BAB IPENDAHULUANA. Latar Belakang

Pemilihan sediaan dalam bentuk Suppositoria didasari bentuk sediaan tersebut bisa langsung digunakan pada daerah tempat sakit tersebut, yaitu vagina.Bentuk sediaan supposutoria ini memungkinkan absorbsi obat lebih cepat di bagian yang sakit sehingga efek yang ditimbulkan pun akan cepat terasa, jika dibandingkan penggunaan obat secara oral pada kasus tumor rahim ini. Suppositoria vaginal ini akan langsung ketempat yang akan dioabati.Metronidazole antibiotik anti protozoa dan anti bakteri. Obat ini melawan infeksi yang disebabkan oleh bakteri dan amoeba di dalam tubuh.Metronidazole digunakan untuk mengobati infeksi bakteri atau amoeba di vagina, perut, kulit, sendi dan saluran pernapasan. Obat ini tidak akan mengobati infeksi pada vagina yang disebabkan oleh jamur. Metronidazole berbentuk kristal kuning muda dan sedikit larut dalam air atau alkohol. Metronidazole merupakan obat antibakteri dan anti protozoa sintetik derivat nitroimidazole yang mempunyai aktivitas bakterisid, amebisid dan trikomonosid.Metronidazol efektif untuk bakteri anaerob dan protozoa yang sensitif karena beberapa organisme memiliki kemampuan untuk mengurangi bentuk aktif metronidazol di dalam selnya. Secara sistemik metronidazol digunakan untuk infeksi anaerobik, trikomonasis, amubiasis, lambiasis dan amubiasis hati. Mekanisme kerjanya ialah dengan jalan berikatan dengan sterol membrane sel jamur, terutama ergosterol. Nistatin memiliki efek famakokinetik. Nistatin hamper tidak diabsorpsi melalui kulit, membrane mukosa, atau saluran cerna. Semua nistatin yang masuk ke saluran cerna dikeluarkan kembali melalui tnja, dan tidak ditemukan adanya nistatin dalam darah atau jaringan. Efek sampingnya pemberian dosis tinggi tidak akan menimbulkan superinfeksi karena obat ini memengaruhi bakteri, protozoa, atau virus.

B. Manfaat Dapat memahami ilmu tentang Suppositoria Lebih mengetahui tentang Suppositoria Dapat mengetahui cara pembuatan Suppositoria Dapat mengetahui komposisi dan sifat Suppositoria Lebih mengetahui kelebihan dan kekurangan Suppositoria

C. Tujuan Untuk mengetahui cara membuat sediaan suppositoria yang baik. Untuk mengetahui sifat fisika pada sediaan suppositoria. Untuk mengetahui memilih komposisi bahan pembawa yang cocok Untuk mengetahui kelebihan dan kekurangan dari sediaan suppositoria.

BAB IITINJAUAN PUSTAKA

A. Anatomi rahimRahimatauuterusadalahorganreproduksi betina yang utama pada kebanyakanmamalia, termasukmanusia. Salah satu ujungnya adalahservik, membuka ke dalamvagina, dan ujung satunya yang lebih luas, yang dianggap badan rahim, disambung di kedua sisi dengantabung Fallopian. Rahim terdapat dalam berbagai bentuk dan ukuran di organisme yang berbeda. Pada manusia adalah berbentuk buah pir dan seukuran telur ayam. Beberapa organisme seperti kucing dan babi, serta jenis karnivora lainnya memiliki rahim bipartite.Rahim ditempatkan dipelvisdandorsal(dan biasanya agakkranial) kekandung kemihdanventralkerektum. Rahim ditahan pada tempatnya oleh beberapaligamen. Di luar kehamilan, ukuran garis tengahnya adalah beberapa sentimeter. Rahim kebanyakan terdiri dariotot. Lapisan permanen jaringan itu yang paling dalam disebutendometrium. Pada kebanyakan mamalia, termasuk manusia, endometrium membuat lapisan pada waktu-waktu tertentu yang, jika tak ada kehamilan terjadi, dilepaskan atau menyerap kembali.Lepasnya lapisan endometrial pada manusia disebabkan olehmenstruasi(dikenal dengan istilah "datang bulan" seorang wanita) sepanjang tahun-tahun subur seorang wanita. Pada mamalia lain mungkin ada siklus yang panjang selama enam bulan atau sesering beberapa hari saja. Fungsi utama rahim menerima pembuahanovumyang tertanam ke dalam endometrium, dan berasal makanan dari pembuluh darah yang berkembang secara khusus untuk maksud ini. Ovum yang dibuahi menjadiembrio, berkembang menjadi fetusdan gestates sampaikelahiran.

