Tehnologi Dan Formulasi Sediaan Liquid Dan Semisolid Kisi2 April 2014

1

TEHNOLOGI FORMULASI SEDIAAN

LIQUID DAN SEMISOLID

CAIRAN, SUSPENSI FARMASI, EMULSI DAN SEMIPADAT

2

CAIRAN

PENDAHULUAN, PERTIMBANGAN FORMULASI, KARAKTERISTIK

PRODUK SUBJECTIF, STABILITAS, PERTIMBANGAN PEMBUATAN,

BENTUK SEDIAAN LARUTAN-MIXTURE

3

PENDAHULUAN

Penggunaan bahan-bahan farmasi cair secara oral telah dibenarkan berdasarkan kemudahan pemberian kepada individu-individu yang mempunyai kesulitan menelan bentuk sediaan padat

Alasan utama obat dibuat dalam bentuk cairan-cairan homogen adalah :

1. Dapat mudah diabsorpsi : lebih cepat dan lebih efisien diabsorpsi dibandingkan dengan sejumlah obat yang sama yang diberikan dalam bentuk tablet atau kapsul

4

PENDAHULUAN

Masalah teknis dalam formulasi larutan yaitu beberapa obat bersifat tidak stabil, sifat ini menjadi serius bila obat ada dalam larutan

Teknik khusus dibutuhkan untuk melarutkan obat yang sukar larut

Preparat akhir harus memenuhi persyaratan elegansi farmasetik dengan memperlihatkan rasa, penampilan, dan viskositas.

5

PERTIMBANGAN FORMULASI

1. Kelarutan

2. pH

3. Kosolvensi

4. Konstanta dielektrikum

5. Solubilisasi (penglarutan)

6. Kompleksasi

7. Hidrotropi

8. Modifikasi kimia obat

9. pengawetan

6

1. KELARUTAN

Melarut tidaknya suatu zat dalam sistem tertentu dan besarnya kelarutan sebagian besar tergantung pada sifat serta intensitas kekuatan yang ada pada zat terlarut, pelarut dan resultan interaksi zat terlarut-pelarut

Pengujian kelarutan umumnya dilakukan pada temperatur konstan

7

2. pH

Sejumlah besar zat kemoterapi modern adalah asam lemah atau basa lemah.

Kelarutan zat-zat ini dapat dengan nyata dipengaruhi oleh pH lingkungannya.

Melalui pemakaian hukum aksi massa, kelarutan obat-obat asam lemah atau basa lemah dapat diramalkan sebagai suatu fungsi pH, dengan derajat ketepatan yang besar

8

2. pH

Dalam memilih pH lingkungan untuk kelarutan yang memadai, ada beberapa faktor lain yang harus dipertimbangkan. pH yang memenuhi persyaratan kelarutan tidak harus bertentangan dengan persyaratan produk lain, seperti stabilitas dan kompatibilitas fisiologis. Tambahan pula, jka pH kritis untuk menjaga kelarutan obat, sistem tersebut harus didapar secara memadai.

9

2. pH

Pemilihan suatu dapar harus konsisten dengan kriteria berikut :

a. Dapar harus mempunyai kapasitas memadai dalam kisaran pH yang diinginkan

b. Dapar harus aman secara biologis untuk penggunaan yang dimaksud

c. Dapar hanya mempunyai sedikit atau tidak mempunyai efek merusak terhadap stabilitas produk akhir

d. Dapar harus memberikan rasa dan warna yang dapat diterima pada produk.

10

KISARAN DAPAR FARMASI YANG EFEKTIF

NO NAMA DAPAR KISARAN PH

1 NH4Cl 8.5 – 10.5

2 DIETAHANOLAMINE 8.0 – 10.0

3 TRIETHANOLAMINE 6.6 – 8.5

4 ASAM BORAT 8.0 – 10.0

5 CARBONIC 5.5 – 11.5

6 PHOSPHORIC 1.0 – 12.5

7 GLUTAMIC 1.5 -11.0

11



8 SUCCINIC 3.5 – 7.0

9 MALIC 2.5 – 6.5

10 TARTARIC 2.0 – 5.5

11 GLUTARIC 3.5 – 6.5

12 ACONITIC 2.0 – 7.0

13 CITRIC 2.0 – 6.5

14 ACETIC 4.0 – 6.0

12



15 BENZOIC 3.5 – 5.0

16 LACTIC 3.0 – 5.0

17 GLYCERIC 2.5 – 4.5

18 GLUCONIC 2.5 – 4.5

13

2. pH

Untuk kebanyakan obat, penyesuaian pH bukan merupakan cara yang tepat untuk mempengaruhi larutan. Dalam hal asam atau basa yang sangat lemah, pH yang dibutuhkan mungkin tidak dapat diterima bila dilihat dari pertimbangan fisiologis atau karena efek ekstrem pH terhadap stabilitas dari adjuvan formulasi (seperti gula da pemberi rasa) atau dari obat itu sendiri.

14

3. Kosolvensi

Elektrolit – elekrolit lemah dan molekul-molekul non polar seringkali mempunyai kelarutan yang buruk dalam air, kelarutannya biasanya dapat ditingkatkan dengan penambahan suatu pelarut yang dapat bercampur dengan air di mana dalam pelarut tersebut oabt mempunyai kelarutan yang baik. Proses ini dikenal dengan kosolvensi dan pelarut – pelarut yang digunakan dalam kombinasi untuk meningkatkan kelarutan zat terlarut dikenal sebagai kosolven

15

3. Kosolvensi

Mekanisme yang mengakibatkan penambahan kelarutan melalui kosolvensi tidak dimengerti dengan jelas

Suatu sistem ada yang bekerja dengan mengurangi tegangan antar muka antara larutan-larutan yang mendominasi dalam air dan zat terlarut yang hidrofobik contoh fenobarbital yang mempunyai kelarutan yang rendah dalam air dapat bertambah dengan penambahan etanol

16

3. Kosolvensi

Etanol, sorbitol, propilen glikol dan polimer PEG sering digunakan sebagi kosolven pada formulasi obat cair yang berbasis air

Untuk produk-produk parenteral dengan pelarut bukan air, Spiegel dan Noseworthy menggunakan kosolven seperti gliserol dimetilketal, gliserol formal, glikofurol, dimetilasetamida, N-(β-hidroksietil)-laktamida, etil laktat, etil karbonat dan 1,3 – butilen glikol.

17

3. Kosolvensi

Semua pelarut ini belum dibuktikan aksetabilitasnya untuk penggunaan sistemis kecuali dimetilasetamida.

Dimetilasetamida telah digunakan sebagai suatu kosolven dalam produk parenteral, tetapi kegunaannya dalam cairan oral secara serius dibatasi, karena sulitnya menutup bau dan rasa yang tidak enak.

18

3. Kosolvensi

Kosolven tidak hanya digunakan untuk mempengaruhi kelarutan obat tsb, tetapi juga untuk memperbaiki kelarutan dari konstituen-konstituen yang mudah menguap yang digunakan untuk memberi rasa dan bau yang diinginkan ke produk tersebut.

