SAR Struktur Induk

pIC50 dari pyrrolidine-2-yl-asetat asam (R) -8a dan (S) -8a

digunakan sebagai referensi

Asam amino induk (9-12, 13a, 14a) ini semuanya akan dilakukan pengujian baik dalam bentuk rasematnya yang terdiri dari campuran diastereomeric (1:1) atau pure compounds dan bisa

juga dalam bentuk unpure.

Di harapkan beberapa konstituen dari campuran atau enantiomer murni

mungkin memiliki potensi yang lebih tinggi dibandingkan dengan nilai yang diharapkan dari semua hasil pengujian

Mensubtitusi dengan alkil groupTabel 2

Penambahan hidroksi

No significant effect

Potensi dari rac- (l) -9 / rac- (u) -9 (dr 55:45) pada protein mGAT1-mGAT4 yang menunjukkan gugus metil dalam rantai samping pyrrolidine-2-yl-asam asetat menunjukkan aktivitas yang sama dengan (R) -8a dan (S) -8a

peningkatan lipofilisitas dari senyawa induk terjadi dengan menambahkan etil [rac- (l) -10 / rac- (u) -10, dr = 54:46] atau dua kelompok metil vicinal [(RS) -11] atau 1,3-propandiyl bagian [(RS) -12] mengakibatkan hilangnya aktivitas dan selektivitas terhadap protein GAT

Given good activity to inhibition of reseptor GABA

2.2.2. SAR dari turunan N-tersubstitusi

Pengujian aktivitas penghambatannya terhadap hGAT-1 dan transport GABA mGAT1-4

terhadap empat tikus uji. Uji uptake [3H] GABA untuk hGAT-1 sama dengan pengujian

untuk mGAT1 namun yang membedakannya terlatak pada penyiapan membran sel

HEK293 yang mengekspresikan hGAT-1.

N-tersubstitusi 2-hidroksi asam pirolidin-2-ylacetic [rac- (l) -13b, rac- (u) -13b, rac- (l) -13c dan rac- (u) -13c] merupakan inhibitor poten dan selektif dan memiliki afinitas terhadap mGAT1 dan hGAT-1, (u) diastereoisomer -configured menunjukkan afinitas dan aktivitas sedikit lebih tinggi dibandingkan (l) -configured

N-alkilasi dengan kelompok yang dikenal untuk meningkatkan selektivitas terhadap

mGAT1 menimbulkan pergeseran selektivitas senyawa induk (rac) - (l) -13a (pIC50

mGAT4 / pIC50 mGAT1> 71) mendukung mGAT4 selektivits mendukung mGAT1 untuk

senyawa yang diganti (misalnya, rac- (l) -13c, Tabel 3, entri 5). Atas hasil mengkonfirmasi

kemampuan umum 2 - {[tris (4-metoksifenil)] metoksi} etil untuk meningkatkan potensi

penghambatan terhadap mGAT4, senyawa rac- N-tersubstitusi (l) -13d dan rac- (u) - 13d

menunjukkan nilai pIC50 yang tinggi untuk penghambatan mGAT4 dari senyawa induk rac-

(l) -13a dan rac- (u) -13a.

3. Kesimpulan Evaluasi farmakologi aktivitas senyawa induk terhadap protein penyerapan GABA tikus

mGAT1, mGAT2, mGAT3 dan mGAT4 menunjukkan bahwa kelompok lipofilik seperti

etil, metil vicinal atau sterik seperti kelompok 1,3-propandiyl pada posisi 2 pyrrolidine-

asam 2-yl-asetat tidak ditoleransi dengan baik. Asam amino rac- (l) -13a dan rac- (l) -

14a yang dihasilkan dari penambahan gugus hidrofilik, yaitu, kelompok hidroksi atau

amino, menunjukkan peningkatan profil selektivitas dan potensinya terhadap mGAT3

dan mGAT4 pada uji penyerapan GABA dibandingkan dengan asam amino inti yang

tidak tersubstitusi, homoprolines (R) -8a dan (S) -8a.

• Asam 2 hydroxypyrrolidine-2-yl-asetat derivati rac- (u) -13c merupakan GAT1

inhibitor yang paling ampuh dengan nilai pIC50 5.67 dan 6.14 terhadap mGAT1

dan hGAT-1

• N-alkilasi (u) -configured diastereomer rac- (u) -13b dan rac- (u) -13c

menunjukkan potensi dan selektifitas yang tinggi terhadap mGAT1. N-

tersubstitusi asam 2-aminopyrrolidine-2-yl-asetat tidak menunjukkan potensi

dan selektivitas yang menjanjikan.

• Secara keseluruhan, hubungan antara struktur dan aktivitas terhadap inhibitor

GAT telah menghasilkan beberapa pengambangan obat pada studi ini. Seperti

subtitusi gugus hidroksi atau gugus amino pada posisi 2 asam pyrrolidine-2-yl-

asetat mewakili struktur inti novel dan menjanjikan untuk pengembangan

inhibitor GAT baru yang mungkin menunjukkan sifat fisikokimia yang berubah.