B. Suppositoria Tumor rahimSuppositoria adalah sediaan padat dalam berbagai ukuran, bobot dan bentuk, digunakan dengan cara diselipkan di rektal, vagina atau uretra. Umumnya meleleh, melunak atau melarut pada suhu tubuh (DepKes RI, 1995). Bentuk dan ukurannya harus sedemikian rupa sehingga dapat dengan mudah dimasukkan tanpa menimbulkan kejanggalan atau penggelembungan, dan harus bertahan untuk jangka waktu tertentu. Basis PEG adalah campuran bersama Poli Etilen Glikol untuk pembuatan suppositoria yang bervariasi dalam hal titik lebur, kecepatan disolusi dan karakteristik fisik. Campuran PEG dengan berat molekul (BM) yang berbeda akan menghasilkan titik lebur, laju pelepasan (disolusi) dan karakteristik yang berbeda. PEG mempunyai keunggulan sehingga disebut basis suppositoria disebut basis suppositoria yang ideal. Keunggulannya tidak mempunyai efek fisiologis laksatif, tidak mudah terkontaminasi mikroba, mempunyai kapasitas penyerapan air yang tinggi (Moody, 1998).Bobot suppositoria bila tidak dinyatakan lain adalah 3 gr untuk dewasa dan 2 gr untuk anak. Penyimpanan suppositoria sebaiknya di tempat yang sejuk dalam wadah tertutup rapat.Bentuknya yang seperti torpedo memberikan keuntungan untuk memudahkan proses masuknya obat dalam anus. Bila bagian yang besar telah masuk dalam anus, maka suppositoria akan tertarik masuk dengan sendirinya. (Moh. Anief, 2007)Keuntungan Supositoria:1.MenurutR.Voighthal282a.Tidakmerusaklambungb.Tanpa rasa yang tidak enak (kemualan)c.Mudah dipakaibahkan pada saatpasien tidaksadarkan diri,sulit menelan dan sebagainya.d.Pemakaian suppositoriapada umumnya tidak menimbulkan rasa sakit.

Kerugian menggunakan Suppositoria1. Tidak menyenangkan penggunaan2. Absorbsi obat sering tidak teratur dan sedikit diramalkan.

C. Macam-macam SuppositoriaRektal Suppositoriasering disebutSuppositoriasaja, bentuk peluru digunakan lewat rektal atau anus, beratnya menurut FI.ed.IV kurang lebih 2 g.Suppositoria rektal berbentuk torpedo mempunyai keuntungan, yaitu bila bagian yang besar masuk melalui jaringan otot penutup dubur, maka Suppositoria akan tertarik masuk dengan sendirinya.Vaginal Suppositoria (Ovula),bentuk bola lonjong seperti kerucut, digunakan lewat vagina, berat umumnya 5 g. Supositoria kempa atau Supositoria sisipan adalah Supositoria vaginal yang dibuat dengan cara mengempa massa serbuk menjadi bentuk yang sesuai, atau dengan cara pengkapsulan dalam gelatin lunak. Menurut FI.ed.IV, Suppositoria vaginal dengan bahan dasar yang dapat larut / bercampur dalam air seperti PEG atau gelatin tergliserinasi berbobot 5 g. Supositoria dengan bahan dasar gelatin tergliserinasi (70 bag. gliserin, 20 bag. gelatin dan10 bag. air) harus disimpan dalam wadah tertutup rapat, sebaiknya pada suhu dibawah 350CUrethral Suppositoria (bacilla, bougies). Suppositoria untuk untuk saluran urin juga disebut bougie, bentuknya rampiung seperti pensil, gunanya untuk dimasukkan kesaluran urin pria atau wanita. Suppositoria saluran urin pria bergaris tengah 3sampai 6 mm dengan panjang 140 mm, walaupun ukuran ini masih bervariasi satu dengan yang lainnya. Apabila basisnya dari oleum cacao beratnya 4 g. Suppositoria untuk saluran urin wanita panjang dan beratnya dari ukuran untuk pria, panjang 70 mm dan beratnya 2 g, bila oleum cacao sebagai basisnya.

