Transduksi sinyal adalah studi tentang bagaimana sel berkomunikasi, mengubah stimulus

menjadi sebuah respon dalam sel. Setiap sel mampu berkomunikasi melalui peningkatan

kemampuan dalam menghasilkan, mengenali, menginterprestasikan dan merespon sinyal-sinyal

di lingkungannya. Proses transduksi sinyal ini sendiri mempunyai tujuan untuk berlangsungnya

komunikasi antar sel, yaitu bagaimana sel menghasilkan, mengenali, memahami serta

menginterprestasikan isyarat yang ada dilingkungannya dan bagaimana pula sel bereaksi

terhadap keadaan sekitar, juga memastikan suatu pesan dapat dikonversi dari satu bentuk ke

bentuk lainnya selama perjalanannya dan masih mempertahankan isi pesan (sinyal transduksi) . 1,2

Dalam berkomunikasi, sel mempunyai cara atau metode tersendiri, terdapat tiga metode

komunikasi antar sel, yaitu:1,2

1. Komunikasi Langsung

Komunikasi langsung, adalah komunikasi antar sel yang sangat berdekatan. Komunikasi

ini terjadi dengan mentransfer sinyal listrik (ion-ion) atau sinyal kimia melalui hubungan yang

sangat erat antara sel satu dengan lainnya. Gap junction merupakan protein saluran khusus yang

dibentuk oleh protein connexin. Gap junction memungkinkan terjadinya aliran ion-ion (sinyal

listrik) dan molekul-molekul kecil (sinyal kimia), seperti asam amino, ATP, cAMP dalam

sitoplasma kedua sel yang berhubungan.

2. Komunikasi Lokal

Komunikasi lokal, adalah komunikasi yang terjadi melalui zat kimia yang dilepaskan ke

cairan ekstrasel (interstitial) untuk berkomunikasi dengan sel lain yang berdekatan (sinyal

parakrin) atau sel itu sendiri (sinyal autokrin).

3. Komunikasi Jarak Jauh

Komunikasi jarak jauh: adalah komunikasi antar sel yang mempunyai jarak cukup jauh.

Komunikasi ini berlangsung melalui sinyal listrik yang dihantarkan sel saraf dan atau dengan

sinyal kimia (hormon atau neurohormon) yang dialirkan melalui darah.

Untuk menjalankan proses penghantaran sinyal ini diperlukan beberapa komponen

penting seperti:3,4

1. Sinyal (ligan/ 1st messenger) : molekul kimia organik dan anorganik yang ada

dilingkungan tempat sel hidup, seperti hormon, neurotransmitter, protein lain (misal:

faktor pertumbuhan)

2. Reseptor : bagian sel yang mengenal dan dapat menerima sinyal.

3. Isyarat molekul internal : mengubah (transduser) isyarat asli ke dalam perilaku selular

4. Target protein : inti dan sitoplasma

5. Respon : gerakan, sintesis protein, dan pembelahan

Dalam berkomunikasi, sel mempunyai proses komunikasi yang dibagi menjadi tiga tahap,

yaitu : 4,5

1. Penerimaan (reseption) , merupakan pendeteksian sinyal yang datang dari luar sel oleh

sel target. Sel kimiawi terdeteksi apabila sinyal itu terikat pada protein seluler, biasanya pada

permukaan sel yang bersangkutan.

2. Transduksi, diawali dengan pengikatan molekul sinyal mengubah protein reseptor.

Tahap transduksi ini mengubah sinyal menjadi suatu bentuk yang dapat menimbulkan respon

seluler spesifik. Pada system Sutherland, pengikatan epinefrin kebagian luar protein reseptor

dalam membran plasma sel hati berlangsung melalui serangkaian langka untuk mengaktifkan

glikogen fosforilase. Transduksi ini kadang-kadang terjadi dalam satu langkah, tetapi lebih

sering membutuhkan suatu urutan perubahan dalam sederetan molekul yang berbeda (jalur

transduksi) sinyal. Molekul di sepanjang jalur itu sering disebut molekul relay. Molekul relay ini

berfungsi menyampaikan (mentransmisikan) sinyal dari reseptor hingga dihasilkan respon sel

yang sesuai. Molekul relay ini dapat berupa:

