Adakah yang Baru Dalam Terapi Melasma dan Freckles?

(What’s New on : Melasma and Freckles Treatment)

Edwin Giovanni Lukito*, Suswardana**

* Dokter Muda pada Kepaniteraan Klinik FK UPH / Rumkital Marinir Cilandak

** Sub Bagian I.K.K.K Rumkital Marinir Cilandak

Jl. Raya CIlandak KKO, Kelurahan Cilandak Timur, Kecamatan Pasar Minggu

Jakarta Selatan 12760

ABSTRAK

Melasma dan freckles merupakan gangguan pigmen yang paling umum dan mengganggu yang sering

dijumpai pada klinik dermatologi. Penyebabnya masih belum diketahui, namun ada banyak faktor yang

memungkinkan. Penyakit ini terkenal karena sulit untuk diobati dan memiliki kecenderungan untuk

kambuh. Terapi topikal yang ada dan paling sering digunakan adalah hydroquinone dan kombinasi triple

dengan tretinoin dan kortikosteroid, yang dianggap sebagai standar. Selain itu, asam azelaic, kojic acid,

arbutin, asam askorbat, asam glikolat dan salisilat juga telah dicoba dengan keberhasilan yang terbatas.

Namun, beberapa agen topikal baru diselidiki potensinya sebagai agen hypopigmenting. Namun, uji coba

lebih lanjut diperlukan untuk mempelajari efikasi dan keamanan sebelum mereka dapat lebih

direkomendasikan. Artikel ini membahas agen baru dan juga tentang chemical peeling baru dan laser

dalam mengobati kondisi ini.

Kata Kunci : Melasma, Freckles, Terapi

ABSTRACT

Melasma and freckles are the most commonly encountered pigment disorder in clinical dermatology. The

exact cause is still unknown, but there were many factors. The disease is well known because it is

difficult to treat and has a tendency to relapse. Topical therapies are available and most commonly used is

the triple combination of hydroquinone and tretinoin and a corticosteroid, which is considered as the

standard. In addition, azelaic acid, kojic acid, arbutin, ascorbic acid, glycolic acid and salicylic has also

been tried with limited success. However, some new topical agent being investigated for its potential as

hypopigmenting agent. However, further testing is needed to study the efficacy and safety before they can

be recommended. This article discusses new agents and also about the new chemical peels and laser in

treating this condition

Keywords : Melasma, Freckles, Treatment

Pendahuluan

Melasma dan freckle adalah penyakit kelainan pigmentasi kulit yang diakibatkan oleh

gangguan pada melanosit, berupa yang ditandai dengan makula hiperpigmentasi pada area wajah

yang terpajan sinar matahari. Hiperpigmentasi ini sering terjadi pada kulit wanita dan dapat

dipengaruhi oleh faktor-faktor genetik, pengaruh sinar matahari, kehamilan, penggunaan hormon

kontrasepsi dan kosmetik.1,2

Pengobatan memerlukan waktu yang cukup lama, karena bersifat kronis residitif. Kontrol

yang teratur serta kerja sama yang baik antara penderita dan dokter yang menanganinya. Terapi

melasma dan freckles bertujuan untuk mencegah perluasan lesi, mencegah atau mengurangi

tingkat keparahan, mengurangi area yang terkena, memperbaiki kerusakan kosmetik, dan

mempersingkat waktu penyembuhan dengan efek samping yang lebih sedikit. Penggunaan tabir

surya dapat membantu melindungi kulit dari sinar UV sedangkan pengobatan topikal efektif

untuk mempercerah kulit yang mengalami melasma.1,2

Sejauh ini terapi pada melasma dan freckle meliputi kombinasi dari obat seperti

Hydroquinone, tretinoin, dan kortikosteroid merupakan pilihan utama, selain itu dapat juga

dipilih terapi alternative menggunakan chemical peeling, terapi laser, dan intense pulsed light

therapy. Namun sejauh ini rekurensi dari kedua penyakit tersebut yang diterapi melalui topikal

dan prosedural masih dinilai tinggi3. Dan hal ini masih belum sesuai dengan tujuan dari terapi

penyakit tersebut.

