RAMPART (Rapid Anticonvulsant Medication Prior to Arrival Trial): Suatu Percobaan Acak Klinis double-blind dari Efikasi Midazolam IM vs Lorazepam IV pada Pengobatan Sebelum di Rumah Sakit dari Status Epileptikus Oleh Paramedis.

AbtrakPengobatan dini kejang berkepanjangan dengan benzodiazepin diberikan secara intravena oleh paramedis di pengaturan sebelum rumah sakit telah terbukti berhubungan dengan hasil yang lebih baik. Namun, Meningkatnya jumlah protokol Sistem Medis Darurat (EMS) menggunakan rute intramuskular (IM) karena lebih cepat dan konsisten dicapai. Rampart (Percobaan cepat Obat antikonvulsan Sebelum Kedatangan) adalah uji acak klinis double-blind untuk menentukan apakah khasiat midazolam IM tidak rendah dengan margin 10% dengan yang lorazepam intravena (IV) pada pasien yang diobati oleh paramedis untuk status epileptikus. Anak-anak dan orang dewasa dengan > 5 menit kejang yang masih kejang setelah kedatangan paramedis diberikan obat-obatan penelitian oleh IM autoinjector atau infus IV. Hasil efikasi primer adalah tidak adanyakejang di kedatangan gawat darurat (IGD), tanpa terapi penyelamatan EMS. Hasil Keselamatan termasuk intubasi endotrakeal akut dan kejang berulang. Hasil sekunder termasuk waktu pengobatan dan kejang penghentian awal. Pada saat menulis komunikasi ini, pendaftaran semua subjek hampir selesai dan data penelitian akan segera dianalisis.Kata KunciHasil yang berpasangan; intravena; intramuskular; lorazepam; midazolam; plasebo; pemberhentian kejang.

Latar BelakangPengobatan dini status epileptikus (SE) oleh paramedis mengurangi jumlah pasien dengan kejang persisten pada kedatangan di IGD dan jumlah dirawat di ICU dengan status refraktori (Alldredge et al., 2001). Namun, agen yang optimal untuk perawatan pra-rumah sakit dari SE tidak diketahui. Midazolam intramuskular adalah pilihan yang semakin populer karena kemudahan pemberian dan kepraktisan untuk digunakan oleh EMS, tetapi keamanan dan kemanjuran dari midazolam atau pemberian rute intramuskular belum diteliti dalam uji coba terkontrol secara acak (Warden & Frederick, 2006). Kami berhipotesis bahwa dalam pengobatan pra-rumah sakit dari SE, khasiat midazolam intramuskular (IM) tidak kalah dengan lorazepam intravena (IV), sebagaimana ditentukan oleh proporsi subyek dengan penghentian kejang terbukti secara klinis pada kedatangan di Departemen Darurat (IGD) setelah dosis tunggal obat penelitian dan tanpa penggunaan obat penyelamatan.Metode Ini adalah percobaan acak klinis double-blind non-inferioritas kemanjuran midazolam IM dibandingkan lorazepam IV dalam pengobatan pra-rumah sakit dari status epileptikus oleh petugas paramedis. Uji coba ini sedang dilakukan oleh jaringan Percobaan Pengobatan Emergenci Neurologik(NETT), uji klinis multidisiplin infrastruktur yang didanai oleh National Institute of Neurological Disorder and Stroke (NINDS). NETT terdiri dari 17 pendaftaran situs Hub, sebuah Pusat Koordinasi Klinis, dan Pusat Manajemen Data Statistik. Hub adalah pusat kesehatan akademis yang mengkoordinasikan pendaftaran dalam jumlah dari cabang yang terdiri dari instansi EMS dan civitas akademika dan regional rumah sakit lainnya. Rampart mengandalkan lebih dari 4.000 paramedis, 33 lembaga EMS, dan 79 rumah sakit di seluruh Amerika Serikat. Sekitar 1.000 pasien orang dewasa dan anak dengan aktivitas kejang terus setelah kedatangan EMS dan memenuhi semua kriteria inklusi dan eksklusi sedang terdaftar dan diacak di percobaan ini. Semua subjek menerima pengobatan aktif dengan baik melalui rute pemberian IM atau IV. Orang dewasa dan anak-anak yang lebih besar dari atau sama dengan 40 kg yang diacak untuk terapi IM aktif diperlakukan dengan 10 mg midazolam IM diikuti oleh IV plasebo. Orang dewasa dan anak-anak yang lebih besar dari atau sama dengan 40 kg yang diacak untuk terapi aktif IV diobati dengan plasebo IM diikuti oleh 4 mg lorazepam IV. Berat anak diperkirakan dari panjang badan dengan menggunakan estimasi berat pita panjang berbasis yang disertakan dalam setiap kotak penelitian. Terapi aktif di anak diperkirakan kurang dari 40 kg adalah baik 5 mg midazolam IM atau 2 mg lorazepam IV. Anak-anak diperkirakan kurang dari 13 kg tidak didaftarkan.Kotak studi yang dirancang khusus menggabungkan perekam suara yang diaktifkan dengan membuka kotak. Personil Penelitian diperintahkan untuk memberikan keterangan lisan pada waktu berikut: pengobatan IM , akses IV yang diperoleh, IV diberikan, setiap pemberian perawatan penyelamatan, ketika dan jika kejang diamati untuk berhenti, dan apakah subjek masih kejang Setibanya di IGD. Kotak penelitian memiliki jam internal yang yang memiliki penanda waktu dari semua pernyataan. Dalam situasi di mana sulit untuk memulai IV, petugas medis diperkirakan akan terus berupaya untuk setidaknya 10 menit. Sebuah rute dengan intraosseous (IO) dapat digunakan setiap saat sebagai pengganti akses IV. Terapi penyelamatan, sebagaimana ditentukan oleh protokol EMS lokal, diharapkan dapat digunakan dalam subjek yang masih kejang 10 menit setelah obat penelitian terakhir diberikan. Dalam kasus di mana ada keterlambatan dalam memulai IV dan subjek tidak lagi memiliki kejang sebelum obat penelitian diberikan secara IV, intervensi penelitian akan dipertimbangkan lebih dan obat penelitian IV tidak perlu digunakan. Ketika kejang diamati yang selanjutnya selama transportasi EMS, petugas medis diinstruksikan untuk menggunakan terapi penyelamatan yang didefinisikan oleh protokol EMS lokal.Penelitian ini dilakukan di bawah 21 CFR 50,24, peraturan penelitian klinis FDA yang mengatur kegawat daruratan yang dilakukan dengan pengecualian dari informed consent (EFIC) (FDA, 2005). EFIC berencana untuk penelitian termasuk dalam aplikasi IND disampaikan ke FDA dan disetujui oleh Institutional Review Board (IRB) di Pusat Koordinasi Klinis. Institusi Dewan Review (IRB) di setiap situs NETT telah meninjau konsultasi masyarakat dan kegiatan pengungkapan publik dan memberikan persetujuan lokal. Setiap sistem EMS yang berpartisipasi dalam penelitian ini tercakup dalam Federal Wide Assurance baru atau yang sudah ada menggambarkan sebuah catatan IRB untuk sistem itu. Subyek atau mereka yang berwenang secara perwakilan hukum akan diberitahu tentang pendaftaran di penelitian oleh tim peneliti secepat mungkin, dan mereka diminta persetujuan untuk tim peneliti melanjutkan pengumpulan data sampai akhir subjek penelitian.

