Meskipun pertama kali dihasilkan pada hipotalamus, sel-sel penghasil somatostatin juga terdapat pada banyak organ, termasuk sistem saraf pusat dan perifer, pankreas, usus, tiroid, adrenal, limpa, hati, ginjal dan prostat. Selain itu, somatostatin diproduksi oleh sel inflamasi dan kekebalan tubuh.17 Ini disintesis dari preprosomatostatin, molekul prekursor besar yang menghasilkan dua bentuk bioaktif, somatostatin-14 dan somatostatin-28. Somatostatin diproduksi dalam jumlah yang berbeda oleh sel yang berbeda, contohnya pada tikus, usus menyumbang 65% dari total tubuh somatostatin seperti immuno reaktivitas, otak 25%, pankreas sebanyak 5% , dan organ lainnya 5% .18 Nutrisi (glukosa, asam amino, lipid), neurotransmitter, neuropeptida (hormon glukagon, pertumbuhan melepaskan, bombesin dll), hormon (insulin, glukokortikoid) dan sitokin (interleukin-1, interleukin- 6, transforming growth factor-b, tumor necrosis factor-a, insulin like growth factor, leptin, interferon-c, dll), dan beberapa mediator intraselular termasuk siklik AMP, GMP siklik, Ca2 + dan oksida nitrat, semua mempengaruhi transkripsi dan / atau sekresi somatostatin. 17 Somatostatin berfungsi sebagai neurotransmitter dan sebagai autokrin, parakrin atau endokrin regulator. Somatostatin mengontrol banyak fungsi fisiologis termasuk modulasi neurotransmisi, sekresi sel dan proliferasi, halus kontraktilitas sel otot, motilitas usus, penyerapan nutrisi dan fungsi sel kekebalan tubuh.17

SOMATOSTATIN RECEPTORS

G-protein coupled receptors

Reseptor somatostatin adalah reseptor 7-transmembran yang memediasi efek somatostatin dengan menghubungkan ke heterotrimer G-proteins.17, 23 G-protein adalah keluarga dari nukleotida yang mengikat protein terdiri dari tiga subunit yang berbeda: Menurut subunit a, G-protein diklasifikasikan menjadi empat family: sebagai, ai, aq dan a12 / 13, dengan masing-masing family yang mengandung beberapa anggota. 24 Aktivasi hasil reseptor digabungkan G-protein dalam disosiasi heterotrimer G-protein (Gambar 1). Tergantung pada jenis subunit a, protein efektor akan diaktifkan atau dihambat. Perlu dicatat bahwa sistem ini lebih kompleks karena beberapa subunit bc berpengaruh protein efektor; satu jenis sel dapat mengekspresikan beberapa G-protein dengan subunit bc sering terjadi, dan modifikasi pasca-translasi dari a, b dan c subunit menghasilkan aktivitas yang berbeda. 24, 25

Transduksi sinyal reseptor somatostatin

G-protein mengatur aktivitas saluran ion (Ca2 +, K +, Na + dan Cl) dan enzim (adenyl cyclase, fosfolipase C, fosfolipase A2, phosphoinositide 3-kinase dan guanylate cyclase) bertanggung jawab untuk sintesis dan efek pada tekanan vena hepatik dari dosis klasik 250 lg / j.41 efek pada terjepit tekanan vena hepatik diamati pada pasien sirosis tidak hadir pada pasien dengan hepatitis kronis.42 dalam sebuah penelitian yang tidak ada injeksi bolus somatostatin diberikan, infus terus menerus dari somatostatin menurun diperkirakan aliran darah hati, tetapi tidak berpengaruh pada tekanan portal.43 Setelah perdarahan varises akut, gradien tekanan vena hepatik mengalami penurunan sebesar somatostatin. Efeknya bertahan selama pengukuran 24 jam. Selain itu, peningkatan gradien tekanan vena hepatik diamati setelah transfusi darah dan makan pada pasien yang menerima plasebo dicegah oleh somatostatin infus.44