19


Konstanta dielekritkum adalah sifat suatu pelarut yang berhubung dengan jumlah energi yang dibutuhkan untuk memisahkan dua massa yang berbeda muatan dalam pelarut, jika dibandingkan dengan energi yang dibutuhkan untuk memisahkan dua massa benda yang sama dengan muatan yang berbeda dalam vakum. Menurut definisi, konstanta dielektrikum dari suatu vakum adalah satu. Konstanta dielektrikum air pada 250C adalah 78,5

20


Konstanta dielektrikum air pada 250C adalah 78,5, jadi air mengambil energi 78,5 kali lebih banyak untuk memisahkan dua massa dengan muatan berbeda dibandingkan dalam suatu vakum. Sifat ini sangat erat hubungannya dengan polaritas pelarut, sehingga tidak mengherankan bahwa suatu zat terlarut menunjukkan pilihan untuk sistem-sistem pelarut yang mempunyai konstanta dielektrikum spesifik.

21


Jadi setiap zat terlarut menunjukkan suatu kelarutan maksimum dalam tiap sistem pelarut tertentu, pada satu atau lebih konstanta dielektrik spesifik.

Kelarutan absolut dari suatu zat terlarut bisa bervariasi agak besar dalam dua pelarut yang berbeda dengan konstanta dielektrik yang sama, tetapi profil kelarutannya sebagai fungsi konstanta dielektrikum tampak serupa untuk suatu zat terlarut dalam aneka ragam sistem pelarut.

22


POLARITAS KONSTANTA DIELEKTRIK

NON POLAR 1 – 20

SEMI POLAR 20 – 50

POLAR 50

23


Profil kelarutan sebagai suatu fungsi konstanta dielektrikum telah dilaporkan untuk sejumlah bahan farmasi dalam berbagai sistem pelarut cair. Contoh zat-zat yang dikaji meliputi barbiturat, paraben, turunan-turunan xantin, antipirina dan aminopirina

Konstanta dielektrikum dari kebanyakan pelarut farmasi sudah dikenal dan jika tidak ada, dapat dengan mudah diperkirakan.

24


Untuk menentukkan persyaratan dielektrikum dari zat yang ingin diketahui, digunakan campuran air dioksan yang sudah diketahui konstanta dielektriknya dan dicatat konstanta dielektrikum di mana tercapai kelarutan maksimum.

Formulasi-formulasi farmasi dari konstanta dielektrikum yang dapat dibandingkan kemudian dapat disiapkan dan sistem yang paling tepat dapat dipilih berdasarkan persyaratan-persyaratan kelarutan, kestabilan dan karakteristik-karakteristik organoleptis.

25


Solubilisasi didefinisikan oleh MC BAIN sebagai lewatnya molekul-molekul zat terlarut yang larut dalam air secara spontan ke dalam larutan air dari suatu sabun atau detergen, dimana dibentuk suatu larutan yang stabil secara termodinamik.

26


Mekanisme untuk fenomena ini telah dikaji secara luas sekali dan meliputi sifat zat aktif permukaan untuk membentuk agregat koloid yang dikenal sebagai misel.

Bila surfaktan ditambahkan ke suatu cairan pada konsentrasi rendah, surfaktan-surfaktan tersebut cenderung mengarah pada antarmuka udara-cairan.

27


Jika ditambahkan surfaktan tambahan, antarmuka terisi penuh dan kelebihan molekul-molekul dipaksa masuk ke dalam bulk cairan tersebut.

Pada konsentrasi yang lebih tinggi, molekul-molekul surfaktan dalam bulk cairan mulai membentuk agregat-agregat yang terarah atau misel, perubahan dalam orientasi ini terjadi agak tiba-tiba dan konsentrasi surfaktan dimana ia membentuk misel dikenal sebagai konsentrasi misel kritis (KMK)

28


Solubility diperkirakan terjadi berdasarkan zat terlarut yang melarut dalam atau diabsorpsi pada misel tersebut. Jadi kemampuan larutan surfaktan untuk melarut atau mensolubilisasi bahan-bahan yang tidak larut dalam air mulai pada konsentrasi misel kritis tersebut dan meningkat dengan meningkatnya konsentrasi misel tersebut.

29


Zat-zat yang mensolubilisasi telah digunakan dalam sistem - sistem farmasi selama bertahun-tahun. Dimulai sejak 1868, telah dilaporkan bahwa kolesterol ternyata lebih mudah larut dalam larutan sabun dalam air daripada dalam air murni

30

ZAT PENSOLUBILISASI YANG DIGUNAKAN DALAM SISTEM-SISTEM FARMASI

Pensolubilisasi mensolubilisasikan

Ester-ester asam lemak Progesteron

(seri Tween®) Fenobarbital

Cofein

Kloramfenikol

Kortison asetat

Mentol

Asam salisilat

Reserpin

Vitamin A, D, E, K

31



Polioksietilen monoalkileter

Minyak atsiri

(seri BRIJ® dan MYRJ®) Minyak menguap

Benzokain

Derivat-derivat asam benzoat

Kloroksilenol

Iodium

32



Monoester sukrosa Vitamin, A, D, E

Ester dan eter lanolin Minyak atsiri

Minyak menguap

heksaklorofen

Vitamin A Palmitat

33



Monoester sukrosa Vitamin, A, D, E

Ester dan eter lanolin Minyak atsiri

Minyak menguap

heksaklorofen

Vitamin A Palmitat

34

6. Kompleksasi

Senyawa-senyawa organik dalam larutan umumnya cenderung bergabung satu sama lain sampai tingkat tertentu. Seringkali penggabungan ini terlalu lemah untuk dideteksi dengan teknik-teknik standar. Dalam hal lain, penggabungan antarmolekul atau kompleks dapat dengan mudah diamati dan diukur kuantitasnya dengan satu atau beberapa teknik yang dipublikasikan.

35

6. Kompleksasi

Satu metode yang banyak digunakan secara luas adalah teknik analisis kelarutan. Tiap simpangan dari sifat kelarutan ini pasti karena pembentukkan jenis baru dalam larutan.

36

6. Kompleksasi

Kelarutan nyata dapat dipengaruhi oleh ukuran dan bentuk partikel-partikel zat terlarut bila partikel-partikel tersebut ada dalam kisaran ukuran mikron.

37

6. Kompleksasi

Kelarutan yang diamati meningkat dengan berkurangnya ukuran partikel sesuai dengan persamaan : Log S = 2∂v

So 2.303RTr dimana S : kelarutan yang diamati So : kelarutan kesetimbangan yang menjadi

sifatnya ∂ : tegangan permukaan dari partikel-

partikel-partikel tersebut.

38

6. Kompleksasi

v : volume molar

R : konstanta gas (8.314 x 107

erg/derajat mol)

T : temperatur absolut

r : jari-jari partikel tersebut

39

6. Kompleksasi

Dalam hal senyawa asam lemah dan basa lemah, kelarutan total sama dengan sifat kelarutan senyawa yang tidak didisosiasi ditambah konsentrasi dari jenis-jenis yang terdisosiasi.

bila terjadi pembentukan kompleks, kelarutan total sama dengan kelarutan yang menjadi sifatnya dari obat yang tidak membentuk kompleks ditambah konsentrasi kompleks obat dalam larutan

40

6. Kompleksasi

Perhatikan interaksi antara suatu obat D dan suatu zat pembentuk kompleks C :

xD + yC DxCy dimana x dan y merupakan simbol

stoikiometri dari interaksi tersebut. Untuk mudahnya, yang dipertimbangkan di sini hanya hal dimana satu jenis kompleks dibentuk, beberapa jenis kompleks dapat berada bersama-sama.

