1

BAB 1

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Hampir setiap pasangan di dunia menginginkan untuk mempunyai seorang

anak, tetapi tidak setiap perkawinan dianugerahi keturunan. Terdapat 10%-15%

pasangan mengalami infertilitas, keadaan tersebut dimulai saat wanita tidak

mampu untuk hamil. Salah satu penyebab seorang wanita mengalami keadaan

infertil yaitu Polycystic Ovary Syndrom (PCOS). Pada tahun 1935, Irving Stein

dan Michael Leventhal menggambarkan adanya penderita gangguan kesuburan

disertai dengan pembesaran ovarium berikut sejumlah kista kecil di dalamnya.

PCOS merupakan gangguan endokrin yang paling umum diderita oleh wanita

yang mempengaruhi sekitar 5%-10% dari semua wanita dan 4%-6% dari remaja

perempuan serta perempuan muda. Penyebab PCOS tidak diketahui secara

pasti, namun diperkirakan sangat dipengaruhi oleh genetik. Bila dalam satu

keluarga terdapat penderita PCOS, maka 50% wanita dalam keluarga tersebut

akan menderita PCOS pula.

Polycystic Ovary Syndrom (PCOS) merupakan kelainan kompleks

endokrin dan metabolik yang ditandai dengan adanya anovulasi kronik dan atau

hiperandrogenisme yang diakibatkan oleh kelainan dari fungsi ovarium dan

bukan oleh sebab lain. Pertama kali diperkenalkan oleh Stein dan Leventhal

(1935) dalam bentuk penyakit ovarium polikistik (polycyctic ovary

disease/Ovarium polikistik/Stein-Leventhal Syndrome), dimana gambaran dari

sindroma ini terdiri dari polikistik ovarium bilateral dan terdapat gejala

ketidakteraturan menstruasi sampai amenorea, riwayat infertil, hirsutisme,

retardasi pertumbuhan payudara dan kegemukan. Sindroma ini dicirikan dengan

sekresi gonadotropin yang tidak sesuai, hiperandrogenemia, peningkatan

konversi perifer dari androgen menjadi estrogen, anovulasi kronik, dan ovarium

yang sklerokistik dengan demikian sindroma ini merupakan satu dari penyebab

paling umum dari infertilitas (Maharani, 2002).

1

2

Diagnosis dan terapi SOPK masih menjadi kontroversi. Pada pertemuan

European Society for Human Reproduction and Embryology (ESHRE) and the

American Society for Reproductive Medicine (ASRM) di Rotterdam pada tahun

2003 telah ditetapkan poin diagnostik untuk menegakkan SOPK yaitu adanya

oligomenorrhea atau anovulasi, tanda-tanda hiperandrogenisme secara klinis

maupun biokimia, polycystic ovarian morphology (sonography), setidaknya

didapatkan 2 dari 3 kriteria tersebut maka seorang wanita dapat ditegakkan

diagnosis SOPK (Hadibroto, 2005).

Oleh karena SOPK sering menunjukkan beragam manifestasi klinis maka

pemahaman gejala klinis sangat penting sehingga diagnosis dapat ditegakkan

seakurat mungkin, dengan demikian penatalaksanaan yang diberikan dapat

serasional mungkin dan bermanfaat baik secara medikamentosa ataupun

operatif (Maharani, 2002).

1.2 Tujuan

1.2.1 Tujuan Umum

Mengetahui peranan pil KB kombinasi sebagai terapi pada kasus polycystic

ovary sindrome (PCOS).

1.2.2 Tujuan Khusus

1. Mengetahui konsep dasar polycystic ovary sindrome (PCOS)

2. Mengetahui konsep pil KB kombinasi sebagai terapi pada kasus polycystic

ovary sindrome (PCOS).

BAB 2

TINJAUAN PUSTAKA

3

2.1 Konsep Polyicistic Ovary Syndrome (PCOS)

2.2.1 Definisi

Sindroma ovarium polikistik merupakan serangkaian gejala yang

dihubungkan dengan hiperandrogenisme dan anovulasi kronik yang

berhubungan dengan kelainan endokrin dan metabolik pada wanita tanpa

adanya penyakit primer pada kelenjar hipofise atau adrenal yang mendasari.

Anovulasi kronik terjadi akibat kelainan sekresi gonadotropin sebagai akibat

dari kelainan sentral dimana terjadi peningkatan frekuensi dan amplitudo

pulsasi GnRH dengan akibat terjadi peningkatan kadar LH serum dan

peningkatan rasio LH/ FSH serta androgen. Hiperandrogenisme secara klinis

dapat ditandai dengan hirsutisme, timbulnya jerawat (akne), alopesia akibat

androgen dan naiknya konsentrasi serum androgen khususnya testosteron dan

androstenedion. Sedangkan kelainan metabolik berhubungan dengan timbulnya

keadaan hiperandrogenisme dan anovulasi kronik (Duarsa, 2004).

