Infeksi hepatitis B vs hepatitis C pada Hepatitis virus

terkait Karsinoma Hepatoseluler

Latar Belakang

Hepatocellular Carcinoma (HCC) adalah penyebab kematian terkait kanker ketiga di seluruh dunia. Prevalensi dan kematian dunia akibat kanker hati secara langsung berkaitan dengan faktor-faktor risiko yang mendasari untuk kanker hati primer pada populasi yang berisiko. Beberapa penyakit hati kronis terkait dengan HCC seperti Hepatitis B Virus (HBV) dan Hepatitis C Virus (HCV) secara statistik adalah yang paling sering menjadi faktor risiko. Gabungan dari keduanya merupakan 85% dari total kasus HCC baru di seluruh dunia; 54% terjadi sebagai akibat dari HBV, dan 31% sebagai akibat HCV.

Dalam penelitian ini, dilakukan upaya untuk mengevaluasi potensi perbedaan patologis klinis dalam perkembangan HCC dalam hubungan dengan HBV vs HCV. Perbandingan telah dilakukan antara dua kelompok yang sebanding berdasarkan data yang dikumpulkan dari rumah sakit perkotaan setelah diagnosis kanker diegakkan. Data demografi dikumpulkan dengan tujuan menggambarkan perbedaan yang signifikan pada kanker yang timbul pada pasien yang terinfeksi HBV vs HCV.

Metode

Database pendaftaran

Pasien yang diambil adalah pasien dengan diagnosis HCC yang terdaftar dalam database rumah sakit New York City (Bellevue Hospital Center). Database adalah data yang disetujui oleh IRB dari New York University Medical Pusat dan sesuai dengan Deklarasi Helsinki. Periode keseluruhan pendaftaran berlangsung bertahun-tahun dari tahun 1993 sampai 2005. Data untuk pasien yang didiagnosis antara 1993 dan 2001 dikumpulkan secara retrospektif, sedangkan data yang dikumpulkan antara tahun 2001 dan 2005 dimasukkan secara prospektif. Data demografi yang dikumpulkan termasuk usia, jenis kelamin, ras, dan etnis dikumpulkan. Beberapa fitur patologis klinis juga dicatat pada diagnosis HCC awal termasuk ukuran tumor, jumlah tumor, kehadiran metastasis jauh, invasi makro-vaskular (trombus tumor), serologi virus hepatitis, kimia klinik termasuk tes fungsi hati, alphafetoprotein serum, dan tingkat keparahan (menurut klasifikasi Childs- Pugh) yang

muncul bersamaan dengan sirosis, dan penyakit yang mendasarinya.

Dalam rangka memfasilitasi perbandingan kohort HBV vs HCV sebagai faktor risiko untuk kanker, hanya pasien dengan HBV atau HCV saja yang dimasukkan untuk analisis. Sedangkan yang koinfeksi baik dengan HBV dan HCV, atau yang bukan hepatitis virus dikeluarkan dari analisis ini.

Diagnosis kanker hati

Diagnosis HCC didasarkan pada histologi atau sitologi, setelah dilakukan reseksi bedah atau biopsi. Untuk kasus di mana tidak ada jaringan tersedia, HCC didiagnosis dengan

temuan imaging (CT dengan kontras intravena atau MRI), bersamaan dengan peningkatan bermakna serum alpha-fetoprotein (> 100 ng / ml). Diagnosis HCC untuk pasien tanpa produksi AFP dikonfirmasi dengan biopsi. Dari ke-127 pasien, 76 (60%) didiagnosis berdasarkan histologi atau sitologi, sedangkan 51 (40%) didiagnosis dengan pencitraan bersama dengan fitur lainnya.

Diagnosis sirosis

Diagnosis sirosis dibuat berdasarkan kombinasi parameter klinis. Untuk pasien dengan jaringan (dari biopsi spesimen reseksi) yang tersedia dari hati non-neoplastik, diagnosis sirosis dilakukan dengan temuan histologis fibrosis hati yang dihubungkan dengan bukti klinis gangguan fungsi hati yang berat (seperti hipoalbuminemia). Pasien dengan spesimen histologis tidak terbukti fibrosis hati dianggap non-sirosis. Untuk pasien yang jaringan hati non-neoplastik tidak tersedia, diagnosis sirosis didasarkan pada kombinasi fitur pencitraan (termasuk hati makronodular dan ascites), serum darah yang mengindikasikan gangguan fungsi hati yang berat (seperti hipoalbuminemia), dan temuan pemeriksaan fisik seperti ditemukan ascites.

