Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan

pada Diabetes Melitus

Bambang Setiawan,*

Eko Suhartono**

*Dokter Muda-Asisten Kimia Kedokteran, **Bagian Kimia Kedokteran,

Fakultas Kedokteran Universitas Lambung Mangkurat, Banjarbaru, Kalimantan Selatan

Abstrak: Diabetes melitus (DM) merupakan penyakit dengan komponen stres oksidatif. Stres

oksidatif adalah keadaan yang ditandai oleh ketidakseimbangan antara oksidan dan

antioksidan dalam tubuh. Munculnya stres oksidatif pada DM terjadi melalui tiga mekanisme,

yakni glikasi nonenzimatik pada protein, jalur poliol sorbitol (aldosa reduktase), dan

autooksidasi glukosa. Perubahan status oksidatif itu ditandai dengan perubahan aktivitas

antioksidan endogen serta meningkatnya kerusakan biomolekul secara oksidatif. Oleh karena

itu diperlukan antioksidan eksogen sebagai penghambat kerusakan oksidatif di dalam tubuh.

Antioksidan eksogen tersebut dapat berupa vitamin C, vitamin E, dan glutathion.

Kata kunci: diabetes melitus, stres oksidatif, antioksidan

Oxidative Stress and The Roles of Antioxidant in Diabetes Mellitus

Bambang Setiawan,*

Eko Suhartono**

*Yunior Doctor-Medical Chemistry Assistent, **Department of Medical Chemistry,

Faculty of Medicine Lambung Mangkurat University, Banjarbaru South of Kalimantan

Abstract: Diabetes mellitus is a disease with oxidative stress component. Oxidative stress is a

condition caused by imbalance between oxidant and antioxidant in the human body. Oxidative

stress in diabetic happen by three mechanisms: nonenzymatic protein glycation, polyol sorbitol

(aldose reductase) pathway, and glucose autooxidation. The change of oxidative state is marked

by changes in activity of endogenous antioxidant and increase of oxidative damage to biomolecules.

Therefore, exogenous antioxidant has a beneficial role to inhibit oxidative damage in diabetic

patients. These antioxidants include vitamin C, vitamin E, and glutathione.

Key words: diabetes mellitus, oxidative stress, antioxidantStres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005

Pendahuluan

Diabetes melitus (DM) merupakan kelainan endokrin

yang banyak dijumpai di Indonesia dengan prevalensi

sebesar 1,5-2,3%.1

Diabetes melitus (istilah melitus dalam

bahasa Latin, diartikan “madu manis”, merujuk pada rasa urin

penderita diabetes) ialah sindrom kronik yang ditandai oleh

peningkatan glukosa darah (hiperglikemia) dan sekresi

glukosa dalam urin akibat kekurangan jumlah insulin, efek

kerja atau keduanya.2,3

Berbagai komplikasi dapat diakibatkan oleh rendahnya

kontrol diabetes. Komplikasi tersebut antara lain berupa

penyakit vaskular sistemik (percepatan aterosklerosis),

penyakit jantung, penyakit mikrovaskular pada mata sebagai

penyebab kebutaan dan degenerasi retina (retinopati

diabetik), katarak, kerusakan ginjal sebagai penyebab gagal

ginjal serta kerusakan saraf tepi (neuropati diabetik).3

Biasanya begitu diabetes terdeteksi, sindrom ini sudah

berkembang dan telah terdapat satu atau dua komplikasi.

