SISTEM KOMPLEMEN

Sistem komplemen adalah suatu sistem yang terdiri dari seperangkat kompleks

protein yang satu dengan lainnya sangat berbeda. Pada kedaan normal komplemen beredar di

sirkulasi darah dalam keadaan tidak aktif, yang setiap saat dapat diaktifkan melalui dua jalur

yang tidak tergantung satu dengan yang lain, disebut jalur klasik dan jalur alternatif. Aktivasi

sistem komplemen menyebabkan interaksi berantai yang menghasilkan berbagai substansi

biologik aktif yang diakhiri dengan lisisnya membran sel antigen. Aktivasi sistem

komplemen tersebut selain bermanfaat bagi pertahanan tubuh, sebaliknya juga dapat

membahayakan bahkan mengakibatkan kematian, hingga efeknya disebut seperti pisau

bermata dua. Bila aktivasi komplemen akibat endapan kompleks antigen-antibodi pada

jaringan berlangsung terus-menerus, akan terjadi kerusakan jaringan dan dapat menimbulkan

penyakit.

Komplemen sebagian besar disintesis di dalam hepar oleh sel hepatosit, dan juga oleh

sel fagosit mononuklear yang berada dalam sirkulasi darah. Komplemen C l juga dapat di

sintesis oleh sel epitel lain diluar hepar. Komplemen yang dihasilkan oleh sel fagosit

mononuklear terutama akan disintesis ditempat dan waktu terjadinya aktivasi. Sebagian dari

komponen protein komplemen diberi nama dengan huruf C: Clq, Clr, CIs, C2, C3, C4, C5,

C6, C7, C8 dan C9 berurutan sesuai dengan urutan penemuan unit tersebut, bukan menurut

cara kerjanya

MEDIATOR YANG DILEPAS KOMPLEMEN

Aktivasi komplemen menghasilkan sejumlah molekeul efektor antara lain

anafilaktoisisin, adherens imun, opsonin, dan membrane attack complex yang

mempunyi efek biologi.

FUNGSI KOMPLEMEN

1. Inflamasi

Sebagai langkah awal untuk menghancurkan benda asing dan mikroorganisme serta

membersihkan jaringan yang rusak

Tubuh mengerahkan elemen-elemen system imun ke tempat benda asing dan

mikroorganisme yang masuk ke tubuh atau jaringan yang rusak tersebut

Fagositosis merupakan komponen penting pada inflamasi

Dalam inflamasi, ada 3 hal yang terjadi, yaitu:

Peningkatan pasokan darah ke tempat benda asing dan mikrorganisme atau jaringan

yang rusak

Peningkatan permeabilitas kapiler yang ditimbulkan oleh pengerutan sel endotel yang

memungkinkan molekul yang lebih besar seperti antibody dan fagosit bergerak keluar

pembuluh darah menuju ke tempat benda asing (diapedesis)

Mikrorganisme atau jaringan yang rusak.

Peningkaan permeabilitas vascular yang local terjadi atas pengaruh anafilatoksin

(C3a, C4a, C5a). aktivasi komplemen C3 dan C5 menghasilkan fragmen kecil C3a

dan C5a yang merupakan anafilatoksin yang dapat memacu degranulasi sel mast dan

atau basofil melepas histamine. Histamine yang dapat dilepas sel mast atas pengaruh

komplemen, meningkatkan permeabilitas vascular dan kontraksi otot polos dan

keluarnya plasma yang mengandung banyak antibody, opsonin dan kompnen

komplomen ke jaringan.

2. Kemokin

Merupakan molekul yang dapat menarik dan mengerahkan sel-sel fagosit. C3a, C5a

dan C5-6-7 merupakan kemokin yang dapat mengerahkans sel-sel fagosit baik

mononuclear maupun polimorfonuklear ke tempat terjadi infeksi. C5a adalah

kemoatraktan untuk neutrofil yang juga merupakan anafilatoksin. Monosit yang

masuk ke jaringan menjadi makrofag, dan fagositosisnya diaktifkan opsonin dan

antibody. Makrofag yang diaktifkan melepas berbagai mediator yang ikut berperan

dalam reaksi inflamasi.