D. Komponen SuppositoriaBahan dasar Suppositoria yang ideal harus mempunyai sifat sebagai berikut : Padat pada suhu kamar, sehingga dapat dibentuk dengan tangan atau dicetak, tapi akan melunak pada suhu rektal dan dapat bercampur dengan cairan tubuh. Tidak beracun dan tidak menimbulkan iritasi. Dapat bercampur dengan bermacam-macam obat. Stabil dalam penyimpanan, tidak menunjukkan perubahan warna, bau dan pemisahan obat. Kadar air cukup. Untuk basis lemak, bilangan asam, bilangan iodium dan bilangan penyabunan harus jelas.

Suppositoria Minyak coklatMinyak coklat merupakan basis suppositoria yang paling banyak digunakan, minyak coklat seringkali digunakan dalam resep-resep pencampuran baha-bahan obat bila basisnya tidak dinyatakan apa-apa, sebagian besar sejak minyak coklat memenuhi persyaratan basis ideal karena minyak ini tidak berbahaya, lunak dan tidak reaktif, serta meleleh pada temperatur tubuh. Minyak coklat merupakan trigliserida dengan rantai-rantai trigliseridautama yaitu oleoval mitosfearin dan oleo distearin, minyak coklat berwarna putih kekuningan, padat, merupakan lemak antara 30 C dan 35 C (85 95 F). Angka idealnya antara 34 38 C harus disimpan ditempat dingin, kering dan terlindung dan angka asamnya lebih dari 4 karena minyak coklat mudah mencair dan menjadi tengik maka harus terlindung dari cahaya. ( Lachman )Suppositoria vaginal. Umumnya berbentuk bulat atau bulat telur dan berbobot lebih kurang 5 g, dibuat dari zat pembawa yang larut dalam air atau yang dapat bercampur dalam air, seperti polietilen glikol atau gelatin tergliserinasi. Ukuran berkisar, panjang 1,25 1,5 inchi dan diameter 5/8 inchi 2. 1 Suppositoria GliserinFormula ini sering kali digunakan dalam suppositoria vaginal. Yang dimaksudkan untuk penggunaan efek lokal dari zat anti mikroba suppositoria melarut perlahan untuk memperpanjang aktifitas obat tersebut karena gliserin bersifat higroskopik, maka suppositoria dikemas dalam bahan yang dapat melindunginya dari kelembaban disekelilingnya. Suppositoria gelatin yang mengandung gliserin membantu pertumbuhan bakteri atau jamur, karena itu suppositoria disimpan dalam tempat dinggin dan sering kali mengandung zat-zat yang menghambat pertumbuhan mikroba.

Suppositoria dengan Bahan Dasar Polietilen GlikolBeberapa kombinasi polietilen glikol mempunyai suhu lebur lebih tinggi dari suhu badan telah digunakan sebagi bahan dasar suppositoria. Karena pelepasan dari bahan dasar lebih ditentukan oleh disolusi dari pada pelelehan, maka massalah dalam pembuatan dan penyimpanan jauh lebih sedikit dibanding massalah yang disebabkan oleh jenis pembawa yang melebur. Tetapi polietilen glikol dengan kadar tinggi dapat memperpanjang waktu disolusi sehingga menghambat pelepasan. Pada etiket suppositoria polietilen glikol harus tertera petunjuk basahi dengan air sebelum digunakan, meskipun dapat disimpan tanpa pendinginan, suppositoria ini harus dikemas dalam wadah tertutup rapat. Mempunyaititik lebur350- 630 , Tidak meleleh pada suhu tubuh tetapilarut dalam cairansekresi tubuh

E. Karakteristik BahanBasis suppositoria mempunyai peranan penting dalam pelepasan obat yang dikandungnya. Salah satu syarat utama basis suppositoria adalah selalu padat dalam suhu ruangan tetapi segera melunak, melebur atau melarut pada suhu tubuh sehingga obat yang dikandungnya dapat tersedia sepenuhnya, segera setelah pemakaian (H.C. Ansel, 1990, hal 375).Menurut Farmakope Indonesia IV, basis suppositoria yang umum digunakan adalah lemak coklat, gelatin tergliserinasi, minyak nabati terhidrogenasi, campuran polietilenglikol (PEG) dengan berbagai bobot molekul dan ester asam lemak polietilen glikol. Basis suppositoria yang digunakan sangat berpengaruh pada pelepasan zat terapeutik (FI IV,hlm.16)Contoh formula basis (Lachman, 578)a. PEG 1000 96%, PEG 4000 4%b. PEG 1000 75%, PEG 4000 25%