Luasnya komplikasi pada diabetes tampaknya

berkorelasi dengan konsentrasi glukosa darah sehingga

glukosa berlebih diduga menjadi penyebab utama kerusakan

jaringan.2

Fenomena ini dapat disebabkan oleh kemampuan

hiperglikemia secara in vivo dalam modifikasi oksidatif

berbagai substrat. Selain itu, hiperglikemia juga terlibat dalam

proses pembentukan radikal bebas.4

Hiperglikemia

menyebabkan autooksidasi glukosa, glikasi protein, dan

aktivasi jalur metabolisme poliol yang selanjutnya

mempercepat pembentukan senyawa oksigen reaktif.5

Pembentukan senyawa oksigen reaktif tersebut dapat

meningkatkan modifikasi lipid, DNA, dan protein pada

berbagai jaringan.5

Modifikasi molekuler pada berbagai

jaringan tersebut mengakibatkan ketidakseimbangan antara

antioksidan protektif (pertahanan antioksidan) dan

peningkatan produksi radikal bebas. Hal itu merupakan awal

kerusakan oksidatif yang dikenal sebagai stres oksidatif.6

Untuk meredam kerusakan oksidatif tersebut diperlukan

antioksidan. Peningkatan suplai antioksidan yang cukup akan

membantu pencegahan komplikasi klinis diabetes melitus,2

meskipun data penelitian belum konsisten. Penelitian pada

hewan percobaan membuktikan bahwa antioksidan dapat

menghambat tahap awal retinopati, nefropati, dan neuropati.5,7

Demikian juga pada penelitian manusia, antioksidan dapat

menghambat komplikasi mikrovaskular, penurunan insidens

penyakit jantung koroner, perbaikan sistem saraf otonom

jantung, dan perbaikan vasodilatasi.8

Dalam tulisan ini dibahas tiga mekanisme utama

peningkatan stres oksidatif (glikasi nonenzimatik pada protein,

jalur poliol-sorbitol (aldose reduktase), dan autooksidasi

glukosa) pada diabetes melitus serta peran berbagai senyawaan

atau bahan antioksidan dalam meredam stres oksidatif

akibat status glikemia yang meningkat.

Status Oksidatif pada DM

Pada diabetes melitus, pertahanan antioksidan dan

sistem perbaikan seluler akan terangsang sebagai respons

tantangan oksidatif.6

Sumber stres oksidatif yang terjadi

berasal dari peningkatan produksi radikal bebas akibat autooksidasi

glukosa, penurunan konsentrasi antioksidan berat

molekul rendah di jaringan, dan gangguan aktivitas

pertahanan antioksidan enzimatik.7

Kemaknaan stres oksidatif

pada patologi penyakit sering tidak tentu.3

Dengan demikian

stres oksidatif dan gangguan pertahanan antioksidan

merupakan keistimewaan diabetes melitus yang terjadi sejak

awal penyakit. Di samping itu, stres oksidatif juga memiliki

kontribusi pada perburukan dan perkembangan kejadian

komplikasi.6

Beberapa studi mengungkapkan penurunan status

antioksidan dalam plasma dan serum sampel dibandingkan

kontrol berdasarkan usia. Fenomena ini dapat terjadi sejak

anak-anak serta berjalan secara progresif dan memburuk

sesuai perjalanan waktu dan berkembangnya komplikasi.6

Pada diabetes anak ditemukan penurunan glutation

eritrosit, glutation total, α-tokoferol plasma, dan β-karoten

plasma secara bermakna. Penurunan berbagai antioksidan

tersebut terkait dengan pembentukan senyawa penanda

adanya stres oksidatif, misalnya peningkatan lipid hidroperoksida,

diena terkonjugasi, dan protein karbonil secara

bermakna.9

Pada diabetes usia 50-60 tahun ditemukan

peningkatan peroksidasi lipid sejak onset diabetes.6

Pertahanan Antioksidan

Berbagai studi secara konsisten menunjukkan defisiensi

status pertahanan antioksidan total pada penderita diabetes.

Status pertahanan tersebut meliputi glutation, vitamin

C, antioksidan enzim superoksida dismutase (SOD), dan

katalase.6

Beberapa peneliti mengungkapkan adanya penurunan

vitamin E pada penderita diabetes.10 Selain vitamin E,

glutation juga ditemukan menurun pada penderita diabetes.

Glutation dalam bentuk tereduksi (GSH) terdapat dalam

plasma manusia, intraseluler, dengan kemampuan sebagai

antioksidan untuk menghambat radikal bebas dengan fungsi

secara umum sebagai buffer redoks,7

dan kofaktor enzim GPX.

Bukti terbaru mengungkapkan bahwa GSH berperan penting

pada diabetes melitus.10 Perubahan terhadap rasio GSH

tereduksi/teroksidasi (GSH/GSSG) mempengaruhi respons

sel beta terhadap glukosa dan perbaikan aksi insulin,10 serta

menurunkan aktivitas enzim GPX.