3. Fagositosis – opsonin

C3b dan C4b mempunyai sifat opsonin. Opsonin adalah molekul yang dapat diikat

disatu pihak leh partikel (kuman) dan dilain pihak oleh reseptornya pada fagosit

sehingga memudahkan fagositosis bakteri atau sel lain. C3 yang banyak diaktifkan

pada aktivasi komplemen merupakan sumber opsonin utama (C3b). Molekul C3b

dalam bentuk inaktif (iC3b), juga berperan sebagai opsonin dalam fagositosis oleh

karena fagositosis juga memiliki reseptor untuk CiC3b. 

IgG juga dapat berfungsi sebagai opsonin, bila berikatan dengan reseptor Fc pada

permukaan fagosit. Oleh karena fagosit tidak memiliki reseptor Fc untuk IgM,

opsonisasi yang dibantu konplemen merupakan hal yang sangat penting selama terjadi

respon antibody primer yang didominasi IgM yang merupakan activator komponen

poten. CRP juga berfungsi sebagai opsonin.

4. Adherens Imun

Adherens Imun merupakan fenomena dari partikel antigen yang melekat pada

berbagai permukaan (mis: permukaan pembuluh darah), kemudian dilapis antibody

dan mengaktifkan komplemen. Akibatkan anigen akan mudah difagositosis. C3b

berfungsi dalam adherens imun tersebut.

5. Elimiasi kompleks imun

C3a atau iC3b dapat diendapkan dipermukaan kompleks imun dan merangsang

eleminasi kompleks imun. Baik sel darah merah dan neutrofil memiliki CR1-R dan

mengikat C3b dan iC3b. C3 dan C4 ditemukan dalam kompleks imun yang larut dan

diikat oleh CR1-R pada sel darah merah yang mengangkutkan ke organ yang

mengandung banyak fixed fagosit seperti hati dan limpa. Melalui reseptor komplemen

dan Fc, fagosit-fagosit tersebut menyingkirkan dan menghancurkan kompleks imun

dari sel darah merah. Pada proses ini, sel darah sendiri tidak rusak.

Neutrofil dapat mengeliminasi kompleks imun kecil dalam sirkulasi. Bila antigen

tidak larut yang diikat antibody dan dibentuk dalam darah atau jaringan tidak

disingkirkan, akan memacu inflamasi dan dapat menimbulkan penyakit kompleks

imun. Kompleks besar tidak larut sulit untuk disingkirkan dari jaringan; sejumlah

besar C3 yang diaktifkan dapat melarutkan kompleks tersebut.

6. Lisis osmotic bakteri

Aktivasi C3 (jalur alternative atau klasik) akan mengaktifkan bagian akhir dari

kaskade komponen komplemen C5-C9. Aktivasi komplemen yang erjadi dipermukaan

sel bakteri akan membentuk Membrane Attack Complex dan akhirnya menimbulkan

lisis osmotic sel atau bakteri. C5 dan C6 memiliki aktivasi enzim, yang

memungkinkan C7, C8 dan C9 memasuki membrane plasma dari sel sasaran. 

7. Aktivitas sitolitik

Eosinofil dan sel polimorfonuklear mempnyai reseptor untuk C3b dan IgG sehingga

3b dapat meningkakan sitotoksisitas sel efektor Antibody Dependent Cell Mediated

Cytotoxicity (ADCC) yang kerjanya bergantung pada IgG. Disamping itu sel darah

merah yang diikat C3b dapat dihancurkan juga melalui kerusakan kontak. C8-9

merusak membrane membentuk saluran-saluran dalam membrane sel yang

menimbulkan lisis osmotic.

