5.2 Terdapat Kondisi Medis Sebelumnya

5.2 Terdapat Kondisi Medis SebelumnyaPenyakit SerebrovaskularPenyakit serebrovaskular telah ditemukan dapat menurunkan ambang batas gangguan kognitif dan meningkatkan risiko perkembangan AD.

Studi terbaru yang dilakukan oleh Purandare et al., emboli di arteri serebral tengah ditemukan dapat mempercepat penurunan kognitif pada demensia, termasuk AD.

Iskemia otak tersembunyi, seperti microinfarct otak dan white-matter hyperintensities (WMH), juga terkait dengan peningkatan risiko demensia dan AD. Pada sub-kortikal WMH ditemukan secara independen diperkirakan konversi dari penurunan kognitif ringan (MCI) ke AD.

Beberapa penyebab lain yg dapat menurunkan fungsi kognitif:- Mekanisme potensial dari penyakit serebrovaskular meliputi kerusakan langsung bagian otak yang penting dalam fungsi kognitif, seperti thalamus dan hippocampus- Iskemia serebral meningkatkan deposisi A melalui peningkatan produksi A dan mengganggu jalur A- Peningkatan respon inflamasi setelah iskemia serebral dapat berhubungan dengan patogenesis AD dan memperburuk gangguan kognitif HipertensiHubungan antara tekanan darah dan AD, kompleks dan tidak meyakinkan. Sebuah studi meta-analisis dari studi longitudinal menunjukkan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan dalam insiden AD (RR = 1,02; 95% CI: 0.91, 1.14) antara orang-orang dengan dan tanpa hipertensi.

Sejumlah penelitian telah berulang kali menunjukkan hubungan yang kuat antara hipertensi usia pertengahan, terutama peningkatan tekanan darah sistolik (> 160 mm Hg), dan gangguan kognitif usia tua. Menariknya, hipertensi diastolik di usia pertengahan telah ditemukan berbanding terbalik dikaitkan dengan risiko AD.

Sebaliknya, studi dengan periode follow-up lama melaporkan bahwa hipotensi pada usia tua adalah faktor risiko untuk AD. Hubungan terbalik antara hipertensi usia tua dan AD dapat dijelaskan oleh fakta bahwa tekanan darah mulai menurun setelah terjadinya AD, mungkin karena kekakuan pembuluh darah, penurunan berat badan dan disfungsi otonom, disebabkan oleh gangguan kognitif melalui penurunan aliran darah otak, sehingga meningkatkan risiko perkembangan AD.

Terapi antihipertensi dilaporkan dapat melemahkan penurunan kinerja kognitif dari waktu ke waktu pada AD sementara secara substansial tanda neuropathological pada AD berkurang, seperti NP dan NFTS, pada kelompok pengobatan hipertensi dibanding kelompok pengobatan non-hipertensi, menunjukkan efek neuroprotektif pada terapi antihipertensi dalam pengobatan AD.

DiabetesBanyak penelitian melaporkan bahwa diabetes meningkatkan risiko demensia, termasuk AD.

Berdasarkan catatan, individu dengan diabetes dan alel APOE4 memiliki risiko lebih tinggi terkena AD, dibandingkan dengan mereka yang tidak memiliki alel APOE4. Selain diabetes, glukosa toleransi atau pradiabetes juga terkait dengan peningkatan risiko demensia dan AD. Sebuah studi longitudinal berbasis populasi oleh Ronnemaa et al. mengungkapkan bahwa gangguan sekresi insulin pada usia pertengahan dikaitkan dengan peningkatan risiko AD.

Banyak studi meneliti pengaruh diabetes pada tanda neuropathological dari AD, tapi temuan yang konsisten: Matsuzaki et al. menemukan bahwa hiperinsulinemia dan hiperglikemia yang disebabkan oleh resistensi insulin mempercepat pembentukan NFTS, terutama pada pembawa alel APOE4.Beberapa studi telah meneliti efek pengobatan diabetes pada gangguan kognitif. Beberapa uji coba melaporkan bahwa PPAR- agonis, semacam obat anti-diabetes, dapat menyebabkan potensi pengobatan untuk AD.