Jenis-jenis Melasma

Lesi memiliki variasi warna dari cokelat muda sampai tua berwarna hitam kecoklatan dan

mempengaruhi daerah wajah dengan pola yang berbeda. Tiga pola distribusi pigmentasi yaitu :

Centrofacial, malar, dan mandibula.Pola centrofacial melibatkan pipi, hidung, dahi, bibir atas,

dan dagu. Pola malar melibatkan pipi dan hidung. Pola mandibular melibatkan ramus

mandibula.1

Dengan pemeriksaan lampu Wood, melasma dapat diklasifikasikan ke dalam empat tipe

histologis sesuai dengan kedalaman pigmen. Pada tipe epidermal, pigmentasi muncul lebih

intens di bawah pemeriksaan lampu Wood. Melanin didistribusikan ke seluruh epidermis,

pengobatan topikal dapat bekerja dengan baik. Pada tipe dermal, pigmentasi tidak intens dengan

cahaya Wood. Pigmentasi ini disebabkan banyak melanophages dalam dermis. Pada tipe

campuran, lampu Wood mengintensifkan pigmentasi di beberapa daerah sementara daerah lain

tetap tidak berubah. Tipe keempat terdapat pada pasien berkulit gelap. Perlu diketahui bahwa

pemeriksaan lampu Wood tidak bermanfaat pada pasien berkulit gelap. 1

Berdasarkan riwayat, melasma juga dapat diklasifikasikan ke dalam jenis transient dan

resisten. Jenis transien menghilang dalam waktu satu tahun dari penghentian rangsangan

hormonal seperti kehamilan atau pil kontrasepsi oral. Jenis resisten terus menetap lebih dari satu

tahun setelah stimulus hormonal dihapus dan biasanya disebabkan oleh sinar UV dan faktor

lainnya. 1

Terapi Melasma dan Freckles

Terapi Topikal

Kebanyakan kasus melasma diterapi dengan agen topikal, Pengobatan topikal digunakan

selama beberapa bulan sebelum manfaat klinis yang signifikan dapat terlihat. Agen topikal jauh

lebih efektif dalam jenis melasma epidermal.4

Hydroquinone

Hydroquinone dipakai dengan konsentrasi 2-5% untuk terapi melasma. Hidroquinone

menghambat konversi dari dopa terhadap melanin dengan menghambat aktifitas dari tirosinase. ,

Efek sampingnya adalah dermatitis kontak iritan atau alergi.2,4 Selain itu Hydroquinone baru saja

dilaporkan memiliki komponen cytotoxic dan mutagenic pada beberapa mamalia, sebagai

akibatnya Hydroquinone mulai dilarang dibeberapa negara, hydroquinone sebagai agen

depigmenting juga mulai digantikan oleh methimazole, dan hasilnya dinilai memuaskan terutama

pada melasma yang resisten terhadap hydroquinone.5

Methimazole

Methimazole adalah agen antitiroid oral dan telah digunakan pada manusia dan ketika

diaplikasikan secara topikal, dapat menghambat sintesis melanin dan menyebabkan depigmentasi

kulit pada hewan laboratorium serta subyek manusia. Juga dilaporkan dua pasien melasma

dengan resistensi hydroquinone yang berhasil diobati dengan krim methimazole. Penggunaan

cream methimazole 5% sekali sehari menghasilkan peningkatan yang signifikan dari melasma di

kedua pasien setelah 8 minggu. Kemanjuran methimazole untuk pengobatan melasma serta

keuntungan dibandingkan agen depigmenting lainnya (non-mutagenik, non-sitotoksik dan

tingginya tolerabilitas) menunjukkan bahwa methimazole topikal dapat ditambahkan ke

pengobatan anti-melasma.5

Tretinoin

Tretinoin 0,1% terutama digunakan sebagai terapi tambahan atau terapi kombinasi. Krim

tersebut juaga dipakai pada malam hari karena pada siang hari dapat terjadi fotodegradasi.2,4

Tretinoin 0,025% dengan kombinasi Hydroquinone 4% merupakan kombinasi yang baik untuk

terapi melasma epidermal, pada penelitian dinyatakan bahwa penggunaan kombinasi ini selama

12 minggu dapat menimbulkan kepuasan pasien, meski terdapat beberapa efek samping yang

timbul akibat pengobatan.6

Asam azeleat

Pengobatan dengan asam azaleat 20% selama 6 bulan memberikan hasil yang baik. Efek

sampingnya berupa rasa panas, gatal dan eritema ringan.2 Pada penelitian perbandingan asam

azeleat 20% dinilai lebih efektif untuk terapi melasma ringan dibandingkan dengan

hydroquinone 4% untuk terapi melasma ringan dan hasilnya terlihat jelas pada setelah 2 bulan.7

Asam azeleat apabila dikombinasikan dengan terapi laser, memiliki efektivitas yang lebih tinggi

dibandingkan terapi non kombinasi.8

Asam kojik (Kojic Acid)

KA diprodeksi oleh jamur Aspergilline oryzae dan berperan sebagai inhibitor tirosinase.

