VASKULITIS

Definisi

Vaskulitis adalah proses klinikopatologi dicirikan oleh peradangan dan kerusakan

pembuluh darah. Lumen pembuluh darah biasanya turut serta, dan ini dikaitkan dengan

iskemia jaringan yang dipasok oleh pembuluh darah yang terlibat. Sebuah kelompok yang

luas dan heterogen dari sindrom merupakan hasil dari proses ini, karena setiap jenis, ukuran,

dan lokasi pembuluh darah mungkin terlibat. Vaskulitis dan konsekuensi-konsekuensinya

mungkin manifestasi utama atau satu-satunya penyakit; alternatif lain, vaskulitis dapat

menjadi komponen sekunder primer lain penyakit. Vaskulitis bisa terbatas pada satu organ

tunggal, seperti kulit, atau mungkin secara simultan melibatkan beberapa sistem organ.

Klasifikasi

Ciri utama dari sindrom vaskulitis sebagai sebuah kelompok adalah kenyataan bahwa

ada banyak heterogenitas pada saat yang sama karena ada tumpang tindih cukup besar di

antara mereka. Sifat heterogenitas dan tumpang tindih ini di samping kurangnya pemahaman

tentang pathogenesis sindrom ini telah menjadi halangan besar untuk pengembangan sebuah

sistem yang koheren dalam klasifikasi untuk penyakit ini.

Tabel 1. Sindrom Vaskulitis

Patofisiologi dan patogenesis

Secara umum, sebagian besar sindrom vasculitis diasumsikan dimediasi setidaknya

sebagian oleh mekanisme immunopathogenik yang terjadi dalam respon terhadap rangsangan

antigen tertentu (Tabel 306-2). Namun, bukti yang mendukung hipotesis ini adalah untuk

bagian yang paling tidak langsung dan mungkin mencerminkan epifenomena sebagai lawan

untuk kausal yang benar. Selanjutnya, tidak diketahui mengapa beberapa individu mungkin

mengembangkan vasculitis dalam menanggapi rangsangan antigen tertentu, sedangkan yang

lainnya tidak. Sangat mungkin bahwa sejumlah faktor yang terlibat dalam ekspresi tertinggi

dari sebuah sindrom vaskulitis. Hal ini termasuk predisposisi genetik, paparan lingkungan,

dan mekanisme yang berkaitan dengan respon imun terhadap antigen tertentu.

Kekebalan Patogen- Formasi Kompleks

Vaskulitis umumnya dianggap dalam kategori yang lebih luas dari penyakit kompleks

imun yang mencakup serum dan beberapa penyakit jaringan ikat, yang sistemik lupus

erythematosus adalah prototipenya. Meskipun deposisi kompleks imun di dinding pembuluh

darah, mekanisme patogenik yang paling luas diterima dari vaskulitis, peran penyebab

kekebalan kompleks belum jelas dipastikan dari sebagian besar sindrom vaskulitis. Imun

kompleks yang beredar tidak perlu menghasilkan deposisi kompleks di pembuluh darah

dengan vaskulitis berikutnya, dan banyak pasien dengan vaskulitis aktif tidak memiliki bukti

kompleks imun beredar atau disimpan. Antigen yang sebenarnya terkandung di kompleks

imun tubuh jarang ditemukan pada sindrom vaskulitis. Dalam hal ini, antigen hepatitis B

telah diidentifikasi baik dalam sirkulasi dan disimpan di kompleks imun subset dari pasien

dengan vaskulitis sistemik, terutama di polyarteritis nodosa. Sindrom mixed

cryoglobulinemia sangat terkait dengan infeksi virus hepatitis C; hepatitis C virion dan

kompleks antigen-antibodi hepatitis C virus telah diidentifikasi dalam cryoprecipitates pasien

ini. Mekanisme kerusakan jaringan di kompleks-mediated imun vasculitis mirip yang

diuraikan untuk penyakit serum. Dalam model ini, kompleks antigen-antibodi terbentuk

kelebihan antigen dan disimpan di dinding pembuluh darah dimana permeabilitas telah

ditingkatkan oleh vasoaktif amina seperti histamin, bradikinin, dan leukotrien dilepaskan dari

platelet atau dari sel mast sebagai hasil dari mekanisme pemicu IgE.