41

6. Kompleksasi

Dalam hal ini kelarutan total obat adalah

ST = (D) + X(DXCY) Dimana : (D) : kelarutan obat yang tidak membentuk

kompleks = Ks

X (DXCY) = konsentrasi obat dalam bentuk kompleks

42

6. Kompleksasi

Dengan menggunakan teknik analisis kelarutan, stoikiometri dari interaksi ini serta konstanta kesetimbangannya dapat ditentukan. Ini dilakukan dengan menempatkan obat tersebut dalam jumlah berlebih, bersama dengan larutan-larutan yang mengandung berbagai konsentrasi zat yang membentuk kompleks, dalam wadah-wadah yang tertutup rapat. Wadah dikocok pada temperatur konstan sampai dicapai kesetimbangan. Sampel alikuot dari supernatan kemudian dipindahkan dan diuji untuk konsentrasi obat total

43

7. Hidrotropi

menuju air disebut Hidrotropi Batasan hidrotropi telah digunakan untuk

merancang peningkatan kelarutan dalam air dari berbagai zat karena adanya bahan tambahan dalam jumlah besar, mekanisme bagaimana terjadinya efek ini tidak jelas. Beberapa peneliti telah menspekulasi bahwa hidrotropi hanyalah tipe lain dari solubilisasi, dengan zat terlarut yang melarut dalam kumpulan-kumpulan terarah dari zat hidrotropis tersebut. Tetapi larutan-larutan hidrotropis tidak menunjukkan sifat-sifat koloid.

44

7. Hidrotropi

Lainnya merasa bahwa fenomena ini lebih erat hubungannya dengan pembentukkan kompleks yang meliputi interaksi lemah antara zat hidrotropis dan zat terlarut.

Ada yang beranggapan bahwa fenomena tersebut pasti disebabkan oleh suatu perubahan dalam karakter pelarutan karena sejumlah besar bahan tambahan yang dibutuhkan untuk menaikkan kelarutan.

45

7. Hidrotropi

Lainnya merasa bahwa fenomena ini lebih erat hubungannya dengan pembentukkan kompleks yang meliputi interaksi lemah antara zat hidrotropis dan zat terlarut.

Ada yang beranggapan bahwa fenomena tersebut pasti disebabkan oleh suatu perubahan dalam karakter pelarutan karena sejumlah besar bahan tambahan yang dibutuhkan untuk menaikkan kelarutan.

46

7. Hidrotropi

Contoh penerapan dalam sistem farmasi

1. Penambahan natrium benzoat dengan konsentrasi tinggi terhadap kelarutan kafein

2. Solubilisasi dari asam benzoat dengan natrium benzoat

3. Solubilisasi teofilin dengan natrium asetat serta natrium glisinat

47

8. Modifikasi kimia obat

Banyak obat yang sukar larut dapat dimodifikasi secara kimiawi menjadi turunan-turunan yang larut dalam air contoh obat-obat golongan kortikosteroid

48

9. Pengawetan

Pentingnya pengawet :

1. Mencegah kontaminasi mikroba produk oral dan topikal karena pertumbuhan bakteri dapat menyebabkan efek nyata terhadap kestabilan produk dan dapat berbahaya terhadap kesehatan

2. Resiko penarikan produkdari pasaran

49

9. Pengawetan

Sumber kontaminasi :

1. Bahan mentah / bahan baku / bahan kemas atau starting material

2. Wadah dan peralatan dalam penimbangan / pemrosesan

3. Lingkungan pembuatan

4. Personel atau operator

5. Pemakai atau konsumen

50

9. Pengawetan

Kriteria pengawet ideal :1. Pengawet harus efektif terhadap mikroorganisme

spektrum luas.2. Pengawet harus stabil secara fisik, kimia dan

mikrobiologis selama waktu berlaku produk tersebut

3. Pengawet harus tidak toksis, tidak mensensitisasi, larut dengan memadai, dapat bercampur dengan komponen-komponen formulasi lain, dan dapat diterima dilihat dari rasa dan bau pada konsentrasi-konsentrasi yang digunakan.

51

9. Pengawetan

Tidak ada pengawet tunggal yang memenuhi persyaratan ini untuk semua formulasi. Pemilihan suatu sistem pengawet dengan menggunakan pengawet yang didasarkan pada suatu kajian yang jelas dari informasi-informasi yang bisa didapat dari literatur dan juga pada kajian mikrobiologis secara in house sebagai petunjuk. Seringkali diperlukan kombinasi dari dua atau lebih pengawet untuk mencapai efek antimikroba yang dikehendaki.

52

9. Pengawetan

Zat-zat anti mikroba yang telah digunakan sebagai pengawet dapat digolongkan menjadi 4 kelompok besar :

1. Senyawa asam

2. Senyawa netral

3. Merkuri

4. Senyawa ammonium kuaterner

53

BEBERAPA PENGAWET FARMASI YANG BERGUNA

GOLONGAN KONSENTRASI LAZIM (%)

1. ASAMFENOL 0,2 – 0 ,5

KLOROKRESOL 0,05 – 0,1

O-FENIL FENOL 0,005 – 0,01

ESTER-ESTER ALKIL DARI ASAM PARAHIDROKSIBENZOAT

0,001 – 0,2

ASAM BENZOAT DAN GARAM-GARAMNYA 0,1 – 0,3

ASAM BORAT DAN GARAM-GARAMNYA 0,5 – 1,0

ASAM SORBAT DAN GARAM-GARAMNYA 0,05 – 0,2

54



2. NETRALKLORBUTANOL 0 ,5

BENZIL ALKOHOL 1,0

β-FENILETIL ALKOHOL 0,2 – 1,0

55



3. MERKURITHIMEROSAL 0,001 – 0,1

FENILMERKURI ASETAT DAN NITRAT 0,002 – 0,005

NITROMERSOL 0,001 – 0,1

56



4. SENYAWA AMONIUM KUATERNER

BENZALKONIUM KLORIDA 0,004 – 0,,02

SETILPIRIDINIUM KLORIDA 0,01 – 0,02

57

9. Pengawetan

Fenol-fenol kemungkinan besar merupakan pengawet farmasi tertua yang paling terkenal, tetapi hanya sedikit digunakan dalam sediaan farmasi oral, karena karakteristik bau dan ketidakstabilannya bila dipaparkan ke oksigen.

Untuk penerapan di sediian farmasi dalam kelompok ini yang sering dipakai adalah ester-ester asam parahidroksibenzoat serta garam-garam dari asam benzoat dan asam sorbat.bahan ini larut dalam air dan mempunyai sifat sebagai antibakteri dan anti fungi

58

9. Pengawetan

Seringkali kombinasi dari dua atau lebih ester-ester asam parahidroksi benzoat digunakan untuk mencapai efek antimikroba yang dikehendaki. Sebagai contoh, asam metil dan propil parahidroksibenzoat seringkali digunakan bersama dalam perbandingan 10:1.

Penggunaan lebih dari satu ester memungkinkan konsentrasi pengawet total lebih tinggi karena kelarutan bebas masing-masing dan menurut beberapa peneliti bertindak memperkuat efek antimikroba.

59

9. Pengawetan

Sisa tiga golongan pengawet lain (netral, merkuri dan senyawa amonium kuaterner) secara luas digunakan dalam produk obat mata, hidung dan parenteral, tetapi hanya sedikit digunakan dalam cairan-cairan oral.