Nuttal6

menemukan penurunan status antioksidan total

secara bermakna pada penderita diabetes berusia lanjut.

Meskipun demikian, pada kelompok tersebut tidak

didapatkan perbedaan konsentrasi vitamin E serum secara

bermakna.

Kerusakan Oksidatif

Hiperglikemia menjadi “hallmark” penyakit kronik serta

kematian sel.6,11 Studi oleh Armstrong menunjukkan bahwa

terdapat korelasi antara peningkatan lipid hidroperoksida

serum dengan prevalensi retinopati pada penderita diabetes

dengan komplikasi.5,9 Penanda lain, yaitu isoporostan F2,

juga ditemukan meningkat pada kedua tipe diabetes melitus.8

Kerusakan oksidatif pada DNA yang berkorelasi dengan

8 7Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus

Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 1, Januari 2005

peroksidasi asam lemak membran dan status antioksidan

yang rendah juga ditemukan pada diabetes melitus.5

Fenomena ini bahkan sudah ditemukan sejak pradiabetes,

yakni ketika resistensi insulin muncul,12 atau saat toleransi

glukosa terganggu.6

Semakin tinggi derajat resistensi insulin

pada individu sehat, semakin besar peroksidasi lipid

plasmanya.12

Glikasi Non-enzimatik pada Protein

Pada keadaan hiperglikemia, produksi berbagai gula

pereduksi antara lain glukosa, glukosa-6-fosfat, dan fruktosa,

akan meningkat melalui proses glikolisis dan jalur poliol.

Glukosa sebagai gula pereduksi dapat menjadi agen yang

bersifat toksik. Sifat toksik tersebut disebabkan oleh

kemampuan kimiawi gugus karbonil aldehid yang dimilikinya.

Meskipun sebagian besar keberadaan gula pereduksi dalam

larutan sebagai struktur cincin nonaldehid, glukosa dalam

bentuk rantai lurusnya merupakan aldehid.2

Aldehid

merupakan senyawa yang mampu berikatan secara kovalen

sehingga terjadi modifikasi protein. Modifikasi tersebut

dapat dibangkitkan dalam tubuh melalui berbagai mekanisme

enzimatik dan nonenzimatik.13

Selain glukosa, semua jenis gula pereduksi juga mampu

menyelenggarakan reaksi glikasi pada bermacam protein.

Selain protein, target kerusakan lain adalah lipid-amino seperti

fosfatidiletanolamin, dan DNA.2

Reaksi pengikatan aldehid pada protein dikenal sebagai

reaksi glikasi. Reaksi ini memiliki kemaknaan patologis yang

besar. Berbagai contoh reaksi glikasi protein antara lain hemoglobin

glikosilat, albumin, dan kristal lensa mata. Reaksi

secara nonenzimatik glukosa darah dengan protein di dalam

tubuh akan berlanjut sebagai reaksi browning dan oksidasi.

Reaksi tersebut selanjutnya dapat menyebabkan akumulasi

modifikasi kimia protein jaringan.9

Pada binatang dengan

diabetes, proses glikasi dapat teramati secara luas pada

berbagai organ dan jaringan termasuk ginjal, hati, otak, paru,

dan saraf.14 Secara keseluruhan, perubahan kimia ini dikenal

sebagai reaksi Maillard.8

Reaksi Maillard dapat terjadi pada kondisi penuaan

fisiologis in vivo sebaik kondisi in vitro serta meningkat pada

keadaan hiperglikemia,5,14 Selain itu, reaksi Maillard juga

berkaitan dengan komplikasi kronik diabetes mellitus.5

Reaksi

ini secara umum terdiri atas empat tahap, yaitu:

1. Kondensasi nonenzimatik gula pereduksi, aldehid atau

ketosa, dengan gugus amino bebas dari protein atau asam

nukleat membentuk glikosilamin. Reaksi ini dikenal sebagai

fase 1 serta secara alamiah bersifat reversibel dan terjadi

dalam beberapa jam (kurang dari 24 jam).15

2. Pada fase 2 akan terjadi penataan ulang glikosilamin

menjadi produk Amadori. Reaksi ini terjadi akibat kadar

glukosa yang masih tinggi dalam waktu lebih dari 24 jam.15

Produk Amadori tersebut bersifat toksik bagi jaringan

namun masih reversibel.22 Kadar produk Amadori pada

sejumlah protein meningkat sebanding dengan derajat

hiperglikemia pada diabetes melitus.16

3. Penataan ulang dan dehidrasi berganda produk Amadori

menjadi amino atau senyawa karbonil reaktivitas tinggi

seperti 3-deoxyglucosane.

