Juerg Barben, Marie-Pierre F. Strippoli, Daniel Trachsel, Barbara Schiller, Juerg Hammer, Claudia E. Kuehni

Effect of Mannitol Dry Powder Challenge on Exhaled Nitric Oxide

in Children

Pembimbing :Prof. Dr. M. Sidhartani Zain, Msc, SpA(K)

Dr Dwi Wastoro, SpAKDr. M.S. Anam, Msi. Med, SpA

Latar Belakang

Asma :penyakit kronis, umum pada anak, dan diagnosis

berdasarkan riwayat penyakit, gejala dan tanda pernapasan yang bersifat episodik

Uji pendukung diagnosis asma pada anak :

• Tes obstruksi aliran udara, respon saluran nafas dan peradangan saluran napas

• Penyempitan saluran nafas yang berhubungan dengan olah raga pada anak yang asma

• Uji bronkokonstriksi yang diinduksi olah raga kurang sensitif tapi sangat spesifik untuk mendiagnosis asma anak dibandingkan tes provokasi bronkus dengan metakolin

Serbuk kering manitol (MDP/ Manitol Dry Powder) : • uji provokasi bronkus tidak langsung • lebih mudah • lebih cepat • lebih dapat ditoleransi • salah satu standar uji stimulus bronkial dalam praktik klinis dan

penelitian

Fraksi nitrit oksida yang dihembuskan (FENO/Fractional Exhaled Nitric Oxide) : petanda inflamasi eosinofilik saluran nafas ▪diagnosis dan terapi asma dewasa dan anak

Latar Belakang.......2

European Respiratory Society (ERS) dan American Thoracic Society mempublikasikan standar pedoman pengukuran FENO yang merekomendasikan pengukuran FENO sebelum tes provokasi bronkus daripada uji olah raga, karena olah raga mempengaruhi kadar FENO pada anak khususnya dengan asma

Tujuan Menguji apakah kadar FENO menurun setelah uji MDP pada

seting klinik

Menguji apakah penurunan FENO dipengaruhi dipengaruhi oleh kadar FENO awal, tingkat keparahan hiper-responsivitas bronkus (BHR/Bronchial Hyperresponsiveness), atopi, dan diagnosis asma.

Latar Belakang.......3

Metoda

Pernyataan Etik

Informed consent dari seluruh orang tua dan subyek penelitian

Persetujuan Komite Etik Lokal dan Badan Otorsasi Swiss dan Pengawasan Produk Terapi

Metoda......2

Desain dan Subyek penelitian

Penelitian ini dilakukan pada 107 anak (Eropa Kaukasia) berusia 6-16 tahun, yang dirujuk ke klinik rawat jalan di dua Rumah Sakit tersier di Swiss (St. Gallen, Basel)karena kemungkinan menderita penyakit saluran nafas yang reaktif

Kriteria eksklusi :Menderita penyakit saluran nafas lain (fibrosis kistik, diskinesia silisari primer) dan infeksi saluran nafas selama 4 minggu sebelumnya.

Fraksi Nitrit Oksida yang diekshalasikan (FENO)

Pengukuran FENO 2 kali : sebelum dan sesudah uji MDP

Alat : analizer multi gas portabel (NIOX MINO, Aerocrine, Sweden)

Analizer portabel menjamin aliran ekspirasi konstan sebesar 50 ± 5 ml/detik, dengan akurasi 10% dengan minimal 5 ppb.

Hasil FENO:• Rendah • Sedang• Tinggi

Metoda.....3

Uji MDP ▪ Subyek menghirup isi kapsul MDP melalui alat (osnoler H). Dosis ditingkatkan bertahap (0, 5, 10, 20, 40, 80, 160, 160, 160 mg) sampai penurunan FEV1 > 15% dari awal, atau penurunan FEV1 10% diantara 2 dosis.▪ Setiap selesai 1 dosis, anak diminta menahan nafas selama 5 detik,semenit kemudian anak diminta menghembuskan nafas 2 kali dan dicatat dalam sprimometer dan FEV1 tertinggi dicatat. ▪ Hasil uji MDP dilaporkan dalam % penurunan FEV1 dari nilai awal (nilai FEV1 diukur setelah kapsul 0 mg), dan dosis provokatif yang menginduksi penurunan FEV1 sebesar 15% (PD 15) dihitung.

▪ Pada akhir tes, anak diberi agonis β 2 untuk bronkodilatasi.

Hasil MDP • negatif : tidak

adanya penurunan FEV1 signifikan setelah dosis kumulatif 635 mg, termasuk sebelas manuver FEV1 yang diulang 2 kali.