2.2.2 Prevalensi

Penelitian tentang prevalensi SOPK masih terbatas. Di Amerika Serikat

prevalensinya berkisar 4-6%. Menurut Leventhal sindroma ini terjadi 1% - 3 %

dari semua wanita steril, 3%-7% wanita yang mempunyai pengalaman ovarium

polikistik serta 15-25% wanita usia reproduksi akan mengalami siklus yang

tidak berovulasi. Sebanyak 75% dari siklus yang tidak berovulasi itu

berkembang menjadi anovulasi kronis dalam bentuk Ovarium polikistik (OPK).

Telah ditemukan bahwa 80% dari kelainan ovarium polikistik ini secara klinis

tampil sebagai Penyakit Ovarium Polikistik (POPK). Pada 5-10% wanita usia

reproduksi, Penyakit Ovarium polikistik ini akan bergejala lengkap sebagai

Sindroma Ovarium polikistik (SOPK) (Maharani, 2002).

2.2.3 Etiologi

Etiologi PCOS sampai saat ini masih belum diketahui. Akan tetapi adanya

peningkatan fakta yang melibatkan faktor genetik. Sindroma ini di kelompokan

3

4

dalam keluarga, dan rerata prevalensi nya dalam first-degree relative adalah 5

sampai 6 kali lebih tinggi dari pada populasi secara umum (Amato & Sompson,

2004). Walaupun kebanyakan kasus ditransmisikan secara genetik, akan tetapi

faktor lingkungan juga dapat terlibat karena PCOS juga dapat didapatkan

dengan adanya eksposur terhadap androgen yang berlebihan pada saat tertentu

dalam masa fertil. Pada masa ini terdapat peningkatan penemuan tentang

hipotesa etiologi yaitu adanya eksposur terhadap androgen yang berlebihan

pada fetus wanita didalam kandungan dapat menyebabkan PCOS. Walaupun

sumber dari kelebihan androgen in utero tidak diketahui, percobaan pada hewan

percobaan menunjukan bahwa eksposur pada fetus terhadap kelebihan androgen

menunjukan manifestasi PCOS pada fetus betina (Abbott et al., 2005). Yen dkk

mengajukan hipotesa klasik yang di dasarkan atas dua konsep besar yaitu

hiperandrogenism dan resistensi terhadap insulin. Hormon androgen ini

mengalami aromatisasi di jaringan perifer menjadi estrogen, menyebabkan

ketidakseimbangan sekresi luteinizing hormone (LH) dan follicle stimulating

hormone (FSH) pada tingkat pituitary yang menyebabkan hipersekresi

endogenous LH. LH ini sangat kuat menstimulasi produksi androgen didalam

ovarium. Insulin seperti juga LH menstimulasi langsung biosintesis hormon

steroid di ovarium, terutama androgen ovarium. Lebih lanjut, insulin

menyebabkan menurunnya produksi sex hormone binding globulin (SHBG) di

dalam hati, yang menyebabkan meningkatnya kadar androgen bebas. Dengan

demikian kedua jalur diatas akan menstimulasi theca sel dari ovarium sehingga

terjadi peningkatan produksi androgen dari ovarium yang menyebabkan

terganggunya folliculogenesis, kelainan siklus haid dan oligo/anovulation

kronik

2.2.4 Patofisiologi

Terdapat 4 kelainan utama yang terlibat dalam patofisiologi dari PCOS

(Hoburg, 2008) yaitu :

5

1. Morfologi ovarium yang abnormal

Lebih kurang enam sampai delapan kali lebih banyak folikel pre-antral

dan small antral pada ovarium polikistik dibandingkan dengan ovarium

normal.12 Folikel ini tertahan pertumbuhannya pada ukuran 2-9 mm,

mempunyai rerata atresia yang lambat dan sensitive terhadap FSH eksogen.

Hampir selalu terdapat pembesaran volume stroma yang menyebabkan

volume total dari ovarium > 10 cc. Penyebab kelainan dari morfologi ini

diduga disebabkan oleh adanya androgen yang berlebihan. Androgen

merangsang pertumbuhan folikel primer sampai dengan stadium folikel pre-

antral dan small antral, dan proses ini dipercepat dengan adanya androgen

yang berlebihan dibandingkan dengan ovarium yang normal. Faktor lain

yang ditemukan pada PCOS yang ikut berpengaruh pada morfologi ovarium

adalah kelebihan beberapa faktor yang menghambat kerja dari FSH endogen

(seperti follistatin, epidermal growth factor dll), kelebihan factor anti-

apoptotic (BCL-2) yang dapat memperlambat turnover dari folikel yang

terhambat ini. Kombinasi dari faktor-faktor tersebut yang menyebabkan

morfologi ovarium yang karakteristik pada ovarium polikistik.