Pengendapan kompleks imun menghasilkan aktivasi komponen komplemen,

khususnya C5a, yang sangat chemotactic untuk neutrofil. Sel-sel ini kemudian menyusup ke

dinding pembuluh darah, melakukan phagositosis imun kompleks, dan melepaskan enzim

intrasitoplasma mereka, yang merusak dinding pembuluh darah. Karena proses menjadi

subakut atau kronis, sel mononuklear menyusup ke dinding pembuluh darah. Hal utama pada

sindrom ini menghasilkan kompromi dari lumen pembuluh darah dengan perubahan iskemik

pada jaringan yang dipasok oleh pembuluh darah yang terlibat. Beberapa variabel dapat

menjelaskan mengapa hanya beberapa jenis kompleks imun menyebabkan vaskulitis dan

mengapa hanya pembuluh darah tertentu yang terpengaruh dalam individu pasien. Hal ini

termasuk dalam kemampuan sistem retikuloendotelial untuk menghilangkan kompleks imun

yang beredar dalam darah, ukuran dan sifat fisikokimia kompleks imun, derajat relatif

turbulensi aliran darah, tekanan hidrostatik intravaskuler di pembuluh darah yang berbeda,

dan integritas yang ada sebelumnya dari endotelium pembuluh darah.

Antineutrophil Citoplasma Antibodi (Anca)

Anca adalah antibodi yang digunakan dalam melawan protein tertentu dalam butiran

sitoplasma neutrofil dan monosit. Autoantibodi ini hadir dalam pasien dengan jumlah yang

besar, dengan sindrom vaskulitis sistemik tertentu, khususnya Wegener’s granulomatosis dan

polyangiitis mikroskopis, dan pada pasien dengan glomerulonefritis nekrosis dan cresent.

Terdapat dua kategori utama Anca berdasarkan target yang berbeda untuk antibodi.

Terminologi Anca sitoplasma (c-Anca) mengacu ke diffuse, pola pewarnaan granular

sitoplasma diamati oleh mikroskop immunofluorescence saat antibodi serum mengikat

indikator neutrofil. Proteinase-3, proteinase serin 29-kDa yang netral hadir dalam butiran

azurophilic neutrofil, adalah antigen c-Anca utama. Lebih dari 90% pasien dengan Wegener’s

granulomatosis aktif khas memiliki antibodi terdeteksi untuk proteinase-3. Terminologi Anca

perinuklear (p-Anca) mengacu pada sesuatu yang lebih lokal perinuklear atau ‘nuclear

staining pattern’ sebagai indicator neutrofil. Target utama untuk p-Anca adalah menghasilkan

myeloperoxidase enzim; target lain yang dapat menghasilkan pola p-Anca dari pewarnaan

termasuk elastase, cathepsin G, laktoferin, lisozim, dan bactericidal/ protein yang

meningkatkan permeabilitas. Namun, hanya antibodi untuk myeloperoxidase yang

meyakinkan berkaitan dengan vaskulitis. Antibodi Antimyeloperoxidase telah dilaporkan ada

pada beberapa pasien dengan polyangiitis mikroskopis, sindrom Churg-Strauss, cresent

glomerulonefritis, sindrom Goodpasture’s, dan Wegener’s granulomatosis. Sebuah p-Anca

staining pattern yang bukan karena antibody antimyeloperoxidase telah dikaitkan dengan

entitas nonvaskulitis seperti rematik dan penyakit autoimun nonrheumatik, inflammatory

bowel disease, obat-obatan tertentu, dan infeksi seperti bakterial endokarditis dan infeksi

saluran nafas pada pasien dengan cystic fibrosis.

