthal, 2011]. Pemeriksaan 150 lutut pada otopsi oleh Gordon dan rekan menemukan bukti kristal CPPD di 93% dari pasien dengan OA parah, tetapi hanya 24% dari mereka dengan minimal atau tidak OA. Selain itu, mereka menunjukkan hubungan kalsifikasi radiografi dengan kehadiran patologis sinovitis [Gordon et al. 1984]. Meskipun keberadaan chondrocalcinosis radiografi tidak dikaitkan dengan tingkat peningkatan kehilangan tulang rawan oleh MRI [Neogi et al. 2006], kurangnya presisi dalam identifikasi chondrocalcinosis serta kesulitan dalam identifikasi radiografi jenis kristal tertentu mungkin tidak cukup mewakili kontribusi kalsium yang mengandung kristal peradangan OA terkait.

Mendukung peran iuran potensi kristal kalsium untuk perkembangan OA banyak studi menunjukkan bahwa kalsium yang mengandung kristal mempromosikan peradangan melalui interaksi mereka dengan berbagai komponen dari sistem kekebalan tubuh bawaan. Peran untuk kedua TLRs dan reseptor Nodlike (NLRs) dalam menengahi inflamasi kalsium yang mengandung kristal yang telah ditunjukan. Kristal CPPD mampu menginduksi produksi kondrosit oksida nitrat secara TLR2 tergantung [LiuBryan et al. 2005].Selanjutnya, studi oleh Martinon dan rekan telah demonstr diciptakan bahwa kristal CPPD juga melibatkan inflammasome NLRP3 dalam makrofag untuk menginduksi aktivasi caspase1-dimediasi dan rilis berikutnya sitokin proinflamasi IL-1 β dan IL-18 [Martinon et al. 2006]. Demikian pula, inflammasome NLRP3 telah menunjukkan n untuk mendorong peradangan oleh BCP kristal [Pazar et al. 2011]. Mediator inflamasi lain disebabkan oleh BCP termasuk prostaglandin [Morgan et al 2004.], MMPs [McCarthy dan Cheung, 1994], dan S100A8 [Cunningham et al 2012.], Baru-baru ini terlibat dalam patogenesis OA [van Lent et al. 2012] BASAH .

Selain kristal kalsium, studi terbaru mengidentifikasi hubungan kuat antara kadar asam urat cairan sinovial dan perkembangan radiografi OA [Denoble et al. 2011], memberikan peran potensial untuk urat yang cid untuk berkontribusi dalam proses inflamasi dan degradasi kartilago pada OA. Mendukung hipotesis ini adalah demonstrasi bahwa monosodium urat (MSU) kristal induser ampuh IL-1 β oleh NLRP3 inflammasome [Martinon et al. 2006]. Demikian pula, MS U kristal telah dibuktikan untuk meningkatkan produksi TLR4mediated dari IL1 β melalui caspase-1 dimediasi proses [Giamarellos-Bourboulis et al. 2009]. Dengan demikian, pengamatan ini menunjukkan bahwa asam urat larut atau kristal dapat perdana respon imun bawaan untuk meredam OA terkait, banyak yang diketahui agonis TLR. Dukungan tidak langsung untuk peran peradangan kristal-induced di OA diberikan oleh uji coba secara acak dari 60 wanita dengan OA di mana pengobatan dengan colchicine dikaitkan dengan perbaikan gejala nyeri OA terkait [Aran et al. 2011].

Mediator seluler dari imunitas bawaanBanyak jenis sel dalam sendi memiliki PRRS mampu menanggapi meredam. Meskipun banyak aktivasi kekebalan bawaan dan produksi sitokin dalam OA adalah disebabkan aksi makrofag sinovial [Bondeson et al. 2006, 2010], ada juga peran iuran langsung untuk sel-sel lain dari sendi, termasuk fibroblast seperti syoviocytes ( FLS) dan kondrosit.