2. Produksi androgen ovarium yang berlebihan

Produksi androgen ovarium yang berlebihan adalah penyebab utama

dari PCOS. Hampir semua mekanisme enzymatic pada PCOS yang

6

merangsang produksi androgen meningkat. Peningkatan insulin dan LH,

baik secara sendirian ataupun kombinasi akan meningkatkan produksi

androgen. Adanya single gene dengan kode cytochrome P450c17a, enzym

ini memediasi aktifitas 17a-hydroxylase dan 17-20- desmolase pada tingkat

ovarium.

3. Hiperinsulinemia

Hiperinsulinemia yang disebabkan oleh resistensi insulin terjadi pada

lebih kurang 80% wanita dengan PCOS dan obesitas sentral, dan juga pada

lebih kurang 30-40% wanita dengan PCOS yang berbadan kurus. Hal ini

disebabkan oleh kelainan pada post-receptor yang berefek pada transport

glukosa, dan ini adalah kelainan yang unik pada wanita dengan PCOS

(Dunaif, 1997). Resistensi insulin secara bermakna di eksaserbasi oleh

obesitas, dan merupakan faktor utama dalam patogenesa anovulasi dan

hyperandrogenism. Kelainan fungsi dari sel beta pancreas juga ditemukan

pada PCOS.

7

4. Kadar serum LH yang berlebihan

Kadar serum LH yang berlebihan dapat diditeksi pada sample darah

pada satu kali pemeriksaan dalam lebih kurang 40-50% wanita dengan

PCOS. Tingginya kadar LH lebih banyak terdapat pada wanita dengan berat

badan yang kurus dibandingkan dengan yang obesitas. Walaupun kadar

serum FSH dalam batas normal, tetapi didapatkan penghambatan intrinsic

pada kerja FSH. Kadar prolactin pun mungkin sedikit meningkat.

2.2.5 Resistensi Insulin

Pada tahun 1921, Achard dan Thiers pertama kali melaporkan suatu

hubungan patofisiologi antara hyperandrogenism dan metabolisme insulin

dalam deskripsi mereka pada ”diabetes des femmes ả barbe” (diabetes pada

wanita yang berjanggut). Selanjutnya pada tahun 1976, Kahn dkk

mendeskripsikan virilisasi yang signifikan pada gadis-gadis muda dengan

resistensi insulin berat, hal ini mengarahkan pada suatu eksplorasi lebih lanjut

tentang sekresi insulin pada wanita dengan hiperandrogen (Taylor, 1998).

Resistensi insulin didefinisikan sebagai penurunan kemampuan insulin

untuk menstimulasi pemasukan glukosa kedalam jaringan target, atau

berkurangnya respon glukosa pada pemberian sejumlah insulin sebagai respon

8

kompensasi terhadap resistensi jaringan target maka terjadilah hiperinsulinemia.

Beberapa mekanisme telah di usulkan untuk menjelaskan resistensi insulin,

termasuk resistensi jaringan perifer target, penurunan pembersihan di hepar,

atau peningkatan sensitivitas pankreas. Penelitian dengan menggunakan teknik

euglycemic clamp mengindikasikan bahwa wanita hyperandrogenic dengan

hiperinsuliemia mempunyai resistensi insulin perifer dan penurunan rerata

pembersihan insulin yang disebabkan oleh penurunan ekstraksi insulin di hepar

(Poretsky, 1999).

Resistensi insulin perifer pada PCOS adalah bersifat unik disebabkan

kelainan diluar aktifasi dari receptor kinase, yang disebut sebagai penurunan

tyrosine autophosphorylation dari reseptor insulin (Ben-Haroush et al., 2004).

