PR ttg enzim COX

8/7/2019 PR ttg enzim COX

http://slidepdf.com/reader/full/pr-ttg-enzim-cox 1/4

Mediator radang prostaglandin yang dibentuk dari asam arakidonat melibatkan

dua enzim, yaitu siklooksigenase I dan II (cox 1 dan cox II). Ada obat atau

senyawa tertentu yang mempengaruhi kinerja cox 1 dan cox II sehingga dapat

digunakan untuk mengurangi peradangan dan rasa sakit.

Alur siklooksigenase yang membebaskan prostaglandin, prostasiklin, tromboksan;alur lipoksigenase yang membebaskan leukotrien dan berbagai substansi seperti 5-

HPETE, 5-HETE dan sebagainya. Kerja utama kebanyakan nonsteroidal

antiinflammatory drugs (NSAID) adalah sebagai penghambat sintesis

prostaglandin, sedangkan kerja utama obat antiradang glukokortikoid

menghambat pembebasan asam arakidonat.

Mediator eikosanoid berasal dari dua famili berbeda, dari alur siklooksigenase

dihasilkan prostaglandin dan dari alur lipoksigenase dihasilkan leukotrien,

termasuk semua senyawa yang masih berhubungan dengan keduanya. Sebagai

prazat adalah asam arakidonat. Prostaglandin (PG) sebenarnya bukan sebagai

mediator radang, lebih tepat dikatakan sebagai modulator dari reaksi radang.

Sebagai penyebab radang, PG bekerja lemah, berpotensi kuat setelahberkombinasi dengan mediator atau substansi lain yang dibebaskan secara lokal,

autakoid seperti histamin, serotonin, PG lain dan leukotrien. Prostaglandin paling

sensibel pada reseptor rasa sakit di daerah perifer. Prostaglandin merupakan

vasodilator potensial, dilatasi terjadi pada arteriol, prekapiler, pembuluh sfingter

dan postkapiler venula. Walaupun PG merupakan vasodilator potensial tetapi

bukan sebagai vasodilator universal (Hirschelmann, 1991; Campbell, 1991).



Obat antiradang bukan steroid telah digunakan dalam pengobatan sejak lebih dari

satu abad yang lalu. Penemuan mekanisme kerja golongan obat ini, yaitu

penghambatan enzim siklooksigenase yang terdapat dalam dua isoform -

siklooksigenase-1 dan -2, telah mempercepat upaya pengembangan obat ini

terutama penghambat selektif enzim siklooksigenase-2.

Siklooksigenase-1 dan -2

Awal tahun 90-an ditemukan bahwa enzim siklooksigenase terdapat dalam dua

bentuk (isoform), yaitu siklooksigenase-1 (COX-1) dan siklooksigenase-2 (COX-

2). Kedua isoform berbeda distribusinya pada jaringan dan juga memiliki fungsi

regulasi yang berbeda. COX-1 merupakan enzim konstitutif yang mengkatalisis

pembentukan prostanoid regulatoris pada berbagai jaringan, terutama pada selaput

lendir traktus gastrointestinal, ginjal, platelet dan epitel pembuluh darah. Bertolak

belakang dengan COX-1, COX-2 tidak konstitutif tetapi dapat diinduksi, antara

lain bila ada stimuli radang, mitogenesis atau onkogenesis. Setelah stimulasi

tersebut lalu terbentuk prostanoid yang merupakan mediator nyeri dan radang.Penemuan ini mengarah kepada hipotesis, bahwa COX-1 mengkatalisis

pembentukan prostaglandin “baik” yang bertanggung jawab menjalankan fungsi-

fungsi regulasi fisiologis, sedangkan COX-2 mengkatalisis pembentukan prostag-

landin “jahat” yang menyebabkan radang. Sehubungan dengan hipotesis tersebut

maka toksisitas obat antiradang bukan steroid klasik pada saluran gastrointestinal

disebabkan oleh hambatan tidak selektif obat tersebut terhadap aktifitas COX-1

dan COX-2.

