SEJARAH PENEMUAN ORCIPRENALINE

Kesuksesam isoprenalin juga ditandai dengan salah satu kekurangannya, bahkan sebelum toksisitasnya pada jantung menjadi perhatian. Karena isoprenalin adalah katekolamin seperti adrenalin, ia sangat rentan terhadap enzim-enzim di dinding usus dan seluruh tubuh yang dapat secara cepat menonaktifkan katekolamin. Akibatnya, isoprenalin menjadi tidak aktif secara per oral dan beraksi terlalu singkat seperti efedrin untuk profilaksis asma.Emil Eidebenz dan Maxmilian Depner dari Chemische Werke Albert di Wiesbaden-Biebrich mengajukan paten di 1943 untuk analog adrenalin yang salah satu gugus hidroksilnya dipindahkan ke sisi yang berdekatan di cincin benzen. Patennya kemudian diberikan 10 tahun kemudian. Senyawa-senyawa tersebut, termasuk isomer orcinol dari adrenalin memiliki aktivitas serupa dengan aderenalin tetapi lebih stabil sebab bukan lagi termasuk katekolamin. Pendekatan ini kemudian tidak pernah dimanfaatkan secara klinis sampai tahun 1961, Boehringer-Dr Karl Thomae GmbH mengembangkannya, ketika Otto Thomae dan Karl Zelle memperkenalkan orciprenaline (metaproterenol), yang menggabungkan sistem cincin yang sebelumnya digunakan oleh Eidebenz dan Depner. Meskipun hanya ada sedikit perubahan pada typografi, senyawa ini menunjukkan resistensi terhadap degradasi enzimatik karena gugus katekolnya sudah diganti dengan gugus lain yang memiliki aksi serupa dengan katekolamin, namun tidak cukup masuk ke sisi aktif enzim, sehingga menghilangkan aktivitas isoprenalin dan semua katekolamin lainnya. Lebih jauh lagi, karna gugus hidroksil masih ada di cincinnya, obatnya menjadi terlalu polar untuk masuk ke otak, sehingga pasien penggunanya tidak perlu mengalami insomnia seperti pada efedrin. Orciprenalin kemudian dipasarkan oleh Boehringer, bersama fenoterol, analog yang disiapkan setahun kemudian. Aktivitas selektif fenoterol di beta2-adrenoreseptor di paru-paru tidak terdeteksi sampai ditemukannya aktivitas serupa pada salbutammol. Derajat aktivitasnya tidak sebagus salbutamol maupun terbutalin. Reproterol kemudian didesain untuk menggabungkan aksi orciprenalin dan teofilin di paru-paru. Sekali lagi, aktivitas selektif terhadap beta2-adrenoreseptor di paru-paru tidak ditemui sampai ditemukannya salbutamol. Reproterol tampaknya juga memiliki sifat fisis dan farmakologis yang mirip dengan salbutamol dan terbutalin.