Serine residue phosphorylation yang berlebihan pada reseptor insulin

menurunkan transmisi signal, dan hal ini telah diusulkan untuk menjelaskan

juga hyperandrogenism oleh serine phosphorylation pada saat yang bersamaan

dari enzyme P450c17 pada kelenjar adrenal dan ovarium, yang mana dapat

meningkatkan aktifitas 17,20- lyse dan produksi androgen. Resistensi insulin

mungkin dapat dihubung-sebabkan pada aktifitas yang lebih dari cytochrome

P450c17, yang merupakan enzyme kunci utama pada biosintesa androgen di

ovarium dan kelenjar adrenal (Zhang et al., 1995). Insulin sendiri, bekerja

melalui reseptornya, memperlihatkan suatu rangsangan biosintesa androgen

pada ovariun dan kelenjar adrenal, meningkatkan produksi luteinizing hormone

(LH)-induced androgen oleh sel theca sehingga menyebabkan

hiperandrogenemia (Willis et al., 1998). Perbaikan hiperinsuliemia secara

dramatik akan menurunkan sirkulasi androgen pada kadar yang normal.

Hiperinsulinemia mungkin juga meningkatkan regulasi reseptor insulin-like

growth factor-I (IGF-I), yang merupakan suatu stimulator yang kuat dari sintesa

LH-induced androgen, dan meningkatkan bioavailability dari IGF-I yang

disebabkan oleh supresi pada produksi IGF-binding protein I oleh hati. Sebagai

tambahan, insulin mungkin meningkatkan potensi respon dari steroidogenesis

kelenjar adrenal pada adrenocorticotropic hormone (ACTH), dan meningkatkan

9

ekspresi dari hyperandrogenism oleh efek inhibisinya pada produksi sex

hormone binding globulin (SHBG) hepar, sehingga meningkatkan bioavailbility

dari androgen (Willis et al., 1998).

Walaupun banyak penelitian mengindikasikan bahwa androgen dapat

menginduksi hiperinsuliemia, tetapi banyak kenyataan yang mendukung bahwa

hiperinsulimemia adalah faktor primer yang menyebabkan hyperandrogenism.

Keduanya wanita yang kurus ataupun obesitas dengan PCOS mungkin

mempunyai resistensi insulin (Willis et al., 1998). Wanita PCOS yang kurus

mempunyai bentuk resistensi insulin intrinsic yang masih sulit untuk

dimengerti, dan wanita yang obesitas mungkin mempunyai bentuk ini sebagai

tambahan pada resistensi insulin yang disebabkan oleh kelebihan berat badan.

Penemuan klinik yang menunjukan adanya resistensi insulin dan

hiperinsulinemia termasuk body mass index (BMI) > 27 kg/m2 , waist to hip

ration > 0.85, waist > 100 cm, acanthosis nigricans, dan beberapa

achrochordons (skin tags) (Murray et al., 2000). Akan tetapi, menurut

10

American Diabetes Association Consensus Conference 1998 belum ada metode

yang sesuai untuk menentukan resistensi insulin dalam praktek klinikal. Tidak

ada satu pun pemeriksaan, seperti fasting insulin, glucose, atau glucose-to-

insulin ratio, yang menunjukan kegunaannya dalam memprediksi respon

ovulasi pada obat-obat insulin-sensitizing. Walaupun fasting glucose-to-insulin

ratio (<4,5) berkorelasi dengan sensitivitas insulin seperti yang ditentukan oleh

insulin-glucose clamp, hal ini tidak pernah diujicobakan sebagai prediktor dari

respon pada pengobatan dengan insulin-sensitizing.

Mekanisme Resistensi Insulin pada PCOS: Insulin terikat pada

transmembrane reseptor insulin, mengaktivasi beberapa kegiatan termasuk

tyrosine autophosphorylation dari reseptor insulin, yang mengaktivasi reseptor

dan selanjutnya phosphorylation dari intermediary proteins (seperti insulin

receptor substrate 1), hal ini sebaliknya akan mengaktivasi mobilisasi dari

glucose transporter proteins dan pengambilan glukosa ke dalam sel. Penelitian

pada wanita dengan PCOS memperlihatkan bahwa reseptor insulin nya normal

dan tidak ditemukan mutasi genetic. Dalam respon terhadap stimulasi insulin,

adipocytes dari wanita dengan PCOS juga mempunyai insulin binding yang

normal. Akan tetapi kegiatan seperti aktivasi glucose transporter proteins dan

pengambilan glukosa ke dalam sel ditemukan menurun, dan hal ini menunjukan

adanya kelainan pada tingkat postreceptor. Dunaif dkk menemukan bahwa lebih

kurang separuh dari wanita PCOS dengan obesitas mempunyai kelainan pada

autophosphorylation dari reseptor insulin. Pada wanita ini reseptor insulin yang

belum terstimulasi sudah mempunyai phosphorylation yang signifikan,

sehingga tidak terjadi phosphorylation ketika insulin terikat pada reseptornya.

Terdapat kemungkinan bahwa dasar phosphorylation yang tidak terstimulasi ini

terjadi pada serine residues dan terjadi penurunan tyrosine phosphorylation

yang normal.

