MALFORMASI KONGENITAL DAN DIAGNOSIS PRA NATAL

TUGAS MATA KULIAH

EMBRIOLOGI

OLEH :

RAHMADONABP. 1121228046

DOSEN PEMBIMBING :

DR. dr. H. JOSERIZAL SERUDJI, Sp.OG (K)

Dr. Hj. YUSRAWATI, Sp. OG (K)

PROGRAM MAGISTER ILMU KEBIDANANFAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS ANDALAS

PADANG2012

i

KATA PENGANTAR

Segala puji dan syukur penulis panjatkan ke khadirat Allah SWT, karena berkat

karunia Nya lah penulis dapat menyelesaikan tugas makalah ini.

Adapun tujuan dari pembuatan makalah ini adalah untuk memenuhi salah satu

tugas dari mata kuliah Embriologi dengan topik Malformasi Kongenital dan Diagnosis

Pra Natal.

Penulis menyadari bahwa dalam pembuatan makalah ini masih jauh dari sempurna,

oleh karena itu penulis sangat mengharapkan kritik dan saran yang membangun untuk

kesempurnaan di masa yang akan datang.

Semoga makalah ini dapat bermanfaat khususnya bagi penulis dan umumnya bagi

pembaca. Akhir kata penulis sampaikan ucapan terima kasih.

Padang, Oktober 2012

Penulis

ii

DAFTAR ISI

KATA PENGANTAR....................................................................................................................................... ii

DAFTAR ISI.................................................................................................................................................. iii

DAFTAR GAMBAR....................................................................................................................................... iv

BAB I PENDAHULUAN.................................................................................................................................1

BAB II CACAT LAHIR DAN DIAGNOSIS PRANATAL........................................................................................2

A.CACAT LAHIR........................................................................................................................................2

1. Jenis Abnormalitas..........................................................................................................................2

2.Faktor Lingkungan............................................................................................................................4

3.Prinsip Teratologi..............................................................................................................................6

4. Agen Infeksi.....................................................................................................................................6

5. Infeksi Virus Lain dan Hipertermia...................................................................................................7

6. Radiasi.............................................................................................................................................7

7. Bahan Kimia....................................................................................................................................8

8. Hormon.........................................................................................................................................11

9.Penyakit Ibu....................................................................................................................................12

10.Defisiensi gizi................................................................................................................................13

11.Obesitas........................................................................................................................................13

12.Hipoksia........................................................................................................................................13

13.Logam Berat..................................................................................................................................14

14. Teratogenesis yang Diperantarai oleh Pria..................................................................................14

BAB III DIAGNONIS PRANATAL...................................................................................................................15

A.Ultrasonografi....................................................................................................................................15

B. Pemeriksaan Penyaring Serum Ibu....................................................................................................17

C.Amniosentesis....................................................................................................................................18

D. Pengambilan Sampel Vilus Korion.....................................................................................................18

E. TERAPI JANIN.....................................................................................................................................19

1. Transfusi Janin..............................................................................................................................19

2. Terapi Medis Janin........................................................................................................................19

3. Pembedahan janin........................................................................................................................19

4. Transplantasi Sel Tunas dan Terapi Gen.......................................................................................20

BAB IV KESIMPULAN..................................................................................................................................21

DAFTAR PUSTAKA......................................................................................................................................22

iii

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Grafik yang memperlihatkan waktu dalam kehamilan vs risiko cacat lahir

yang timbul......................................................................................................3

Gambar 2. Contoh Fokomelia, hilangnya tulang-tulang panjang ekstremitas..................4

Gambar 3. Kelainan Fokomelia........................................................................................4

Gambar 4. Gambaran khas anak dengan sindrom alkohol janin...................................10

Gambar 5. Contoh efektivitas ultrasonografi dalam pencitraan mudigah dan janin.......15

Gambar 6. Citra ultrasonografi posisi tengkorak janin dan rongga amnion sewaktu

amniosintesis (A), USG pada janin kembar (B).............................................16

Gambar 7. USG yang memperlihatkan ukuran mudigah & janin....................................17

iv

BAB I

PENDAHULUAN

Cacat lahir, malformasi kongenital, dan anomali kongenital adalah istilah-

istilah sinonim yang digunakan untuk menjelaskan gangguan struktural, perilaku,

fungsional, dan metabolik yang ada sejak lahir. Kata-kata yang digunakan untuk

menjelaskan ilmu mengenai penyakit-penyakit ini adalah teratologi (Yun. Teratos:

monster) dan dismorfologi.

Anomali struktural mayor terjadi pada 2-3% bayi lahir hidup, dan selain itu 2-3%

lainya timbul pada usia 5 tahun sehingga persentase totalnya 4-6%. Cacat lahir adalah

penyebab utama mortalitas bayi, menyebabkan sekitar 21% kematian bayi. Cacat lahir

adalah penyebab utama kelima hilangnya tahun-tahun kehidupan yang potensial

sebelum 65 tahun dan penyumbang utama disabilitas. Cacat lahit juga bersifat

nondiskriminatorik; angka mortalitas yang disebabkan oleh cacat lahir sama untuk

orang Asia, Amerika, Afrika, Amerika Latin, kulit putih, dan Amerika asli.

Untuk itu diperlukan ketepatan dalam mendiagnosis kecacatan prenatal ini.

Dokter perinatologi memiliki beberapa pendekatan untuk menilai tumbuh-kembang janin

in utero, termasuk ultrasonografi, pemeriksaan penyaring serum ibu,

amniosentesis, dan pengambilan sampel vilus korion. Dalam kombinasi, teknik-

teknik ini dirancang untuk mendeteksi malformasi, kelainan genetik, pertumbuhan janin

keseluruhan, dan penyulit kehamilan, misalnya kelainan plasenta atau uterus.

Penerapan dan perkembangan terapi in utero menimbulkan konsep baru yang

mengemukakan bahwa janin kini adalah seorang pasien. Dalam makalah ini akan

dibahas tentang cacat lahir dan diagnosis prenatal.

1

BAB II

CACAT LAHIR DAN DIAGNOSIS PRANATAL

A.CACAT LAHIR

Cacat lahir, malformasi kongenital, dan anomali kongenital adalah istilah-

istilah sinonim yang digunakan untuk menjelaskan gangguan struktural, perilaku,

fungsional, dan metabolik yang ada sejak lahir.