Pengawet netral adalah semua alkohol menguap dan kemampuan menguap menimbulkan masalah-masalah baru serta kekhawatiran hilangnya pengawet pada penyimpanan.

60

9. Pengawetan

Senyawa merkuri dan senyawa amonium kuaterner merupakan pengawet yang sangat baik, tetapi pengawet tersebut tidak tercampurkan dengan banyak zat dengan senyawa merkuri yang mudah direduksi menjadi merkuri bebas dan senyawa-senyawa kuaterner yang diinaktivasi oleh berbagai zat anionik.

61

9. Pengawetan

Sirup yang mengandung kira-kira 85% gula menahan pertumbuhan bakteri karena efek eksosmotisnya terhadap mikroorganisme.

Sirup yang mengandung sukrosa kurang dari 85% tetapi memiliki konsentrasi secukupnya dari poliol (seperti sorbitol, gliserin, propilen glikol atau polietilen glikol) mempunyai suatu efek eksosmotis terhadap mikroorganisme dan pula menahan pertumbuhan bakteri..

62

9. Pengawetan Lapisan permukaan hasil pengenceran membuat suatu

medium yang sangat baik untuk pertumbuhan bakteri dan fungi. Karena itu produk ini harus dirancang sedemikian rupa, sehingga setelah pengenceran produk-produk tersebut tidak mendukung pertumbuhan mikroba. Hal ini dapat dilakukan dengan menggabungkan suatu konsentrasi pengawet yang cukup, sehingga suatu sampel yang diencerkan dari produk tersebut menahan pertumbuhan mikroorganisme atau dengan menambahkan kira-kira 5 – 10% etanol dalam formulasi. Tekanan uap etanol lebih besar dari tekanan uap air dan secara normal menguap ke permukaan cairan tersebut serta daerah tutup sehingga dapat mencegah atau paling tidak meminimumkan potensial pertumbuhan mikroorganisme sebagai akibat pengenceran permukaan.

63

9. Pengawetan

Suatu sistem pengawet yang dirancang secara efektif harus menahan aktivitas antimikrobanya untuk shelf-life produk tersebut. Untuk menjamin terpenuhinya aturan ini, karakteristik produk tersebut dalam bentuk akhirnya (termasuk formulasi dan kemasan) harus di kaji secara mendalam dan yang terpenting adalah adanya suatu evaluasi mikrobiologis

64

9. Pengawetan

Organisme spesifik umumnya dikenal tidak dikehendaki dalam cairan oral :

1. Salmonella seperti Salmonella tipii2. Escherichia coli3. Jenis enterobacter4. Pseudomonas (biasanya Pseudomonas

aeruginosa)5. Clostridium proteolitis6. Candida albicans

65

9. Pengawetan

Beberapa sediaan farmasi cairan (misalnya larutan-larutan obat mata) harus di proses secara aseptis dan dijaga steril.

Pengujian dilabolatorium terhadap bakteri dilab dilakukan selama 3 hari dan jamur selama 7 hari

66

KARAKTERISTIK PRODUK SUBJEKTIF

Banyak kualitas produk, seperti rasa dan penampilan, tidak dapat diukur secara kuantitatif. Karakteristik ini seringkali dikenal sebagai “elegansi farmasi”.

Kata elegansi cendrung menekankan dari sis estetis saja tetapi yang paling penting adalah harga suatu produk farmasi diukur dari kemaknaan medisnya serta suksesnya dalam perdagangan.

67


Penampilan yang menarik dengan khasiat dan rasa yang enak, mudah digunakan sehingga dapat diterima oleh pasien

68


1. Zat pemanis

2. Kontrol viskositas

3. Pemberi rasa

4. penampilan

69

1. ZAT PEMANIS Zat pemanis umumnya merupakan suatu bagian besar dari isi

zat padat dalam bentuk-bentuk sediaan yang membutuhkannya.

Sukrosa larut dalam air (larutan mengandung kira-kira 85% sukrosa dapat dibuat)

Sukrosa tersedia dalam bentuk sangat murni dan stabil secara kimia dan fisika pada kisaran Ph 4,0 sampai 8,0.

Sukrosa seringkali digunakan bersama dengan sorbitol, gliserin, dan poliol-poliol lain yang dikatakan mengurangi kecendrungan sukrosa untuk mengkristal. Satu manifestasi kristalisasi sukrosa adalah mengunci tutup (cap-locking), yang terjadi bila produk mengkristal pada benang-benang tutup botol dan mengganggu tutup bila dibuka. Hal ini dapat di cegah dengan penambahan beberapa pembawa yang mengandung sukrosa, glukosa, sorbitol dan gliserin.

70

1. ZAT PEMANIS

Glukosa cair merupakan suatu zat yang sangat kental dan memberi bentuk serta rasa manis ke formulasi cairan. Glukosa dibuat dengan hidrolisis parsial dari tepung dengan asam kuat sebagai komponen utamannya mengandung dextrosa dengan sejumlah kecil dekstrin dan maltosa.

Sakarin digunakan untuk pengganti gula dan poliol-poliol sebagai pemanis. Sakarin kira-kira 250 atau 500 kali lebih manis dari gula tetapi sesudahnya dapat mempunyai rasa pahit jika tidak digunakan dengan tepat dalam formula tersebut.

71

1. ZAT PEMANIS

Banyak negara telah menyetujui suatu pemanis sintetis baru, aspartam untuk digunakan sebagai pemanis bahan makanan atau obat. Aspartam merupakan ester metil dari asam aspartat dan fenilalanin. Aspartam kira-kira 200 kali lebih manis dari sukrosa dan tidak mempunyai rasa sesudahnya seperti sakarin.

72

1. ZAT PEMANIS

Kelarutan aspartam dalam air sangat memadai untuk tujuan formulasi. Walaupun aspartam sangat stabil sebagai suatu serbuk kering, stabilitasnya dalam larutan air sangat tergantung pada pH dan temperatur. Kestabilan aspartam terbesar adalah antara pH 3,4 dan 5,0 serta pada temperatur dingin.

73

2. KONTROL VISKOSITAS

Peningkatan viskositas suatu cairan dapat ditingkatkan dengan :

1. Meningkatkan konsentrasi gula

2. Menggabungkan zat-zat yang mengontrol viskositas seperti PVP atau berbagai turunan selulosa (misalnya metilselulosa atau natrium karboksimetilselulosa). Senyawa-senyawa ini membentuk larutan dalam air yang stabil dalam kisaran pH yang luas.

74

2. KONTROL VISKOSITAS

Metilselulosa dan CMC tersedia dalam sejumlah tingkat viskositas yang berbeda. CMC bisa digunakan dalam larutan-larutan yang mengandung konsentrasi alkohol tinggi (sampai 50%)tanpa pengendapan.