11

12

2.2.6 Gambaran Klinis

1. Gangguan menstruasi dan infertilitas

Penderita SOPK sering datang dengan keluhan gangguan menstruasi

dapat berupa oligomenorea, amenorea dan infertilitas. Hal ini disebabkan

oleh adanya anovulasi kronik dan hiperandrogenemia (Melissa, 2010).

2. Hirsutisme

Keadaan dengan pertumbuhan rambut yang berlebihan pada kulit

ditempat yang biasa, seperti kepala dan ekstremitas. Keadaan ini terjadi

akibat pembentukkan androgen yang berlebihan akibat kerusakan enzim 3

betahidroksisteroid dehidrogenase (Hadibroto, 2005).

3. Obesitas

Wanita dengan berat badan yang berlebihan, 4-5 kali lebih sering

terjadi gangguan fungsi ovarium. Wanita yang gemuk menunjukkan

aktivitas kelenjar suprarenal yang berlebihan, peningkatan produksi

testosteron, androstenedion serta peningkatan rasio estron/estradion 2,5.

Selain itu dikemukakan pula penurunan kadae SHBG serum. Androgen

merupakan hormon yang diperlukan oleh tubuh untuk menghasilkan

estrogen. Enzim yang diperlukan untuk mengubah androgen menjadi

estrogen adalah aromatase. Jaringan yang dimiliki kemampuan untuk

mengaromatisasi androgen menjadi estrogen adalah sel-sel granulosa dan

jaringan lemak (Hadibroto, 2005).

Perubahan androstenedion menjadi E1 terjadi terutama di jaringan

lemak, dan tingkat perubahan ini berhubungan dengan jumlah jaringan

lemak. Pengurangan berat badan pada wanita gemuk berhubungan dengan

pengurangan kadar androgen dan estrogen terutama estron serum.

Hiperestronemia dan hiperinsulinemia adalah 2 hal yang berhubungan

dengan kegemukan yang berperan dalam patogenesis ovarium polikistik

(Duarsa, 2004).

13

4. Akne, seborrhoe, pembesaran klitoris , pengecilan payudara.

Keadaan ini terjadi akibat pembentukkan androgen yang berlebihan

Hadibroto, 2002).

2.2.7 Diagnosis

Diagnosis dapat ditegakkan dengan :

1. Data-data subjektif dan objektif :

Infertilitas, gangguan haid, perubahan suara kelaki-lakian, jerawat,

hirsutisme, hipertropi klitoris, hipertropi otot, obesitas (+/-), gambaran USG

dan gangguan hormonal.

2. Temuan penunjang :

Ultrasonografi: pemeriksaan USG transabdominal untuk pemeriksaan

ovarium polikistik mempunyai spesifitas yang tinggi, tetapi kurang sensitif

terutama pada wanita gemuk. Tetapi kelemahan ini dapat diatasi dengan cara

USG transvaginal.

Beberapa kriteria diagnositik ovarium polikistik dengan USG :

Tabel 2.1 : Perbandingan SOPK dari pemeriksaan USG

Cara USG Parameter USG Kriteria untuk SOPK

Trans abdominal Volume ovarium

Folikel dengan ukuran 5-8 cm

> 10 cm 3

> 5

Trans vaginal Volume ovarium

Folikel dgn ukuran >6 mm

Ukuran folikel rata-rata

Stroma ovarium mening-kat

> 8 cm 3

> 11

< 4 mm

50% atau > 7,6 cm2

3. Pemeriksaan hormonal :

Pemeriksaan hormonal yang digunakan untuk mendiagnosis adanya

penyakit ovarium polikistik adalah kadar : progesterone, LH, testosteron,

14

androstenedion, nisbah LH/FSH, nisbah testosteron/SHBG, nisbah gula

darah puasa/insulin puasa.

Tabel 2.2 Pemeriksaan penunjang pada SOPK beserta tujuan pemeriksaannya

Pemeriksaan Nilai normal Tujuanβ-hCG <> Menyingkirkan

kehamilanTSH 0,5-4,5 μU/mL (0,5-4,5

mU/L)Menyingkirkan gangguan tiroid

Prolaktin <> Menyingkirkan hiperprolaktinemia

Testosteron (total) <> Menyingkirkan tumor yang menghasilkan androgen

Testosteron (bebas) 20-30 tahun: 0,06-2,57 pg/mL (0,20-8,90 pmol/L)

40-59 tahun: 0,4-2,03 pg/mL (1,40-7,00 pmol/L)

Menegakkan diagnosis atau monitoring terapi

DHEAS 600-3.400 ng/mL (1,6-9,2 μmol/L)