Tidak jelas bagaimana pasien dengan sindrom vaskulitis menghasilkan antibodi untuk

myeloperoxidase atau proteinase-3, sedangkan antibodi seperti ini jarang terjadi pada

penyakit inflamasi dan penyakit autoimun lainnya. Ada sejumlah observasi in vitro yang

menyarankan kemungkinan mekanisme dimana antibodi ini dapat berkontribusi pada

patogenesis sindrom vaskulitis. Proteinase-3 dan myeloperoxidase yang berada di butir

azurophilic dan lisosom dari resting neutrofil dan monosit, di mana mereka tampaknya tidak

dapat diakses untuk serum antibodi. Namun, ketika neutrofil atau monosit yang distimulasi

oleh tumor nekrosis faktor (TNF) atau interleukin (IL) 1, proteinase-3 dan myeloperoxidase

memindahkan mereka ke membran sel dimana dapat berinteraksi dengan Anca ekstraselular.

Neutrofil kemudian berdegranulasi dan menghasilkan oksigen reaktif yang dapat

menyebabkan kerusakan jaringan. Selanjutnya, Anca neutrofil yang diaktifkan dapat

membunuh sel-sel endotel in vitro. Aktivasi neutrofil dan monosit oleh Anca juga

menginduksi pelepasan sitokin proinflamasi seperti IL-1 dan IL- 8. Namun, sejumlah

observasi klinis dan laboratorium menentang peran patogen utama untuk Anca. Pasien

mungkin mendapat Wegener‘s granulomatosis tanpa adanya Anca; jumlah absolut dari titer

antibodi tidak berkorelasi dengan baik dengan penyakit; dan pasien dengan Wegener’s

granulomatosis dalam kondisi remisi dapat terus memiliki tinggi antiproteinase 3 (c-Anca)

titer selama bertahun-tahun. Dengan demikian, peran autoantibodies di patogenesis vaskulitis

sistemik masih belum jelas.

Respon Limfosit T Patogen dan Formasi Granuloma

Selain untuk mekanisme kompleks imun mediated klasik dari vasculitis sama halnya

dengan Anca, mekanisme immunopathogenik lain mungkin terlibat dalam kerusakan

pembuluh darah. Yang paling menonjol di antaranya hipersensitivitas tipe delayed dan cedera

imun cell-mediated sebagaimana tercermin dalam histopatologi dari vaskulitis

granulomatosa. Namun, kompleks imun itu sendiri dapat memicu respons granulomatosa. Sel

endotel pembuluh darah dapat mengekspresikan molekul HLA kelas II yang ikut teraktivasi

oleh sitokin seperti interferon (IFN). Hal ini memungkinkan sel-sel ini untuk berpartisipasi

dalam reaksi imun seperti interaksi dengan limfosit T CD4 dengan cara yang mirip dengan

antigen makrofag. Sel endotel dapat mengeluarkan IL-1, yang dapat mengaktifkanT limfosit

dan memulai proses kekebalan atau menyebar in situ dalam pembuluh darah. Selain itu, IL-1

dan TNF inducer yang poten dari endothrllial-lucocyte adhesion molecule 1 (Elam-1) dan

molekul adhesi sel vaskuler 1 (VCAM-1), yang dapat meningkatkan perlekatan leukosit pada

sel-sel endotel di dinding pembuluh darah. Mekanisme lain seperti sitotoksisitas seluler

langsung, antibodi diarahkan terhadap komponen pembuluh darah, atau sitotoksisitas seluler

tergantung antibody telah diusulkan dalam beberapa jenis penyebab kerusakan pembuluh

darah. Namun, tidak ada bukti yang meyakinkan untuk mendukung kontribusi mereka

sebagai penyebab patogenesis salah satu sindrom vasculitis yang dikenal.