Basis A. memiliki titik leleh rendah, sehingga membutuhkan tempat dingin untuk penyimpanan, terutama pada musim panas. Basis ini berguna jika kita ingin disintegrasi yang cepat. Sedangkan basis B lebih tahan panas daripada basis A sehingga dapat disimpan pada suhu yang lebih tinggi. Basis ini berguna jika kita ingin pelepasan zat yang lambat. (Lachman, 578)Suppositoria dengan polietilen glikol tidak melebur ketika terkena suhu tubuh, tetapi perlahanlahan melarut dalam cairan tubuh. Oleh karena itu basis ini tidak perlu diformulasi supaya melebur pada suhu tubuh. Jadi boleh saja dalam pengerjaannya, menyiapkan suppositoria dengan campuran PEG yang mempunyai titik lebur lebih tinggi daripada suhu tubuh.Suppo dengan basis PEG harus dicelupkan ke dalam air untuk mencegah rangsangan pada membran mukosa dan rasa menyengat, terutama pada kadar air dalam basis yang kurang dari 20%. (Ansel hal 377)Basis surfaktanSurfaktan tertentu disarankan sebagai basis hidrofilik sehingga dapat digunakan tanpa penambahan zat tambahan lain. Surfaktan juga dapat dikombinasikan dengan basis lain. Basis ini dapat digunakan untuk memformulasi obat yang larut air dan larut lemak.

F. EvaluasiAda beberapa metode yang dilakukan pada tahap mengevaluasi sediaan suppositoria, pada suppositoria rectal, vaginal, maupun uretra : Penetapan kadar zat aktifnya dan disesuaikan dengan yang tertera pada etiketnya. Uji terhadap titik leburnya, terutama jika menggunakan bahan dasar oleum cacao. Uji kerapuhan, untuk menhindari kerapuhan selama pengankutan. Uji waktu hancur, untuk PEG 1000 lima belas menit, sedangkan untuk oleum cacao dingin tiga menit. Uji homogenitas

G. Pra FormulasiMetronidazole (antiprotozoa yang ditujukan untuk penggunaan lokal) larut dalam 100 bagian air, sehingga diperlukan basis yang larut air untuk memudahkan pelepasan zat aktif dari basisnya dalam vagina. PEG (polyetilen glikol) dipilih sebagai basis karena sifatnya yang hidrifil, noniritan, pelepasan zat aktif tidak bergantung pada titik leleh, stabil secara fisik pada suhu penyimpanan. Zat aktif dalam ovula, dengan efek lokal, dilepaskan lambat dari basisnya, dan pada pendekatan formula ini, kita menggunakan basis PEG 1000 : PEG 6000 dengan perbandingan 2 : 8. Dosis Metronidazole yang digunakan yaitu 500 mg. Hal ini berdasarkan sediaan ovula yang berada di pasaran. Zat aktif metronidazole berkhasiat untuk mengatasi vaginitis sehingga akan lebih baik jika diformulasikan dalam bentuk sediaan yang berefek lokal. Oleh karena itu, dipilih sediaan ovula yang memberikan efek lokal di sekitar vagina (Katzung hal 744).

1. Metronidazole Struktur kimia:

Rumus molekul: C6H9N3O3Berat molekul : 171,2 Pemerian : hablur atau serbuk hablur, putih hingga kuning pucat, tidak berbau, stabil di udara tapi lebih gelap bila terpapar oleh cahaya. Sifat Fisika : Pemerian : Hablur atau serbuk hablur, putih hingga kuning pucat, tidak berbau, stabil di udara tetapi lebih gelap bial terpapar oleh cahaya (FI IV hal. 560). Kelarutan : sukar larut dalam eter, agak sukar larut dalam air, dalam etanol, dan dalam CH (FI IV hal. 560). Satu bagian Metronidazole larut dalam 100 bagian air, 200 bagian etanol, 250 bagian CH, sukar larut dalam aseton dan diklorometan, agak sukar larut dalam dimetilformida, larut dalam asam. Sifat Kimia : Metronidazole mengandung tidak kurang dari 99,0% dan tidak lebih dari 101,0% , dihitung terhadap zat yang telah dikeringkan (FI IV hal. 560). pH : Larutan Metronidazole jenuh memiliki pH 5 - 8. Konstanta disosiasi pKa: 2,5. Koefisien partisi : Log P (actanol/ pH 7,4) - 0,1.