16

4. Reaksi antara senyawa karbonil dengan gugus amino lain

dilanjutkan proses penataan ulang membentuk beragam

advance glycosylation end products (AGE-products/

AGEs) sebagai petunjuk cross linking dan browning

pada protein.15,23

AGEs merupakan salah satu produk sebagai penanda

modifikasi protein sebagai akibat reaksi gula pereduksi

terhadap asam amino.17 Akumulasi AGEs di berbagai jaringan

merupakan sumber utama radikal bebas sehingga mampu

berperan dalam peningkatan stres oksidatif,4

serta terkait

dengan patogenesis komplikasi diabetes mirip pada penuaan

yang normatif.18 Pada diabetes, akumulasi AGEs secara umum

mempercepat terjadinya aterosklerosis, nefropati, neuropati,

retinopati, serta katarak.5

Pengikatan AGEs terhadap reseptor

makrofag spesifik (RAGE) mengakibatkan sintesis sitokin dan

faktor pertumbuhan serta peningkatan stres oksidatif.19

Gambar 1. Struktur kimiawi berbagai AGEs, CML: N-(carboxymethyl) lysine; CEL: N-(carboxyethyl)lysine; GOLD:

Glyoxal-lysine dimer; MOLD: methylglyoxal-lysine dimer; MGO: methylglyoxal; 3-DG (3-deoxyglucosone).17

8 8Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005

Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus

Terapi pada jalur ini dapat diupayakan melalui penekanan

pembentukan AGEs, menghalangi interaksi AGEs-RAGE, dan/

atau pengurangan peningkatan stres oksidatif seluler yang

diperantarai oleh AGEs-RAGE.20

Jalur Poliol-Sorbitol (Aldosa Reduktase)

Pada normoglikemia, sebagian besar glukosa seluler

mengalami fosforilsasi menjadi glukosa-6-fosfat oleh enzim

heksokinase. Bagian kecil dari glukosa yang tidak mengalami

fosforilasi memasuki jalur poliol, yakni jalur alternatif

metabolisme glukosa.5

Melalui jalur ini, glukosa dalam sel

dapat diubah menjadi sorbitol dengan bantuan enzim aldose

reduktase (AR).21 Enzim aldose reduktase dapat ditemukan

pada sejumlah jaringan mamalia termasuk lensa dan retina.

Enzim tersebut mengkonversi glukosa menjadi polialkohol

sorbitol melalui reduksi gugus aldehid glukosa (Gambar 2).2

Gambar 2. Jalur Metabolisme Utama dan Alternatif Glukosa8

Dalam keadaan normal, konsentrasi sorbitol di dalam

sel rendah. Akan tetapi, apabila terjadi keadaan hiperglikemia,

konsentrasi sorbitol meningkat. Sorbitol, dengan bantuan

enzim sorbitol dehidrogenase (SDH), akan diubah menjadi

fruktosa. Degradasi sorbitol ini berjalan lambat sehingga

sorbitol menumpuk dalam sel, sehingga dapat menyebabkan

peningkatan tekanan osmotik dan selanjutnya dapat merusak

sel.21

Masuknya substrat (substrat flux) melalui jalur poliol,

selain dapat meningkatkan kadar sorbitol dan fruktosa

intraseluler, juga menurunkan rasio NADPH terhadap NADP+

.