Diagnosis

Diagnosis vasculitis sering dipertimbangkan dalam setiap pasien dengan penyakit

sistemik yang sulit dijelaskan. Namun, ada beberapa kelainan klinis yang ketika muncul baik

sendiri atau dalam kombinasi kelainan lain harus menyarankan diagnosis vaskulitis. Hal ini

termasuk pada purpura yang teraba (palpable purpura), infiltrat paru dan hematuria

mikroskopis, peradangan kronis sinusitis, multipleks mononeuritis, kelainan iskemik yang

tidak jelas, dan glomerulonefritis dengan bukti penyakit multisistem. Sejumlah penyakit

nonvaskulitis juga dapat menghasilkan beberapa atau seluruh kelainan. Dengan demikian,

langkah pertama dalam hasil pemeriksaan dari pasien dengan dugaan vasculitis untuk

mengecualikan penyakit lain yang menghasilkan manifestasi klinis yang dapat meniru

vaskulitis. Sangat penting untuk menyingkirkan penyakit menular dengan fitur yang tumpang

tindih tersebut dari vaskulitis, terutama jika pasien kondisi klinis yang memburuk dengan

cepat dan pengobatan imunosupresif secara empiris sedang dijalankan. Setelah penyakit yang

meniru vasculitis telah disingkirkan, pemeriksaan selanjutnya harus mengikuti serangkaian

langkah-langkah progresif yang menentukan diagnosis vasculitis dan menentukan kategori

sindrom vaskulitis. Pendekatan ini cukup penting terutama karena beberapa sindrom

vaskulitis membutuhkan terapi agresif dengan glukokortikoid dan sitotoksik agen, sementara

sindrom lain biasanya selesai dengan spontan dan membutuhkan pengobatan simptomatis

saja. Diagnosis definitif vaskulitis dibuat pada biopsi jaringan yang terlibat. Hasil ‘blind’

biopsi organ tanpa bukti subjektif atau objektif dengan keterlibatan yang sangat rendah, harus

dihindari. Ketika sindrom seperti polyarteritis nodosa, Takayasu arteritis, atau Vaskulitis

sistem saraf pusat terisolasi diduga, angiogram dengan dugaan keterlibatan organ harus

dilakukan. Namun, angiograms tidak harus dilakukan secara rutin saat pasien hadir dengan

vaskulitis kulit lokal dengan tidak ada indikasi klinis keterlibatan organ dalam.

Pemeriksaan klinis, laboratorium, biopsi, dan radiografi biasanya memungkinkan

kategorisasi yang tepat untuk kea rah sindrom spesifik, dan terapi mana yang tepat harus

dimulai sesuai untuk informasi ini. Jika ditemukan antigen yang menngarahkan ke diagnosis

vasculitis, antigen harus dihilangkan bila mungkin. Jika vaskulitis berhubungan dengan

penyakit yang mendasarinya seperti infeksi, neoplasma, atau penyakit jaringan ikat, penyakit

yang mendasari harus diobati. Jika sindrom tidak berkurang setelah menghilangkan antigen

yang ditemukan atau pengobatan penyakit yang mendasarinya, atau jika tidak ada penyakit

yang mendasari dikenali, pengobatan harus dimulai sesuai dengan kategori sindrom

vaskulitis. Pilihan pengobatan akan dipertimbangkan di bawah sindrom individu, dan prinsip-

prinsip umum terapi akan dipertimbangkan.

Gb.1 Algoritma pendekatan diagnosis pada pasien dengan dugaan vaskulitis

Prinsip Pengobatan

Setelah diagnosis vasculitis telah ditetapkan, keputusan mengenai strategi terapeutik

harus dibuat. Sindrom vaskulitis mewakili derajat penyakit yang bervariasi dengan berbagai

tingkat keparahan. Oleh karena potensi efek samping tertentu obat terapeutik mungkin cukup

besar, maka rasio risiko-lawan-keuntungan dari setiap pendekatan terapeutik harus ditimbang

dengan hati-hati. Pendekatan terapeutik spesifik yang dibahas di atas untuk sindrom

vaskulitis individu; namun, prinsip-prinsip umum tertentu mengenai terapi harus

dipertimbangkan. Di satu sisi, glukokortikoid dan / atau terapi sitotoksik harus segera

diterapkan pada penyakit dimana disfungsi sistem organ ireversibel dan morbiditas dan

kematian yang tinggi telah jelas. Wegener’s granulomatosis adalah prototipe dari vaskulitis