Analisis statistik

Perbandingan kohort pasien dilakukan dengan menggunakan Uji eksak Fisher. Nilai p <0,05 digunakan untuk menunjuk perbedaan yang signifikan antara yang diamati vs hasil yang diharapkan.

Hasil

Demografi, distribusi usia, dan komorbiditas yang mendasari

Sebanyak 149 pasien HCC yang terdaftar selama waktu penelitian: 89 (59.7%) dengan kanker terkait HBV, 38 (25,5%) dengan kanker terkait HCV, 4 (2,7%) dengan kanker yang berhubungan dengan HBV dan HCV, dan 18 pasien (12,1%) dengan kanker yang tidak terkait dengan virus hepatitis (Gambar 1). Pasien HCC dengan HBV dan Koinfeksi HCV,

serta orang-orang tanpa virus hepatitis yang mendasari dikeluarkan dari analisis ini. HCC

lebih umum dikembangkan pada kalangan laki-laki di kedua kelompok, namun hubungan untuk jenis kelamin pria lebih kuat pada kelompok HBV. Hanya 5% HCC terkait HBV yang dikembangkan pada pasien wanita dibandingkan dengan 21% HCC terkait HCV (p = 0,007,

Tabel 1). Mayoritas pasien HCC terkait HBV berasal dari ras Asia (90%), hanya 5% jika

dibandingkan pada HCC terkait HCV (p <0,001, Tabel 1).

Usia rata-rata pada saat diagnosis awal ditegakkan untuk pasien dengan HBV atau HCV terkait HCC adalah hampir sama (HBV, 50 tahun; HCV, 58 tahun); Namun, distribusi usia di kedua kelompok berbeda jauh. (26%) dari semua HCC terkait HBV terjadi pada pasien usia 40 tahun atau lebih muda, sementara pada pasien tanpa kanker di bawah usia 40 di kelompok HCV(p <0,001, Tabel 1). Bahkan, hanya 2 HCC (5%) terjadi pada kelompok HCV pada usia 50 tahun atau kurang. Ini berbeda dengan kelompok HBV, di antaranya hampir setengah (49%) terjadi pada usia 50 (Tabel 1).

Pada kelompok, pasien dengan HCC terkait HBV memiliki komorbiditas sistemik lebih sedikit dibandingkan dengan HCV. Rata-rata 1,0 terkait komorbiditas sistemik yang muncul pada pasien HBV pada saat diagnosis kanker awal, dibandingkan dengan rata-rata 2,9 terkait komorbiditas sistemik pada pasien HCV (Tabel 1, p <0,001). Riwayat penggunaan alkohol juga lebih jarang pada kelompok HBV (7% di HBV vs 32% pada HCV, p <0,001), hampir sama dengan frekuensi dari koinfeksi HIV (1% di HBV vs 13% HCV, p <0,001).

Co-eksistensi dari sirosis hati non-neoplastik

Pasien dengan HBV kurang mungkin untuk memiliki sirosis pada saat perkembangan kanker dibandingkan dengan pasien dengan HCV (p <0,001, Tabel 1). Tanpa kecuali, semua pasien HCC yang berkembang dari HCV kronis yang telah muncul sirosis saat diagnosis awal. Namun, 40% pasien HBV yang mendasari berkembangnya HCC tidak ditemukan sirosis. Ketika pasien HCC yang berkembang dari sirosis karena HBV atau HCV dibandingkan, tingkat beratnya sirosis ditentukan oleh Klasifikasi Childs-Pugh, ternyata memiliki distribusi yang sama pada kedua kelompok virus hepatitis.