Selain itu, rasio NADH terhadap NAD+ sitosolik juga

menurun. Berkurangnya NADPH di dalam sel akibat

meningkatnya AR dapat menghambat aktivitas enzim lain

yang membutuhkan NADPH.21

Autooksidasi Glukosa

Proses autooksidasi glukosa dikatalisis oleh senyawa

logam dalam jumlah kecil seperti besi dan seng. Hasil katalisis

tersebut adalah senyawa oksigen reaktif.15 Autooksidasi

glukosa terjadi pada fase I proses glikasi nonenzimatik pada

protein yang secara alamiah masih bersifat reversibel.15 Fase

ini merupakan sumber hidrogen peroksida yang mampu

menghambat Cu/ZnSOD.1

Selain hidrogen peroksida, radikal

superoksida juga dihasilkan oleh proses autooksidasi

glukosa tersebut serta terkait dengan pembentukan protein

glikasi dalam plasma penderita diabetes.4

Akibat yang

ditimbulkan berupa peningkatan aktivitas radikal superoksida

serta kerusakan enzim superoksida dismutase.

Batasan Antioksidan

Dalam pengertian kimia, antioksidan adalah senyawa

pemberi elektron, tetapi secara biologis, pengertian antioksidan

lebih luas lagi. Pengertian antioksidan dalam arti

biologis adalah semua senyawa yang dapat meredam dampak

negatif oksidan, termasuk dalam penghambatan dan

penghentian kerusakan oksidatif terhadap suatu molekul

target.22

Definisi antioksidan menurut Panel on Dietary Antioxidant

and Related Compounds of The Food and Nutrition

Board adalah bahan makanan yang secara bermakna

mampu mengurangi dampak buruk senyawa oksigen reaktif,

senyawa nitrogen reaktif atau keduanya dalam kondisi fungsi

fisiologis normal pada manusia.23 Penderita diabetes memerlukan

asupan antioksidan dalam jumlah besar karena

peningkatan radikal bebas akibat hiperglikemia.11

Vitamin C

Asam askorbat (Vitamin C) merupakan mikronutrien

penting yang diperlukan bagi metabolisme normal dalam

tubuh. Manusia dan primata lain kehilangan kemampuan

dalam sintesis asam askorbat akibat mutasi gen pengkode Lgulonolakton

oksidase, enzim yang diperlukan dalam sintesis

asam askorbat melalui jalur asam glukoronat. Oleh sebab itu,

asam askorbat harus diperoleh dalam diet dengan sumber

utama meliputi buah segar, sebagian buah jeruk, dan

sayuran.24

Peran asam askorbat pada perjalanan diabetes adalah

sebagai inhibitor enzim aldose reduktase,24 sehingga

penggunaan ekuivalen pereduksi berkurang. Kesediaan

ekuivalen pereduksi berguna untuk konversi glutation

teroksidasi (GSSG) menjadi glutation tereduksi (GSH). Hal

tersebut selanjutnya dapat mencegah penumpukan sorbitol

pada jaringan.

Manfaat lain penggunaan antioksidan adalah minimalisasi

pembentukan AGEs. Kondisi itu analog dengan

penggunaan vitamin C dalam meminimalisasi proses “browning”

pada makanan. Mekanisme minimalisasi pembentukan

AGEs tidak terlepas dari peran vitamin C pada jalur poliol

sorbitol (aldose reduktase). Pengurangan penumpukan sorbitol

di jaringan akan menekan fruktosa sehingga proses

glikasi nonenzimatik juga ditekan.

Pada pembuluh darah, asam askorbat akan bekerja

secara ekstraselular di bawah 1 jam setelah infus, selebihnya

akan memasuki sel endotel dan bekerja intraselular.8

Secara

ekstraseluler, antioksidan ini meredam radikal superoksida

yang dihasilkan pada proses autooksidasi glukosa dan

8 9Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005

Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus

sintesis nitrit oksida. Apabila radikal superoksida berlebih,

maka akan terjadi reaksi dengan nitrit oksida menghasilkan

radikal peroksinitrit yang bersifat sitotoksik. Penghambatan

pembentukan radikal peroksinitrit akan menjaga fungsi

vasodilatasi pembuluh darah yang diperankan oleh nitrit

oksida. Di dalam sel endotel, asam askorbat mempengaruhi

enzim nitrit oksida sintase sehingga radikal superoksida

sebagai produk samping pembentukan nitrit oksida dapat

ditekan.