Kata-kata yang digunakan untuk menjelaskan ilmu mengenai penyakit-penyakit ini

adalah teratologi (Yun. Teratos: monster) dan dismorfologi. Para ahli dismorfologi

biasanya bernaung di bawah departemen gengetika klinis. Anomali struktural mayor

terjadi pada 2-3% bayi lahir hidup, dan selain itu 2-3% lainya timbul pada usia 5 tahun

sehingga persentase totalnya 4-6%. Cacat lahir adalah penyebab utama mortalitas

bayi, menyebabkan sekitar 21% kematian bayi.

Cacat lahir adalah penyebab utama kelima hilangnya tahun-tahun kehidupan

yang potensial sebelum 65 tahun dan penyumbang utama disabilitas. Cacat lahir juga

bersifat nondiskriminatorik; angka mortalitas yang disebabkan oleh cacat lahir serius.

Secara khusus, anomal telinga adalah indicator cacat lain yang mudah dikenali dan

ditemukan pada hampir semua anak dengan malformasi sindromik.

1. Jenis Abnormalitas

Malformasi terjadi selama pembentukan struktur, sebagai contoh, selama

organogenesis. Kelainan ini dapat menyebabkan ketiadaan suatu struktur secara total

atau parsial atau perubahan konfigurasi normal suatu struktur. Malformasi disebabkan

oleh faktor lingkungan dan atau genetik yang bekerja secara independen atau

bersamaan. Kebanyakan malformasi berawal pada minggu ketiga sampai kedelapan

kehamilan.

2

Gambar 1. Grafik yang memperlihatkan waktu dalam kehamilan vs risiko cacat lahir yang timbul

Disrupsi menyebabkan perubahan morfologis pada struktur yang sudah terbentuk

dan disebabkan oleh proses destruktif. Gangguan vaskular yang menyebabkan atresia

usus dan cacat yang ditimbulkan oleh pita amnion adalah contoh dari faktor-faktor

perusak yang menyebabkan disrupsi.

Deformasi terjadi karena gaya mekanis yang ‘mencetak’ suatu bagian janin dalam

jangka lama. Clubfeet, sebagai contoh, disebabkan oleh penekanan di rongga amnion.

Deformasi sering mengenai sistem muskuloskeletal dan mungkin pulih setelah lahir.

Sindrom adalah kumpulan anomali yang terjadi bersamaan dan memiliki satu

penyebab spesifik. Kata ini menunjukkan diagnosis telah ditegakkan dan resiko

kekambuhan (pada kehamilan selanjutnya) diketahui.

Sebaliknya, asosiasi (keterkaitan) adalah kemunculan non-acak dua atau lebih

anomali yang timbul lebih sering dibandingkan jika terjadi hanya secara kebetulan,

tetapi yang penyebabnya belum diketahui. Salah satu contoh adalah asosiasi

VACTERL, (anomali vertebrata [vertebral], anus [anal], jantung [cardiac],

trakeoesofagus [tracheoesophageal], ginjal [renal], dan ekstremitas [limb]). Meskipun

anomali-anomali itu bukanlah suatu diagnosis, asosiasi merupakan hal penting karena

ditemukannya salah satu atau lebih komponen yang lain.

3

2.Faktor Lingkungan

Sampai awal tahun 1940an, diperkirakan bahwa cacat congenital terutama

disebabkan oleh faktor herediter. Dngan ditemukannya oleh N. Gregg bahwa campak

Jerman yang mengenai ibu selama awal kehamilan menyebabkan kelainan di mudigah,

menjadi jelas bahwa malformasi kongenital pada manusia juga dapat disebabkan oleh

faktor lingkungan. Pada tahun 1961, pengamatan oleh W. Lenz yang mengaitkan cacat

anggota badan dengan obat sedatif talidomid menegaskan bahwa obat juga dapat

melewati plasenta dan menimbulkan cacat lahir.

Gambar 2. Contoh Fokomelia, hilangnya tulang-tulang panjang ekstremitas

Gambar 3. Kelainan Fokomelia

Sejak saat itu, banyak obat yang diketahui bersifat teratogen (faktor yang

menyebabkan cacat lahir) (lihat table 8.1).

4

TABEL 8.1 Teratogen yang Berkaitan dengan Malformasi pada Manusia

Teratogen Malformasi Kongenital

Agen Infeksi

Virus rubela Katarak, glaukoma, cacat jantung, tuli, kelainan gigi

Sitomegalovirus Mikrosefalus, kebutaan, retardasi mental, kematian janin

Virus herpes simpleks Mikroftalmia, mikrosefalus, displasia retina

Virus varisela Hipoplasia ekstremitas, retardasi mental, atrofi otot

HIV Mikrosefalus, retardasi pertumbuhan

Toksoplasma Hidrosefalus, kalsifasi serebrum mikroftalmia

Sifilis Retardasi mental, ketulian

Agen Fisik

Sinar X Mikrosefalus, spina bifida, langit-langit sumbing, cacat ekstremitas

Hipertermia Anensefalus, spina bifida, retardasi mental, cacat wajah, kelainan jantung, omfalokel, cacat ekstremitas

Bahan Kimia

Talidomid Cacat ekstremitas, malformasi jantung

Aminopterin Anensefalus, hidrosefalus, bibir dan langi-langit sumbing

Difenilhidantion(fenitoin)

Sindrom hidantoin janin: cacat wajah, retardasi mental

Asam valproat Cacat tabung saraf, anomali jantung/kraniofasial/ekstremitas

Trimetadion Langit-langit sumbing, cacat jantung, kelainan urogenital dan tulang

Litium Malformasi jantung

Amfetamin Bibir dan langit-langit sumbing, cacat jantung

Warfarin Kondrodisplasia, mikrosefalus

Inhibitor ACE* Retardasi pertumbuhan, kematian janin

Kokain Retardasi pertumbuhan, mikrosefalus, kelainan perilaku, gastroskisis

Alkohol Sindrom alkohol janin, fisura palpebra pendek, hipoplasia maksila, cacat jantung, retardasi mental

Isotretinoin (vitaminA) Embriopati vitamin A: telinga kecil dan berbentuk abnormal, hipoplasia mandibula,langit-langit sumbing, cacat jantung

Pelarut industri Berat badan lahir rendah, cacat kraniofasial dan tabung saraf

Merkuri organik Gejala neurologis serupa dengan yang disebabkan oleh cerebral palsy

Timbal Retardasi pertumbuhan, gangguan neurologis

Hormon

Bahan androgenik (etisteron, noretisteron)

Maskulinasi genitalia wanita: labia menyatu, hipertrofi klitoris

Dietilstikbestrol (DES) Malformasi uterus, tuba uterina, dan vagina bagian atas: kanker vagina; malformasi testis

Diabetes ibu Berbagai malformasi; tersering cacat jantung dan tabung saraf

Obesitas ibu Cacat jantung, omfalokel

*ACE, angiotensin-coverting enzyme (enzim pengubah angiotensin)

5

3.Prinsip Teratologi

Faktor-faktor yang menentukan kapasitas suatu agen untuk menimbulkan cacat

lahir telah didefinisikan dan diajukan sebagai prinsip teratologi. Prinsip-prinsip

tersebut mencakup :

1. Kerentanan terhadap teratogenesis yang bergantung pada genotipe konseptus

dan cara bagaimana komposisi genetic ini berinteraksi dengan lingkungan.

