Spesies oksigen reaktif (ROS) yang dihasilkan dalam sel tidak hanya di bawah pengaruh

zat xenobiotik (peroksida, photosensitizers, oksidan lainnya) dan radiasi (UV, sinar-X),

tetapi juga endogen, misalnya sebagai produk hasil dari metabolisme oksigen (Gambar

1). Spesies oksigen reaktif memiliki sifat genotoksik, yaitu mereka menginduksi

modifikasi DNA sehingga terjadi mutasi. Oleh karena itu, generasi seluler ROS

merupakan ancaman serius terhadap integritas genom seluler, mengabaikan adanya

mekanisme pertahanan yang efisien (antioksidan, perbaikan DNA spesifik) dan

seharusnya secara kausal terlibat dalam perkembangan kanker dan penyakit lainnya yang

berhubungan dengan usia (Gambar 2).

Gambar 1 : Mekanisme kerusakan DNA oleh Spesies oksigen reaktif. Spesies oksigen

reaktif berkembang di dalam sel secara endogen (metabolisme oksigen) dan eksogen

(obat, radiasi).

Gambar 2 : Level stabil dari modifikasi DNA oksidatif berkontribusi terhadap

perkembangan kanker dan penyakit lainnya. Perkembangan yang berkelanjutan dari

modifikasi DNA oksidatif oleh spesies oksigen reaktif dari metabolisme oksigen dan

perbaikan stimultan dari mekanisme spesifik menghasilkan level stabil dari modifikasi,

yang mana ditunjukkan dengan cairan merah di dalam kotak. Modifikasi DNA

berkontribusi pada frekuensi mutasi secara spontan dari sel selama replikasi, di mana

hal tersebut dapat mengaktifkan gen tumor dan menginisiasi adanya karsinogenesis.

Mutasi yang lain, sebagai contoh dalam DNA mitokondria, mungkin berefek terhadap

suplai energi sel dan mengakibatkan penyakit degeneratif.

Spesies oksigen reaktif (ROS) seperti anion radikal superoksida (O2-) (. OH); hidrogen

peroksida (H2O2) dan radikal hidroksil telah terlibat dalam patofisiologi di berbagai

negara, termasuk cedera reperfusi iskemia, shock hemoragik, aterosklerosis, gagal

jantung, hipertensi akut dan kanker. Radikal bebas, oksida nitrat (NO) dan O2- bereaksi

membentuk peroxynitrite (ONOO-), yang merupakan suatu oksidan sitotoksik kuat.

Sebuah mekanisme potensial dari kerusakan oksidatif adalah nitrasi residu tirosin protein,

peroksidasi lipid, degradasi fragmen DNA dan oligonucleosomal. Ada beberapa

mekanisme yang bertanggung jawab untuk melindungi sel-sel dari potensial kerusakan

sitotoksik yang disebabkan oleh radikal bebas. Sel telah mengembangkan berbagai sistem

pertahanan enzimatik dan nonenzimatik untuk mengendalikan spesies oksigen yang

berkembang dengan cepat. Namun, sebagian tertentu dapat lolos dari pertahanan seluler

dan dapat menyebabkan kerusakan permanen atau sementara bagi asam nukleat dalam

sel, yang mengarah kepada kerusakan rantai DNA dan gangguan metabolisme Ca2+. Saat

ini kemungkinan peran ROS sangat besar dalam menyebabkan kerusakan DNA yang

mengarah kepada kanker dan mutasi spontan. Tingkat tinggi dari kerusakan oksidatif

pada DNA mamalia telah dibuktikan dengan mengukur basa DNA teroksidasi yang

diekskresikan dalam urin setelah perbaikan DNA. Tingkat kerusakan DNA oksidatif

secara langsung berkaitan dengan tingkat metabolisme dan berbanding terbalik dengan

masa hidup organisme.

DNA terus diserang oleh spesies reaktif yang dapat mempengaruhi struktur dan fungsinya dengan parah. Modifikasi struktural DNA terutama timbul dari modifikasi di basa yang terutama terjadi karena eksposur mereka terhadap spesies reaktif yang berbeda. Selain itu, pemisahan untai DNA, ikatan silang antar-dan intra-untai dan crosslink antara DNA-protein juga dapat mempengaruhi struktur DNA secara signifikan. modifikasi struktural inilah yang terlibat dalam mutasi, kanker dan banyak penyakit lainnya. Karena memiliki oksidasi paling potensial di antara semua basa DNA, guanin sering diserang oleh spesies reaktif, sehingga menghasilkan sejumlah besar lesi yang mematikan. Untungnya, sel-sel hidup yang berevolusi dengan enzim dengan baik terus menerus melindungi DNA dari kerusakan tersebut.

Mekanisme perbaikan modifikasi basa DNA oksidatif

Modifikasi basa DNA oksidatif seperti 7,8-dihidro-8-oxoguanine (8-oxoG) diperbaiki

secara dominan oleh perbaikan dasar eksisi. Namun, ditunjukkan relevansi yang tak

terduga dari protein lain, khususnya protein Cockayne Syndrome B (CSB) dan poli

(ADP-ribosyl) polymerase 1 (PARP1).

Mekanisme dan konsekuensi dari kerusakan DNA oksidatif yang disebabkan oleh

radiasi ultraviolet dan cahaya tampak

Sinar matahari menimbulkan kerusakan DNA oleh dua mekanisme. Di satu sisi, DNA

langsung menyerap radiasi di UVC dan jangkauan spekteum UVB (hingga ~ 320 nm).

Penyerapan menimbulkan karakteristik produk cahaya, terutama pembentukan dimer

pirimidin. Sifat mutagenik mereka telah mandiri. Di sisi lain, beberapa unsur yang belum

teridentifikasi sejauh ini (mungkin porfirin atau flavin) bertindak sebagai photosensitizers

endogen yang bereaksi secara langsung dengan DNA atau menimbulkan pembentukan

ROS. Reaksi ini menyebabkan kerusakan DNA oksidatif yang juga mutagenik.

Kontribusi mekanisme tidak langsung (yang dimediasi fotosensitizer) untuk risiko kanker

yang disebabkan oleh sinar matahari langsung belum diketahui dan karena itu sedang

diselidiki. Hal ini diantisipasi bahwa mekanisme tidak langsung tidak akan seefektif

eksitasi DNA langsung, tetapi mereka akan membuat kontribusi penting untuk

genotoksisitas sinar matahari dalam kisaran panjang gelombang di mana DNA memiliki

sedikit atau tidak ada penyerapan.