75

3. PEMBERI RASA

Pemberi rasa berkaitan dengan dua hal :

1. Pemilihan rasa : asin, pahit, manis, asam

2. Evaluasi

76

TABEL PEMBERI RASA (JANOVSKY DAN WESLEY)

RASA PEMBERI RASA YANG DIANJURKAN

ASIN Butterscotch, mapel, aprikot, peach, vanili, wintergreen mint

PAHIT Ceri, walnut, cokelat, kombinasi mint, passion fruit, rempah mint, anisi

MANIS Berry, vanilli

ASAM Rasa jeruk, kayu manis, root beer, raspberry

77

3. PEMBERI RASA

Suatu kombinasi zat pemberi rasa biasanya diperlukan untuk menutupi sensasi rasa ini secara efektif yang dukenal dengan zat-zat desensitisasi seperti mentol

Konsentrasi di mana rasa obat dapat dilihat dikenal sebagai level ambang minimum. Pembawa-pembawa yang paling efektif dalam menutup level rendah dari obat sehingga didapatkan suatu rasa yang kuat pada obat

78

4. PENAMPILAN

Penampilan keseluruhan dari produk cair terutama tergantung pada warna dan kejernihannya.

Pemilihan warna biasanya dibuat konsisten dengan rasa misalnya hijau atau biru untuk rasa permen, merah untuk berry

Zat warna (dalam jumlah-jumlah maksimum) yang diizinkan untuk penggunaan dalam bahan bahan farmasi berbeda dari satu negara ke negara lainnya.

79

4. PENAMPILAN

Masing-masing badan pengatur juga memperbaiki daftar yang disetujui dari waktu ke waktu. Sebelum memformulasi suatu produk yang dipasarkan dalam beberapa negara akan mengecek status tiap zat warna saat itu. Penyalur pemberi warna biasanya memberikan sumber-sumber informasi yang lengkap terhadap zat warna yang dijual.

80

4. PENAMPILAN

Tahap pemurnian dilakukan untuk mendapatkan larutan dengan kejernihan maksimum dengan menghilangkan partikel-partikel atau benda-benda asing yang dikenal dengan istilah polishing.

81

4. PENAMPILAN

Polishing dapat dilakukan dengan berbagai cara :

1. Dengan mendiamkan atau mengendapkan dan selanjutnya mendekantasi

2. Dengan sentrifugasi

3. Dengan penyaringan : metode paling praktis bila cairan dalam volume besar

82

4. PENAMPILAN

Dahulu di gunakan serat-serat asbestos yang kemudian tidak dipakai karena menyebabkan kanker.

Sekarang digunakan penyaring membran dalam berbagai bahan dan ukuran poridikombinasi dengan pembantu penyaring dan prafilter untu menyaring cairan farmasi.

83

4. PENAMPILAN

Sebelum dan Setelah penyaringan harus dilihat apakah zat aktif, pengawet, pemberi rasa, pemberi warna serta komponen produk yang penting lainnya terserap pada penyaring atau tidak.

Selain itu skala produksi harus diperhatikan laju penyaringan dan rasio luas permukaan cairan ke penyaring. Jadi harus dilakukan dahulu trial dalam batch kecil.

Harus dilakukan pengujian stabilitas fisika dan kimia jika bahan yang diekstraksi mempengaruhi stabilitas tersebut

84

STABILITAS

1. Stabilitas kimia

2. Stabilitas fisika

85

1. STABILITAS KIMIA

Ketidakstabilan kimia suatu obat dalam larutan lebih besar dibandingkan dengan sistem zat padat atau suspensi dan kelemahan ini sampai batas tertentu diimbangi oleh ramalan stabilitas yang cepat dan teliti terutama pada sediaan sediaan yang homogen, tetapi sangat riskan untuk bentuk sediaan heterogen.

Setelah di evaluasi stabilitas kemudian dilakukan kajian terhadap sistem obat cair tersebut

86

2. STABILITAS FISIKA

Karakteristik yang diuji secara fisik dan di evaluasi pada seluruh shelf lifenya :

1. Viskositas

2. Warna

3. Kejernihan

4. Rasa dan bau

87


1. Viskositas : diukur dengan viskometer yaitu kekentalan larutan

2. Warna : diukur dengan spektrofotometer dan absorban pada panjang gelombang yang tepat dari sampel yang sudah berumur dapat dibandingkan dengan harga awal untuk menentukan besarnya perubahan warna.

88


3. Kejernihan : ditentukan dengan membersitkan suatu berkas cahaya terfokus melalui larutan tersebut. Partikel-partikel yang tidak terlarut mengacaukan cahaya tersebut dan dibawah kondisi-kondisi ini larutan tampak berkabut. Alat pemendaran cahaya tersedia untuk menentukan suatu ukuran kuantitatif dari turbiditas (kekeruhan)

89


4. Rasa dan bau : dievaluasi dengan cara memasukkan sampel yang diberi kode umur bersama dengan suatu sampel acuan yang diberi kode serupa (dalam lemari pendingin). Setelah disimpan dalam periode waktu tertentu kemudian masing personel melakukan uji pada rasa dan bau tersebut

90


Kemasan dan efek kemasan terhadap isi atau efek isi terhadap kemasan akan menentukan stabilitas fisika obat. Kemasan maupun isinya harus diuji pada berbagai kondisi penyimpanan.

Penting untuk menyimpan produk akhir dalam wadah yang sama dengan wadah produk yang dipasarkan sampai tanggal kadaluarsa.

91


Rasa dan bau seringkali berubah dengan makin lamanya waktu karena adsorpsi oleh wadah-wadah plastik dan penutupnya atau penguapan dari pelarut tersebut dengan hasil akhir yang mengkonsentrasikan kerusakan produk atau kerusakan kimia.

Satu contoh kerusakan kimia adalah kerusakan oksidatif yang diinduksi dengan pembukaan yang diulang dari suatu wadah pint atau wadah galon untuk mendispensir resep-resep.

92


Kebanyakan cairan oral dikemas dalam wadah gelas amber atau wadah gelas flint dengan tutup plastik atau logam. Gelas tersebut umumnya inert terhadap larutan-larutan air dalam kisaran pH yang tepat untuk cairan-cairan oral. Tetapi hal ini tidak berlaku untuk tutup plastik dan logam. Tutup plastik bisa pecah karena tekanan pada kontak dengan beberapa cairan sedang korosi mungkin terjadi pada tutup logam

93


Integritas segel (penutupan menyeluruh segel) antara tutup dan wadah tergantung pada :

1. Geometri dari tutup dan wadah tersebut

2. Bahan-bahan yang digunakan dalam konstruksinya

3. Komposisi pelapis tutup

4. Kekuatan digunakannya tutup tersebut

94


Tenaga putaran adalah suatu ukuran gaya sirkuler diukur dalam incipon yang digunakan dalam menutup dan membuka suatu wadah. Segel tutup yang tidak memadai (seperti tutup dool atau tidak rapat) bisa mengakibatkan komponen-komponen obat yang mudah menguap hilang atau terjadi kebocoran produk dari wadah.

95


Penguatan atau pengencangan yang berlebih (ekstrem) bisa merusak atau memecah tutup dan memebuat tutup sangat sulit dibuka.

Dampak yang paling fatal adalah bila botol tersebut terbuat dari kaca maka apabila mendapat penguatan ekstrem ada bagian ujung bibir atau leher botol yang pecah dan pecahan tersebut masuk ke produk.

96


Jadi produk tersebut harus ditutup dengan tepat dengan tenaga putaran yang optimum sehingga dapat dihasilkan produk akhir yang baik

Penggunaan tenaga putaran optimum untuk tutup dan wadah bervariasi, tergantung pada bahan yang digunakan dalam pembuatannya.

97


Penggunaan tenaga putaran yang tepat harus ditentukan secara eksperiment dengan menggunakan wadah dan tutup yang berukuran sama.