2. Nistatin

Sifat Fisika : Pemerian : Serbuk berwarna kuning hingga cokelat muda, berbau biji bijian, higroskopik dan dapat terpaengaruh cahaya, panas dan udara dalam waktu lama. (FI IV hal. 625) Kelarutan : Sangat sukar larut dalam air, sukar hingga agak sukar larut dalam etanol, metanol dalam n - propanolol, dan dalam n - butanol, tidak larut dalam kloroform dalam eter dan dalam benzene. Sifat Kimia :- pH : 6,5 8,0 (FI IV hal. 625)

Contoh produk

No.Nama DagangZat aktifZat aktif mg dalam satu suppositoriaTipe Efek

1MevotinMetronidazolDan nistatin500mg / 100.000 UISistemik

2FlagylMetronidazole500mgSistemik

3metronidazoleMetronidazole250mgSistemik

4Kelompok 1MetronidazoleDan nistatin50, 100mgsistemik

BAB IIIPEMBAHASANA. FormulasiNoBahanFormula 1 (Reynolds1989)Formula 2

Formula 3 ( Tekfar)Kelompok Keterangan

1Metronidazole500mg250mg500mg50,100mgAINS

2

NistatinTwen 80200mg------5%Anti jamur

4PEG0,5g (1000)100mg(4000)-94,5%|(1000)Basis

5PEG 60001,8 g 700mg-0,05%Basis

6Alpha-Tokoferol

-25 mg27,5mg20mgAnti Oksidan

7Oleum Cacao 15mg400 mg-basis

8Gliserin60mg-25 mg -Basis

Pembahasan Formulasi :1. Formulasi 1 : Pada formula ini digunakan kombinasi PEG 1000 , PEG 6000 dan gliserin .Basis PEG 1000 (karena jumlahnya lebihsedikit), lalu ditambahkan PEG 6000 sampai meleleh sempurna,kemuadian ditambahkan glyserin. penggunaan gliserin pada efek lokal dari zat anti mikroba suppositoria melarut perlahan untuk memperpanjang aktifitas obat tersebut karena gliserin bersifat higroskopik, maka suppositoria dikemas dalam bahan yang dapat melindunginya dari kelembaban disekelilingnya Pembuatan dengan menggunakan metode cetak.

2. Formulasi 2 Penggunaan kombinasi basis oleum cacao dan alpha tokoferol dimaksudkan pada saat suppositoria digunakan obat cepet terlepas dari basisnya dan diserap, karena basis meleleh cepat pada suhu tubuh. Metrodinazol termasuk golongan antibakterisidal. Pembuatan dengan menggunakan metode cetak.3. Formulasi 3 : Kombinasi basis oleum cacao dengan gliserin sangat baik bagi pelepasan obat, namun penggunaan oleum cacao sebgai basis memerlukan ketelitian dalam penyimpanan sediaan degan formulasi ini,karena oleum cacao mudah meleleh. Sedangkan penggunaan gliserin memiliki efek yang kurang baik dimana saat obat terlepas basis ini mengembang dan menimbulkan gel atau menjadi lembab. Pembuatan dengan menggunakan metode cetak. Formulasi ini meyebabkan pelepasan zat aktif metronidazol cepat dan pelepasannya meningkat.4. Formulasi kelompok : Pembuatan dengan metode cetak skala kecil. Perbedaan bobot molekul pada basis suppositoria yang digunakan seimbang, sehingga penggunaan basis dapat mengontrol pelepasan obat dengan baik. Formulasi ini baik, karena pelepasan obat dapat dikontrol.