Sedangkan somatostatin diinduksi efek jangka panjang pada tekanan portal, hasil octreotide jauh lebih konsisten. Dalam beberapa penelitian octreotide menurunkan tekanan portal secara signifikan, 45, 46 sedangkan dalam penelitian lain efeknya tidak signifikan atau absent.42, 47 Meskipun suntikan bolus octreotide nyata berkurang tekanan portal, infus kontinu atau berulang suntikan octreotide memiliki lebih pendek dan efek signifikan dibandingkan dengan yang pertama bolus injection.48 di sisi lain, octreotide konsisten mencegah postprandial hiperemia splanchnic pada pasien dengan hipertensi portal. 49-54 Selanjutnya, sebagai lawan efek akut tetapi sementara pada tekanan portal diamati dalam beberapa penelitian, efek ini tahan lama.

Beberapa pertimbangan yang tepat di sini. gradien tekanan vena hepatik mencerminkan tekanan portal pada sirosis alkoholik tetapi kurang akurat untuk presinusoidal hipertensi portal. Selain itu, belum diketahui apakah pengukuran ini akurat mencerminkan tekanan portal selama pemberian obat vasoaktif. Akhirnya, tidak diketahui apakah perubahan tekanan portal dan aliran darah portal yang sebanding dengan perubahan tekanan varises dan aliran darah kolateral portal sistemik, yang merupakan faktor penyebab utama dalam perdarahan varises.

EFEK HEMODINAMIK SOMATOSTATIN DAN ANALOGNYA

Seperti halnya dalam sistem vaskular, tekanan vena porta sebanding dengan aliran darah dan resistensi: gradien tekanan portal (∆P) = Portal + portal sistemik aliran darah kolateral (Q) x resistensi pembuluh darah di portal dan sistem jaminan portal sistemik (R) . Dalam sirosis, resistensi intrahepatik dan aliran darah splanknik meningkat, baik kontribusi bagi pengembangan hypertension.38 Pengobatan Portal demikian harus ditargetkan pada penurunan aliran darah portal dan / atau resistensi vaskular intrahepatik. Dua jenis obat vasoaktif dapat digunakan: vasokonstriktor, yang mengurangi portal dan aliran darah kolateral portal sistemik, dan vasodilator, yang bertujuan untuk mengurangi resistensi pembuluh darah intrahepatik.

Efek pada tekanan portal dan aliran darah limfatik

Dalam sebuah artikel yang diterbitkan oleh Bosch dan rekan dua dekade lalu, itu menunjukkan bahwa somatostatin menunjukan mengurangi penyempitan tekanan vena hepatik dan diperkirakan aliran darah hati pada pasien sirosis. Terjepit tekanan vena hepatik menurun 28,4% setelah 250 lg injeksi bolus. Selama infus berkelanjutan dari somatostatin, penyempitan tekanan vena hepatik dan diperkirakan aliran darah hati menurun, masing-masing, 17,0% dan 17,4% . Temuan ini dikonfirmasi oleh eksperimen lain. Somatostatin dosis yang lebih tinggi infus (500 lg / h) menghasilkan efek lebih jelas pada gradien tekanan vena hati pada dosis klasik 250 lg / h.41 Efek pada terjepit tekanan vena hepatik diamati pada pasien sirosis tidak hadir pada pasien dengan hepatitis kronis . Dalam sebuah penelitian di mana tidak ada injeksi bolus somatostatin diberikan, infus berkelanjutan somatostatin menurunkan estimasi aliran darah hati, tetapi tidak berpengaruh pada tekanan portal. Setelah perdarahan varises akut, gradien tekanan vena hati mengalami penurunan oleh somatostatin. Efeknya bertahan selama pengukuran 24 jam. Selain itu, peningkatan gradien tekanan vena hepatik diamati setelah transfusi darah dan makan pada pasien yang menerima plasebo dicegah oleh somatostatin infus.