Menyingkirkan tumor yang menghasilkan androgen

Androstenedione 0,4-2,7 ng/mL (1,4-9,4 nmol/L)

Menegakkan diagnosis

17α-hydroxyprogesterone Fase folikuler <> Menyingkirkan NCAH

Glukosa puasa 65-119 mg/dL (3,6-6,6 mmol/L)

Menyingkirkan diabetes tipe 2 atau intoleransi glukosa

Rasio glukosa puasa : insulin

≥ 4,5 Menyingkirkan resistensi insulin

Kolesterol (total) 150-200 mg/dL (1,5-2 g/L) Monitor perubahan gaya hidup

Kolesterol HDL 35-85 mg/dL (0,9-2,2 mmol/L)

Monitor perubahan gaya hidup

Kolesterol LDL 80-130 mg/dL (2,1-3,4 mmol/L)

Monitor perubahan gaya hidup

Diagnosis SOPK ditegakkan dengan menyingkirkan penyebab lain oligomenorea atau hiperandrogenisme. Pemeriksaan-pemeriksaan lain mungkin berguna untuk monitoring terapi

15

Tabel 2.3 Perbandingan akurasi diagnostik uji hormonal

No Uji

Akurasi Diagnostik

Sensitivita

s

(%)

Spesifisitas

(%)

Positif

(%)

Negatif

(%)

1 Progesteron 92 82 94 78

2 LH 60 82 97 46

3 LH/FSH 54 82 100 44

4 Testosteron 60 100 100 49

5 Testosteron/SHBG 96 100 96 83

6 Androstenedion 71 88 92 50

7 Gula darah puasa 95 84 87 94

4. Resistensi insulin

Ada beberapa cara pengukuran untuk menentukan adanya resistensi insulin,

antara lain :

a. Uji Toleransi Glukosa Oral

b. Uji toleransi insulin

c. Infus glukosa secara berkesinambungan

d. Tehnik klem euglikemik, ini merupakan baku emas untuk mengukur

sensitivitas jaringan terhadpa insulin.

e. Nisbah gula darah puasa / insulin puasa.

Tabel 2.4 keuntungan dan kerugian uji RTI

No. Uji Keuntungan Kerugian

1 Toleransi glukosa

oral

Mudah dikerjakan Dipengaruhi oleh

penyerapan gluko-sa

pada usus

2 Toleransi insulin Dapat menunjukkan in-

deks aktivitas insulin

Dapat terjadi hipo-

glikemik

16

3 Infus glukosa secara

berkesi-nambungan

Dapat menunjukkan ker-

ja insulin

Tergantung dari

validitas dari tera

4 Tehnik klem

euglikemik

Dapat mengukur secara

kuantitatif kerja insulin

Mahal dan sulit

5 Gula darah puasa /

insulin puasa

Mudah dikerjakan Dipengaruhi kon-

sentrasi kadar gula darah

sewaktu

Menurut kesepakatan National Institute of Health – National Institute of

Child Health and Human Development NIH-NICHD untuk mendiagnosa SOPK

ditetapkan Kriteria mayor (Hestiantoro, 2009).

- Anovulasi

- Hiperandrogenemia

- Tanda klinis hiperandrogenisme

- Penyebab lainnya dapat disingkirkan

Kriteria minor :

- Resistensi insulin

- Hirsutisme dan obesitas yang menetap

- Meningkatnya perbandingan rasio LH-FSH

- Anovulasi intermiten yang berhubungan dengan hiperandrogenemia

- Bukti secara ultrasonografi terdapat ovarium polikistik

Terdapat dua kriteria mayor untuk mendiagnosis SOPK: anovulasi dan

adanya hiperandrogenisme yang ditetapkan secara klinis dan laboratorium.

Adannya dua kelainan ini cukup untuk mendiagnosis SOPK tanpa adanya

penyakit primer pada kelenjar hipofise atau adrenal yang mendasari seperti

neoplasma adrenal atau ovarium, sindrom Cushing, hypogonadotropic atau

gangguan hypergonadotropic, hyperprolactinemia, dan penyakit tiroid.

Dibutuhkan 1 kriteria mayor yaitu anovulasi dan 2 kriteria minor yaitu rasio

17

LH/FSH > 2,5 dan terbukti adanya ovarium polikistik secara USG. USG dan

atau laparoskopi merupakan alat utama untuk diagnosis. Dengan USG, hampir

95 % diagnosis dapat dibuat. Terlihat gambaran seperti roda pedati, atau

folikel-folikel kecil berdiameter 7-10 mm. Baik dengan USG, maupun dengan

laparoskopi, ke dua, atau salah satu ovarium pasti membesar.