Produksi alpha-fetoprotein

Sebuah perbedaan yang nyata dalam produksi serum alpha-fetoprotein (AFP) - diamati pada HCC yang berhubungan dengan HBV dibandingkan dengan HCC yang terkait HCV (Tabel 1). Tingkat rata-rata serum AFP HCC terkait HBV lebih besar dari HCC terkait HCV (1000 ng / ml vs 37 ng / ml, p = 0,002). Sementara proporsi pasien dengan tingkat AFP serum normal (<20 ng / ml) adalah sama antara HCC terkait HBV dan HCV, dimana proporsi HCC dalam memproduksi AFP dalam jumlah yang lebih tinggi (> 100 ng / ml) lebih besar pada HCC terkait HBV. Enam puluh lima persen dari HCC terkait HBV, berbeda dengan HCC terkait HCV yang hanya 27% memproduksi AFP lebih besar dari 100 ng / ml (p <0,001). Demikian pula, proporsi HCC terkait HBV yang memproduksi AFP lebih dari 1.000 ng / ml atau 10.000 ng / ml lebih tinggi dibandingkan dengan HCC terkait HCV (52% vs 16%, dan 25% vs 5%, Tabel 1).

Variabel prognostik oncologi

Kehadiran diagnosis awal kanker terdapat beberapa variabel onkologi terkait dengan kanker tertentu yang dinilai memiliki menurut prognostik buruk yang mendasari status virus hepatitis. Ini termasuk ukuran tumor, jumlah tumor, invasi makrovaskular, dan kehadiran metastasis jauh.

Pasien dengan HCC terkait HBV lebih mungkin didiagnosis secara signifikan dengan tumor yang lebih besar, daripada mereka dengan HCC terkait HCV. 78 % tumor terkait HBV melebihi 5 cm lebih besar pada diameter potong lintang, dibandingkan dengan hanya 28% terkait HCV (p <0,001, Tabel 2). Analisis dari semua variabel lainnya yang dipilih gagal menunjukkan perbedaan signifikan menurut status viral hepatitis. Tumor multifokal dan invasi makrovaskular terjadi dengan frekuensi yang sama di kedua kelompok (HBV-49% vs 54% HCV-dan HBV-31% vs HCV 24%). Insiden metastasis jauh pada kedua pasien HBV dibanding HCV (HBV-15% vs HCV-6%). Namun, kecenderungan ini tidak mencapai

statistik yang signifikan, mungkin karena statistik yang kurang memiliki kekuatan pada

ukuran sampel saat ini.

Persyaratan untuk pengobatan

Persyaratan untuk transplantasi hati dan reseksi bedah dengan yang harapan kelangsungan hidup yang lebih lama, berdasarkan status hepatitis virus, ditentukan berdasarkan kriteria Milan. Pasien dengan kanker terkait HBV yang jauh lebih kecil kemungkinan untuk memenuhi kriteria diagnosis awal HCC dibandingkan dengan kanker terkait HCV (14% vs 34%, masing-masing, p <0,05). Kenyataan ini mengurangi harapan untuk kesembuhan pada pasien dengan HCC terkait HBV, bila dibandingkan dengan HCV.

Diskusi

Virus Hepatitis B dan Hepatitis C adalah faktor risiko yang paling umum untuk HCC, dengan HBV bertanggung jawab untuk sebagian besar kasus di seluruh dunia. Dominasi epidemiologi HCC terkait HBV di seluruh dunia sebagian besar karena sifat endemik HBV infeksi di Asia Timur dan populasi subsahara Afrika. Mengingat keragaman etnis dan ras pasien yang luas terlihat dari Data yang dikumpulkan di lembaga New York (Bellevue Hospital Center), pasien saat ini dimasukkan dalam analisis demografis global yang mirip untuk HCC. Enam puluh persen dari semua kasus HCC karena HBV, dan 25% karena HCV. Sebagian besar pasien HBV berada pada kelompok ras Asia Timur (90%), dibandingkan kelompok HCV hanya 5%. Statistik ini berpotensi menjelaskan perbedaan usia yang signifikan saat diagnosis awal kanker antara HBV vs HCV. Transmisi HBV pada populasi Asia Timur terutama pola penularan vertikal (maternal-fetal), berbeda pada populasi HBV non-Asia, dan HCV lebih sering ditransmisikan dalam pola horizontal sebagai hasil paparan cairan tubuh yang terinfeksi. Jadi paparan HCV biasanya terjadi di kemudian hari dibandingkan dengan HBV pada populasi yang berisiko. Hal ini ditemukan dari penelitian sebelumnya di Jepang menunjukkan usia yang lebih muda ditemukan pada pasien HCC terkait HBV dibandingkan dengan pasien HCC terkait HCV. Meskipun urutan peristiwa diperlukan untuk perkembangan infeksi hepatitis virus kronis untuk HCC yang masih kurang dipahami, kesimpulan yang masuk akal berdasarkan data saat ini adalah bahwa usia muda yang terkait dengan HCC terkait HBV terjadi secara langsung dari penularan HBV vertikal. Dengan demikian skrining untuk HCC pada populasi pasien yang diketahui beresiko untuk penularan vertikal harus dimulai pada usia dini, paling lambat awal masa dewasa.