Sedangkan somatostatin yang diinduksi memilliki efek jangka panjang pada tekanan portal, hasil octreotide jauh lebih konsisten. Dalam beberapa penelitian octreotide menurunkan tekanan portal secara signifikan, sedangkan dalam penelitian lain efeknya tidak signifikan atau absent. Meskipun suntikan bolus octreotide nyata mengurangi tekanan portal, infus berkelanjutan atau berulang suntikan octreotide memiliki efek lebih pendek dan signifikan dibandingkan dengan yang suntikan bolus pertama. Di sisi lain, octreotide konsisten mencegah postprandial hiperemia limfatik pada pasien dengan hipertensi portal.

Beberapa pertimbangan yang tepat di sini. gradien tekanan vena hepatik mencerminkan tekanan portal pada sirosis alkoholik tetapi kurang akurat untuk presinusoidal hipertensi portal. Selain itu, belum diketahui apakah pengukuran ini akurat mencerminkan tekanan portal selama pemberian obat vasoaktif. Akhirnya, tidak diketahui apakah perubahan tekanan portal dan aliran darah portal yang sebanding dengan perubahan tekanan varises dan aliran darah kolateral portal sistemik, yang merupakan faktor penyebab utama dalam perdarahan varises.

Efek pada aliran darah kolateral portal sistemik dan varises tekanan

Aliran darah azigos, yang sejajar aliran darah kolateral portal sistemik, mengalami penurunan sebesar 45% setelah injeksi bolus somatostatin dan sebesar 23% selama infus berkelanjutan dari 500 lg / h. Temuan ini dikonfirmasi oleh teknik non invasive. injeksi bolus 250 lg somatostatin menurunkan tekanan varises esofagus yang diukur dengan baik metode invasif dan non-invasif, efek ini langsung dan signifikan, dan diamati dalam hipertensi portal sirosis serta non-sirosis. Perbedaan pada setiap individu dalam perubahan tekanan tinggi, namun (15-71%). Dalam studi lain, injeksi somatostatin tidak mempengaruhi tekanan varises yang diukur langsung. Efeknya bisa terjawab karena pengukuran tekanan dilakukan 2,5-6 menit setelah injeksi. Pada saat ini efek maksimal, yang terjadi dalam 30-90 detik dalam studi lain, bisa berkurang. Aliran darah azigos itu akut berkurang setelah injeksi bolus octreotide, tetapi efeknya menghilang injeksi setelah suntikan berulang atau pemberian terus menerus. Injeksi 50-200 lg octreotide mengakibatkan penurunan yang signifikan pada tekanan varises dalam satu penilitian tetapi gagal untuk melakukannya dalam beberapa penelitian lainnya.

Mekanisme yang somatostatin memodulasi efek hemodinamik

Beberapa faktor endogen, termasuk vasodilator dan vasokonstriktor, mengendalikan tonus pembuluh darah. Dalam sirosis, vasodilatasi arteri sistemik dan limfatik yang menonjol disebabkan oleh kelebihan produksi vasodilator (misalnya nitrat oksida, glukagon, peptida intestinal vasoaktif [VIP]) tetapi juga karena arteri hiporeaktifitas meningkatnya kadar vasokonstriktor (misalnya endothelin-1, angiotensin II dan norepinephrin) . Selanjutnya, dengan tinggi nya vasokonstriktor, produksi oksida nitrat dalam hati kekurangan, yang menghasilkan peningkatan resistensi vaskuler intrahepatik.

Hal ini juga diketahui bahwa hiperemia postprandial, yang dimediasi oleh peptida usus vasoaktif pencernaan seperti glukagon, memperburuk hipertensi portal. Dalam penelitian awal, disarankan bahwa efek penghambatan somatostatin pada rilis glukagon adalah mekanisme utama dimana somatostatin penurunan tekanan Portal. Beberapa pengamatan mendukung hipotesis ini: (1) pengurangan ditandai tekanan portal yang disebabkan oleh somatostatin didampingi oleh penurunan yang signifikan dari tingkat glukagon, (2) infus simultan glukagon menghapuskan efek hemodinamik dari somatostatin, (3) octreotide tumpul peningkatan postprandial tingkat serum glukagon dan peningkatan postprandial dicegah dalam aliran darah hati dan tekanan portal, (4) dalam studi dengan suntikan octreotide berulang, tingkat glukagon dan tekanan portal sangat menurun setelah dosis pertama octreotide, namun tingkat antara glukagon dan tekanan portal secara bertahap kembali ke baseline. Namun, meskipun keduanya somatostatin dan octreotide menghambat sekresi glukagon melalui interaksi dengan SSTR subtipe 2, octreotide dan somatostatin memiliki efek yang berbeda pada hemodinamik limfatik, menunjukkan keterlibatan mekanisme lain. Selain itu, injeksi bolus somatostatin menyebabkan penurunan maksimal dalam varises dan tekanan portal dalam 0,5-2 menit, yang terlalu cepat akan dikaitkan dengan penghambatan glukagon sendiri. Memang, dibutuhkan 10 menit untuk penghambatan maksimal glukagon sekresi, dan glukagon paruh adalah 25 menit pada sirosis.