1. Protein. Banyak di antaranya adalah protein kinase (enzim yang mentransfer

gugus fosfat dari ATP ke suatu protein/fosforilasi). Fosforilasi protein adalah

mekanisme seluler yang digunakan secara luas untuk mengatur aktivitas

protein

2. Molekul atau ion kecil non-protein yang disebut second messenger

Tranduksi sinyal meliputi aktfitas-aktifitas berikut:

a. Pengenalan berbagai sinyal dari luar terhadap reseptor spesifik yang terdapat pada

permukaan membran sel.

b. Penghantaran sinyal melalui membran sel ke dalam sitoplasma.

c. Penghantaran sinyal kepada molekul efektor spesifik pada bagian membran sel atau

efektor spesifik dalam sitoplasma. Hantaran sinyal ini kemudian akan menimbulkan respon

spesifik terhadap sinyal tersebut. Respon spesifik yang timbul tergantung pada jenis sinyal yang

diterima. Respon dapat berupa peningkatan atau penurunan aktifitas enzim-enzim metabolik,

rekonfigurasi sitoskeleton, perubahan permeabilitas membran sel, aktifasi sintesa DNA,

perubahan ekspresi genetik atupun program apoptosis

d. Terputusnya rangkaian sinyal. Terjadi apabila rangsangan dari luar mulai berkurang

atau terputus.Terputusnya sinyal juga terjadi apabila terdapat kerusakan atau tidak aktifnya

sebagian atau seluruh molekul penghantar sinyal. Informasi yang terjadi akan melewati jalur

rangsang (signal transduction pathway) yang terdiri dari berbagai protein berbeda atau molekul

tertentu seperti berbagai ion dan kanalnya, berbagai faktor transkripsi, ataupun berbagai tipe

sububit regulator. Setiap protein yang terlibat pada jalur ini mampu menghambat atau

mengaktifasi protein yang berada dibawah pengaruhnya (down stream). Protein utama yang

terlibat dalam jalur rangsang pada umumnya adalah kinase dan posphatase, yang beberapa

diantaranya merupakan protein yang terdapat/larut dalam sitoplasma. Kedua protein ini mampu

melepaskan atau menerima grup posphat dari protein lain sehingga proses penghantaran atau

penghentian sinyal dapat berlangsung

Gambar 1. Signal transduction pathways

3. Respon. Sinyal yang ditrasnduksikan akhirnya memicu respon seluler spesifik. Respon ini

dapat berupa hampir seluruh aktivitas seluler, seperti katalis oleh suatu enzim ( seperti glikogen

fosforilase), penyusunan ulang sitoskeleton atau pengaktifan gen spesifik dalam nucleus.

Berdasarkan sifat molekul sinyal, transduksi sinyal dapat dilakukan oleh protein reseptor

yang terdapat di: 5

1. Reseptor di membran plasma (Contoh: reseptor hormon epinefrin), atau

2. Reseptor di intraseluler (sitoplsma). Contoh: reseptor hormon steroid

1. Reseptor di Membran Sel

Reseptor ini terentang pada mebran plasma sel, dengan satu bagian dari reseptor di luar

sel dan yang lainnya di dalam. Transduksi sinyal terjadi sebagai akibat dari ligan yang terikat

diluar sel karena molekulnya yang tidak dapat melewati membran.5,6

Molekul sinyal ekstraseluler menimbulkan perubahan pada reseptor, tanpa harus masuk ke

dalam sel. Berikut reseptor-reseptor yang terdapat di membran sel:5

A. G Protein Couple Receptors (GPCRs)

G Protein Couple Receptors (GPCRs) adalah keluarga dari transmembrane protein ysng

bekerja bersamaan dengan protein G. Banyak reseptor pada famili ini, termasuk adrenergic

rece ptors dan chemokine receptors.

Transduksi sinyal oleh GPCRs dimulai dengan dipasangkannya sebuah inactive protein G

pada reseptor, yang ada sebagai heterotrimer, terdiri dari Gα, Gβ, and Gγ. Setelah GPCRs

mengenali sebuah ligan, terjadi perubahan reseptor untuk mengaktifkan protein G,

menyebabkan Gα mengikat sebuah molekul GTP dan memisahkan diri dari dua subunit G

protein lainnya. Pemisahan ini memperlihatkan tempat di subunit yang dapat berinteraksi

dengan molekul lain. Pengaktifan subunit protein G yang memisahkan diri dari reseptor dan

inisiasi sinyal dari banyak downstream effector protein seperti phospholipase dan ion

channels, pada akhirnya memungkinkan pelepasan molekul-molekul second messenger.