Genom ibu juga penting dalam kaitannya dengan metabolism obat, resistensi

terhadap infeksi, dan proses biokimiawi dan molekular lainnya yang

memengaruhi konseptus.

2. Kerentaan terhadap teratogen bervariasi sesuai stadium perkembangan saat

pajanan. Periode paling peka untuk timbulnya cacat lahir adalah minggu ketiga

hingga kedelapan kehamilan, yaitu periode embriogenesis. Setiap sistem

organ mungkin memiliki satu atau lebih tahap kerentanan. Sebagai contoh,

langit-langit sumbing dapat terinduksi pada tahap blastokista (hari ke-6), selama

grastulasi (hari ke-14), pada tahap awal pembentukan tunas ekstremitas

(minggu kelima), atau saat bilah langit-langit itu sendiri sedang terbentuk

(minggu ketujuh). Selain itu, sementara kebanyakan kelainan ditimbulkan

selama embriogenesis, cacat juga dapat ditimbulkan sebelum atau setelah

periode ini; tidak ada tahap perkembangan yang benar-benar aman.

3. Manifestasi gangguan perkembangan bergantung pada dosis dan lama pajaan

ke teratogen.

4. Teratogen bekerja melalui jalur (mekanisme) spesifik pada sel dan jaringan

yang sedang berkembang untuk memicu kelainan embryogenesis

(patogenesis). Mekanisme ini mungkin melibatkan inhibitor proses biokimiawi

atau molekular tertentu; pathogenesis mungkin melibatkan kematian sel,

penurunan poliferasi sel, atau fenomena sel lainnya.

5. Manifetasi kelainan perkembangan adalah kematian, malformasi, retardasi

pertumbuhan, dan gangguan fungsional.

4. Agen InfeksiAgen infeksi yang menyebabkan cacat lahir (tabel 8.1) mencakup sejumlah virus.

Rubela dahulu merupakan masalah besar, tetap kemampuan kita untuk mendeteksi

titer antibodi dalam serum dan pembuatan vaksi telah secara bermakna menurunkan

6

insidens cacat lahir akibat virus ini. Saat ini sekitar 85% wanita sudah mempunyai

kekebalan.

Sitomegalovirus adalah ancaman serius. Ibu sering tidak memperlihatkan gejala,

tetapi efek pada janin dapat parah. Infeksi sering mematikan, dan jika tidak, dapat

terjadi maningoensefalitis virus yang menyebabkan retardasi mental.

Virus herpes simpleks, virus varisela, dan virus imunodefisiensi manusia

(human immunodeficiency virus, HIV) dapat menyebabkan cacat lahir. Kelainan

disebabkan herpes jarang dijumpai, dan infeksi biasanya ditularkan ke anak sebagai

penyakit kelamin sewaktu proses kelahiran. Demikian juga, HIV, penyebab sindrom

omunodefisiensi didapat (acquired immunodeficiency syndrome, atau AIDS) tampaknya

memiliki potensi teratogenetik yang rendah. Infeksi oleh varisela menyebabkan insidens

cacat lahir sebesar 20%.

5. Infeksi Virus Lain dan Hipertermia

Malformasi yang timbul setelah infeksi ibu oleh virus campak, gondongan,

hepatitis, poliomielitis, echovirus, virus Coxsackie, dan influenza pernah dilaporkan.

Studi-studi prospektif menunjukkan bahwa angka malformasi setelah pajanan ke virus-

virus ini rendah atau bahkan tidak ada.

Faktor penyulit yang ditimbulkan oleh virus-virus ini dan agen infeksi lain adalah

bahwa kebanyakan bersifat pirogenik, dan peningkatan suhu tubuh (hipertermia)

bersifat teratogenik. Cacat yang ditimbulkan oleh meningkatnya suhu tubuh antara lain

adalah anensefalus, spina bifida, retardasi mental, mikroftalmia, bibir dan langit-langit

sumbing, defisiensi ekstremitas, omfalokel dan kelainan jantung. Selain penyakit

demam, mandi berendam di air panas dan sauna dapat menghasilkan peningkatan

suhu yang dapat menyebabkan cacat lahir.

Toksoplasmosis dan sifilis menyebabkan cacat lahir. Daging yang dimasak

kurang matang; hewan peliharaan, terutama kucing; dan feses di tananh yang tercemar

dapat mengandung parasit protozoa Toxoplasmosis gondii. Gambaran khas infeksi

toksoplasma pada janin adalah kalsifikasi otak.

6. Radiasi

Radiasi pengion mematikan sel-sel yang berploriferasi pesat sehingga radiasi ini

adalah teratogen kuat, menimbulkan hampir semua jenis cacat lahir bergantung pada

dosis dan stadium perkembangan konseptus saat pajanan terjadi. Radiasi dari ledakan

nuklir juga teratogenik. Di antara para wanita hamil yang selamat dari ledakan bom

atom di Hiroshima dan Nagasaki, 28% mengalami abortus, 25% melahirkan anak yang

7

meninggal dalam tahun pertama kehidupannya, dan 25% melahirkan anak dengan

cacat lahir parah yang mengenai sistem saraf pusat.

Radiasi juga adalah agen mutagenic dan dapat menyebabkan perubahan gengetik

pada sel germinativum dan malformasi selanjutnya.

7. Bahan Kimia

Peran bahan kimia dan obar farmasi dalam pembentukan kelainan pada manusia

sulit di nilai karena dua alasan :

a) Sebagian besar penelitian bersifat retrospektif, mengandalkan ingatan ibu

tentang riwayat pajanan

b) Wanita hamil mengonsumsi banyak obat farmasi.