FLS berkontribusi terhadap patogenesis OA dengan bertindak sebagai mediator antara peradangan lokal. Studi telah menunjukkan bahwa OA FLS menghasilkan sitokin inflamasi seperti TNF α, IL-1 β, dan mediator chondrolytic seperti MMPs. Selain itu, percobaan kokultur menyelidiki interaksi antara FLS dan chrondrocytes telah menunjukkan kemampuan FLS yang diturunkan IL-1 β dan TNF α untuk menginduksi degradasi kartilago[Steenvoorden et al. 2007]. Dukungan lebih lanjut untuk peran FLS sebagai mediator dari respon imun bawaan meliputi kemampuan mereka untuk merespon baik sitokin inflamasi serta TLR ligan [Ospelt et al. 2004]. Selain itu, sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwa cairan sinovial dari pasien dengan OA termodulasi respon

FLS dini untuk TLR2 dan TLR4 ligan melalui larut CD14 (sCD14). Penelitian ini juga mengamati peningkatan kadar sCD14 di OA cairan sinovial [Nair et al 2012.], Menunjukkan bahwa sCD14 mungkin faktor lain yang mempromosikan peradangan kekebalan tubuh bawaan pada sendi OA.Keterlibatan kondrosit sebagai mediator peradangan OA terkait didukung oleh penelitian yang menunjukkan upregulation TLRs, termasuk TLR2 dan TLR4 di lokasi OA kartilago lesi [Kurokidkk. 2010]. Signaling melalui reseptor oleh ligan masing-masing sangat menginduksi respon katabolik dalam kondrosit [Kim et al 2006;. Liu-Bryan dan Terkeltaub 2010]. Selanjutnya, paparan budaya eksplan tulang rawan TLR-mengaktifkan fibronektin fra gments menginduksi chondrolysis dimediasi oleh regulator autokrin metabolisme tulang rawan, termasuk IL-1, IL-6, TNF α,dan MMP3 [Homandberg dan Wen, 1998;. Homandberg et al, 1998 ].

Pelengkap pada osteoartritisSelain kontribusi PRRS, activatio n dari sistem komplemen merupakan satu lagi mekanisme kekebalan tubuh bawaan dimana OA peradangan dan kerusakan tulang rawan dapat diperbanyak.Proteomik analisis oleh kelompok kami [Sohn et al. 2012] dan lainnya [Gobezie et al. 2007] mengungkapkan peningkatan kadar berbagai komponen pelengkap dalam osteoarthritic dibandingkan dengan cairan sinovial sehat. Selain itu, dalam OA sinovium, upregulation komplemen gen efektor dan downregulation inhibitor pelengkap ditunjukkan relatif terhadap kontrol normal [Wang et al. 2011]. Dukungan lebih lanjut untuk peran pelengkap dalam patogenesis OA disediakan oleh studi hewan di mana tikus kekurangan melengkapi efektor C5 dan C6 dilindungi dalam model eksperimental OA, sedangkan penyakit diperparah pada tikus kekurangan CD59, inhibitor permukaan sel membran Serangan complex (MAC), C5b-9 [Wang et al.2011]. Aktivasi komplemen oleh tulang rawan ECM komponen fibromodulin dan aggrekan diinduksi perakitan MAC [Wang et al. 2011], yang baik melalui chondrolysis langsung maupun induksi sublytic jalur sinyal inflamasi mempromosikan kerusakan tulang rawan lebih lanjut dan produksi produk pemecahan ECM, mengabadikan siklus melengkapi aktivasi.  Terutama, komponen ECM lainnya telah dibuktikan untuk mengaktifkan komplemen, termasuk tulang rawan oligomer matriks protein [Happonen et al. 2010], osteoadherin, dan chondroadherin [Sjoberget al. 2009].

Aktivasi kekebalan yang disebabkan oleh stres mekanikMekanisme lain yang potensial memberikan kontribusi untuk peradangan kronis, meskipun tidak klasikdianggap sebagai bagian dari imunitas bawaan, adalah kemampuan kekuatan mekanik langsung menginduksi produksi mediator inflamasi dari tulang rawan dan sinovium [LOESER 2006].Namun, adanya kerusakan tulang rawan halus pada situs kekuatan mekanik juga bisa dikaitkan dengan pelepasan meredam peradangan-inducing dari kerusakan ECM atau kematian sel nekrotik.

Mediator inflamasi pada osteoartritisFaktor inflamasi larut termasuk sitokin, kemokin, adipokines, neuropeptida, dan mediator inflamasi lipid telah terlibat dalam patogenesis OA. Pembahasan dan Tabel 2 berikut memberikan gambaran dari mediator ini.