Double – blind study membandingkan penggunaan GA 5 % dan HQ 4% dengan penggunaan KA

4% selama 3 bualan. Baik kedua kombinasi membuktikan efektifitas yang hampir sama dalam

mengurangi sebanyak 51% pigmentasi dari pasien.4

Asam glikolik (Glycolic Acid)

Asam glikolik berperan untuk menurunkan pigmen dengan banyak mekanisme termasuk

thinning stratum korneum, meningkatkan epidermolisis, meningkatkan sintesis kolagen di

lapisan basal dari epidermis, dan meningkatkan sintesis kolagen di dermis. Iritasi ringan

merupakan efek umum dari pemakaian obat ini4.

Zink

Zinc merupakan antioksidan oral, anti-inflamasi, yang telah dipelajari secara ekstensif

pada gangguan pigmen, yang memiliki fungsi pengelupasan dan mengurangi produksi melanin.

Sharquie et al melakukan uji klinis terbuka dengan 28 pasien melasma yang diterapkan Zn SO4

cream dua kali sehari selama 8 minggu. Ada peningkatan 49,78% dalam skor MASI rata-rata,

yang dipertahankan pada 3 bulan bahkan tindak lanjut kunjungan. Tidak ada efek samping obat,

kecuali sensasi terbakar ringan pada beberapa pasien.11

Pengobatan sistemik

Asam askorbat/vitamin C

Vitamin C memiliki efek merubah melanin bentuk oksidasi menjadi melanin bentuk

reduksi yang berwarna lebih cerah dan mencegah pembentukan melanin dengan merubah DOPA

kinon menjadi DOPA.2

Dalam suatu penelitian, kombinasi oral proantosianidin ditambah vitamin A, C, dan E yang

dinilai dalam 60 wanita dengan melasma epidermis bilateral. Ada penurunan yang signifikan

dalam skor MASI dan pigmentasi. Kombinasi ini juga ditoleransi dengan baik. 9

Pycnogenol

Ekstrak tanaman yang diperoleh dari kulit pohon pinus maritim Perancis Pinus pinaster,

adalah procyanidins, terdiri dari catechin dan subunit epicatechin. Keuntungan terletak pada

tindakan, bioavailabilitas tinggi dan rendah efek samping pada asupan oral. Memiliki antioksidan

dan antiinflamasi.

Sebuah studi pada kemanjuran pycnogenol pada 30 pasien melasma oleh Ni et al

menunjukkan penurunan intensitas pigmen dan indeks luas melasma dengan 75 mg asupan oral

harian (25 mg 3 kali sehari) dari pycnogenol untuk total 30 hari di 80% dari pasien. Tidak ada

efek samping yang diamati, dan darah dan urin parameter berada dalam kisaran normal. 10

Pengobatan Molekuler dan DNA

Sebuah studi yang dilakukan oleh Lazou et al menunjukkan bahwa Antisense

oligonukleotida (ASOs), yang memodulasi sintesis TRP1/Phosphokinase C Beta, menyebabkan

efek pemutih kulit. Sebuah uji coba dilakukan pada 30 wanita Asia dengan bintik-bintik pigmen,

dan formula itu diterapkan dua kali sehari selama 8 minggu pada kulit berpigmen dan tidak

berpigmen, yang menunjukkan efek pemutih baik dalam kulit berpigmen dan kulit tidak pigmen

sebagaimana dinilai oleh parameter obyektif. 11

Chemical Peeling

Keuntungan utama dari chemical peeling yaitu dapat disesuaikan untuk digunakan sesuai dengan

kebutuhan pasien dan dapat digunakan secara sinergis dengan lainnya. Chemical peeling untuk

mengobati melasma yaitu peeling dangkal atau menengah.