Suatu studi oleh National Institutes of Health menemukan bahwa wanita hamil

menggunakan 900 obat yang berbeda, dengan rata-rata 4 obat per wanita. Hanya 20%

wanita hamil yang tidak menggunakan obat selama kehamilan mereka. Bahkan dengan

penggunaan bahan kimia yang luas ini, relative sedikit dari banyak obat yang digunakan

selama kehamilan yang terbukti positif bersifat teratogenik.

Salah satu contoh adalah talidomid, suatu obat antimual dan obat tidur. Pada

tahun 1961, disadari di Jerman Barat bahwa frekuensi amelia dan meromedia

(ketiadaan sebagian atau seluruh ekstremitas), suatu kelainan herediter yang jarang,

mendadak meningkat. Pengamatan ini mendorong dilakukannya pemeriksaan terhadap

riwayat prenatal anak yang terkena dan menyebabkan terungkapnya fakta bahwa

banyak banyak dari ibu tersebut yang menggunakan talidomod pada awal kehamilan

mereka.

Hubungan sebab-akibat antara talidomid dan meromeria terungkap hanya karena

obat ini menimbulkan kelainan yang sedemikian tidak lazim. Jika cacatnya adalah jenis

yang lazim dijumpai, misal bibir sumbing atau malformasi jantung, keterkaitan dengan

obat mungkin mudah terlewatkan.

Obat lain dengan potensi teratogenik adalah anti kejang difenilhidantion

(fenition), asam valproat, dan trimetadion, yang digunakan oleh wanita pengidap

epilepsi. Secara spesifik, trimetadion dan difenilhidantion menimbulkan spektrum

kelainan yang luas yang membentuk pola dismorfogenesis tersendiri yang dikenal

sebagai sindrom trimetadion atau sindrom hidantoin janin. Sumbing di wajah sering

di jumpai pada sindrom ini. Asam valproat juga menyebabkan kelainan kraniofasial

tetapi memiliki kecendrungan khusus untuk menimbulkan cacat tabung saraf.

8

Obat antipsikotik dan anticemas (masing-masing adalah tranquilizer mayor dan

minor) dicurigai menimbulkan malformasi kongential. Antipsikotik fenotiazin dan lutium

dilaporkan bersifat teratogenik. Meskipun bukti untuk teratogenitas fenitiazin saling

bertentangan, kekhawatiran akan lutium lebih terdokumentasi dengan baik.

Bagaimanapun, diduga kuat bahwa pemakaian obat-obat ini selama kehamilan

membawa risiko tinggi.

Pengamatan serupa dijumpai pada obat-obat anticemas meprobamat,

klordiazepoksid, dan diazepam (valium). Suatu penelitian prospektif memperlihatkan

bahwa anomali berat terjadi pada 12% janin yang terpajan ke meprobamat dan pada

11% dari mereka yang terpajan ke klordiazepoksid, dibandingkan dengan 2,6% kontrol.

Demikian juga, penelitian-penelitian retrospektif membuktikan bahwa terjadi

peningkatan hampir empat kali lipat kejadian bibir sumbing dengan atau tanpa langit-

langit sumbing pada anak dari ibu yang menggunakan diazepam selama kehamilan.

Antikoagulan warfarin bersifat teratogenik, sedangkan heparin tampaknya tidak.

Obat anti hipertensi yang menghambat enzim pengubah angiotensin (inhibitor

ACE) menyebabkan retardasi pertumbuhan, disfungsi ginjal, kematian janin, dan

oligohidramnion.

Kekhawatiran juga dilontarkan mengenai sejumlah senyawa lain yang mungkin

merusak mudigah atau janin. Yang paling menonjol diantara senyawa-senyawa ini

adalah propiltiourasil dan kalium iodida (gondok dan retardasi mental), streptomisin

(tuli), sulfonamid (kernikterus), anti depresan imipramin (cacat anggota badan),

tetrasiklin (anomali tulang dan gigi), amfetamin (bibir sumbing dan kelainan

kardiovaskular), dan kina (tuli). Yang terakhir, semakin banyak bukti yang menunjukkan

bahwa aspirin (salisilat), obat yang paling sering dikonsumsi selama kehamilan dapat

membahayakan janin jika digunakan dalam dosis tinggi.

Salah satu masalah yang semakin besar di masyarakat saat ini adalah efek obat-

obat ‘pergaulan’, misalnya LSD (lysergic acid diethylamide), PCP (fensiklidin, atau

“angel dust”), mariyuana, alkohol, dan kokain. Pada kasus LSD, pernah dilaporkan

anomali anggota badan dan malformasi sistem saraf pusat. Namun, suatu ulasan

komprehensif terhadap lebih dari 100 publikasi mengarah kepada kesimpulan bahwa

LSD murni yang digunakan dalam dosis sedang tidak bersifat teratogenik dan tidak

menyebabkan kerusakan genetic. Kurangnya bukti yang menyimpulkan teratogenitas

serupa juga dilaporkan untuk mariyuana dan PCP. Kokain dilaporkan menyebabkan

sejumlah cacat lahir, mungkin melalui kerjanya sebagai vasokonstriktor yang

menyebabkan hipoksia.

9

Terdapat bukti kuat tentang keterkaitan konsumsi alkohol oleh ibu hamil dan

kelainan kongenital. Karena alkohol dapat menyebabkan spektrum penyakit yang luas,

berkisar dari retardasi mental hingga kelainan struktural, digunakan istilah spektrum

penyakit alkohol janin (fetal alcohol spectrum disorder, FASD) untuk setiap cacat

akibat alkohol. Sindrom alkohol janin (fetal alcohol syndrome, FAS) mencerminkan

akibat yang parah dari spektrum ini mencakup cacat struktural, defisiensi pertumbuhan,

dan retardasi mental.

Gambar 4. Gambaran khas anak dengan sindrom alkohol janin

Gangguan perkembangan saraf terkait alkohol (alcohol-related

neurodevelopmental disorder, ARND) adalah yang lebih ringan. Insidens FAS dan

ARND bersama-sama adalah 1 dari 100 kelahiran hidup. Selain itu, alkohol

merupakan penyebab utama retardasi mental.

Merokok belum pernah dilaporkan berkaitan dengan cacat lahir mayor, tetapi

merokok berperan menyebabkan hambatan pertumbuhan intrauterus dan pelahiran

prematur. Juga terdapat bukti bahwa merokok menyebabkan gangguan perilaku.