Perbedaan lain yang penting dalam perkembangan menuju HCC di antara pasien terinfeksi HBV vs HCV adalah kaitan pra sirosis yang ada pada saat awal diagnosis kanker. Terjadinya HCC tanpa adanya sirosis pada persentase yang besar pada pasien HCC terkait HBV (40%), dibandingkan dengan sirosis pada pasien dengan HCC- HCV. Banyak literatur menunjukkan umumnya lebih menerima jalur untuk hepatocarcinogenesis, diusulkan di kedua pasien HBV dan HCV, berdasarkan: replikasi aktif virus, aktivitas inflammasi hepatocellular kronis, fibrosis parenkim hati, sirosis, dan akhirnya kanker. Meskipun model ini berlaku untuk pasien dengan HCV, beberapa HBV tidak mengalami urutan yang bisa diprediksi sebelum berkembang menjadi kanker hati.

Pertimbangan yang relevan dengan perawatan pasien yang sesuai pada jalur sirosis-independen untuk HCC harus mengarah pada perubahan yang diusulkan dalam widelyadopted saat skrining untuk kanker hati pada pasien dengan HBV kronis. Usulan perubahan dalam pengawasan, khususnya yang dicurigai infeksi perinatal, harus mencakup kewaspadaan tinggi untuk kanker bahkan tanpa adanya sirosis. Beberapa tingkat bukti, di samping data saat ini, memperkuat bahwa pasien HBV beresiko untuk HCC bahkan sebelum berkembang menjadi sirosis. Jadi skrining HCC tidak boleh dihentikan sampai adanya bukti inflammasi hepatoseluler aktif atau sirosis terlihat.

Beberapa perbedaan patologis klinis yang signifikan ditambahkan pada pengamatan HCC berdasarkan status hepatitis virus, termasuk produksi AFP. Pengamatan ini sangat menarik, mengingat bahwa utilitas serum AFP sebagai alat skrining kanker menjadi subyek perdebatan besar baru-baru ini, beberapa ahli terkemuka tidak menganjurkan penggunaannya sebagai penanda tumor. Dalam studi saat ini, median AFP tingkat di HCC terkait HCV adalah 37 ng / ml, dibandingkan dengan 1000 ng / ml pada HCC terkait HBV, dan hanya 27% antara kanker terkait HCV produksi serum AFP lebih besar dari 100 ng / ml, dibandingkan dengan 65% pada HCC terkait HBV. Hasil ini menunjukkan sensitivitas yang lebih tinggi AFP serum sebagai penanda tumor bila digunakan pada pasien dengan HBV, tapi mungkin kurang begitu bermakna dalam skrining pasien dengan HCV.

Variabel Onkologi yang menetukan prognostik dievaluasi sesuai dengan status hepatitis virus. Kedua invasi dan metastasis makrovaskular terjadi dengan frekuensi yang lebih besar pada kelompok HCC-HBV, meskipun pengamatan ini tidak mencapai statistik yang bermakna. Hanya ukuran tumor pada diagnosis awal HCC, yang menjadi sebuah indikator prognostik yang penting, secara statistik berbeda antara HBV vs pasien HCV. Ukuran tumor ini mungkin kurang direkomendasikan dalam menjelaskan perbedaan skrining kanker untuk pasien dengan HBV kronis, dibandingkan dengan lebih menyeragamkan dan program skrining yang lebih sering untuk pasien dengan HCV. Banyak yang masih harus dibuktikan pasien HCC- HBV yang tidak sesuai pada Asosiasi Amerika untuk Studi Penyakit Hati (AASLD) dimana pedoman untuk skrining kanker hati pada mereka usia anak-anak, tidak adanya sirosis atau variabel lain. Jadi diagnosis kanker relatif tertunda dapat disebabkan sebagian pasien HBV untuk HCC tidak terdeteksi, ketika dibandingkan dengan HCV kronis.