Permulaan yang sangat cepat efek dari somatostatin merupakan indikasi dari tindakan langsung yang melibatkan otot polos pembuluh darah. Meskipun konsentrasi tinggi somatostatin dapat mendatangkan vasokonstriksi sistemik sementara, dan octreotide menyebabkan vasokonstriksi arteri brakialis langsung pada pasien sirosis, tidak ada efek vasokonstriksi langsung somatostatin pada pembuluh darah limfatik

telah ditunjukkan sampai terakhir kali. Namun, dengan adanya vasokonstriktor yang melibatkan aktivasi protein kinase C, yang merupakan kasus pada pasien sirosis, octreotide diberikan efek vasokonstriksi pada arteri mesenterika. Selanjutnya, somatostatin dan octreotide memiliki efek vasokonstriksi pada agunan Portal-sistemik dengan adanya endotelin-1. dengan cara ini, somatostatin dan octreotide menurun baik aliran darah kolateral portal dan sistemik portal.

Kelima subtipe SSTR (SSTR3> SSTR1,4> SSTR2,5) telah dijelaskan dalam aorta yang normal tikus, dan SSTR subtipe 1 dan, pada tingkat lebih rendah, SSTR subtipe 2 dan 4 yang hadir di pembuluh darah manusia. Setelah vaskular cedera, SSTR2 meningkat perlahan. pada sel endotel vaskular, hanya SSTR subtipe 1 dan 4 telah terbukti ada. Pengobatan sel endotel vaskular dengan somatostatin mengakibatkan SSTR1- dimediasi relaksasi, sedangkan sel-sel otot polos pembuluh darah dihubungkan dengan respon somatostatin melalui SSTR4. Tergantung pada jenis struktur pembuluh darah dan spesies, efek yang berbeda dari somatostatin pada kontraksi pembuluh darah telah dilaporkan, yang mungkin berhubungan dengan tanggapan yang berbeda dari SSTR subtipe.

Pada saat ini, bagaimanapun juga, tidak terdapat informasi tentang tanggapan SSTR subtipe dalam pembuluh darah limfatik manusia. Dalam model tikus in vitro non sirosis hipertensi portal, efek vasokonstriksi lokal octreotide pada otot polos pembuluh darah arteri mesenterika superior adalah endotelium independen, aktivasi terlibat protein kinase C dan dikaitkan dengan aktivasi fosfolipase A2 dengan formasi berikutnya prostanoids vasokonstriksi. Namun, hanya SSTR4, yang octreotide tidak memiliki afinitas, telah terlibat dalam aktivasi fosfolipase A2. Temuan ini membutuhkan pemeriksaan tambahan.

Masih belum diketahui apakah somatostatin memiliki efek langsung pada agunan Portal-sistemik pada manusia, tetapi dalam model tikus hipertensi portal, baik somatostatin dan octreotide ditingkatkan endotelin-1 yang diinduksi vasokonstriksi dengan mekanisme yang belum diketahui.