Isotretinoin (asam 13-sis-retinoat), suatu analog vitamin A, dibuktikan

menyebabkan malformasi dengan pola khas yang dikenal sebagai embriopati

isotretinion atau embriopati vitamin A. obat ini diresepkan untuk terapi akne kistik

dan dermatomis kronis lain, tetapi sangat teratogenik dan dapat menimbulkan hampir

semua jenis cacat. Bahkan retinoid topikal, misalnya etretinat, berpotensi menimbulkan

kelainan.

10

Dengan gencarnya anjuran pemakaian multivitamin yang mengandung asam folat

saat ini, timbul kekhawatiran bahwa pemakaian berlebihan suplemen vitamin dapat

membahayakan, karena sebagian besar suplemen tersebut mengandung sekitar 8.000

IU vitamin A. Masih diperdebatkan sebenarnya berapa jumlah vitamin A yang dianggap

membahayakan, tetapi kebanyakan ilmuwan sepakat bahwa 25.000 IU adalah kadar

ambang untuk teratogenisitas.

8. Hormon

OBAT ANDROGENIK. Dahulu, progestin sintetis sering digunakan selama

kehamilan untuk mencegah abortus. Progestin etisteron dan noretisteron memiliki

aktivitas androgenik yang cukup besar, dan telah banyak dilaporkan kasus maskulinasi

genitalia pada mudigah perempuan. Kelainan berupa pembesaran klitoris disertai

penyatuan lipatan labioskrotum dengan derajat bervariasi.

ENDOCRINE DISRUPTERS. Endocrine disrupters adalah bahan eksogen yang

mengganggu kerja regulatorik normal hormon-hormon yang mengontrol proses

perkembangan. Bahan-bahan ini paling sering mengintervensi kerja estrogen melalui

reseptornya dan menyebabkan kelainan perkembangan sistem saraf pusat dan saluran

reproduksi.

Selama beberapa waktu, telah diketahui bahwa estrogen sintesis

dietilstilbesterol yang dahulu digunakan untuk mencegah abortus, meningkatkan

insidens karsinoma vagina dan serviks pada wanita yang terpajan di obat ini sewaktu di

dalam kandungan. Selain itu, banyak dari wanita ini mengalami disfungsi reproduksi

yang sebagian disebabkan oleh malformasi kongenital uterus, tuba uterina, dan vagina

bagian atas. Mudigah laki-laki yang terpajanin utero juga dapat terpengaruhi, seperti

dibuktikan oleh meningkatnya malformasi testis dan kelainan pada hasil analisis

sperma. Namun, berbeda dengan wanita, pria tidak memperlihatkan peningkatan resiko

mengidap karnisoma saluran genitalia.

Saat ini, estrogen dalam lingkunganlah yang menimbulkan kekhawatiran, dan

banyak studi dilakukan untuk menentukan efek bahan ini pada janin. Berkurangnya

hitung sperma dan meningkatnya insidens kanker testis, hipospadia, dan kelainan lain

saluran reproduksi pada manusia, bersama dengan kelainan sistem saraf pusat

(maskulinisasi otak wanita dan feminisasi otak pria) pada spesies lain akibat pajanan

lingkungan yang tinggi, menimbulkan kesadaran akan kemungkinan efek merugikan

dari bahan-bahan ini. Banyak estrogen yang berasal dari bahan kimia yang digunakan

untuk tujuan industri dan dari pestisida.

11

KONTRASEPSI ORAL. Pil keluarga berencana, yang mengandung estrogen dan

progesterone, tampaknya memiliki potensi teratogenik yang rendah. Namun, karena

hormon lain seperti dietilstilbestrol menimbulkan kelainan, pemakaian kontrasepsi oral

harus dihentikan jika dicurigai terjadi kehamilan.

KORTISON. Penelitian eksperimental telah berulang kali membuktikan bahwa

kortison yang di suntikkan kedalam mencit dan kelinci pada tahap-tahap tertentu

kehamilan menyebabkan peningkatan insidens langit-langit- sumbing pada bayi hewan

ini. Namun, pada manusia sulit dibuktikan bahwa kortison adalah faktor lingkungan

yang menyebabkan langit-langit sumbing.

9.Penyakit Ibu

DIABETES. Gangguan metabolisme karbohidrat selama kehamilan pada pengidap

diaetes menyebabkan peningkatan insidens lahir-mati, kematian neonates, bayi yang

terlalu besar, dan malformasi kongenital. Risiko anomali kongetinal pada anak dari ibu

pengidap diabetes adalah tiga sampai empat kali lebih banyak dibandingkan anak dari

ibu nondiabetik dan pernah dilaporkan higga setinggi 80% pada anak dari ibu yang

telah lama mengidap diabetes. Malformasi pernah ditemukan antara lain adalah

disgenesis kaudal (sirenomelia).

Faktor-faktor yang berperan menimbulkan kelainan ini belum diketahui pasti,

namun bukti-bukti menunjukkan bahwa perubahan kadar glukosa berperan dan bahwa

insulin tidak bersifat teratogenik. Dalam hal ini terdapat korelasi signifikan antara

keparahan dan lama penyakit ibu dan insidens malformasi. Pengendalian ketat

metabolisme ibu dengan terapi insulin yang agresif sebelum konsepsi dapat

mengurangi kejadian malformasi.

Namun, terapi ini meningkatkan frekuensi dan keparahan episode hipoglikemia.

Banyak penelitian pada hewan menunjukkan bahwa sewaktu gastrulasi dan neurulasi,

mudigah mamalia bergantung pada glukosa sebagai sumber energi, sehingga bahkan

episode singkat penurunan gula darah dapat besifat teratogenik. Karena itu, dalam

menangani wanita diabetes yang hamil kita perlu berhati-hati. Pada kasus diabetes

non-dependen insulin, obat hipoglikemik oral dapat digunakan. Obat-obat ini antara

lain adalah sulfonilurea dan biguanid. Kedua kelas obat tersebut pernah dilaporkan

sebgai teratogen.

FENILKETONURIA. Ibu dengan fenilketonuria (PKU), yaitu defisiensi enzim

fenilalanin serum, berisiko memiliki bayi dengan retardasi mental, mikrosefalus, dan

cacat jantung. Wanita dengan PKU yang mengonsumsi diet rendah fenilalanin sebelum

12

konsepsi dapat menurunkan risiko bagi bayi mereka setara dengan yang diamati pada

populasi umum.