Penggunaan tenaga putaran yang dianjurkan umumnya merupakan suatu hasil gabungan antara tenaga putaran yang memberikan proteksi produk maksimum dan tenaga putaran yang memberikan pemindahan atau pembukaan tutup yang mudah.

98

PERTIMBANGAN-PERTIMBANGAN PEMBUATAN CAIRAN / LARUTAN FARMASI

1. BAHAN MENTAH

2. PERALATAN

3. PROSEDUR PENCAMPURAN

4. PENGEMASAN

99

1. BAHAN MENTAH / AWAL

PERSYARATAN :

1. Sesuai dengan spesifikasi yang ditetapkan : dapat dilihat dari CoA bahan baku

2. Spesifikasi ini harus dapat menjamin ciri-ciri, kemurnian serta bebas dari kontaminasi mikroba yang berlebihan

3. Bahan mentah tersebut harus dikarantina dan diperiksa secara keseluruhan sebelum digunakan.

4. Air yang dipakai adalah Purified Water (PW) sesuai dengan spesifikasi yang ditetapkan kompedia (USP/EP)

100

1. BAHAN MENTAH / BAKU

Pemrosesan tambahan mungkin diperlukan untuk memperoleh sifat yang diinginkan seperti ukuran partikel dan bebas dari mikroorganisme.

Untuk memperoleh air dengan kualitas purified water / air murni dapat dilakukan dengan metode destilasi atau dengan penukar ion (resin kation anion)

101


Penurunan mikrobial pada Air untuk bahan baku obat dapat dilakukan dengan cara :

1. memberikan desinfektan seperti chlorine (1-2 ppm as free chlorine) pada unit raw water

2. Menempatkan filter bakteri seperti 5 mikron dan 0.2 mikron pada unit setelah resin penukar kation anion

3. Menempatkan filter membran reverse osmosa (RO)

4. Menggunakan UV lamp dengan panjang gelombang 254 nm (remove bacterial)

5. Membuat sistem prelooping dan looping pada sistem water treatment

102


Penurunan mikrobial pada Air untuk bahan baku obat dapat dilakukan dengan cara :

1. memberikan desinfektan seperti chlorine (1-2 ppm as free chlorine) pada unit raw water

2. Menempatkan filter bakteri seperti 5 mikron dan 0.2 mikron pada unit setelah resin penukar kation anion

3. Menempatkan filter membran reverse osmosa (RO)

4. Menggunakan UV lamp dengan panjang gelombang 254 nm (remove bacterial)

5. Membuat sistem prelooping dan looping pada sistem water treatment

103

Requirement on Water for Pharm.Use

Characteristics

Requirements Limit

Potable water Purified Water WFI/HPW Waste References

pH 5.8 – 8.6 (1) 5.0 – 7.0 5.0 – 7.0 6 – 9 (4) 1. JP 15

2. USP 31

3. BP 2004

4. LH 1995

5. EP 5

Conductivity NA 1.3 us/cm at 25oC (2)

5.1 us/cm at 25oC (3,5)

1.3 us/cm at 25oC (2,3,5)

NA

Total Organic Carbon

NA < 500 ppb(2,5) < 500 ppb (2,3,5) NA

Bacteria Free from coliform (1)

< 100 cfu/mL (2,3,5) < 10 cfu/mL (3,5) Free from pathogen

Endotoxin NA <1.25 EU/mL(2,5) 0.25 EU/mL (2,3,5) NA

Total hardness

< 300 mg/L(1) - - NA

Appearance Clear & colourless(1)

Clear & colourless(1) Clear & colourless

NA

BOD NA NA NA 100(4)

COD NA NA NA 200(4)

104

2. PERALATAN

Tipe alat yang digunakan dalam pembuatan larutan oral terdiri dari :

1. Tangki pencampur yang dilengkapi dengan suatu alat pengocok

2. Alat-alat pengukur untuk zat padat dan cairan dalam jumlah kecil dan besar

3. Sistem penyaring untuk polishing akhir

4. Sterilisasi dari alat tersebut : double jacket sistem

5. Sebagai tambahan dilengkapi dengan sistem untuk penanganan bulk.

105

2. PERALATAN

Semua peralatan harus dibersihkan secara keseluruhan dan disanitasi (disterilkan jika mungkin) sebelum digunakan,

Desinfektan yang bisa digunakan :

1. Larutan encer H2O2

2. Turunan-turunan fenol

3. Asam perasetat

106

2. PERALATAN

Peralatan dan pipa-pipa disterilkan dengan :

1. Penggunaan alkohol

2. Air mendidih panas ≥ 800C

3. Autoklaf / uap

4. Pemanasan kering dengan Oven

107

2. PERALATAN

Tangki-tangki biasanya tersusun dari baja tahan antikarat (stainless stell) dan sesuai regulasi terbaru dari cGMP atau CPOB terbuat dari SS 316 L

Tangki biasanya ditutup dan ada sistem untuk pemanasan dan pendinginan (tangki dengan double jacket), disini memerlukan boiler untuk sistem pemanasan dan chiller untuk pendinginan.

Volume Tangki disesuaikan dengan jumlah produk yang akan dibuat misal tangki 1000 L untuk produksi sirup 900 L per bacth

108

2. PERALATAN

Tangki terkadang dilengkapi dengan pot pengisi yang transparan dan iluminasi untuk memudahkan pengamatan isi.

109

LARUTAN - MIXTURA

Larutan adalah sediaan cair yang mengandungsatu jenis obat atau lebih dalam pelarut airsuling kecuali dinyatakan lain, dimaksudkanuntuk digunakan sebagai obat dalam, obat luaratau untuk dimasukkan ke dalam rongga tubuh. Untuk larutan (solutio) steril yangdigunakan sebagai obat luar harus memenuhisyarat yang tertera pada injectionesMixtura : larutan yang homogen (zat yang terlaruthanya satu jenis obat) misal mixtuta brometorum

110

LARUTAN

Sesuai dengan penggunaan, larutan dibagi menjadi :

1. Larutan steril

2. Larutan tidak steril

3. Larutan antiseptik

111

1. LARUTAN STERIL

Larutan steril meliputi :

a. Larutan untuk penggunaan luar sebagai pengobatan luka atau kulit terbuka

b. Larutan iritasi kandung kemih

c. Larutan intraperitonium

Baik alat maupun larutannya disterilkan dalam

wadah yang steril.

112

2. LARUTAN TIDAK STERIL

Larutan tidak steril meliputi :a. Larutan obat dalam, baik larutan yang

langsung diminum atau yang harus diramu lebih dulu.

b. Larutan obat untuk kulit,c. Larutan hemodialisa.Pada pembuatan larutan supaya dihindarisedapat mungkin adanya kontaminasi olehbakteri dan jasa renik yang lain.

113

3. LARUTAN ANTISEPTIK Larutan antiseptik, mudah sekali dicemari oleh jasa

renik yang telah resisten. Oleh karena itu air yang digunakan harus air suling atau air yang baru dididihkan, wadahnya harus betul-betul bersih dan tidak menggunakan tutup gabus. Larutan antiseptik tidak boleh digunakan lebih dari satu minggu sejak tutup dibuka. Larutan yang digunakan sebagai antiseptik untuk mata yang luka atau dimaksudkan ke dalam rongga tubuh harus disterilkan dulu. Larutan antiseptik yang steril di dalam wadah tertutup mudah dibedakan dengan wadah untuk larutan transfusi termasuk larutan infusi. Pada etiket harus tertera : larutan steril, tidak disuntikan.