Wanita SOPK menunjukkan kadar FSH, PRL, dan E normal, sedangkan

LH sedikit meninggi (nisbah LH/FSH>3). LH yang tinggi ini akan

meningkatkan sintesis T di ovarium, dan membuat stroma ovarium menebal

(hipertikosis). Kadar T yang tinggi membuat folikel atresi. LH menghambat

enzim aromatase. Bila di temukan hirsutismus, perlu diperiksa testosteron, dan

umumnya kadar T tinggi. Untuk mengetahui, apakah hirsutismus tersebut

berasal dari ovarium, atau kelenjar suprarenal, perlu di periksa DHEAS. Kadar

T yang tinggi selalu berasal dari ovarium (> 1,5 ng/ml), sedangkan kadar

DHEAS yang tinggi selalu berasal dari suprarenal (> 5-7ng/ml). Indikasi

pemeriksaan T maupun DHEAS dapat di lihat dari ringan beratnyapertumb

uhan rambut. Bila pertumbuhan rambut yang terlihat hanya sedikit saja

(ringan), maka kemungkinan besar penyebab tingginya androgen serum adalah

akibat gangguan pada ovarium, berupa anovulasi kronik, sedangkan bila terlihat

pertumbuhan rambut yang mencolok, maka peningkatan androgen kemugkinan

besar berasal dari kelenjar suprarenal, berupa hiperplasia, atau tumor.

18

Diagnosis PCOS menurut NIH (1990), Rotterdam (2003), dan AE-PCOS

Society (2006):

2.2.8 Diagnosis Banding

Diagnosis banding termasuk variasi yang luas dari sejumlah gangguan lain

yang berakibat pada abnormalitas pelepasan gonadotropin, anovulasi kronik,

dan ovarium yang sklerokistik. Ovarium yang sklerokistik merupakan ekspresi

morfologi yang nonspesifik dari anovulasi kronik pada pasien-pasien

premenopause, dan dapat disertai :

1. Lesi adrenal, misalnya sindroma Cushing, hiperplasia adrenal kongenital,

dan tumor-tumor adrenal virilisasi.

2. Gangguan hipotalamus-pituitari primer

3. Lesi-lesi ovarium yang memproduksi jumlah yang berlebihan dari

estrogen atau androgen, termasuk tumor-tumor sex-cord stromal, tumor-

tumor sel steroid dan beberapa lesi nonneoplastik seperti hiperplasia sel

Leydig dan hipertekosis troma.

19

Ovarium sklerokistik juga terjadi pada pasien-pasien dengan ooforitis

autoimun, setelah penggunaan kontrasepsi oral jangka panjang, berhubungan

dengan adhesi periovarium, setelah terapi androgen jangka panjang pada wanita

agar menjadi pria transeksual dan ditemukan normal pada individu-indivudi

prespubertas.

2.2.9 Penatalaksanaan

Sindroma ovarium polikistik adalah sekelompok masalah gangguan

kesehatan akibat gangguan keseimbangan hormonal. Seringkali SOPK

menyebabkan gangguan pada pola haid dan menimbulkan kesulitan untuk

mendapatkan kehamilan (Murfida, 2001).

Olahraga secara teratur, konsumsi makanan sehat, serta menghentikan

kebiasaan merokok dan mengendalikan berat badan merupakan kunci utama

pengobatan SOPK. Alternatif pengobatan lainnya adalah dengan menggunakan

obat untuk menyeimbangkan hormon.

Tidak terdapat pengobatan definitif untuk SOPK, namun pengendalian

penyakit dapat menurunkan resiko infertilitas, abortus, diabetes, penyakit

jantung dan karsinoma uterus (Maharani, 2002).

1. Penatalaksanaan Awal

Pengendalian dan penurunan berat badan

Dapat menurunkan resiko terjadinya diabetes, hipertensi dan

hiperkolesterolemia.9 Penurunan berat badan yang tidak terlalu drastis dapat

mengatasi kadar androgen dan kadar insulin serta infertiliti. Penurunan berat

badan sebesar 5 – 7% dalam waktu 6 bulan sudah dapat menurunkan kadar

androgen sedemikian rupa sehingga ovulasi dan fertilitas menjadi pulih pada

75% kasus SOPK (Hadibroto, 2005).

- Penurunan berat badan . Memperoleh berat badan yang ideal akan

memperbaiki kesehatan penderita dan dapat mengatasi masalah kesehatan

jangka panjang. Meningkatkan aktivitas dan makan makanan sehat merupakan

kunci pengendalian berat badan.