10.Defisiensi gizi

Meskipun banyak defisiensi nutrisi, terutama defisienti vitamin, telah terbukti

bersifat teritogrnik pada hewan percobaan, bukti pada manusia jarnag dikemukakan,

karena itu, kecuali kretinisme endemikyang berkaitan dengan defisiensi iodium,

belum ada analogi terhadap eksperimen pada hewan yang pernah ditemukan. Namun,

bukti-bukti menyiratkan bahwa kekurangan gizi pada ibu sebelum dan selama

kehamilan berperan menyebabkan berat badan lahir rendah dan cacat lahir.

11.Obesitas

Obesitas telah mencapai tingkat epidemik si Amerika Serikat dan angkanya

meningkat hampir dua kali lipat dalam 15 tahun terakhir.

Obesitas prakehamilan yang didefinisikan sebagai indeks masa tubuh (IMT)

>30kg/m2, berkaitan dengan peningkatan dua sampai tiga kali lipat risiko melahirkan

anak dengan cacat tabung saraf. Hubungan sebab-akibatnya belum dipastikan tetapi

mungkin berkaitan dengan gangguan metabolisme ibu yang mengenai glukosa, insulin,

atau faktor lain. Studi-studi juga memperlihatkan bahwa obesitas prakehamilan

meningkatkan risiko memiliki bayi dengan cacat jantung, omfalokel, dan anomaly

multipel.

12.Hipoksia

Pada berbagai hewan percobaan, hipoksia menginduksi malformasi kongenital.

Masih perlu dibuktikan apakah hal ini juga berlaku pada manusia. Meskipun anak yang

lahir di daratan yang relatif tinggi biasanya berat badannya lebih ringan dan kecil

dibandingkan dengan mereka yang lahir di dekat atau setinggi permukaan laut, belum

ditemukan adanya peningkatan insidens malformasi kongenital. Selain itu, wanita

dengan penyakit kardiovaskular tipe sianotik sering melahirkan bayi kecil, tetapi

biasanya tanpa malformasi kongenital yang nyata.

13

13.Logam Berat

Beberapa tahun yang lalu, para peneliti di Jepang memcatat bahwa sejumlah ibu

yang makanannya terutama terdiri dari ikan melahirkan anak dengan gejala neurologis

multipel mirip cerebral palsy.

Pemeriksaan lebih lanjut memperlihatkan bahwa ikan yang mereka konsumsi

mengandung merkuri organic dengan kadar sangat tinggi. Merkuri ini dialirkan ke

Teluk Minamata dan perairan tepi pantai lainnya di Jepang oleh industri-industri besar.

Banyak dari ibu itu sendiri tidak memperlihatkan gejala yang menunjukkan bahwa janin

lebih peka terhadap merkuri dibandingkan dengan ibu mereka.

Di Amerika Serikat, hal serupa diamati ketika jagung di semprot oleh fungisida

yang mengandung merkuri diberikan kepada babi dan dagingnya kemudian dimakan

oleh wanita hamil. Demikian juga, di Irak, beberapa ribu bayi terkena setelah ibu

mereka mengonsumsi padi-padian yang diberi fungisida yang mengandung merkuri.

Timbal dilaporkan berkaitan dengan peningkatan angka abortus, retardasi

pertumbuhan, dan gangguan neurologis.

14. Teratogenesis yang Diperantarai oleh Pria

Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa pajanan ke bahan kimia dan bahan lain,

misal etilnitrosourea dan radiasi, dapat menyebabkan muatasi pada sel germinativum

pria. Penelitian epidemiologis mengaitkan pajanan ke merkuri, timbal, pelarut, alkohol,

merokok, dan senyawa lain dari lingkungan dan pekerjaan ayah dengan abortus

spontan, berat badan lahir rendah, dan cacat lahir.

Usia ayah yang lanjut adalah faktor yang meningkatkan risiko cacat ekstremitas

dan cacat tabung saraf, sindrom Down, serta mutasi-mutasi dominan otosom baru.

Yang menarik, pria yang berusia kurang dari 20 tahun memiliki risiko relatif lebih tinggi

menjadi ayah dari anak cacat lahir. Bahkan penularan toksisitas yang diperantarai oleh

ayah dapat terjadi melalui cairan semen dan dari pencemaran barnag-barang rumah

tangga oleh bahan kimia yang terbawa di baju kerja ayah. Penelitian juga

memperlihatkan bahwa pria dengan cacat lahir itu sendiri memiliki risiko lebih dari dua

kali lipat memiliki anak yang juga terkena.

14

BAB III

DIAGNONIS PRANATAL

Dokter perinatologi memiliki beberapa pendekatan untuk menilai tumbuh-kembang

janin in utero, termasuk ultrasonografi, pemeriksaan penyaring serum ibu,

amniosentesis, dan pengambilan sampel vilus korion. Dalam kombinasi, teknik-

teknik ini dirancang untuk mendeteksi malformasi, kelainan genetik, pertumbuhan janin

keseluruhan, dan penyulit kehamilan, misalnya kelainan plasenta atau uterus.

Penerapan dan perkembangan terapi in utero menimbulkan konsep baru yang

mengemukakan bahwa janin kini adalah seorang pasien.

A. Ultrasonografi

Ultrasonografi adalah yang relatif noninvasif yang menggunakan gelombang

suara befrekuensi tinggi yang dipantulkan dari jaringan untuk menciptakan bayangan.

Pendekatannya dapat melalui transabdomen atau transvagina. USG transvagina

menghasilkan citra dengan resolusi lebih tinggi.

Gambar 5. Contoh efektivitas ultrasonografi dalam pencitraan mudigah dan janin

15

Pada kenyataannya, teknik ini yang pertama kali dikembangkan pada tahun

1950an, telah berkembang ke tahap yang dapat mendeteksi aliran darah di pembuluh

besar, mengetahui gerakan katup ke jantung, dan aliran cairan di trakea dan bronkus.

Teknik ini aman dan sering digunakan, dengan sekitar 80% wanita hamil di Amerika

Serikat menjalani paling sedikit satu kali pemindaian.

Parameter-parameter penting yang terungkap dengan ultrasonografi antara lain

adalah karakteristik usia dan pertumbuhan janin, ada atau tidaknya anomali kongenital;

status lingkungan uterus, termasuk jumlah cairan amnion; letak plasenta dan aliran

darah umbilikus; dan ada tidaknya kehamilan multipel. Semua faktor ini kemudian

digunakan untuk menentukan pendekatan yang tepat untuk menangani kehamilan yang

bersangkutan.