Seringkali karena kemunculan awal dengan tumor besar, pasien dalam kelompok HBV-HCC kurang mungkin untuk memenuhi kriteria Milan untuk kelayakan transplantasi hati (tumor tunggal <5 cm pada diameter terbesar atau beberapa tumor masing-masing <3 cm pada diameter terbesar). Karena pentingnya prognostik sama dalam menerapkan Kriteria Milan untuk reseksi bedah, asosiasi ini pada tumor yang lebih besar juga memprediksi kemungkinan lebih rendah untuk bedah reseksi dengan harapan kelangsungan hidup jangka panjang yang menguntungkan. Secara keseluruhan sebagian kelompok kecil pada pasien dengan HCC terkait dengan virus hepatitis memenuhi kriteria Milan, menggarisbawahi fakta bahwa sebagian besar pasien (80%) tidak dapat diobati dengan dua kali perawatan yang efektif atau harapan jangka panjang yang menguntungkan. Namun, meskipun penelitian pada kedua pasien hepatitis virus, bisa dioperasi atau memiliki prognosis buruk secara signifikan lebih umum pada pasien dengan HBV. Apakah HBV atau HCV sebagai virus penyebab

adalah faktor prognostik independen pada pasien dengan HCC, baik reseksi bedah atau

transplantasi hati masih kontroversial dan memerlukan penyelidikan lebih lanjut.

Kesimpulan

Singkatnya, pasien dengan HCC terkait HBV yang lebih mungkin untuk menyajikan dengan kanker prognosis yang buruk, sering pada usia muda, dan tidak adanya sirosis. Sebaliknya, pasien dengan HCC terkait HCV sering tidak terdiagnosis sebagai sirosis, dengan beberapa penyakit penyerta, tetapi dengan bentuk tumor yang lebih menguntungkan. Data ini menunjukkan peran skrining dan pengelolaan pasien HBV kronis yang lebih agresif, terutama yang mengalami penularan virus maternal-fetal. Pentingnya pemeriksaan sebelumnya dan pengobatan yang lebih agresif terutama ditekankan oleh sifat tumor pada HCC terkait HBV pada diagnosis awal yang khas.

The question ( PICO ) of the study

• P ( Population/problem) :

Clinical-pathologic variables in patients with a new diagnosis of hepatocellularcarcinoma (HCC) and underlying hepatitis B vs. C infection

• I ( Intervention ) :

No intervention

• C ( Compare ) :

Evaluate potentially significant clinical-pathologic differences in HCC’s that develop in association with chronic HBV vs.HCV

• O (Outcome ) :

Significant clinical-pathologic differences exist and impact eligibility for potentially-curative therapy and prognosis among HCC patients with underlying HBV vs. HCV.

CRITICAL APPRAISAL CHECKLIST FOR

A SYSTEMATIC REVIEW

In a well conducted systematic review: Does this study do it?

1.1 The study addresses a clearly defined research question.

 

Yes √

No □

 

1.2 At least two people should select studies and Yes √ No □

extract data.

 

 

1.3 A comprehensive literature search is carried out.

 

Yes √ No □

1.4 The authors clearly state if or how they limited their review by publication type.

Yes √ No □

 

1.5 The included and excluded studies are listed.

Yes √

 

No □

 

1.6 The characteristics of the included studies are provided.

 

Yes √

 

No □

 

1.7 The scientific quality of the included studies is assessed and documented.

 

Yes √ No □

 

1.8 The scientific quality of the included studies was assessed appropriately.

 

Yes √ No □

 

1.9 Appropriate methods are used to combine the individual study findings.

 

Yes □

No √

 

1.10 The likelihood of publication bias is assessed.

 

Yes □

No √

 

1.11 Conflicts of interest are declared.

 

Yes √ No □

 

SECTION 2: OVERALL ASSESSMENT OF THE STUDY

2.1 What is your overall assessment of the methodological quality of this review?

High quality (+) √

Acceptable (+) □

2.2 Are the results of this study directly applicable to the patient group targeted by this guideline?

Yes √ No □