Asam Laktat

Dalam sebuah studi oleh Sharquie et al, 12 pasien (Fitzpatrick IV) dengan melasma

epidermal diobati dengan asam laktat 92% (kekuatan penuh) sebagai agen peeling, diterapkan

setiap 3 minggu untuk total 2 - 6 sesi dan difollow-up setiap 3 minggu selama 6 bulan. Ada

penurunan dalam penilaian MASI dan penilaian fotografi, perbedaan yang signifikan secara

statistik. Tidak ada kambuh atau efek samping utama yang terlihat pada 6 bulan follow-up. 12

Asam laktat juga telah dibandingkan dengan Jessner. Dalam uji coba wajah komparatif,

peeling dilakukan di kedua sisi dengan asam laktat 92% murni (kekuatan penuh) dan solusi

Jessner setiap 3 minggu selama 2 - 5 sesi dan difollow up sampai 6 bulan setelah sesi pengobatan

terakhir. Semua pasien menunjukkan perbaikan klinis yang ditandai dengan penurunan yang

signifikan dalam MASI di kedua sisi, tetapi tidak ada perbedaan signifikan secara statistik dalam

pigmentasi antara 2 sisi. 13

Asam piruvat

Digunakan dalam konsentrasi 40% - 70% sebagai agen peeling dangkal. 20 pasien

melasma, photodamage dan jaringan parut dirawat selama 4 sesi asam piruvat 50% dalam basis

erythemogenic pada interval 2 minggu. hasilnya dapat ditoleransi dengan baik ketika dinilai

secara klinis dan dengan metode noninvasif. Penelitian lebih lanjut akan diperlukan dengan

chemical peel dalam mata pelajaran berkulit gelap. 14

Tretinoin

Dalam sebuah studi di India, pada 10 pasien dengan melasma, tretinoin 1% dan asam

glikolat 70% yang diterapkan mingguan selama 12 minggu, dan pasien dinilai oleh skor MASI.

Ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam MASI pra dan pasca di kedua sisi, namun,

perbedaan antara 2 belah pihak tidak signifikan. Kedua kulit yang ditoleransi dengan baik. 15

Sebuah studi terbaru oleh Ghersetich et al, menggunakan tretinoin modifikasi yaitu 10% kulit

masker pada 20 pasien melasma, telah menunjukkan bahwa ada peningkatan yang signifikan

setelah peeling. 16

Asam amino

Dalam sebuah studi perbandingan asam amino dan asam glikolat, 31 pasien dengan

melasma dirawat dengan 12 kali peeling setiap 2 minggu selama 6 bulan. Ada penurunan yang

signifikan dalam skor MASI pada 3 dan 6 bulan pada kedua belah pihak, namun perbedaan

antara 2 belah pihak tidak signifikan. Efek samping profil dari kulit asam amino lebih baik

daripada asam glikolat. 17

Asam Mandelic

Diekstrak dari almond pahit dan memiliki keuntungan karena rendahnya iritasi karena

berat molekul besar yang menyebabkan penetrasi lambat ke dalam kulit. Tersedia dalam gel

ekstrak ganggang atau basis lotion dalam konsentrasi 2% - 10% dan juga dalam kombinasi

dengan vitamin C dan E.

Penggunaannya untuk perawatan kulit dipelopori oleh Dr James E. Fulton, pada 1100

pasien dalam sebuah studi terkontrol terbuka selama 3 tahun, telah menunjukkan hasil yang

menjanjikan. Itu digunakan sebagai agen peeling konsentrasi 30% - 50% mingguan atau dua kali

seminggu dan digunakan untuk cuci muka (2%) pada pasien dengan melasma. Pada beberapa

pasien, peningkatan 50% pada aplikasi mingguan lotion 10% telah dilaporkan setelah periode 1

bulan. 18

Lipohydroxic Acid

Adalah turunan asam salisilat dengan rantai asam lemak tambahan, sehingga lipofilisitas

meningkat dan memiliki efek keratolitik yang lebih besar. Memiliki penetrasi yang baik seluruh

epidermis tetapi kurang dibandingkan daripada asam salisilat atau asam glikolat. Bekerja pada

corneosomes dan melepaskan mereka dalam stratum korneum tanpa memodifikasi keratin,

menyerupai lapisan diatasnya. PH-nya sama dengan kulit, maka tolerabilitas lebih baik, dan tidak

memerlukan netralisasi apapun. 19

Terapi Laser

Laser selama merupakan satu-satunya pilihan untuk melasma resisten, terutama pada pasien kulit

putih. Walau umumnya laser yang konvensional memiliki kemanjuran terbatas, kekambuhan

tinggi dan hiperpigmentasi post-inflamasi, laser fractional telah ditemukan pasien berkulit gelap.