HasilParameter utama adalah variabel hasil ukur biner apakah ada atau tidak ada penghentian aktivitas kejang kejang sebelum kedatangan di IGD setelah pemberian awal dosis obat penelitian tanpa perlu untuk kedua "penyelamatan" dosis benzodiazepine oleh EMS. Penentuan penghentian aktivitas kejang setelah tiba di unit gawat darurat dibuat secara klinis oleh dengan menghadiri dokter IGD mengobati subjek. Kunci hasil ukuran sekunder meliputi waktu dari penghentian kejang saat kedatangan EMS dan dari memulai pengobatan untuk penghentian kejang. Hasil sekunder lainnya meliputi frekuensi intubasi endotrakeal, frekuensi dan durasi rawat inap dan ICU, dan frekuensi kekambuhan kejang akut. Data dikumpulkan menggunakan perangkat instrumen logger yang menentukan penanda waktu saat kedatangan dan rekaman suara ketika obat diberikan atau kejang telah tercatat berhenti.AnalisisAnalisis utama yang digunakan dalam percobaan ini akan menguji hipotesis bahwa IM midazolam tak kalah efektif daripada IV lorazepam pada titik akhir primer oleh lebih dari perbedaan mutlak 10% (yaitu, marjin non-inferioritas) (Dunnett & Gent, 1977). Berdasarkan penelitian pendahuluan kami memperkirakan bahwa 70% dari subyek akan menghentikan kejang sebelum tiba di IGD setelah dosis awal lorazepam IV. Perbedaan absolut dalam proporsi kejang berakhir pada kedatangan di IGD kurang dari 10% antara kedua kelompok perlakuan yang dianggap klinis penting dan didefinisikan sebagai margin non-inferioritas. Nilai margin ini didasarkan pada kombinasi penilaian statistik dan klinis dan terpilih untuk memastikan bahwa keberhasilan keseluruhan (penghentian kejang) dari pengobatan baru (midazolam IM) memiliki keunggulan klinis yang relevan atas plasebo diduga serta perbedaan klinis yang tidak penting dari benzodiazepin yang saat ini digunakan. Berdasarkan informasi di atas dan mempertimbangkan analisis sementara yang direncanakan, penelitian ini didukung untuk memastikan lebih besar dari 90% kemungkinan mengidentifikasi kurang dari perbedaan mutlak 10% pada tingkat keberhasilan antara kedua kelompok pengobatan. Estimasi ukuran sampel didasarkan pada perbandingan proporsi independen dengan 1: skema pengacakan 1 dan tipe satu sisi tingkat kesalahan I 0,025. Ukuran sampel maksimum yang diperlukan untuk pengacakan adalah 890 subjek (445 per kelompok perlakuan). Karena tingkat kekambuhan potensial pada pasien dengan status epileptikus, yang Total ukuran sampel meningkat sebesar 15% untuk memperhitungkan beberapa pendaftaran dari subjek penelitian. Subyek akan independen untuk analisis primer. Jadi kira-kira 1,024 subyek akan diacak.PerkembanganPada pengajuan naskah ini, pendaftaran subjek selesai dengan total pendaftaran dari 1.023. Analisis data sedang berlangsung.

Gambar 1. Proyeksi dibandingkan akrual subjek yang sebenarnya dari RAMPART