114

ISTILAH KELARUTAN

Istilah kelarutan Jumlah bagian pelarut yang diperlukan untuk melarutkan

Sangat mudah larut Kurang dari 1

Mudah larut 1 – 10

Larut 10 – 30

Agak sukar larut 10 – 100

Sukar larut 100 – 1000

Sangat sukar larut 1000 – 10000

Praktis tidak larut Lebih dari 10000

115

Contoh kelarutan beberapa zat (1 g zat dalam x ml pelarut)

NAMA ZAT AIR ALKOHOL

ATROPIN 0,5 5

CODEIN 120 2

LUMINAL 1000 8

116

SEDIAN FARMASI BERUPA LARUTAN

1. Collutoria

2. Collyria

3. Elixir

4. Gargarisma

5. Potiones

6. Sirup

117

1. COLLUTORIA

Collutoria adalah larutan pekat dalam air yang mengandung bahan deodoran, antiseptika, anestetika lokal atau astrigen. Disimpan dalam botol putih, bermulut kecil. Etiket harus ditulis : tidak boleh ditelan. Untuk cuci mulut, disebut pula cara pengenceran.

118

2. COLLYRIA Collyria adalah sediaan berupa larutan steril, jernih,

bebas partikel asing, isotonis dan digunakan untuk mencuci mata, dapat ditambahkan larutan dapar dan pengawet. Wadah yang dipakai dapat wadah dari gelas atau plastik yang tertutup kedap.

Dalam etiket dicantumkan :a. Lama masa penggunaan setelah wadah dibuka

tutupnya.b. Tertulis: obat cuci mata. Obat cuci mata dengan zat

pengawet paling lama dapat digunakan untuk 7 hari setelah wadah dibuka sedangkan yang tanpa pengawet selama 24 jam

119

3. ELIXIR

Elixir adalah sediaan berupa larutan obat dengan zat tambahan seperti gula, zat pengawet, zat pewarna dan zat pewangi sehingga mempunyai rasa dan bau yang sedap. Elixir ini digunakan sebagai obat dalam. Sebagai pelarut utama adalah etanol 90% dan dapat ditambahkan gliserol, sorbitol dan propilenglikol. Karena eliksir bersifat hidroalkohol maka dapat menjaga obat baik yang larut dalam air etanol dalam larutan eliksir. Kadar etanol berkisar antara 3% sampai 44% dan biasanya eliksir mengandung etanol 5 – 10%.

120

3. ELIXIR

Contoh phenobarbital elixir R/ Phenobarbital 4 Ol. Citri 0,25 Propilenglikol 100 ml Etanol 100 ml sorbitol solution 600 ml Corr. Coloris qs Aq.dest.ad 1 liter

121

4. Gargarisma Gargarisma (obat kumur) adalah sediaan berupa

larutan obat umumnya pekat dan bila digunakan diencerkan dulu. Gargarisma digunakan sebagai pencegah atau pengobatan infeksi tenggorokan dan tujuan penggunaan gargarisma ialah agar obatnya dapat langsung mengenai selaput lendir yang ada di dalam tenggorokan dan bukan sebagai pelindung selaput lendir maka tidak digunakan bentuk suspensi dan bahan berlendir tidak cocok sebagai obat kumur. Dalam etiket harus tertera :

a. Hanya untuk kumur, jangan ditelanb. Sebelum digunakan diencerkan.

122

5. Potiones

Potiones adalah sediaan yang berupa cairan untuk diminum, dibuat sedemikian rupa hingga dapat digunakan sebagai dosis tunggal dalam volume yang besar, umumnya 50 ml.

123

6. Sirup

Sirup adalah larutan pekat dari gula yang ditambah obat atau zat pewangi dan merupakan larutan jernih berasa manis. Dapat ditambahkan gliserol, sorbitol atau polialkohol yang lain dalam jumlah sedikit dengan maksud untuk meningkatkan kelarutan obat dan menghalangi pembentukan hablur sakarosa. Kadar sakarosa dalam sirup adalah 64 – 66 % kecuali dinyatakan lain. Larutan gula yang encer merupakan medium pertumbuhan bagi jamur, ragi dan bakteri.

124

6. Sirup

Ada 3 macam sirup :a. Sirup simpleks mengandung 65% gula dalam

larutan nipagin 0,25% b/vb. Sirup obat mengandung satu atau lebih jenis obat

dengan atau tanpa zat tambahan dan digunakan untuk pengobatan.

c. Sirup pewangi, tidak mengandung obat tetapi mengandung zat pewangi atau zat penyedap lain. Tujuan pengembangan sirup ini adalah untuk menutupi rasa dan bau obat yang tidak enak.

125

PENGGOLONGAN LARUTAN

1. MIKROMOLEKULER

2. MISELER

3. MAKROMOLEKULER

126

1. MIKROMOLEKULER

Larutan mikromolekuler adalah suatu larutan yang mengandung keseluruhannya mikro unit yang terdiri baik sebagai molekul atau ion, seperti alkohol, sukrose, gliserin, ion natrium dan ion chlorida dengan ukuran partikel 1 – 10 A0

127

2. MISELER Larutan miseler. Solut (zat yang terlarut) terdiri dari

agregat (misel) dari solut molekul atau ion. Sifat-sifat larutan secara penglihatan seperti kejernihan dan kekentalan adalah sama dengan larutan mikromolekul tetapi nilai ukuran fisika seperti tekanan uap, tekanan osmose, hantaran listrik menunjukkan perbedaan nyata dibanding nilai larutan mikromolekuler. Misel adalah sediaan agregat polimolekuler atau poliionik yang dapat mencapai jarak ukuran partikel koloidal. Jadi larutan miseler dapat dianggap sebagai larutan perserikatan koloid. Pentingnya misel dalam farmasi terletak pada kekuatan melarut dan sangat mirip dengan bermacam-macam sistem biologik.

128

3. MAKROMOLEKULER

Larutan makromolekul adalah sistem dimana solutnya merupakan dispersi molekuler seperti pada larutan mikromolekuler. Perbedaannya hanya satu aspek yang penting yaitu Berat Molekul dan ukuran dari makromolekul adalah lebih besar hingga sistem mempunyai sifat-sifat yang unik. Sebagai contoh larutan CMC, Albumin, DNA dan PVP. Larutan tersebut dikenal sebagai monofasik.

129

TIPE LARUTAN Bila suatu zat A dilarutkan dalam air atau pelarut lain

akan terjadi bermacam-macam tipe larutan sbb :1. Larutan encer yaitu jumlah zat A yang terlarut kecil2. Larutan pekat yaitu larutan mengandung fraksi yang

besar dari zat A 3. Larutan jenuh yaitu larutan yang mengandung jumlah

maksimum zat A yang dapat larut dalam air pada tekanan dan suhu tertentu.

4. Larutan lewat jenuh yaitu larutan yang mengandung jumlah zat A yang terlarut melebihi batas kelarutannya di dalam air pada suhu kamar tertentu.