Tentu saja, biaya terapi masih menjadi penghalang besar dalam penggunaan rutin laser dalam

semua kasus melasma, penggunaannya laser disediakan hanya untuk kasus resisten.

Rokhsar melakukan studi untuk menilai efektivitas photothermolysis fractional (1535,1550 nm)

pada 10 pasien dengan melasma resisten. Setelah 4 - 6 sesi, 60% dari pasien mencapai 75% -

100% bersih dari pigmentasi, dan hanya satu pasien melaporkan hiperpigmetasi post inflamasi. 20

Studi oleh Goldberg et al pada 10 pasien dengan melasma epidermal diobati dengan erbium

fractional 1.550-nm setiap 2 minggu untuk total 4 sesi menunjukkan bahwa perbaikan klinis

yang baik terjadi pada 6 (kulit tipe III) dan (kulit tipe IV) di sisa 4 subjek. Mekanisme perbaikan

klinis histopatologis terbukti karena berkurangnya jumlah melanosit dan tidak adanya melanin

di sekitar keratinosit. 21

Namun, sebuah studi oleh Lee et al pada 25 pasien Asia dengan melasma menunjukkan bahwa

setelah menerima 4 sesi bulanan pecahan 1.550 nm Laser, ada peningkatan yang signifikan

dalam MASI pada 60 % pasien setelah 4 minggu pengobatan. Namun, ada kambuh dalam indeks

melanin dan skor MASI, pada kunjungan minggu ke 24, dan pasien 13% melaporkan

hiperpigmentasi post-inflamasi. 22

Dengan demikian, laser fraksional meskipun menunjukkan janji awal, tidak bisa menghasilkan

hasil yang berkelanjutan dan efek samping yang sedikit.

Terapi Kombinasi

Hydroquinone masih menjadi komponen utama dari berbagai macam formula. Hal ini

dikombinasikan dengan obat-obatan seperti asam glikolat, asam azelaic, kojic acid, asam

retinoat, atau kortikosteroid.

Kombinasi yang paling banyak dipelajari dan banyak digunakan adalah 'triple combination' yang

mengandung HQ, asam retinoat, dan kortikosteroid. Pertama kali diusulkan oleh Kligman dan

Willis, 23 kombinasi dari 5% HQ, tretinoin 0,1%, dan 0,1% deksametason ini ditemukan efektif

dalam pengobatan melasma, ephelides, dan hiperpigmentasi. Namun potensi iritasi dari

kombinasi ini cenderung tinggi, modifikasi yang dicoba (HQ 4%, tretinoin 0,05%, dan 0,01%

fluocinolone acetonide) dan telah ditemukan sangat efektif dalam jangka panjang studi klinis.

Dan telah dikemukakan bahwa terapi lini pertama untuk melasma harus terdiri dari terapi topikal

yang efektif, terutama dalam bentuk triple combination, dan apabila tidak tersedia atau ketika

pasien memiliki hipersensitivitas terhadap mereka, bahan ganda atau tunggal harus dapat

digunakan. 24

Konklusi

Manajemen melasma cukup menantang dan membutuhkan pengobatan jangka panjang dengan

agen topikal. Hasilnya sering tidak memuaskan dan agen topikal kadang-kadang dapat

menyebabkan efek samping yang signifikan. Hydroquinone tetap menjadi gold standard

pengobatan topikal, tetapi kekhawatiran mengenai efek samping yang tetap. Sebuah kombinasi

hidroquinon, asam retinoat, dan kortikosteroid telah diusulkan untuk menjadi pengobatan lini

pertama topikal untuk gangguan pigmen. Banyak agen baru yang menghambat melanogenesis

telah dikembangkan. Meskipun studi eksperimental telah menyarankan peran potensial mereka

dalam pengelolaan melasma, uji klinis terkontrol sebagian besar masih kurang untuk menjadi

standar di masa depan.

REFERENSI

1. Roberts WE. Melasma. In: Kelly AP, Taylor SC, editors. Dermatology for Skin of

Colour. New York: McGraw-Hill; 2009. p.332-6

2. Soepardiman L. Kelainan Pigmen. In: Djuanda A, Hamzah M, Aisah S, editors. Ilmu

Penyakit Kulit Dan Kelamin. Edisi Kelima. Jakarta: Balai Penerbit FKUI; 2007. p.289-95

3. Wanitphakdeedecha R, Keoprasom N, Eimpunth S, Manuskiatti W. The efficacy in

melasma treatment using a 1410 nm fractional photothermolysis laser. J Eur Acad

Dermatol Venereol. 2013 Jan 24.