SitokinFaktor inflamasi larut seperti sitokin adalah pusat untuk proses yang paling inflamasi, dan beberapa sitokin telah terlibat dalam patogenesis OA. Studi yang dilakukan oleh Kaneko dan rekan mengamati peningkatan kadar IL-6 dan IL-8 di OA serum dan cairan sinovial [Kaneko et al 2000.], Dan bekerja dari kelompok kami [Sohn et al 2012.] (Gambar 1) mengidentifikasi peningkatan kadar repertoar besar sitokin dalam darah dan cairan sinovial pasien dengan OA. Demikian pula, bekerja dengan Scanzello dan rekan menunjukkan peningkatan kadar cairan sinovial IL-15 di awal OA lutut. Selain itu, mereka mengungkapkan korelasi positif antara tingkat cairan sinovial IL-15 dengan jumlah sel CD8 T dalam membran sinovial dan tingkat cairan sinovial MMP1, MMP3, dan IL-6 [Scanzello et al. 2009].

Walaupun kontribusi sitokin ini untuk OA patogenesis tidak ys Alwa jelas, banyak penelitian in vitro mendukung peran katabolik keseluruhan untuk sitokin meningkat pada sendi OA. IL-1 dan TNF α β sinyal, yang berpuncak pada aktivasi nuclear factor κ B dan protein 1 faktor transkripsi penggerak, dapat menginduksi autokrin p roduksi IL-1 β dan TNF α serta ekspresi mediator inflamasi dan chrondrolytic penting lainnya, termasuk MMP1, MMP9, MMP13, oksida nitrat, prostaglandin E2 (PGE2), dan IL-6 [Attur et al. 1998]. Peran IL-6 pada OA adalah kontroversial. Tinggikan d pada lokasi inflamasi, IL-6 telah ditunjukkan untuk mengaktifkan sel B, sel T, dan memediasi perekrutan sel-sel inflamasi ke situs peradangan [Gabay 2006]. Selain itu, IL-6 blokade reseptor berkhasiat dalam pengobatan RA [Jones et

al. 2010]. Namun, dalam model zymosan diinduksi peradangan sendi, IL-6 diamati untuk memainkan peran ganda dengan mengurangi hilangnya proteoglikan pada fase akut tetapi meningkatkan pembentukan osteofit dalam fase kronis [van de Loo et al. 1997]. Kelompok yang sama juga menunjukkan bahwa tikus kekurangan IL-6 ditampilkan peningkatan tingkat kehilangan tulang rawan dalam model penuaan spontan OA [de Hooge et al 2005.], Sekali lagi menunjukkan peran pelindung potensial untuk IL-6 dalam pengembangan OA.

Selain kemampuan sitokin inflamasi untuk menginduksi katabolisme tulang rawan, banyak sitokin juga dapat mempromosikan perkembangan OA oleh proses anabolik menghambat penting untuk tulang rawan homeostasis [Goldring et al 1994;. Saklatvala, 1986]. Sebagai contoh, IL-1 β telah ditunjukkan untuk menghambat produksi tulang rawan ECM komponen, termasuk aggrekan [Pfander et al. 2004] dan jenis II dan IX kolagen [Goldring et al. 1988].

AdipokinesSelain sitokin tradisional, kelas baru larut mediator KNO wn sebagai adipokines telah dikaitkan dengan OA [Conde et al. 2011]. -Disebut demikian karena mereka terutama (meskipun tidak secara eksklusif) yang berasal dari jaringan adiposa, adipokines, termasuk leptin [Ku et al. 2009], telah dikaitkan dengan kejadian OA dan tingkat keparahan. Peran adiponektin kurang jelas. Satu studi mengamati peningkatan kadar adiponektin pada pasien dengan penyakit erosif dibandingkan dengan penyakit nonerosive [Filkova et al 2009.], Sementara yang lain menunjukkan peran pelindung untuk adiponectin di OA [Chen et al 2006;. Honsawek dan Chayanupatkul 2010].Juga mendukung peran adipokines di OA beberapa penelitian in vitro menunjukkan kemampuan adipokines termasuk leptin, adiponektin, visfatin, dan resistin untuk menginduksi mediator inflamasi dan chondrolysis [Conde et al. 2011]. Studi terbaru menunjukkan peran iuran untuk adipokines dalam pengembangan peradangan yang berhubungan dengan obesitas dan sindrom metabolik [Qatanani et al. 2009]. Dengan demikian, studi epidemiologi di atas menunjukkan adipokines peningkatan dalam serum osteoarthritic mungkin menyarankan satu mekanisme potensial dimana obesitas meningkatkan risiko OA [Felson et al. 1988]. Namun, hubungan antara obesitas dan OA lutut dapat dikacaukan oleh biomekanik diubah juga dikaitkan dengan obesitas.