sistemik yang parahdimana membutuhkan pendekatan terapeutik. Di sisi lain, jika

memungkinkan, terapi agresif dihindari untuk manifestasi vaskulitis yang jarang

mengakibatkan disfungsi sistem organ ireversibel dan yang biasanya tidak respon terhadap

terapi. Sebagai contoh, vaskulitis kulit idiopatik biasanya menyelesaikan dengan pengobatan

simptomatis, dan program berkepanjangan glukokortikoids jarang menghasilkan manfaat

pada klinis. Agen sitotoksik belum terbukti bermanfaat dalam vaskulitis kulit idiopatik, dan

efek sampingnya umumnya lebih besar dari efek yang menguntungkan. Glukokortikoid harus

dimulai pada orang-orang vasculitis sistemik yang tidak dapat dikategorikan secara khusus

atau yang tidak ada terapi standar, terapi sitotoksik harus ditambahkan pada penyakit hanya

bila tidak dijumpai respon yang memadai atau jika hanya dapat mencapai kondisi remisi dan

dipertahankan dengan rejimen glukokortikoid yang toksik. Ketika remisi tercapai, salah satu

harus terus-menerus digunakan untuk tapering off glucocorticoids ke terapi alternatif harian

dan menghentikannya bila memungkinkan. Bila menggunakan obat sitotoksik, harus

berdasarkan pilihan atas data yang mendukung keberhasilan dari obat yang tersedia untuk

penyakit itu, tingkat keterlibatan organ, dan profil toksisitas obat.

Dokter harus benar-benar sadar akan efek samping toksik agen terapeutik yang

bekerja. Banyak efek samping terapi glukokortikoid rendah dalam frekuensi dan durasi pada

pasien dengan regimen alternative harian dibandingkan dengan rejimen sehari-hari. Ketika

diberikan siklofosfamid berkepanjangan dalam dosis 2 mg/kg per hari untuk periode waktu

yang panjang (satu untuk beberapa tahun), Insiden terjadinya sistitis adalah minimal 30% dan

kejadian kanker kandung kemih paling sedikit 6%. Kanker kandung kemih dapat terjadi

beberapa tahun setelah penghentian terapi siklofosfamid, karena itu, pemantauan untuk

kanker kandung kemih harus terus menerus pada pasien yang telah menerima program

berkepanjangan siklofosfamid sehari-hari. Menginstruksikan pasien untuk mengambil

siklofosfamid sekaligus di pagi hari dengan sejumlah besar cairan sepanjang hari untuk

maintenance, tidak biasa dalam rejimen kronis yang diberikan dalam dosis rendah. Permanen

infertilitas dapat terjadi baik pada pria maupun wanita. Supressi sumsum tulang adalah

toksisitas penting siklofosfamid dan dapat diamati selama tapering off glucocorticoid dari

waktu ke waktu, bahkan setelah periode pengukuran stabil. Pemantauan jumlah darah

lengkap setiap 1 sampai 2 minggu selama pasien menerima cyclophosphamide secara efektif

dapat mencegah cytopenias. Jika jumlah darah putih (leukosit) dijaga pada_3000/L, dan

pasien tidak menerima glukokortikoid harian, kejadian yang mengancam jiwa, infeksi

oportunistik rendah. Namun, leukosit bukanlah prediksi yang akurat tentang semua risiko

infeksi oportunistik, dan infeksi dengan Pneumocystis carinii dan jamur tertentu dapat dilihat

dalam menghadapi leukosit yang dalam batas normal, terutama pada pasien yang menerima

glukokortikoid. Semua pasien vaskulitis yang tidak alergi terhadap sulfa dan yang menerima

glukokortikoid harian dalam kombinasi dengan obat sitotoksik harus menerima trimetoprim-

sulfametoksazol sebagai profilaksis terhadap infeksi P.carinii. Akhirnya, perlu ditekankan

bahwa setiap pasien adalah unik dan membutuhkan individu-pengambilan keputusan. Garis

besar di atas seharusnya melayani sebagai kerangka kerja untuk memandu pendekatan

terapeutik, namun fleksibilitas harus dilakukan agar dapat memberikan efikasi terapi

maksimal dengan minimal efek samping dalam setiap pasien.