RESEPTOR KOMPLEMEN

Aktivasi komplemen jalur alternative dan klasik menghasilkan beberapa fragmen

komplemen yang diikat oleh reseptor yang ditemukan pada berbagai jenis sel. C1qR

ditemukan pada makrofag yang mengikat C1G dari jaringan kolagen dan berperanan

pada elimnasi antigen. CR2 merupakan bagian dari kompleks ko-reseptor sel B dan

juga ditemukan pada sel dendritik folikular yang berfungsi dalam fagositosis

kompleks imun di center germinal dan dalam perkembangan sel memori. CR3 adalah

antegrin (molekul adhesi). Pada fagosit mononukleat, neutrofil dan Sel NK yang

fungsinya memudahkan fagositosis kompleks imun dan juga dalam migrasi monosit

ke jaringan. CR4 merupakan intergrin yang memupunyai fungsi sama dengan CR3,

diekspresikan terutama pada makrofag jaringan. 

Protein dalam serum yang merupakan komponen pada aktivasi komplemen, baik pada

jalur klasik maupun jalur alternative dibentuk oleh hati, makrofag, monosit dan ssel

epitel intestinal. Bahan-bahan tersebut dilepas kedalam serum dalam bentuk tidak

aktif.

Pada tiap tahap penglepasan mediator terdapat mekanisme tubuh untuk menetralkan,

yang disebut regulator, sehingga tidak akan terjadi reaksi yang berlangsung terus-

menerus yang dapat menimbulkan kerusakan jaringan. System enzim yang kompleks

ini diatur oleh beberapa penyekat protein yang dapat mencegah aktivasi premature

dan aktivitas yang menunjang dari setiap produk. Contohnya adalah penyekat esterase

CI (CI INH), penyekat C3b, inaktifator anafilatoksin dan penyekat C4b. defesiensi

bahan-bahan tersebut jarang ditemukan. Penyekat anafilatoksin menginaktifkan C3a

dan C5a. penyekat C3b mengikat molekul tersebut dan membuatnya menjadi inaktif.

1.      Aktivasi Komplemen

a)      Aktivasi komplemen jalur klasik

Aktivasi komplemen melalui jalur klasik atau disebut pula jalur intrinsik, dibagi

menjadi 3 tahap. 

         Regulasi jalur klasik, terjadi melalui 2 fase, yaitu melalui aktivitas C1 inhibitor dan

penghambatan C3 konvertase.

         Aktivitas C1 inhibitor

Aktivitas proteolitik C1 dihambat oleh C1 inhibitor (C1 INH). Sebagian besar C1 dalam

peredaran darah terikat pada C1 INH. Ikatan antara C1 dengan kompleks antigen-antibodi

akan melepaskan C1 dari hambatan C1 INH.

         Penghambatan C3 konvertase Pembentukan C3 konvertase dihambat oleh beberapa

regulator.  

b)     Aktivasi komplemen jalur alternatif

Aktivasi jalur alternatif atau disebut pula jalur properdin, terjadi tanpa melalui tiga

reaksi pertama yang terdapat pada jalur klasik (C1 ,C4 dan C2) dan juga tidak memerlukan

antibodi IgG dan IgM.  Pada keadaan normal ikatan tioester pada C3 diaktifkan terus

menerus dalam jumlah yang sedikit baik melalui reaksi dengan H2O2 ataupun dengan sisa

enzim proteolitik yang terdapat sedikit di dalam plasma. Komplemen C3 dipecah menjadi

frclgmen C3a dan C3b. Fragmen C3b bersama dengan ion Mg++ dan faktor B membentuk

C3bB. Fragmen C3bB diaktifkan oleh faktor D menjadi C3bBb yang aktif (C3 konvertase)