Gambar 6. Citra ultrasonografi posisi tengkorak janin dan rongga amnion sewaktu amniosintesis (A), USG pada janin kembar (B)

Mengetahui usia dan pertumbuhan janin sangat penting dalam merencanakan

penatalaksanaan kehamilan, terutama untuk bayi dengan berat badan lahir rendah.

Pada kenyataannya, studi-studi memperlihatkan bahwa kehamilan dengan bayi

berberat badan lahir rendah yang terkelola dan yang menjalani pemeriksaan penyarinfg

ultrasonografi memperlihatkan penurunan angka kematian sebesar 60% dibandingkan

dengan kelompok yang tidak disaring. Usia dan pertumbuhan janin dinilai dari panjang

puncak kepala-bokong selama usia kehamilan 5 sampai 10 minggu. Setelah itu,

digunakan kombinasi pengukuran-termasuk diameter biparietal (BPD) tengkorak,

panjang femur, dan lingkaran perut.

16

Gambar 7. USG yang memperlihatkan ukuran mudigah & janin

Pengukuran multipel terhadap parameter-parameter ini dalam suatu kurun waktu

akan meningkatkan kemampuan kita menentukan tingkat pertumbuhan janin.

Malformasi kongenital yang dapat ditentukan dengan ultrasonografi antara lain adalah

cacat tabung saraf anensefalus dan spina bifida; cacat dinding abdomen, misalnya

omfalokel dan gastroskisis; dan cacat jantung dan wajah, termasuk bibir dan langit-

langit sumbing.

B. Pemeriksaan Penyaring Serum Ibu

Penelitian untuk mencari penanda-penanda biokimiawi status janin menyebabkan

dikembangkannya uji penyaring serum ibu. Salah satu dari pemeriksaan pertama

yang digunakan adalah penilaian konsentrasi α-fetoprotein (AFP) serum. AFP secara

normal dihasilkan oleh hati janin, memuncak kadarnya pada sekitar 14 minggu, dan

“bocor” ke dalam sirkulasi ibu melalui plasenta.

Karena itu, konsentrasi AFP dalam serum ibu meningkat selama trimester kedua

dan kemudian melai terus turun setelah usia kehamilan 30 minggu. Pada kasus cacat

tabung saraf dan beberapa kelainan lain, termasuk omfalokel, gastroskisis, ekstrofi

kandung kemih, sindrom pita manion, teratoma sakrokoksigeus, dan atresia usus, kadar

AFP meningkat dalam cairan amnion dan serum ibu.

Pada kasus lain, konsentrasi AFP menurun seperti kromosom seks, dan triploidi.

Keadaan-keadaan ini berkaitan dengan rendahnya konsentrasi gonadotropin korion

manusia (human chirionic gonadotropin, hCG) dan estriol tak-terkonjugasi dalam

17

serum. Karena itu, pemeriksaan penyaring serum ibu adalah teknik yang relatif

noninvasif untuk member penilaian awal kesejahteraan janin.

C.Amniosentesis

Pada amniosentesis, sebuah jarum dimasukkan memalui dinding abdomen ke

dalam rongga amnion (diidentifikasi dengan ultrasonografi), dan dilakukan penyedotan

20-30mL cairan. Karena jumlah cairan yang dibutuhkan tersebut, tindakan ini biasanya

tidak dilakukan sebelum kehamilan 14 minggu, saat tersedia cairan dalam jumlah

memadai tanpa membahayakan janin. Risiko kematian janin akibat tindakan ini adalah

1% tetapi lebih kecil jika dilakukan di pusat pelayanan yang terampil dalam teknik ini.

Cairan itu sendiri dianalisis untuk berbagai faktor biokimia, misalnya AFP dan

asetilkolinesterse. Selain itu, sel janin yang terlepas ke dalam cairan amnion, dapat

ditemukan dan digunakan untuk penentuan kariotipe metafase dan analisis genetik

lainnya. Sayangnya, sel-sel yang dipanen ini tidak membelah dengan cepat sehingga

harus dibuat biakan sel yang mengandung mitogen agar dihasilkan sel bermetafase

dalam jumlah memadai untuk analisis.

Pembiakan ini memerlukan waktu 8 sampai 14 hari, dan karenanya, penegakan

diagnosis tertunda. Setelah kromosom behasil diperoleh, dapat dideteksi kelainan-

kelainan kromosom mayor, misalnya translokasi, pemutusan, trisomi, dan monosomi.

Dengan pewarna khusus (Giemsa) dan teknik resolusi-tinggi, pola pita kromosom dapat

ditentukan. Selain itu, karena genom manusia telah berhasil diketahui skuensnya,

analisis-analisis molekular yang lebih canggih yang menggunakan reaksi berantai

polymerase (polymerase chain reaction, PCR) dan penentuan genotipe akan

meningkatkan tingkat kepekaan deteksi kelainan genetik.

D. Pengambilan Sampel Vilus Korion

Pengambilan sampel vilus korion (chorionic villus sampling, CVS) dilakukan

dengan memasukkan sebuah jarum secara transabdomen atau transvagina ke dalam

massa plasenta dan mengaspirasi sekitar 5 sampai 30 mg jaringan vilus.

Sel-sel dapat segera dianalisis, tetapi keakuratan teknik ini dipermasalahkan

karena tingginya kesalahan kromosom pada plsenta normal. Karena itu, sel-sel dari inti

mesenkim diisolasi dengan tripsinisasi sel yang doperoleh, diperlukan 2-3 hari

pembiakan untuk memungkinkan dilakukannya analisis genetic. Karena itu, waktu untuk

18

penentuan karakteristik genetik janin lebih singkat dibandingkan dengan menggunakan

amniosentesis.

Namun, risiko kematian janin akibat CVS adalah sekitar dua kali lipat lebih besar

dibandingkan dengan smniosentesis, dan terdapat petunjuk bahwa teknik ini membawa

risiko cacat reduksi ekstremitas.

Secara umum, uji-uji diagnosik prenatal tidak digunakan secara rutin (meskipun

pemakaian iltrasonografi kini mendekati rutin), dan dicadangkan untuk kehamilan tinggi.

Indikasi untuk menggunakan pemeriksaan-pemeriksaan ini antara lain adalah :

1. Usia ibu yang lanjut (35 tahun atau lebih)

2. Riwayat masalah gengetik dalam keluarga, misalnya orang tua pernah memiliki

anak dengan sindrom Down atau cacat tabung saraf

3. Adanya penyakit ibu, misalnya diabetes

4. Kelainan dalam pemeriksaan ultrasonografi atau pemeriksaan penyaring serum

E. TERAPI JANIN

1. Transfusi Janin

Pada kasus anemia janin akibat antibodi ibu atau kausa lain, dapat dilakukan

tranfusi darah untuk janin. Ultrasonografi digunakan untuk menuntun insersi jarum

ke dalam vena umbilikalis dan darah ditransfusikan langsung kedalam janin.