130

INTERAKSI PELARUT – ZAT TERLARUT Nilai atau deskripsi kualitatif beberapa parameter fisika-kimia dari zat terlarut

dan pelarut dapat membantu mendapatkan gambaran mengenai keterlarutan suatu obat. Beberapa faktor dan konsep yang penting yang menentukan kelarutan obat adalah :

1. Polaritas2. Co-solvensi3. Parameter kelarutan4. Suhu5. Salting out6. Salting in7. Hidrotopi8. Pembentukan kompleks9. Efek bersama ion10. Ukuran partikel11. Ukuran dan bentuk molekul12. Struktur air

131

1. POLARITAS

Aturan yang terkenal yaitu like dissolves like berdasarkan pada observasi bahwa molekul-molekul dengan distribusi muatan yang sama dapat larut timbal-balik yaitu molekul polar akan larut dalam media yang serupa yaitu polar, sedangkan molekul non polar akan larut dalam media non polar. Konsep polaritas kurang jelas apabila diterapkan pada kelarutan yang rendah, terbentuk misel dan berbentuk hidrat padat

132

2. Co- solvensi

Campuran pelarut untuk melarutkan zat tertentu yang banyak digunakan untuk membuat larutan obat.

Co-solvensi dapat dipanndang sebagai modifikasi polaritas dari sistem pelarut terhadap zat terlarut atau terbentuknya pelarut baru.

133

3. Parameter kelarutan

Dikembangkan oleh Hildbrand sebagai alat untuk meramal kelarutan cairan dan substansi amorf dalam banyak macam pelarut dari industri.

∆δ = (∆E) V1/2

(∆E) = kerapatan enersi kohesi V1/2

δ = parameter kelarutan

134

3. Parameter kelarutan

kerapatan enersi kohesi : ukuran enersi yang diperlukan untuk 1 ml cairan mengatasi semua kekuatan intermolekuler yang memegang molekul-molekul bersama-sama.

135

4. Suhu

Kebanyakan senyawa farmasetis pada kenaikan suhu akan naik kelarutannya kecuali senyawa metilselulose dan kalsium hidroksida.

Proses eksoterm dapat digambarkan : Zat terlarut + pelarut larutan + panas (I) Proses endoterm dapat digambarkan : Panas + Zat terlarut + pelarut larutan(II)

136

4. Suhu

Jadi pada peristiwa eksoterm, bila suhu dinaikkan maka kelarutan zatnya akan berkurang karena reaksi bergeser ke kiri. Sedangkan pada peristiwa endoterm, bila suhu dinaikkan maka kelarutan zatnya akan bertambah, karena reaksi bergeser ke kanan.

137

5. Salting out Peristiwa pengendapan zat terlarut (biasanya zat

organik) disebabkan oleh penambahan jumlah besar garam yang sangat mudah larut pada larutan air dari senyawa organik. Peristiwa ini merupakan kompetisi antara garam dan senyawa organik terhadap molekul pelarut yaitu air. Contoh peristiwa ini adalah : camphora dan oleum menthae piperitae dalam air aromatik. Larutan metilselulose dalam air oleh penambahan NaCl.

Mekanisme peristiwa ini adalah bahwa interaksi metilselulose dan air adalah inkompatibel dengan interaksi NaCl dengan air dan sebagai hasil terjadi dehidrasi dari Metilselulose dan mengakibatkan peristiewa “salting out”

138

6. Salting in

Ialah peristiwa bertambahnya kelarutan dari suatu senyawa organik dengan penambahan suatu garam dalam larutannya. Sebagai contoh adalah globulin tidak larut dalam air tetapi dapat larut dalam larutan garam encer dalamair.

139

7. Hidrotopi

Ialah peristiwa bertambahnya kelarutan dari suatu senyawa yang tidak larut atau sukar larut dengan penambahan suatu senyawa lain yang bukan zat surfaktan. Mekanismenya mungkin salting in kompleksasi atau kombinasi beberapa faktor.

140

8. Pembentukan kompleks

Ialah peristiwa terjadinya interaksi antara senyawa tak larut dengan zat yang larut dengan membentuk senyawa kompleks yang larut. Sebagai contoh larutan Jodium dalam larutan KJ atau NaJ dalam air.Disini terjadi senyawa kompleks Triiodida = KJ + J2 KJ3

Juga larutnya coffein didalam larutan Natrii Salisilat atau Natrii Benzoat dalam air.Senyawa kompleks ini bersifat reversibel mudah terjadi disosiasi dan melepas zat aktifnya dan memberi efek terapi

141

9. Common ion effect Obat yang tak larut sering dibuat sebagai suspensi di

sini ada keseimbangan antara partikel padat dengan larutan jenuhnya. Sebagai contoh adalah suspensi procain penicilin. Dengan penambahan procain HCl yang mudah larut dalam air akan mengurangi penicillin ion dalam larutan, karena produk keterlarutan (Ksp) suatu senyawa pada suhu konstan adalah tetap. Dapat digambarkan sebagai berikut :

Ksp prokain penisilin = (Prokain) (Penisilin). Karena (prokain) naik, maka (penisilin) akan turun. Dengan demikian shelf life dari penisilin akan naik.

142

10.Ukuran partikel Efek ukuran partikel dari zat terlarut dalam sifat

keterlarutannya terjadi hanya bila partikel mempunyai ukuran dalam sub mikro dan akan terlihat kenaikan kira-kira 10% dalam kelarutannya. Kenaikan ini disebabkan adanya enersi bebas permukaan yang besar dihubungkan dengan partikel yang kecil.

143

11.Ukuran dan bentuk molekul Sifat-sifat dapat melarutkan dari air sebagian besar

disebabkan oleh ukuran yang kecil dari molekulnya. Zat cair dapat mempunyai polaritas, konstanta dielektrik dan ikatan hidrogen dapat menjadi pelarut yang kurang bagi senyawa ionik, disebabkan ukuran partikelnya lebih besar dan akan sukar bagi zat cair untuk menembus dan melarutkan kristal. Bentuk dari molekul zat terlarut juga merupakan faktor di dalam meneliti keterlarutan

144

12.Struktur dari air Struktur air merupakan anyaman molekul tiga dimensi

dan struktur ikatan hidrogen menentukan sifat-sifat air dan interaksinya dengan zat terlarut. Strukturnya dapat dimodifikasi secara kualitatif dan kuantitatif oleh banyak faktor seperti suhu, permukaan dan zat terlarut.

145

PERSENTASE DALAM LARUTAN

Kadar zat terlarut dinyatakan dalam persen % b/b, % b/v, %v/v

146

KEUNTUNGAN BENTUK LARUTAN

1. Merupakan campuran homogen2. Dosis dapat mudah diubah-ubah dalam pembuatan 3. Dapat diberikan dalam larutan encer sedangkan bila

dalam bentuk kapsul atau tablet sulit diencerkan.4. Kerja awal obat lebih cepat karena obat cepat

diabsorpsi5. Mudah diberi pemanis, bau-bauan dan warna dan hal

ini cocok untuk pemberian obat pada anak-anak.6. Untuk pemakaian luar bentuk larutan mudah

digunakan.

147

KERUGIAN BENTUK LARUTAN

1. Volume bentuk larutan lebih besar

2. Ada obat yang tidak stabil dalam larutan

3. Ada obat yang sukar ditutupi rasa dan baunya dalam larutan.

Tehnologi Dan Formulasi Sediaan Liquid Dan Semisolid Kisi2 April 2014

Documents

Transcript of Tehnologi Dan Formulasi Sediaan Liquid Dan Semisolid Kisi2 April 2014