Walaupun kontribusi yang tepat dari lemak dan adipokines untuk OA patofisiologi masih harus diklarifikasi, beberapa studi terbaru telah menyelidiki peran infrapatellar bantalan lemak sebagai mediator lokal nyeri dan inflamasi pada OA. Bantalan lemak infrapatellar berasal dari lutut pasien dengan OA telah diamati tidak hanya berisi adipocytes tetapi juga meningkatkan jumlah makrofag, limfosit, dan granulosit [Clockaerts et al. 2010]. Studi eksplan pad lemak telah menunjukkan kemampuan jaringan ini untuk memproduksi dan mengeluarkan sejumlah besar leptin dan adiponektin [Hui et al. 2012] serta inflamasi mediator seperti VEGF, TNF α, dan IL-6 [Ushiyama et al. 2003].Selain itu, OA bantalan lemak sangat diinervasi oleh neuron kecil-serat C yang berisi mediator neuroinflammatory dan vasodilator Zat P yang menengahi tidak hanya sensasi rasa sakit, tetapi juga langsung bekerja pada berbagai sel kekebalan tubuh dan sistem vaskular sitokin proinflamasi untuk menginduksi (IL -1 β dan TNF α) produksi dan kebocoran pembuluh darah masing-masing [Bohnsack et al. 2005]. Dengan demikian, jaringan lemak lokal dalam sendi termasuk infrapatellar bantalan lemak dapat menyediakan sumber nasional Addi mediator inflamasi seperti adipokines dan neuropeptida, serta lebih mediator larut klasik peradangan seperti IL-1 β, TNF α, dan IL- 6.

Prostaglandin, leukotrien, dan mediator lipid lainnyaEnzim siklooksigenase-2 (CO X-2) diregulasi dalam jaringan sendi meradang dan bertanggung jawab untuk produksi peningkatan mediator lipid termasuk prostaglandin seperti PGE2 di OA sendi [Martel-Pelletier et al 2003.]. Studi menunjukkan bahwa berlebih dari COX-2 kemungkinan disebabkan oleh mediator proinflamasi seperti IL-1 β, TNF α, dan IL-6, serta melalui TLR4 stimulasi [Geng et al. 1995]. Ada sebenarnya literatur yang luas di luar lingkup ulasan ini menunjukkan bahwa PGE2 terlibat dalam peradangan, apoptosis, angiogenesis, dan mungkin perubahan struktural yang menjadi ciri penyakit rematik, yang ditinjau baik di tempat lain oleh Martel-Pelletier dan rekannya [Martel-Pelletier et al. 2003].

The jalur biosintesis prostaglandin memproduksi dimulai dengan produksi asam arakidonat oleh enzim fosfolipase A2. Selain generasi prostaglandin oleh enzim COX, asam arachadonic dapat dikonversi ke kelas lain mediator lipid dikenal sebagai leukotrien melalui aksi dari keluarga enzim lipoxygenase. Mediator ini, terutama leukotrien B4 (LTB4) dan LTC4 metabolit, yang diproduksi oleh sinovium OA dan pada tingkat lebih rendah OA tulang dan tulang rawan [Wittenberg dkk. 1993]. Selain perannya sebagai kemoatraktan leukosit kuat

[Casale et al. 1992], LTB4 telah ditunjukkan untuk merangsang TNF α dan IL-1 produksi β dari manusia OA eksplan sinovial [Dia et al. 2002].

Pencitraan untuk mengidentifikasi peradangan: alat epidemiologi dan klinis yang potensial Meskipun evaluasi patologis mungkin tetap standar emas untuk mengidentifikasi adanya peradangan i n OA, invasi yang sinovial biopsi (atau kebutuhan untuk menunggu sampai waktu intervensi bedah seperti artroplasti sendi) membatasi kesempatan untuk belajar terapi baru yang potensial untuk OA. Namun, teknologi pencitraan telah maju secara signifikan dan sekarang memberikan pengganti yang berguna untuk identifikasi dan kuantisasi peradangan sinovial.Andalan pencitraan sinovial telah MRI, dengan studi awal menunjukkan adanya edema sumsum tulang sepanjang lutut medial atau lateral memprediksi perkembangan OA dalam kompartemen masing-masing [Felson et al. 2003]. Perlu dicatat bahwa medial lesi sumsum tulang yang terlihat terutama pada pasien dengan kaki varus sementara lesi lateral terlihat terutama pada orang dengan kaki valgus, dan risiko yang dilemahkan 37-52% setelah penyesuaian untuk penyelarasan ekstremitas. Dengan demikian, malalignment dan kelainan mekanik, meskipun mungkin tidak efektor peradangan, jelas merupakan pertanda baik pengembangan peradangan dan propagasi OA patologi.