Dalam studi placebo-controlled, double-blind pilot oleh Watson et al., rosiglitazone ditemukan dapat meningkatkan kinerja kognitif pada pasien dengan AD ringan atau MCI. Penelitian lain yang dilakukan oleh Sato et al. mengungkapkan bahwa pengobatan dengan pioglitazone membawa perbaikan pada fungsi kognitif dan aliran darah regional otak di lobus parietal pasien dengan AD ringan disertai dengan diabetes tipe 2 Dislipidemia dan Disfungsi lainnya pada Metabolisme EnergiPada tahun 2008, sebuah tinjauan sistematis dari 18 studi prospective oleh Anstey et al. mengungkapkan hubungan yang konsisten antara serum TC tinggi pada usia pertengahan dan peningkatan risiko AD. Sebaliknya, kolesterol tinggi usia tua dilaporkan berhubungan terbalik dengan demensia dan risiko AD oleh studi Mielke dan rekannya.

Penurunan serum kolesterol pada usia tua mungkin karena proses penyakit yang sedang berlangsung, seperti rendah kolesterol dan low-density lipoprotein kolesterol ditemukan pada fase akhir dari pasien AD dibandingkan kontrol.Beberapa studi cross-sectional dan case-control telah melaporkan bahwa penggunaan statin dikaitkan dengan risiko AD rendah. Sebuah awal randomized, plasebo-terkontrol, studi double-blind oleh Simons et al. melaporkan bahwa simvastatin menurunkan level A 1-40 secara signifikan dalam cairan serebrospinal pada pasien dengan AD ringan.

Sebaliknya, Feldman et al. menemukan bahwa pengobatan atorvastatin tidak memberikan manfaat klinis lebih dari periode 72 minggu pada studi acak terkontrol baru-baru ini.Pada tahun 2011, Sano et al. melaporkan bahwa simvastatin tidak menguntungkan pada perkembangan gejala pada individu dengan AD ringan sampai sedang. Sejalan dengan temuan ini, Serrano-Pozo et al. melaporkan bahwa pengobatan simvastatin tidak mempengaruhi biomarker AD, meskipun terjadi penurunan lathosterol cairan serebrospinal dan plasma 24S-hydroxycholesterol.

Leptin, yang terutama disintesis dalam jaringan adiposa, dapat melewati sawar darah-otak untuk mengikat reseptor tertentu di hipotalamus sebagai perantara asupan makanan, berat badan dan metabolisme energi. Selain perannya dalam regulasi energi, leptin juga terlibat langsung dalam perkembangan AD. Dalam penelitian Framingham, sebuah penelitian longitudinal landmark, tingkat plasma leptin lebih rendah secara signifikan terkait dengan risiko tinggi kejadian AD (HR = 0,6; 95% CI 0,46, 0,79), penelitian lebih lanjut menunjukkan peran protektif tingkat leptin dalam perkembangan AD.

Adiponektin, adipocytokine yang paling banyak disekresikan oleh jaringan adiposa, adalah hormon yang memainkan peran penting dalam mengatur sensitivitas insulin dan pengeluaran energi. Kelainan adiponektin telah terlibat dalam berbagai gangguan, dan semua yang juga dapat bertindak sebagai faktor risiko perkembangan AD. Sebuah studi klinis menunjukkan bahwa tingkat adiponektin baik plasma dan cairan serebrospinal (CSF) meningkat signifikan pada beberapa pasien AD, menunjukkan adiponektin yang mungkin memainkan peran dalam mediasi perkembangan AD, mungkin melalui dampaknya pada perifer atau metabolisme energi otak.Trauma Cedera OtakSebuah meta-analisis dari Fleminger et al. yang termasuk 15 studi case-control memperkirakan bahwa individu yang mempunyai riwayat Trauma Cedera Otak (TBI) memiliki peningkatan risiko AD sekitar 60% dibandingkan dengan orang lain (pooled OR = 1,58; 95% CI: 1.21, 2.06). Dalam studi MIRAGE, OR untuk AD adalah 4.0 (95% CI: 2,9, 5,5) untuk cedera kepala dengan kehilangan kesadaran dan 2,0 (95% CI: 1.5, 2.7) untuk cedera kepala tanpa kehilangan kesadaran.

