SSRIGolongan ini kurang memperlihatkan pengaruh terhadap system kolinergik, adrenergic, atau histaminergik, sehingga efek sampingnya lebih ringan, tidak ada bukti kuat bahwa efektivitasnya lebih baik dari obat antidepresi terdahulu. Toleransi lebih banyak terjadi dengan obat antidepresi baru.Masa kerjanya panjang antara 15-24 jam, fluoksetin paling panjang 24-96 jam. Paroksetin dan fluoksetin dapat meningkatkan kadar antidepresi trisiklik berdasarkan hambatan enzim CYP.Obat ini merupakan golongan obat yang secara spesifik menghambat ambilan serotonin (SSRI = Serotonin selective reuptake inhibitor). Obat yang termasuk golongan ini adalah sluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, sitalopram dan S-sitalopram. Obat ini merupakan inhibitor spesifik P450 isoenzim. Efek samping yang sering adalah mual, penurunan libido dan fungsi seksual lainnya.Interaksi farmakodinamik yang berbahaya akan terjadi bila SSRI dikombinasikan dengan MAO inhibitor, yaitu akan terjadi peningkatan efek serotonin secara berlebihan yang disebut sindrom serotonin dengan gejala hipertermia, kekakuan otot, kejang, kolaps kardiovaskular dan gangguan perilaku serta gangguan tanda vital.

FluoksetinObat ini merupakan obat golongan SSRI yang paling luas digunakan, karena obat ini kurang menyebabkan antikolinergik, hampir tidak menimbulkan sedasi dan cukup diberikan satu kali sehari.Dosis awal dewasa 20 mg/hari diberikan setiap pagi, bila tidak diperoleh efek terapi setelah beberapa minggu, dosis dapat ditingkatkan 20 mg/hari hingga 30 mg/hari.Belakangan ini tengah diujicobakan pemberian fluoksetin 1 kali/minggu dalam bentuk tablet salut enteric 90 mg sebagai terapi pemeliharaan.

SertralinSuatu SSRI serupa fluoksetin, tetapi bersifat lebih selektif terhadap SERT (transporter serotonin) dan kurang slektif terhadap DAT (transporter dopamine). Sama dengan fluoksetin dapat meningkatkan kadar benzodiazepine, klozapin dan warfarin.

FlufoksaminEfek sedasi dan efek antimuskarinik kurang dari fluoksetin. Obat ini cenderung meningkatkan metabolit oksidatif benzodiazepine, klozapin, teofilin dan warfarin, arena menghambat CYP 1A2, CYP 2C19 dan CYP 3A3/4.ParoksetinDimetabolisme oleh CYP 2D6, masa paruh 22 jam. Obat ini dapat meningkatkan kadar klozapin, teofilin dan warfarin. Iritabilitas terjadi pada penghentian obat secara mendadak.

R-S-Sitalopram dan S-SitalopramSekeltivitasnya terhadap SERT paling tinggi. Tidak jelas apakah berarti secara klinis. Metabolismenya oleh CYP 3A4 dan CYP 2C19 meningkatkan interaksinya dengan obat lain.

PENGHAMBAT MONO-AMIN-OKSIDASEPenghambat mono-amin-oksidase (MAO) digunakan sebagai antidepresi sejak 15 tahun yang lalu. MAO dalam tubuh berfungsi dalam proses deaminasi oksidatif katekolamin di mitokondria. Proses ini dihambat oleh penghambat MAO dan MAO. Akibatnya kadar epinefrin, norepinefrin dan 5-HT dalam otak naik. Hubungan antara fakta ini dengan efek stimulasi spikis belum terpecahkan.Penghambat MAO tidak hanya menghambat MAO, tetapi juga enzim-enzim lain, karena itu obat ini mengganggu metabolisme banyak obat di hati.penghambat enzim ini bersifat ireversibel. Penghambatan ini mencapai puncaknya ddalam beberapa hari, tetapi efek antidepresinya baru terlihat setelah 2-3 minggu. Sedangkan pemulihan metabolism katekolamin baru terjadi setelah obat dihentikan 1-2 minggu.Penghambat MAO digunakan untuk mengatasi depresi, tetapi penggunaannya sangat terbatas karena toksik. Kadang-kadang dapat dicapai efek yang baik, pasien menjadi aktif dan mau bicara. Keadaan ini mungkin berubah menjadi suatu keadaan mania. Hasil stimulasi psikis oleh penghambat MAO tidak selalu baik, banyak keadaan depresi yang tidak dapat diubah sama sekali.Hipotensi dan hipertensi, kedua-duanya, dapat terjadi. Hipertensi dapat disebabkan oleh tertimbunnya katekolamin di dekat reseptor. Hipotensi mungkin terjadi karena penghambat MAO mencegah penglepasan norepinefrin dari ujung saraf. Efek samping penghambat MAO merangsang SSP berupa