• Keparahan BHR :

ringan (155-635 mg, 8-10 manuver),

sedang (35-155 mg, 5-7 manuver),

berat ( 35 mg dan 4 manuver).

Metoda.....4

Penilaian Klinis

Atopi : Skin Prick Test

Dokter spesialis anak konsultan respirologi :• Membuat diagnosis• Bedasarkan riwayat penyakit,

pemeriksaan fisik dan hasil tes konvensional (termasuk respon bronkodilator) sebelum uji MDP dan pengukuran FENO

• Asma• Tidak Asma

• Bahan alergen: rumput, mugwort (jenis katak), alternaria (jenis kubis), kucing, tungau rumah (D. Pteronyssius) (95% alergen inhalasi di Swiss)

• Kontrol positif dan negatif • Hasil positif : diameter 3 mm

Atopi :• Tidak atopi• ringan (1-2 SPT

positif) • sedang (3/>

SPT positif)

Metoda.....5

• Dengan STATA versi 11.2 (Stata corporation,

Austin, Texas). • Distribusi data kadar FENO tidak normal maka

peneliti menggunakan uji statistik non parametrik :

• Kruskal-Wallis untuk membandingkan kadar FENO antara kelompok

• uji Wilcoxon untuk membandingkan kadar FENO sebelum dan sesudah uji MDP

• Regresi Linear : hubungan antara % perbedaan FENO dengan kadar FENO awal, diagnosis asma, adanya atopi, dan keparahan BHR (bronchial hyperresponsiveness)

Analisis StatistikMetoda.....6

Hasil

1. Karakteristik subyek

• Total 107 subyek

• 60% asma, 50% atopi sedang

• 76% normal atau tidak Keparahan BHR normal

Hasil.....2 2. Kadar FENO sebelum dan sesudah MDP

• Nilai Median seluruh subyek : penurunan (-11,2%)

• 81 (76%) : FENO • 18 (17%) : FENO • 8 (7%) : FENO tetap

• Median FENO awal lebih tinggi pd : asma, atopi, dan MDP positif (sedang-berat, ringan, normal)

• Tidak ada FENO rata2 yg > 1 standar deviasi rata2 FENO awal

Hasil.....3 3. Persentase Perbedaan FENO setelah MDP berdasarkan FENO Awal, Asma, Atopi, dan Keparahan BHR

• Tidak ada hubungan antara % perbedaan FENO dengan kadar FENO awal (p= 0,68), diagnosis asma (p= 0,93), adanya atopi (0,84)

• Perbedaan FENO lebih kecil pada BHR sedang-berat dibandingkan BHR normal

Diskusi

Penelitian menunjukkan bahwa kadar FENO sedikit berkurang setelah uji MDP dibandingkan kadar FENO awal

Perbedaan signifikan secara statistik tetapi tidak berdampak dalam pengambilan keputusan secara klinis baik diagnosis maupun penatalaksanaan

Penurunan tidak dipengaruhi kadar FENO awal, adanya atopi dan diagnosis asma oleh dokter.

Diskusi....2

Penurunan FENO lebih besar pada MDP manuver yg lebih banyak (> 11) dibandingkan manuver yg lebih sedikit (≤ 7) dengan BHR sedang-berat meningkatnya ventilasi berhubungan dengan MDP berulang

Median penurunan sebanding dengan atau sedikit lebih besar pd penurunan dengan spirometri

Median penurunan lebih sedikit pd uji olah raga

• Kelebihan penelitian : • penelitian yang pertama membandingkan kadar FENO sebelum

dan sesudah uji MDP• jumlah subyek yang besar (107) dengan seting klinis yang

menjamin hasil yang representatif

• Kekurangan penelitian :• Subyek pada penelitian ini atopi dan sebagian besar

didiagnosis asma maka tidak bisa digeneralisasikan pada populasi anak sehat dan tidak atopi

• Mendukung rekomendasi pengukuran FENO pada subyek sebagai peraturan sebaiknya dilakukan sebelum Spirometri dan tes provokasi bronkus

• Mendukung penelitian sebelumnya : uji provokasi bronkus sebagai salah satu tes diagnostik asma pada anak . Penelitian sebelumnya : uji provokasi bronkus dengan adenosis, metakolin, olah raga, mannitol dry powder, maximal expiratory pressure

• Perbedaan nya sedikit dan secara klinis hampir tidak berhubungan pengukuran FENO dapat diinterpretasikan jika dilakukan sesudah MDP