Namun, beberapa penelitian epidemiologi telah gagal menemukan hubungan antara TBI dan risiko AD, dan banyak ahli epidemiologi berpendapat bahwa studi case-control pada masalah ini memiliki potensi memori bias, kesalahan sistematis karena ketidakakuratan subyek 'kemampuan untuk mengingat riwayat TBI mereka.Namun demikian, Plassman dan rekannya melakukan penelitian prospektif, mereka mengidentifikasi 548 Veteran AS dirawat di rumah sakit karena TBI di teater Pasifik selama Perang Dunia II, dan menemukan bahwa para veteran yang telah mengalami TBI berat lebih dari 4 kali lebih mungkin untuk memiliki demensia dibandingkan dengan kontrol (HR = 4,41; 95% CI: 2.09, 9.63), sementara mereka yang telah menderita TBI sedang berada di lebih dari dua kali lipat risiko (HR = 2,39; 95% CI: 1,24, 4,58), tidak ada peningkatan risiko jelas untuk veteran yang memiliki ringan TBI.

Selain itu, dalam sebuah penelitian berbasis populasi di Manhattan Utara, riwayat TBI dan warisan dari alel APOE4 dikaitkan dengan 10-kali lipat peningkatan risiko demensia, sementara APOE4 dalam ketiadaan TBI menghasilkan hanya 2 kali lipat peningkatan risiko. Dari catatan, penelitian ini tidak menemukan peningkatan risiko AD karena TBI pada APOE4 non-carriers.

DepresiSampai saat ini, sebagian besar studi klinis menunjukkan konsisten hubungan antara riwayat depresi dan risiko AD di akhir kehidupan. Pada tahun 2006, sebuah tinjauan sistematis dan meta-analisis diidentifikasi 20 studi oleh Ownby et al. melaporkan bahwa depresi usia pertengahan berhubungan positif dengan peningkatan risiko AD, dengan OR perkiraan 2,03 (95% CI: 1,73, 2.38) selama sembilan studi case-control dan perkiraan RR perkiraan 1,90 (95% CI: 1,55, 2,33) untuk 11 penelitian kohort.

Konsisten dengan depresi usia pertengahan, gejala depresi dalam akhir kehidupan tampaknya terkait dengan risiko demensia, termasuk AD. Dalam sebuah penelitian kohort retrospektif, Barnes et al. menemukan bahwa subyek dengan gejala depresi usia tua hanya mengalami peningkatan 2 kali lipat risiko AD (HR = 2.06; 95% CI: 1.67, 2.55). Namun, ada juga beberapa kontroversi mengenai apakah depresi usia tua adalah nyata faktor risiko untuk AD, atau hanya gejala prodromal penyakit tersebut .Mekanisme yang mendasari hubungan potensial antara depresi dan AD masih belum jelas. Bukti terbaru menyarankan bahwa mekanisme molekuler yang berhubungan dengan patogenesis depresi berat, seperti peradangan kronis dan hyperactivation dari hipotalamus-pituitaryadrenal axis, juga memberikan kontribusi terhadap patogenesis AD.

Selain itu, NP dan NFTS, dua tanda utama dari otak AD, yang lebih jelas terdapat dalam otak pasien AD dengan komorbiditas depresi dibandingkan dengan pasien AD tanpa depresi.KankerSejumlah bukti telah menunjukkan bahwa kanker dan perkembangan AD mungkin berhubungan melalui satu atau lebih mekanisme molekuler, termasuk faktor-faktor yang mengatur perkembangan apoptosis dan siklus sel, seperti P53, Pin1 dan ATP-binding cassette transporter.

Pada tahun 1991, Tirumalasetti et al. melaporkan bahwa penderita kanker memiliki risiko yang lebih rendah dari perkembangan AD. Demikian pula, hasil dari studi Framingham Heart juga menunjukkan bahwa penderita kanker memiliki risiko yang lebih rendah dari kemungkinan AD (HR = 0,67, 95% CI: 0,47, 0,97), disesuaikan usia, jenis kelamin, dan merokok. Selain itu, risiko lebih rendah antara korban merokok terkait kanker (HR = 0,26, 95 % CI: 0,08, 0,82) dibandingkan antara korban non-merokok terkait kanker (HR = 0,82, 95% CI: 0.57, 1.19).

Bersama-sama, bukti epidemiologi saat ini mendukung hubungan terbalik antara kanker dan AD, dan pemahaman lebih lanjut dari dasar untuk hubungan terbalik ini dapat menyebabkan potensi terapi dalam pengobatan AD.