Mekanisme lain adalah kemampuan asam askorbat

bentuk tereduksi maupun teroksidasi dalam menghambat

masuknya glukosa melalui GLUT transporter ke dalam sel

sehingga mampu mengurangi gangguan vasodilatasi

tergantung sel endotel.8 Menurut rekomendasi RDA dosis

yang diperlukan bagi pencegahan penyakit kronik adalah

120 mg/hari.24

Vitamin E

Pada tikus wistar, pemberian kombinasi antioksidan

vitamin E dan C dosis 1g/kg dan 10 g/kg diet secara jangka

panjang dapat menghambat tahap awal perkembangan

retinopati diabetik.7

Pada uji coba yang klinis melibatkan penderita diabetes

dengan asupan vitamin E, didapatkan efek dalam pencegahan

diabetes, sensitivitas insulin, kontrol glikemik, glikasi protein,

komplikasi mikrovaskuler, penyakit kardiovaskuler serta

faktor risikonya.10 Vitamin E memperbaiki potensi sistem

pertahanan radikal bebas dan memiliki efek menguntungkan

dalam perbaikan transpor glukosa dan sensitivitas insulin.

Selain itu, vitamin E dosis farmakologis (600mg/hari) selama

4 minggu dapat meningkatkan level GSH sel darah merah

dan rasio GSH/GSSG plasma. Vitamin E juga dapat bereaksi

dengan antioksidan larut air seperti glutation.

Asupan kronik vitamin E (600mg/hari selama 4 bulan)

berguna dalam memperbaiki keseimbangan simpatovagal

kardiak terhadap penurunan resiko penyakit kardiovaskuler.

Hal yang menarik, perubahan keseimbangan simpatovagal

dan stres oksidatif saling terkait.24

Senyawa α-tokoferol 800 mg/hari berperan sebesar 80%

terhadap kapasitas antioksidan pada LDL. Selain itu, juga

dapat mengurangi glikosidasi hemoglobin dan berbagai protein

serum.13 Senyawa α-tokoferol juga mampu menurunkan

aktivitas protein kinase C, yaitu enzim yang terkait langsung

dengan peningkatan senyawa oksigen reaktif.

Glutation (GSH)

Glutation (GSH) merupakan antioksidan pemecah rantai.6

Peran utama GSH adalah menjaga keseimbangan redoks

seluler.8

Senyawa ini berperan sebagai substrat enzim

glutation peroksidase, enzim antioksidan terhadap berbagai

senyawa peroksida.25

GSH mampu mengurangi derajat komplikasi nefropati

dan neuropati pada hewan coba terinduksi streptozotocin.5

Meskipun potensial, preparat glutation belum beredar secara

bebas di Indonesia.

Kesimpulan

Diabetes melitus merupakan salah satu kelainan

metabolik yang dapat menimbulkan komplikasi vaskular dan

nonvaskular. Salah satu hipotesis penyebab munculnya

berbagai komplikasi tersebut adalah stres oksidatif. Pada diabetes

terdapat tiga jalur munculnya stres oksidatif, yaitu

glikasi protein nonenzimatik, jalur poliol sorbitol (aldose

reduktase), dan autooksidasi glukosa. Meskipun antioksidan

mampu berperan pada ketiga jalur tersebut, data penelitian,

terutama penelitian klinis yang dihasilkan belum konsisten.

Daftar Pustaka

1. Widijanti A, Ratulangi BT. Pemeriksaan laboratorium penderita

diabetes melitus. Medika 2003;3:166-9.

2. Rahbani-Nobar ME, Rahimi-Pour A, Rahbani-Nobar M, Adi-Beig

F, Mirhashemi SM. Total antioxidant capacity, superoxide

dismutase and glutathione peroxidase in diabetic patients. Medical

Journal of Islamic Academy of Sciences 1999;12(4):109-14.

3. Halliwel B, Gutteridge JMC. Free radical in biology and medicine.

3rd ed. New York: Oxford University Press;1999.p.639-45.

4. Droge W. Free radicals in the physiological control of cell function.

Physiol Rev 2002; 82:47-95.

5. Ueno Y, Kizaki M, Nakagiri R, Kamiya T, Sumi H, Osawa T.

Dietary gluthatione protects rats from diabetic nephropathy and

neuropathy. J Nutr 2002;132:897-900.

6. Nuttal SL, Dunne F, Kendal MJ, Martin U. Age-independent

oxidative stress in elderly patiens with non-insulin dependent

diabetes mellitus. Q J Med 1999;92:33-8.