Namun demikian, pada penelitian lanjutan ditemukan bahwa COX-2 ternyata

tidak hanya indusibel melainkan juga konstitutif dan terdapat pada berbagai

jaringan. Pada kondisi fisiologis ekspresi konstitutif COX-2 ditemukan pada

ginjal, pembuluh darah, paru-paru, tulang, pankreas, sumsum tulang belakang dan

selaput lendir lambung. Nampaknya COX-2 bukan hanya pada kondisi

patofisiologis melainkan juga pada kondisi fisiologis normal memiliki peranan

penting. Akhirnya COX-1 diformulasikan sebagai enzim konstitutif yang

mempertahankan fungsi-fungsi homeostatis, sedangkan COX-2 sebagai enzim

regulator yang memiliki fungsi fisiologis maupun patofisiologis. Karakteristika

enzim siklooksigenase-1 dan –2 dapat dilihat pada tabel berikut:



Inhibitor selektif siklooksigenase-2

Strategi pertama untuk mengurangi toksisitas obat antiradang bukan steroid klasik

adalah penghambatan selektif COX-2. Karena semua obat antiradang bukan

steroid klasik merupakan inhibitor tidak selektif COX-1 dan COX-2, maka

diusahakan membuat senyawa yang dapat menghambat aktifitas COX-2 secara

selektif.

Secara struktural terdapat beberapa golongan inhibitor selektif COX-2, yaitu: (1)

turunan karbosiklis dan Heterosiklis yang terikat visinal dengan moieties aril, (2)

turunan diaril- atau aril/heteroaril-eter dan –tioeter, (3) turunan cis-stilben, serta

(4) keton diaril dan aril/heteroaril. Sampai tahun 2000 telah berhasil disintesis

sekitar 500 senyawa inhibitor selektif COX-2. Dua dari senyawa tersebut,

celecoxib dan rofecoxib yang merupakan turunan karbosiklis dan Heterosiklis,

telah lolos uji klinik dan telah dipasarkan. Struktur molekul celexoib dan

rofecoxib dapat dilihat pada gambar berikut:



Pada penanganan pasien-pasien osteo- dan rheumatoidarthritis, inhibitor selektif

COX-2 menunjukkan kerja antiradang yang setara dengan obat antiradang bukan

steroid klasik tetapi dengan toksisitas lebih ringan pada saluran gastrointestinal.

Namun demikian, dilaporkan pula adanya kecendrungan peningkatan tekanandarah sebagai efek samping inhibitor selektif COX-2. Dari fakta tersebut timbul

pertanyaan, apakah inhibitor selektif COX-2 benar-benar toksisitasnya lebih

ringan sehingga lebih aman digunakan atau bahkan memiliki efek merugikan lain

yang berbeda dari efek merugikan yang disebabkan oleh obat anti radang bukan

steroid klasik. Permasalahan tersebut mungkin baru bisa terjawab tuntas di masa

mendatang melalui evaluasi penggunaan dan monitoring efek samping obat.

Mekanisme aksi parasetamol sebagai analgesik dan antipiretik. Ternyata, selain

ada enzim siklooksigenase COX-1 dan COX-2 yang mengkatalisis pembentukan

prostaglandin di jaringan, ada pula COX-3, yang lebih banyak terdapat di otak

dan sistem saraf pusat. Nah, parasetamol ini ternyata lebih spesifik menghambat

COX-3 yang ada di otak tadi, sehingga menghambat produksi prostaglandin yang

akan mengacau termostat di hipotalamus tadi. Kerja ini menghasilkan efek

menurunkan demam. Selain itu, karena prostaglandin juga terlibat dalam

menurunkan ambang rasa nyeri, maka penghambatan prostaglandin dapat

memberikan efek anti nyeri atau analgesik. Karena spesifik pada COX-3, tidak

menghambat COX-2, maka efeknya sebagai anti radang di jaringan jadi kecil. Di

sisi lain, karena juga tidak menghambat COX-1, maka efeknya terhadap

gangguan lambung juga kecil karena tidak mempengaruhi produksi prostaglandin

jaringan yang dibutuhkan untuk melindungi mukosa lambung. Juga tidak

memiliki efek mengencerkan darah. Jadilah,… parasetamol relatif aman terhadap

efek samping lambung, perdarahan, asma, dan juga syndrom Reye, danmerupakan pilihan yang aman dan tepat untuk obat turun panas dan analgesik

pada anak-anak.

PR ttg enzim COX

Documents

Transcript of PR ttg enzim COX