PEMBAHASANMetronidazol adalah salah satu obat antibiotika yang banyak diresepkan di Indonesia. Metronidazol adalah antibiotik yang cukup baik untk bakteri anaerob, yakni bakteri yang dapat hidup tanpa membutuhkan oksigen.Alasan Pemilihan Formul aMetronidazol (antiprotozoa yang ditujukan untuk penggunaan lokal) larutdalam 100 bagian air, dan nistatin sangat sukar larut dalam air sehinggadiperlukan basis yang larut air untuk memudahkan pelepasan zat aktif daribasisnya dalam vagina. PEG (polyetilen glikol) dipilih sebagai basis karenasifatnya yang hidrofil, non iritan, pelepasan zat aktif tidak bergantung pada titikleleh, stabil secara fisik pada suhu penyimpanan.Formulasi yang kami buat menggunakan tween 80 sebagai surfaktan dan kombinasi PEG sebagai bahan dasar suppositoria.Penggunaan tween 80 sebagai surfaktan dimaksudkan untuk menstabilkan metronidazole dalam basis. Karena basis yang kami gunakan adalah PEG, PEG merupakan zat yang dapat larut dalam air. Sehingga penggunaan tween 80 dapat menyatukan PEG dan metronidazole.Basis suppositoria yang kami gunakan merupakan basis suppositoria yang larut dalam air yaitu PEG (Polyetilen glikol) kombinasi yang terdiri atas PEG 1000 dan PEG 6000. Dimana PEG memiliki banyak kelebihan dibandingkan basis berlemak.PEG 1000 yang merupakan komponen utama basis suppositoria, dipilih karena memiliki titik lebur PEG 37-400 C (Excipient:518),dan titik lebur PEG 6000 55-630, Penggunaan PEG 6000 sebagai basis tambahan,.Pembuatan suppositoria dengan bahan dasar metrodinazole sendiri, dimaksudkan untuk memberikan efek anti inflamasi yang lebih cepat serta aman. Penggunaan melalui vaginal juga menguntungkan jika digunakan pada pasien karna dapat menghindaripengaruh pH dan asam lambung.

BAB IVPENUTUP

A. KesimpulanPenggunaan Metronidazol secara vaginal dimaksudkan, agar metronidazol dapat memberikan efek yang lebih cepat dan aman dibandingkan secara oral. Penggunaan obat melalui vaginal lagsung memberikan efek dalam beberapa menit setelah pemakaian.Suppositoria ini dibuat dengan metode cetak dan menggunakan PEG kombinasi sebagai basis suppositoria, yang bertujuan untuk mengatur suhu lebur dari suppositoria agar dapat melarut dalam suhu tubuh dan melepaskan zat aktif.Penggunaan tween sebagai surfaktan berfungsi untuk menambah kelarutan dan mendispersi metronidazol yang tidak larut dalam air, kedalam basis atau PEG yang larut dalam air.Perbedaan pada formulasi kelompok dengan formulasi yang lain, karena pembuatan kami menggunakan dengan skala kecil, sehingga basis dapat mengontrol pelepasan obat dengan baik.SARANPenggunaan PEG kombinasi dalam formulasi suppositoria perlu memperhatikan beberapa hal, diantaranya adalah PEG yang digunakan dalam kombinasi.Konsentrasi dan bobot molekul dari PEG mempengaruhi kecepatan pelepasan obat didalam tubuh.Dalam kemasan, suppositoria yang mengandung PEG harus disertai dengan peringatan Basahi dengan air sebelum digunakan.

DAFTAR PUSTAKA

Lund, W., 194, The Pharmaceutical Codex, 12 ed., 170-172, 1039-1041, The Pharmaceutical Press, LondonAllen, L.V, 2000, Compounding Suppositories, in Int. J of Ph Compound. Vol 4 No. 4, 289-293, Juli 200Ansel.1989.PengantarBentukSediaanFarmasi.Jakarta:UIpressAnonim.1978.DepartemenKesehatanRI.1979.FarmakopeIndonesia.Edisiketiga.DepartemenKesehatan.JakartaDepartemenKesehatanRI.1995.FarmakopeIndonesia.Edisikeempat.DepartemenKesehatan.Jakarta.Soetopo,dkk.2002.IlmuResepdanTeori.Jakarta:DepartemenKesehatanWilmana, 1995, Analgesik-Antipiretik, dalam Ganiswara, S.G. Farmakologi dan Terapi, edisi 4, 218, Bagian Farmakologi, Fakultas Kedokteran, Universitas IndonesiaSyamsuni.1996.IlmuMeracikObat.Jakarta.ErlanggaAulton, M., E., 2nd edition, Pharmaceutics The Science of Dosage Form Design, Churcil LivingstoneLieberman, H., A., Coben, L., J., Sediaan Semisolid, dalam Lachman, L., Lieberman, H., A., Sahil FM. Penatalaksanaan Kanker Ovarium Pada Wanita Usia Muda dengan Mempertahankan Fungsi Reproduksi. USU. (2007).Surbakti E. Pendekatan Faktor Risiko Sebagai Rancangan Alternatif dalam Penanggulangan Kanker Ovarium Di Rs Piringadi. Medan. (2006).

16