Total kekuatan dari penguatan sinyal oleh GPRs ditentukan oleh daya tahan dari kompleks

ligan-reseptor dan kompleks reseptor-effector protein dan waktu deaktivasi reseptordari

pengaktifan reseptor dan effector melalui aktifitas intrinsic enzimatik.

B. Reseptor Tirosin-Kinase

Reseptor tirosin-kinase (RTKs) adalah potein transmembran dengan sebuah kinase

intraseluler dan ekstraseluler yang mengikat ligan, antara lain growth factor receptors seperti

resepto insulin. Reseptor membran ini memiliki bagian protein di sisi sitoplasmik yang

berperan sebagai enzim (tirosin kinase).

Fungsi dari reseptor ini adalah mengkatalisis transfer gugus fosfat (fosforilasi) dari ATP

ke asam amino tirosin pada protein substrat. Tahapan proses transduksi sinyal yang terjadi

yaitu dengan pengikatan ligan yang menyebabkan dua polipeptida reseptor membentuk

dimer. Kemudian menggunakan gugus fosfat dari ATP, daerah tirosin kinase setiap

polipeptida memfosforilasi tirosin pada peptida lain (dimer merupakan substrat sekaligus

enzim) sehingga protein reseptor teraktivasi. Aktivasi reseptor menyebabkan reseptor dapat

berikatan dengan protein intraseluler dan mengaktifkannya melalui fosforilasi. Contohnya

pada faktor pertumbuhan, yg merangsang sel untuk tumbuh dan bereproduksi.

C. Integrin

Integrin diproduksi oleh berbagai sel, mereka memainkan peran dalam memasangakan

sel ke sel lainnya dan dengan matriks ekstraseluler dan juga dalam tranduksi sinyal dari

komponen matriks seperti fibronectin dan kolagen. Ligan berikatan pada ekstraseluler dari

integrin-integrin mengubah bentuk protein, lalu mengelompokkannya pada membrane sel

untuk menginisiasi transduksi sinyal.

Kerja sama pensinyalan integrin-RTKs menentukan waktu dari ketahanan seluler,

apoptosis, proliferasi, dan diferensiasi.

Gambar 2. An overview of integrin-mediated signal transduction, adapted from Hehlgens et al.

(2007)

D. Toll Gate

Ketika diaktifkan, toll-like receptors (TLRs) mengambil adapter molecules dalam

sitoplasma sel-sel dalam rangka untuk menyebarkan sinyal. Empat adaptor molekul-molekul

yang diketahui terlibat dalam signaling yaitu Myd88, TIRAP, TRIF, and TRAM. Adapter-

adapter ini mengaktifkan molekul intraseluler lain seperti IRAK1, IRAK4, TBK1 dan IKki

yang memperkuat sinyal yang nantinya mengarah pada induksi dan penekanan gen. ribuan

gen diaktivasi oleh pensinyalan TLR,menyiratkan bahwa metode ini merupakan gerbang

penting untuk modulasi gen.

E. Reseptor Saluran Ion

Reseptor ini adalah protein membran yang berupa ion-channel protein yang membuka

ketika berikatan dengan ligan dan menutup ketika ligan terlepas dari reseptor. Pengikatan

ligan menyebabkan terbukanya saluran ion sehingga ion-ion dari cairan ekstraseluler dapat

masuk ke dalam sitosol sel target.Perubahan konsentrasi menyebabkan perubahan potensial

elektrik membran plasma.

Second Messenger7

Second messenger merupakan jalur persinyalan yang melibatkan molekul atau ion kecil

nonprotein yang terlarut-air. Sedangkan molekul sinyal ekstraseluler yang mengikat reseptor

membrane merupakan  mesenjer pertama jalur. Karena mesenjer kedua itu kecil dan terlarut

dalam air, mesenjer ini data segera menyebar ke seluruh sel dengan berdifusi. Second messenger

berperan serta dalam jalur yang diinisiasi reseptor terkait protein-G maupun reseptor tirosin-

kinase. Dua second messenger yang paling banyak digunakan ialah:

1. cAMP

Siklik nukleotida seperti nukleotida pada umumnya (pada DNA/RNA) kecuali jembatan

fosfat 3’ dan 5 kelompok hydroxyl didalam molekul yang sama. Enzim yang

mengkatalisasi bentuk dari second messenger ini disebut cyclases. Adenylyl cyclases

membuat cAMP, sedangkan guanylyl cylases membuat cGMP. Second messenger yang

paling banyak digunakan adalah cAMP, akan tetapi cGMP digunakan dalam pensinyalan

nitric oxide dan dalam proses penglihatan.