*JUDUL

Menarik, terdiri dari 12 kata, menggambarkan isi penelitian

*PENULIS DAN INSTITUSI

Ditulis sesuai kaidah jurnal

*ABSTRAK

Terstruktur, metode IMRAD, kata kunci tidak disebutkan

*PENDAHULUAN

Terdapat latar belakang, pertanyaan dan tujuan, didukung pustaka yg relevan

*HIPOTESIS

Tidak disebutkan

KAJIAN STRUKTUR PENULISAN

* METODE

Jenis : tes diagnostik

Sampel : anak (Eropa Kaukasia) usia 6-16 tahun, dirujuk ke klinik rawat jalan di 2 RS tersier di Swiss karena kemungkinan menderita penyakit saluran nafas reaktif

kriteria Inklusi tidak disebutkan

kriteria eksklusi menderita penyakit fibrosis kistik, menderita penyakit saluran pernafasan 4 minggu sebelum penelitian dilakukak

Analisa statistik : Kruskal-Wallis , Wilcoxon , Regresi Linear

* HASIL PENELITIAN

Disertakan tabel karakteristik subyek, tabel perbedaan FENO awal dan akhir, dan gambar perbedaan persentase FENO awal dan akhor berdasarkan kadar FENO awal, diagnosis asma, adantya atopi dan

Penulisan tabel belum sesuai kaidah, tabel cukup informatif

* DISKUSI

Menjelaskan hal-hal yg relevan, tidak mengulang hasil

Membandingkan dg penelitian sebelumnya : ada 3 penelitian yaitu : penelitian yang melakukan uji provokasi bronkus dengan adenosi, metakolin dan olah raga. Penelitian uji provokasi bronkus dengan serbuk manitol

* UCAPAN TERIMA KASIH

Disebutkan

* DAFTAR PUSTAKA

Mengacu sistem Vancouver

1. Apa pertanyaan penelitian pd penelitian ini ?

Apakah kadar FENO menurun setelah uji MDP pada seting klinik Apakah penurunan FENO dipengaruhi dipengaruhi oleh kadar

FENO awal, tingkat keparahan hiper-responsivitas bronkus (BHR/Bronchial Hyperresponsiveness), atopi, dan diagnosis asma.

2. Apa metode penelitian yg digunakan ?

tes diagnostik

Apakah metode yg dipilih sesuai dg rumusan masalah penelitian?

Ya, desain penelitian sudah sesuai dg masalah penelitian.

3. Apa populasi target penelitian ?

anak (Eropa-Kaukasia) berusia 6-16 tahun di Swiss Apa sampling framenya? Anak yang dirujuk ke 2 RS tersier di Swiss

karena kemungkinan menderita penyakit saluran nafas yang reaktif Kriteria Inklusi : tidak disebutkan Kriteria eksklusi : menderita fibrosis kistik, diskinesia silisari primer,

penyakit saluran nafas 4 minggu sebelum dirujuk

CAW

4. Apa study factor dan bagaimana cara mengukurnya ?

Kadar FENO awal : alat NIOX MINO

Diagnosis asma : dr SpA Konsultan respirologi

Atopi : SPT

Keparahan BHR : spirometer

5. Apa outcome factor dan bagaimana cara mengukurnya?

persentase penurunan FEV1 sebesar 15% diukur dengan spirometri dengan cara :

* mengukur kadar FEV1 awal dengan alat spirometer

* mengitung persentase penurunan FEV1 pada setiang dosis MDP sampai terjadi penurunan FEV1 sebesar 15% dari FEV1 awal, dengan cara

anak menghirup MDP dengan alat lalu menahan nafas 5 detik, istirahat selama 1 menit dan kemudian menghembuskan nafas maksimal sebanyak 2 kali , dan dinilai FEV1 dengan alat spirometri

Jika penurunan FEV1 sebesar 15% maka anak berhenti dan dosis obat yang menyebabkan penurunan tersebut disebut sebagai PD15

6. Apa saja bias yg relevan pada penelitian ini ? Selection bias : kemungkinan tidak terjadi, karena anak yang

dijadikan sampel merupakan pasien yang dirujuk dengan kriteria yang sudah ditentukan yaitu kemungkinan menderita saluran pernafasn reaktif

Recall bias : kemungkinan tidak terjadi karena pada penelitian ini menggunakan alat NIOX MINO dan soirometri

Referal bias : kemungkinan tidak terjadi karena RS rujukan sudah ditentukan yaitu yang merupakan RS tersier di Swiss

Intervieuwer bias :kemungkinan tidak terjadi karena penelitian ini dilakukan dengan alat NIOX MINO dan spirometri

Measurement bias : kemungkinan terjadi, bisa disebabkan anak tidak mengerti intstruksi sehingga terjadi kesalahan

7. Bagaimana cara penghitungan sampel ?

Tidak disebutkan secara eksplisit

Apakah kekuatan penelitian disebutkan ?

tidak disebutkan dalam jurnal tersebut

8. Apakah analisa statistik disebutkan ?

Ya, uji Kruskal-Wallis, Wilcoxon, regresi linear

9. Apa kesimpulan yg diambil dari penelitian ini ?

Kadar FENO sedikit berkurang setelah uji MDP dibandingkan kadar FENO awal

Perbedaan signifikan secara statistik tetapi tidak berdampak dalam pengambilan keputusan secara klinis baik diagnosis maupun penatalaksanaan

Penurunan tidak dipengaruhi kadar FENO awal, adanya atopi dan diagnosis asma oleh dokter.