(Lihat Gambar 5-2). Pada keadaan normal reaksi ini berjalan terus dalam jumlah kecil

sehingga tidak terjadi aktivasi komplemen selanjutnya. Lagi pula C3b dapat diinaktivasi oleh

faktor H dan faktor I menjadi iC3b, dan selanjutnya dengan pengaruh tripsin zat yang sudah

tidak aktif ini dapat dilarutkan  dalam plasma (lihat Gambar 5-3 ) . Tetapi bila pada suatu saat

ada bahan atau zat yang dapat mengikat dan melindurlgi C3b dan menstabilkan C3bBb

sehingga jumlahnya menjadi banyak, maka C3b yang terbentuk dari pemecahan C3 menjadi

banyak pula, dan terjadilah aktivasi komplemen selanjutnya. Bahan atau zat tersebut dapat

berupa mikroorganisme, polisakarida (endotoksin, zimosan), dan bisa ular. Aktivasi

komplemen melalui cara ini dinamakan aktivasi jalur alternatif. Antibodi yang tidak dapat

mengaktivasi jalur klasik misalnya IgG4, IgA2 dan IgE juga dapat mengaktifkan komplemen

melalui jalur alternatif. Jalur alternatif mulai dapat diaktifkan bila molekul C3b menempel

pada sel sasaran. Dengan menempelnya C3b pada permukaan sel sasaran tersebut, maka

aktivasi jalur alternatif dimulai; enzim pada permukaan C3Bb akan lebih diaktifkan, untuk

selanjutnya akan mengaktifkan C3 dalam jumlah yang besar dan akan menghasilkan C3a dan

C3b dalam jumlah yang besar pula. Pada reaksi awal ini suatu protein lain, properdin dapat

ikut beraksi menstabilkan C3Bb; oleh karena itu seringkali jalur ini juga disebut sebagai jalur

properdin. Juga oleh proses aktivasi ini C3b akan terlindungi dari proses penghancuran oleh

faktor H dan faktor I. Tahap akhir jalur alternatif adalah aktivasi yang terjadi setelah

lingkaran aktivasi C3. C3b yang dihasilkan dalam jumlah besar akan berikatan pada

permukaan membran sel. Komplemen C5 akan berikatan dengan C3b yang berada pada

permukaan membran sel dan selanjutnya oleh fragmen C3bBb yang aktif akan dipecah

menjadi C5a dan C5b. Reaksi selanjutnya seperti yang terjadi pada jalur altematif (kompleks

serangan membran).

2.      Efek Biologik Komplemen

Fungsi sistem komplemen pada pertahanan tubuh dapat dibagi dalam dua golongan

besar, 1) lisis sel sasaran oleh kompleks serangan membran, dan 2) sifat biologik aktif

fragmen yang terbentuk selama aktivasi.

a)      Sitolisis

Pada aktivasi sitolisis ini (kompleks serangan membran) yang berfungsi adalah C5-

C9. Mekanisme ini sangat penting bagi pertahanan tubuh melawan mikrooorganisme. Proses

lisis ini dapat melalui jalur alternatif maupun jalur klasik.

b)     Sifat biologik aktif

Opsonisasi dan peningkatan fungsi fagositosis

Fagositosis yang diperkuat oleh proses opsonisasi C3b dan iC3b mungkin merupakan

mekanisme pertahanan utama terhadap infeksi bakteri dan jamur secara sistemik Fagositosis

ini juga lebih meningkat bilamana bakteri disamping berikatan dengan komplemen juga

berikatan dengan antibodi IgG atau IgM. Melekatnya antibodi dan fragmen komplemen pada

reseptor spesifik yang terdapat pada sel fagosit tidak hanya menyebabkan opsonisasi, tetapi

juga memacu untuk terjadinya fagositosis.

Anafilaksis dan kemotaksis

C3a, C4a dan C5a disebut anafilatoksin oleh karena dapat memacu sel mast dan sel

basofil untuk melepaskan mediator kimia yang dapat meningkatkan permeabilitas dan

kontraksi otot polos vaskular. Reseptor C3a dan C4a terdapat pada permukaan sel mast, sel

basofil, otot polos dan limfosit. Reseptor C5a terdapat pada permukaan sel mast, basofil,

netrofil, monosit, makrofag, dan sel endotelium.

Melekatnya anafilatoksin pada reseptor yang terdapat pada otot polos menyebabkan kontraksi

otot polos tersebut. Untuk mekanisme ini C5a adalah yang paling poten dan C4a adalah yang

paling lemah.