Siklik nukleotida dibuat untuk merespon aktivasi reseptor. Reseptor mengaktivasi G-

protein, yang selanjutnya mengaktivasi adenylyl cyclases untuk membuat siklik

nukleotida. Untuk menyelesaikan pensinyalan, peningkatan konsentrasi cAMP

mengaktifkan sebuah protein kinase spesifik (serine/threonine), cAMP-dependent protein

kinase (sebuah kinase). Untuk menghentikan signaling pathway, siklik nukleotida

dihancurkan oleh enzim-enzim yabg disebut phosphodiesterase.

2. Ca2+

Peningkatan kosentrasi kalsium didalam sitosol memberikan sebuah sinyal yang

dapat menginisiasi kontraksi otot, penglihatan, dan pensinyalan pathways lainnya.

Responnya tergantung pada jenis sel. Pada otot, peningkatan kalsium pada cytosolic,

menyebabkan kontraksi. Pensinyalan pada kontraksi adalah akibat langsung dari aktivasi

listrik saluran voltage-gated.

Pensinyalan kalsium juga terjadi pada growth factors. Biasanya sel

mempertahankan rendahnya kalsium didalam sitosol. Rendahnya kalsium sitosol

dipelihara oleh pompa yang digunakan hidolisis ATP untuk memindahkan Ca2+ keluar

sitosol. Konsentrasi Ca2+ di dalam sitosol meningkat oleh karena aktivasi calcium channel

yang membiarkan Ca2+ mengalir ke dalam sitosol.

Pensinyalan kalsium dapat diaktifkan secara langsung oleh pengaturan Ca2+

channel. Bagaimanapun, ada sebuah cara tidak langsung untuk menaikkan kalsium di

dalam sitosol. Pensinyalan fosfat inositol pathway juga dapat mengaktifkan pensinyalan

kalsium yang bertanggung jawab pada sejumlah hormone dan efektor. Fosfat inositol (PI)

ditemukan pada membran plasma. Sebuah kinase phosphorylates, kepala kelompok,

membawa menuju inositol bisphospate (IP2). Ketika sebuah sinyal ekstraseluler

mengaktifkan phospholipase C (PLC), memecah PIP2 menjadi IP3.(inositol triphosphate)

dan diacylglycerol (DAG) (Gambar 3). IP3 mengaktifkan calcium channel pada ER.

Peningkatan kalsium menyebabkan protein kinase C (PKC) berikatan dengan Ca2+,

pindah ke plasma membran, dan bersatu dengan DAG. C kinase bertanggung jawab

untuk mengaktifkan efektor terakhir, biasanya mengaktifkan transkripsi melalui

transcription factors.

Pensinyalan kalsium juga dapat melalui pathway lain. Kalsium utama yang

berikatan dengan protein didalam sel adalah calmodulin (CAM). CAM bukanlah sebuah

enzim, akan tetapi ia akan mengaktifkan beberapa enzim ketika berikatan dengan mereka.

CAM berikatan pada taget enzim hanya ketika kalsium terikat sehingga memperbanyak

sinyal kalsium, yang nantinya dapat digunakan mengintegrasikan sinyal pada glycogen

breakdown, tetapi CAM juga dapat mengaktifkan sebuah specific cellular kinase

(serine/threonine), yang disebut CAM kinase. Kinase ini membawa sinyal.

Gambar 3. Inisitol phosphate and calcium signaling

3. Reseptor di Intraseluler

Reseptor intraselular, seperti nuclear receptors dan cytoplasmic receptors merupakan

reseptor yang terdapat di sitoplasma atau nukleus sel target. Pada ligan-ligan yang mempunyai

ukuran kecil, ligan ini dapat langsung menenembus fofolipid membran sel, dan memungkinkan

ligan tersebut dapat secara langsung berikatan dengan reseptor. Atau pada ligan yang berupa

lipid (lipofilik), ligan ini akan terlarut dalam membran. Contoh dari reseptor di intraseluler

adalah hormon kortikoid, hormon progesteron, hormon estrogen, hormon tiroid, retinoids,

Vitamin D. Selanjutnya yang terjadi adalah nuclear receptors diaktifkan dan kemudian

menempel pada DNA yaitu pada Hormon Responsive Elements (HREs), yang natinya berlanjut

ke proses transkripsi dan mengekspresikan gen.5,