4. Lynde CB, Kraft JN, Lynde CW. Topical Treatments for Melasma and Postinflammatory

Hyperpigmentation. In: Maddin S, editor. Skin Therapy Letter. 2006.11(9). P.1-4

5. Malek J, Chedraoui A, Nikolic D, Barouti N, Ghosn S, Abbas O. Successful treatment of

hydroquinone-resistant melasma using topical methimazole. Dermatol Ther. 2013

Jan;26(1):69-72.

6. Grimes P, Watson J. Treating epidermal melasma with a 4% hydroquinone skin care

system plus tretinoin cream 0.025%.Cutis. 2013 Jan;91(1):47-54.

7. Farshi S. Comparative study of therapeutic effects of 20% azelaic acid and hydroquinone

4% cream in the treatment of melasma. J Cosmet Dermatol. 2011 Dec;10(4):282-7.

8. Bansal C, Naik H, Kar HK, Chauhan A. A Comparison of Low-Fluence 1064-nm Q-

Switched Nd: YAG Laser with Topical 20% Azelaic Acid Cream and their Combination

in Melasma in Indian Patients. J Cutan Aesthet Surg. 2012 Oct;5(4):266-72.

9. Handog EB, Galang DA, de Leon Godinez MA, Chan GP. A randomized, double-blind,

placebo-controlled trial of oral procyanidin with vitamins A, C, E for melasma among

Filipino women. Int J Dermatol 2009;48:896-901.

10. Ni Z, Mu Y, Gulati O. Treatment of melasma with Pycnogenol. Phytother Res

2002;16:567-71.

11. Sharquie KE, Al-Mashhadani SA, Salman HA. Topical 10% zinc sulfate solution for

treatment of melasma. Dermatol Surg 2008;34:1346-9.

12. Sharquie KE, Tikreety MM, Masshadani SA. Lactic acid as a new therapeutic peeling

agent in melasma. Dermatol Surg 2005;31:149-54

13. Sharquie KE, Tikreety MM, Masshadani SA. Lactic acid chemical peels as a new

therapeutic modality in melasma in comparison to Jessner's solution chemical peels.

Dermatol Surg 2006;32:1429-36.

14. Berardesca E, Cameli N,Primavera G, Carrera M.Clinical and instrumental evaluation of

skin improvement after treatment with a new 50% pyruvic acid peel.Dermatol

Surg;32:526-34

15. Khunger N, Sarkar R, Jain RK. Tretinoin peels versus Glycolic acid peels in the

treatment of melasma in dark skinned patients. Dermatol Surg 2004;30:756-60.

16. Ghersetich I, Troiano M, Brazzni B, Arunachalam M, Lotti T. Melasma: Treatment with

10% tretinoin peeling mask. J Cosmet Dermatol 2010;9:117-21.

17. Jegasothy SM. Acidifed amino acid in the management of melasma. Available at

http://www. miamiskininstitute wordpress.com. Accessed June 24,2010. 17

18. Taylor MB. Summary of mandelic acid for the improvement of skin conditions. Cosmet

Dermatol 1999;21:26-8.

19. Rendon MI, Berson DS, Cohen JL, Roberts WE, Starker J, Wang B, et al. Evidence and

Considerations in the Application of Chemical Peels in Skin Disorders and Aesthetic

Resurfacing. J Clin Aesthet Dermatol 2010;3:32-43.

20. Rokhsar CK, Fitzpatrick RE. The treatment of melasma with fractional photothermolysis.

Dermatol Surg 2005;31:1645-50.

21. Goldberg DJ, Berlin AL, Phelps R. Histologic and ultrastructural analysis of melasma

after fractional resurfacing. Lasers Surg Med 2008;40:134-8.

22. Lee HS, Won CH, Lee DH, An JS, Chang HW, Lee JH, et al. Treatment of melasma in

Asian skin using a fractional 1550 nm laser: An open clinical study. Dermatol Surg

2009;35:1499-504

23. Kligman AM, Willis I. A new formula for depigmenting human skin. Arch Dermatol.

1975;111:40–8.

24. Rendon M, Berneburg M, Arellano I, Picardo M. Treatment of melasma. J Am Acad

Dermatol.2006;54:S272–81