Penurunan FENO lebih besar pada MDP manuver yg lebih banyak (> 11) dibandingkan manuver yg lebih sedikit (≤ 7) dengan BHR sedang-berat

Apakah peneliti menghasilkan hipotesa baru ?tidak

1. Research question : Apakah kadar FENO menurun setelah uji MDP pada seting klinik Apakah penurunan FENO dipengaruhi dipengaruhi oleh kadar FENO

awal, tingkat keparahan hiper-responsivitas bronkus (BHR/Bronchial Hyperresponsiveness), atopi, dan diagnosis asma.

P : anak (Eropa Kaukasia) usia 6-16 tahun di Swiss yang dirujuk ke 2 RS tersier karena kemungkinan menderita penyakit saluran pernafasan reaktif

I : uji provokasi bronkus dengan MDP

C : tidak terdapat kelompok pembanding atau kontrol dalam penelitian ini

O : Outcome faktor : persentase penurunan FEV1 sebesar 15% setelah diprovokasi dengan MDP pada dosis tertentu

Apakah desain penelitian sudah dpt menjawab pertanyaan penelitian?

Desain penelitian : tes diagnostik, sudah sesuai dengan masalah penelitian.

EVIDENCE BASED MEDICINE

2. Kemana penelitian ini ditujukan ?

ditujukan untuk mengetahui apakah uji provokasi bronkus dengan MDP dapat dijadikan sebagai salah satu alat diagnosis dan terapi pada asma anak yang tidak memiliki gejala yang jelas tetapi dengan riwayat hiper-reaktivitas saluran nafas

3. Apakah PICO pd penelitian ini sudah cukup ?

Ya, PICO penelitian ini sdh cukup untuk menjawab pertanyaan penelitian

4. Seberapa jauh penelitian ini sudah dilakukan? Mendukung penelitian sebelumnya : uji provokasi bronkus sebagai

salah satu tes diagnostik asma pada anak . Penelitian sebelumnya : uji provokasi bronkus dengan adenosis, metakolin, olah raga, mannitol dry powder, maximal expiratory pressure

Perbedaan FENO sebelum dan sesudah uji provokasi bronkus dengan MDP hanya sedikit dan secara klinis hampir tidak berhubungan pengukuran FENO dapat diinterpretasikan jika dilakukan sesudah MDP

EBM Issues:*Validity

*Importancy

*Aplicability

Validity

• Follow Up Pasien

-Apakah loss to follow up kurang dari 20 %Tidak. Pada 107 subyek penelitian diamati sampai penelitian selesai

-Apakah follow up dilakukan dengan lengkap ?Ya, pada semua pasien

• Randomisasi dan analisis intention to treat

Pada penelitian ini tidak dilakukan randomisasi

• Karakteristik dasar pasien

Apakah pasien memiliki karakteristik dasar yang sama pada awal penelitian? Ya. Semua subyek yang memiliki kemungkinan penyakit saluran nafar reaktif

• Perlakuan yang sama

Ya. Pada penelitian ini semua subyek penelitian melakukan uji provokasi bronkus dengan MDP dan dinilai penurunan FEV1 dengan spirometri

• Pembutaan

Apakah pasien , tenaga kesehatan serta orang-orang yang terlibat dalam penelitian buta terhadap penelitian ini ? Tidak.penelitian ini tidak disebutkan pembutaan terhadap penelitian

Jika pembutaan tidak dilakukan, apakah penelitian ini menggunakan alat yang objektif untuk mengukur keluaran ?Ya, pada penelitian ini juga dilakukan tes spirometri

Importancy

• Seberapa besar efek dari penelitian ini Penelitian ini menunjukkan bahwa uji MDP bermakna secara statistik tetapi secara klinis hampir tidak berhubungan.

Applicability

Apakah keadaan pasien saya sangat berbeda dengan penelitian tersebut Sehingga hasil penelitian ini tidak dapat diterapkan Tidak berbeda

Apakah perlakuan yang diberikan dapat dilakukan dengan mudah di lingkungan saya Ya

Apakah potensi manfaat yang ada pada terapi ini lebih besar dari potensi dan bahaya untuk pasien saya ? Ya

TERIMA KASIHMohon Asupan