Meskipun perubahan struktural berkontribusi paling peningkatan resistensi intrahepatik, telah menjadi jelas bahwa tidak hanya tetap, tetapi juga faktor variabel memainkan peran penting dalam resistensi pembuluh darah hati meningkat. Telah ditetapkan bahwa resistensi pembuluh darah intrahepatik dapat dikurangi dengan 20-30% dengan agents.82 farmakologi, 83 The sinusoid hati, yang merupakan struktur vaskular sempit dalam hati, adalah situs utama resistensi pembuluh darah intrahepatik dan regulasi aliran darah. Ada beberapa lokasi potensial untuk regulasi aliran darah sinusoidal: (1) venula Portal; (2) arteriol hati; (3) ranting arteri; (4) venula pusat; dan (5) sinusoid, dengan sfingter inlet, sfingter outlet, dan sel-sel sinusoidal dari mana sel-sel stellata hati dan sel endotel sinusoidal memiliki sifat kontraktil.

Mekanisme oleh somatostatin mengurangi resistensi intrahepatik masih harus dijelaskan, tapi setidaknya dua efek pada sinusoid hati yang mungkin. Pertama, terminal saraf vagal aferen pada tikus daerah hepatoportal mengungkapkan SSTR fungsional. Injeksi somatostatin meningkatkan aktivitas saraf vagal hati, yang telah terbukti untuk menghasilkan dilatasi sinusoidal hepar secara signifikan. Penelitian lebih lanjut diperlukan untuk menyelidiki SSTR subtipe juga terpadat ujung saraf vagal dan sel-sel sinusoidal terlibat dalam dilatasi sinusoidal. Kedua, sel-sel stellata hati berada di ruang perisinusoidal dari Disse dan memiliki fitur ultra dan fisiologis mirip dengan pericytes di organ lain.

Kedua lokasi anatomi sel stellata hati dan kapasitas nya untuk berhubungan atau relaksasi dalam menanggapi berbagai mediator vasoaktif menunjukkan bahwa sel-sel ini mungkin memainkan peran dalam modulasi resistensi vaskular intrahepatik dan aliran darah. Baru-baru ini, telah ditunjukkan secara in vitro bahwa sel stellata hati tikus menunjukan SSTR subtipe 1-3, dan somatostatin menghambat endotelin-1 yang diinduksi kontraksi sel stellata hepatik melalui aktivasi SSTR1. Saat ini, belum diketahui bagaimana somatostatin menginduksi hati relaksasi sel stellata melalui SSTR1, tetapi beberapa kemungkinan: (1) penghambatan Ca2 + arus melalui induksi GMP siklik, (2) penghambatan voltage-operated Ca2+ channels, dan (3) penghambatan aktivasi Rho.

Sejak somatostatin yang diinduksi stellata hati relaksasi sel SSTR subtipe 1 yang spesifik, ini dapat menjelaskan beberapa efek hemodinamik yang berbeda dari somatostatin dan analog long-acting. Memang, SSTR subtipe 2 dan 5 dengan cepat diinternalisasi setelah paparan agonis, sedangkan SSTR1 diatur meningkat dalam menanggapi paparan terus menerus agonis. Namun, hal itu masih harus dibuktikan apakah efek pada sel-sel stellata hati adalah dari berpengaruh klinis pada pasien sirosis.

Somatostatin menurun pada aktifitas renin plasma dan penyerapan air yang dimediasi ADH di ginjal, yang dapat mengakibatkan penurunan mengisi pembuluh darah dan penurunan sekunder dalam tekanan portal. Efek ini tidak pernah dinilai pada pasien dengan hipertensi portal. Jika ada, itu tidak akan mempengaruhi hemodinamik infekssi akut limfa.

Akhirnya, octreotide telah dianggap berasal dari efek antifibrotik, yang dapat berkontribusi terhadap efek jangka panjang pada resistensi pembuluh darah intrahepatik. Di beberapa model hewan, pengobatan octreotide mengakibatkan penurunan yang signifikan pada fibrosis hati. Temuan ini dikonfirmasi pada percobaan in vitro di mana somatostatin menurunkan sintesis kolagen oleh hati stellata cells. Namun, hal ini belum pernah diteliti pada manusia. Dalam sebuah penelitian, pengobatan jangka panjang pasien sirosis dengan octreotide mengakibatkan fungsi hati membaik. Hal ini dimungkinkan, bagaimanapun, bahwa fungsi hati membaik disebabkan oleh pemantangan alkohol.