2. Terapi Medis Janin

Terapi untuk infeksi, aritmia jantung, gangguan fungsi tiroid, dan masalah medis

janin lain biasanya diberikan melalui ibu dan mencapai janin setelah melewati

plasenta. Namun, pada sebagian kasus obat dapat diberikan langsung kepada janin

melalui penyuntikan intamuskulus ke dalam regio gluteus atau melalui vena

umbilikalis.

3. Pembedahan janin

Berkat kemajuan dalam prosedur ultrasonografi dan bedah maka mengoperasi

janin kini dapat dilakukan. Namun, karena risiko dari ibu, janin, dan kehamilan

selanjutnya, tindakan ini hanya dilakukan di pusat pelayanan dengan tim terlatih dan

hanya jika tidak ada alternative lain.

Dapat dilakukan beberapa jenis pembedahan, termasuk pemasangan pirau

(shunt) untuk mengeluarkan cairan dari organ dan rongga. Sebagai contoh, pada

19

obstruksi uretra dapat dipasang pirau pigtail ke dalam kandung kemih janin. Salah

satu masalah adalah mendiagnosis kelainan sedini mungkin untuk mencegah

kerusakan ginjal.

Pembedahan eks utero, yaitu dengan membuka uterus dan mengoperasi janin

secara langsung, pernah dilakukan untuk memperbaiki hernia diafragmatika

kongenital, mengangkat lesi kistik (adenomatoid) di paru, dan memperbaiki cacat

spina bifida. Perbaikan hernia dan lesi paru memiliki prognosis baik jika criteria

pemilihan kasus diterapkan dengn benar, dan salah satu dari criteria pemilihan kasus

diterapkan dengan benar, dan salah satu dari criteria ini adalah kenyataan bahwa

jika tanpa pembedahan tersebut, janin hampir pasti akan meninggal.

Pembedahan untuk cacat tabung saraf lebih kontroversial karena kelainan tidak

mengancam nyawa. Juga, bukti yang ada tidak meyakinkan bahwa perbaikan lesi

dapat memperbaiki fungsi neurologis, meskipun tindakan ini menghindari terjadinya

hidrosefalus dengan membebaskan korda spinalis yang melekat dan mencegah

heniasi serebelum ke dalam foramen magnum

4. Transplantasi Sel Tunas dan Terapi Gen

Karena janin belum memiliki imunokompetensi sebelum usia kehamilan 18

minggu, jaringan atau sel dapat ditransplantasikan sebelum waktu ini tanpa ditolak.

Riset dalam bidang ini befokus dalam sel tunas hematopoietic untuk mengobati

imunodefisiensi dan kelainan hematologi. Terapi gen untuk penyakit metabolik

herediter, misalnya Tay-Sachs dan fibrosis kistik, juga sedang diteliti.

20

BAB IV

KESIMPULAN

Berbagai agen diketahui menyebabkan malformasi congenital pada sekitar 2-3%

dari semua bayi lahir hidup. Agen-agen ini mencakup virus, misalnya rubella dan

sitomegalovirus; radiasi; obat, misalnya talidomid, aminopterin, serta senyawa anti

kejang, anti psikotik dan anti cemas; obat pergaulan, misalnya PCP, rokok, dan alcohol;

hormone misalnya dietilstilbestrol; dan diabetes ibu.

Efek teratogen tergantung pada genotip ibu dan janin, stadium perkembangan

saat pajanan terjadi, serta dosis dan durasi pajanan kea gen.

Sebagian besar malformasi mayor diinduksi selama periode embryogenesis (periode

teratogenik: minggu ke-3 sampai 8), tetapi pada stadium sebelum dan sesudah waktu

itu janin juga rentan sehingga tidak ada massa kehamilan yang sama sekali bebas

resiko.

Banyak cacat lahir dapat dicegah, tetapi hal ini bergantung pada memulai tindakan

pencegahan sebelum konsepsi dan meningkatkan kesadaran dokter dan ibu terhadap

resiko tersebut.

Telah tersedia berbagai teknik untuk menilai status tumbuh kembang janin.

Ultrasonografi dapat secara akurat menentukan usia dan parameter pertumbuhan janin,

serta dapat mendeteksi banyak malformasi. Pemeriksaan penyaringan serum ibu untuk

α fetoprotein dapat menunjukkan adanya cacat tabung saraf atau kelainan lain.

Amniosentesis adalah tindakan dengan memasukkan sebuah jarum kedalam

rongga amnion dan mengambil sampel amnion. Cairan ini dapat dianalisis secara

biokimiawi untuk memperoleh sel guna dibiakkan dan dianalisis secara genetic.

Pengambilan sampel villus korion adalah aspirasi sampel jaringan secara

langsung dari plasenta untuk memperoleh sel untuk analisa genetic. Karena memiliki

resiko bagi janin dan ibunya. Banyak dari tindakan ini umumnya hanya digunakan untuk

kehamilan resiko tinggi (kecuali ultrasonografi).

Factor resiko ini mencakup usia ibu yang lanjut (35 thn atau lebih), riwayat cacat

tabung saraf dalam keluarga, riwayat kehamilan sebelumnya dengan kelainan

kromosom, kelainan kromosom pada orang tua dan ibu yang membawa penyakit terkait

X.

21

DAFTAR PUSTAKA

1. Sadler, T.W. 2010. Langman Embriologi Kedokteran. Edisi 10. Jakarta. EGC

2. Coad, J dan Dunstal, M. 2007. Anatomi dan Fisiologi untuk Bidan. Jakarta EGC

3. Rohen, J dan Drecoll, E. 2009. Embriologi Fungsional. Perkembangan Sistem

Fungsi Organ Manusia. Jakarta. EGC

4. Maryunani, A. 2010. Biologi Reproduksi Dalam Kebidanan. Jakarta. Trans Info

Media

5. Dudek, Ronald W., 2011, Embryologi -5thed, Philadelphia.

6. Drews U., 1996, Atlas Berwarna & Teks Embriologi, Hipokrates, Jakarta.

7. Sherwood L., 2011, Fisiologi Manusia – 6thed, EGC, Jakarta.

22