C5a juga mempunyai sifat yang tidak dimiliki oleh C3a dan C4a; oleh karena C5a

juga mempunyai reseptor yang spesifik pada permukaan sel-sel fagosit maka C5a dapat

menarik sel-sel fagosit tersebut bergerak ke tempat mikroorganisme, benda asing atau

jaringan yang rusak; proses ini disebut kemotaksis. Juga setelah melekat C5a dapat

merangsang metabolisme oksidatif dari sel fagosit tersebut sehingga dapat meningkatkan

daya untuk memusnahkan mikroorganisme atau benda asing tersebut

Proses peradangan

Kombinasi dari semua fungsi yang tersebut diatas mengakibatkan terkumpulnya sel-

sel dan serum protein yang diperlukan untuk terjadinya proses dalam rangka memusnahkan

mikroorganisme atau benda asing tersebut; proses ini disebut peradangan.

Pelarutan dan eliminasi kompleks imun

Kompleks imun dalam jumlah kecil selalu terbentuk dalam sirkulasi, dan dapat

meningkat secara dramatis bilamana terdapat peningkatan antigen. Kompleks imun ini

bilamana berlebihan dapat membahayakan oleh karena dapat mengendap pada dinding

pembuluh darah, mengaktivasi komplemen dan menimbulkan kerusakan jaringan.

Pembentukan kompleks imun bilamana berlebihan, tidak hanya membutuhkan Fab dari

imunoglobulin tetapi juga interaksi dengan Fc. Oleh karena itu pengikatan komplemen pada

Fc immunoglobulin suatu kompleks imun dapat membuat ikatan antigen-antibodi yang sudah

terbentuk menjadi lemah.

Untuk menetralkan terbentuknya kompleks imun yang berlebihan ini, sistem

komplemen dapat meningkatkan fungsi fagosit. Fungsi ini terutama oleh reseptor yang

terdapat pada permukaan eritrosit. Kompleks imun yang beredar mengaktifkan komplemen

dan mengaktifkan fragmen C3b yang menempel pada antigen. Kompleks tersebut akan

berikatan dengan reseptor pada permukaan eritrosit. Pada waktu sirkulasi eritrosit melewati

hati dan limpa, maka sel fagosit dalam limpa dan hati (sel Kupffer) dapat membersihkan

kompleks imun yang terdapat pada permukaan sel eritrosit tersebut.

3.      Regulasi

Aktivasi komplemen dikontrol melalui tiga mekanisme utama, yaitu

a)      komponen komplemen yang sudah diaktifkan biasanya ada dalam bentuk yang tidak

stabil sehingga bila tidak berikatan dengan komplemen berikutnya akan rusak,

b)      adanya beberapa inhibitor yang spesifik misalnya C1 esterase inhibitor, faktor I dan

faktor H,

c)      pada permukaan membran sel terdapat protein yang dapat merusak fragmen komplemen

yang melekat.

Regulasi jalur klasik Regulasi jalur klasik terutama terjadi melalui 2 fase, yaitu melalui

aktivitas C1 inhibitor dan penghambatan C3 konvertase.

Regulasi jalur alternatif

Jalur altematif juga di regulasi pada berbagai fase oleh beberapa protein dalam

sirkulasi maupun yang terdapat pada permukaan membran. Faktor H berkompetisi dengan

faktor B dan Bb untuk berikatan dengan C3b. Juga CR1 dan DAF dapat berikatan dengan

C3b sehingga berkompetisi dengan faktor B. Dengan adanya hambatan ini maka

pembentukan C3 konvertase juga dapat dihambat. Faktor I, menghambat pembentukan

C3bBb; dalam fungsinya ini faktor I dibantu oleh kofaktor H, CR1 dan MCP. Faktor I

memecah C3b dan yang tertinggal melekat pada permukaan sel adalah inaktif C3b (iC3b),

yang tidak dapat membentuk C3 konvertase, selanjutnya iC3b dipecah menjadi C3dg dan

terakhir menjadi C3d.