Sumsum tulang edema dapat menjadi penanda yang berguna peradangan sendi, tetapi apakah itu sendiri terkait dengan peradangan sendi atau kerusakan lokal mengakibatkan propagasi jelas. Beberapa berpendapat bahwa sumsum tulang edema merupakan proses inflamasi lokal pada antarmuka tulang-tulang rawan dan bahwa interaksi ini membentuk unit fungsional yang bila gila oleh kerusakan atau peradangan, yang terlibat dalam inisiasi OA [Lories dan Luyten 2011]. Dengan demikian peran utama potensial dari stres yang berlebihan pada antarmuka tulang-tulang rawan mungkin belum menjadi memulai, jika tidak mekanisme pendorong dalam pengembangan OA. Pengamatan peningkatan kadar sitokin inflamasi dalam unit tulang-tulang rawan di situs dari dukungan OA awal hipotesis ini [Lories dan Luyten, 2011]. Menariknya, salah satu penelitian kecil langsung menyelidiki histopatologi MRI lesi sumsum tulang pada saat artroplasti total sendi tidak mengamati peradangan tingkat rendah, namun, temuan dominan lebih konsisten dengan lokal infarctio n seperti yang ditunjukkan oleh kebocoran pembuluh darah dan reaksi fibrinoid lokal dengan inklusi trombus [Hunter et al. 2009]. Satu peringatan yang jelas adalah tahap akhir di mana lesi ini diperoleh. Khususnya, bagaimanapun, baik nekrosis seluler dan kebocoran pembuluh darah dapat menyediakan sumber meredam mampu memberikan kontribusi bagi peradangan berkelanjutan.

Pekerjaan lebih lanjut di MRI kini langsung dievaluasi sinovium sendi untuk perubahan patologis peradangan. Penelitian sebelumnya dari MRI yang kontras gadolinium tidak dimanfaatkan menyimpulkan bahwa kehadiran sinovitis di sejumlah situs di (infrapatellar bantalan lemak, daerah suprapatellar dan interkondilaris) bersama dikaitkan dengan peningkatan nyeri.Khususnya, kehadiran sinovitis dengan kriteria ini tidak dikaitkan dengan kehilangan tulang rawan di masa depan tindak lanjut MRI [Bukit et al. 2007]. Kelompok yang sama melakukan studi lain di mana kehadiran efusi sinovitis bersama, diidentifikasi tanpa menggunakan kontras, dikaitkan dengan risiko kehilangan tulang rawan berikutnya pada 30 bulan. Menariknya, studi lain oleh Pelletier dan rekannya juga mengamati hubungan kecil tapi signifikan secara statistik dari sinovitis MRI noncontrastenhanced dengan kehilangan volume tulang rawan hanya 60 hari kemudian oleh ulangi MRI [Pelletier et al 2008.].

Baru-baru ini, pencitraan telah bergerak menuju penggunaan kontras ditingkatkan MRI (CE-MRI). Sebuah studi baru-baru ini membandingkan translasi non-CE-MRI dan CE-MRI menunjukkan bahwa meskipun urutan T2-tertimbang noncontrast bisa mengidentifikasi cairan dan volume efusi, hanya CE-MRI mampu mendeteksi andal sinovitis menurut referensi sinovial biopsi [Loeuille et al. 2011].

Perlu dicatat bahwa MRI bukan satu-satunya metodologi pencitraan sedang dikembangkan untuk evaluasi dan kuantisasi sinovitis pada OA. Sebuah studi baru-baru ini membandingkan CE-MRI dan kekuasaan USG Doppler (PD-AS) mencatat bahwa PD-AS memiliki sensitivitas superior dibandingkan dengan non-CE-MRI tetapi tidak CE-MRI. Terutama, penggunaan peningkatan kontras untuk PD-AS itu bahkan berpotensi lebih sensitif dari CE-MRI untuk identifikasi efusi sinovitis sebagaimana didefinisikan dalam penelitian ini [Lagu et al. 2008].