7. Kowluru RA, Tang J, Kern TS. Abnormalities of retinal metabolism

in diabetes and experiment galactosemia. Diabetes

2001;50:1938-42.

8. Beckman JA, Goldfine AB, Gordon MB, Creager MA. Ascorbate

restores endothelium-dependent vasodilatation impaired by acute

hyperglycemia in humans. Circulation 2001;103:1618-23.

9. Haffner SM. The importance of hyperglycemia in the non fasting

state to the development cardiovasculer state. Endocrine

Review 1999;19(5):583-92.

10. Barbagallo M, Dominguez LJ, Tagliamonte MR, Resnick LM,

Paolisso G. Effects of vitamin E and glutathione on glucose

metabolism role of magnesium. Hypertension 1999;34:1002-6.

11. Baynes JW, Thorpe SR. Role of oxidative stress in diabetic complications:

A new perspective on an old paradigm. Diabetes

1999;48:1-9.

12. Facchini FS, Humphreys MH, DoNascimento C, Abbasi F, Reaven

GM. Relation between insulin resistance and plasma concentrations

of lipid hydroperoxides, carotenoids, and tocopherols. Am

J Clin Nutr 2000;72:776-9.

13. Anderson MM, Requena JR, Crowley JR, Thorpe SR, Heinecke

JW. The myeloperoxidase of human phagocytes generates N-

(carboxymethyl)lysine on proteins: a mechanism for producing

advanced glycation end products at sites of inflammation. J Clin

Invest 1999;104(1):103-13.

14. Oldfield MD, Bach LA, Forbes JM. Advanced glycation end products

cause epithelial-myofibrobalst transdifferentiation via the

receptor for advanced glycation end products (RAGE). J Clin

Invest 2001;108:1853-63.

15. Soesilowati S. Diabetic neuropathy: pathogenesis and treatment.

Acta Medica Indonesiana 2003;35(1):27-34.

16. Niwa T, Katsuzaki T, Miyazaki S. Immunohistochemical detection

of imidazolone, a novel advanced glycation end product, in

kidney and aortas of diabetic patients. J Clin Invest

1997;99(6):1272-80.

17. Carr A, Frei B. Does vitamin C act as pro-oxidant under physiological

conditions?. FASEB J 1999;13:1007-24.

18. Beckett AH, Kalsi VS. Compelling need for suplementation: How

specific nutrients help retard the complications of diabetes melitus.

9 0Maj Kedokt Indon, Volum: 55, Nomor: 2, Pebruari 2005

Stres Oksidatif dan Peran Antioksidan pada Diabetes Melitus

Disampaikan pada Symposium “Compeling Need For Nutrient

Therapy in The Treatment of Diabetes Mellitus and The Associated

Complications”, Surabaya, 8 February, 2003.

19. Shoda H, Miyata S, Liu BF. Inhibitory effect of tenilsetam on the

Maillard reaction. Endocrinology 1997;138(5):1886-92.

20. Miyata T, Hori O, Zhang J. The receptor for advanced glycation

end products (RAGE) is a central mediator of the interaction of

AGE-b2

microglobulin with human mononuclear phagocytes via

an oxidant-sensitive pathway. J Clin Invest 1996;98(5):1088-

94.

21. Nishimura CY. Aldose reductase in glucose toxicity: A potential

targets for the prevention of diabetic complications. Pharmacological

Reviews 1998;50(1):21-33.

22. Simanjuntak D, Sudaryati E. Aspek pencegahan radikal bebas

melalui antioksidan. Maj Kedokt Indon 1998;48(1):50-4.

23. Carr AC, Frei B. Toward a new recommended dietary allowance

for vitamin C based on antioxidant and health effects in humans.

Am J Clin Nutr 1999;69:1086-107.

24. Cunningham JJ. The glucose/insulin system and vitamin C: Implications

in insulin-dependent diabetes mellitus. J Am Col of

Nutr1998;17(2):105-8.

25. Soeatmadji DW. Peran stress oksidatif dalam patogenesis angiopati

mikro dan angiopati makro diabetes melitus. Medika

1998;(5):318-25.