20

- Olah raga . Penderita diharap untuk menjadikan olah raga teratur sebagai

bagian penting dalam kehidupannya. Berjalan kaki merupakan aktivitas yang

paling baik dan sederhana yang dapat dengan mudah dikerjakan.

- Makanan sehat dan gizi seimbang yang terdiri dari kombinasi buah dan

sayuran, produk makanan kecil berkalori rendah yang dapat memuaskan nafsu

makan dan menngatasi kebiasaan makan kecil.

- Pertahankan berat badan yang sehat.

- Hentikan kebiasaan merokok

2. Terapi Medikamentosa

Pengobatan tergantung tujua pasien. Beberapa pasien membutuhkan terapi

kontrasepsi hormonal, dimana yang lainnya membutuhkan induksi ovulasi.

Kebanyakan pasien dengan SOPK mencari pengobatan untuk hirsutisme dan

infertilitasnya. Hirsutisme dapat diobati dengan obat antiandrogen yang

menurunkan kadar androgen tubuh. Infertilitas pada SOPK sering berespon

terhadap klomifen sitrat (Melissa, 2010).

1) Kontrasepsi Oral

Kontrasepsi oral kombinasi menurunkan produksi adrenal dan

androgen, dan mengurangi pertumbuhan rambut dalam 2/3 pasien

hirsutisme. Terapi dengan kontrasepsi oral memiliki beberapa manfaat,

antara lain :

1. Komponen progestin menekan LH, mengakibatkan penurunan

produksi androgen ovarium

2. Estrogen meningkatkan produksi hepatik SHBG, menghasilkan

penurunan testosteron bebas.

3. Mengurangi kadar androgen sirkulasi.

4. Estrogen mengurangi konversi testosteron menjadi dehidrotestosteron

pada kulit dengan menghambat 5α-reduktase (Maharani, 2002).

Pasien dengan SOPK terjadi anovulasi yang kronis dimana

endometriumnya distimulasi hanya dengan estrogen. Hal ini menjadi

21

endometrium hiperplasia dan dapat terjadi endometrium carcinoma pada

pasien SOPK dengan anovulasi yang kronis. Banyak dari kasus seperti ini

dapat dikembalikan dengan menggunakan progesteron dosis tinggi, seperti

megestrol asetat 40-60 mg/hari untuk 3-4 bulan (Melissa, 2010).

Ketika kontrasepsi oral digunakan untuk mengobati hirsutisme,

keseimbangan harus dipertahankan antara penurunan kadar testosteron

bebas dan androgenisitas intrinsik dari progestin. Tiga progestin senyawa

yang terdapat dalam kontrasepsi oral (norgestrel, norethindrone, dan

norethindrone asetat) diyakini merupakan androgen dominan. Kontrasepsi

oral yang berisi progestin baru (desogestrel, gestodene, norgestimate, dan

drospirenone) memiliki aktivitas androgenik yang minimal. Terdapat bukti

yang terbatas bahwa terdapat perbedaan dalam hasil uji klinis yang

ditentukan oleh perbedaan-perbedaan ini secara in vitro dari potensi

androgenik (Maharani, 2002).

2) Medroksiprogesteron Asetat

Penggunaan medroksiprogesteron asetat secara oral atau intramuskuler

telah berhasil digunakan untuk pengobatan hirsutisme. Secara langsung

mempengaruhi axis hipofise-hypothalamus oleh menurunnya produksi

GnRH dan pelepasan gonadotropin, sehingga mengurangi produksi

testosteron dan estrogen oleh ovarium. Meskipun penurunan SHBG, kadar

androgen total dan bebas berkurang secara signifikan. Dosis oral yang

direkomendasikan adalah 20-40 mg per hari dalam dosis terbagi atau 150

mg diberikan intramuscular setiap 6 minggu sampai 3 bulan dalam bentuk

depot. Pertumbuhan rambut berkurang sebanyak 95% pasien. Efek samping

dari pengobatan termasuk amenorea, hilangnya kepadatan mineral tulang,

depresi, retensi cairan, sakit kepala, disfungsi hepatik, dan penambahan

berat badan (Maharani, 2002).

3) Agonis Gonadotropin releasing Hormone (Gn-RH)

22

Penggunaan GnRH agonis memungkinkan diferensiasi androgen

adrenal yang dihasilkan oleh ovarium. Ini ditujukan untuk menekan kadar

steroid ovarium pada pasien SOPK. Pengobatan dengan leuprolid asetat

yang diberikan intramuskular setiap 28 hari mengurangi hirsutisme dan

diameter rambut pada hirsutisme idiopatik atau pada hirsutisme sekunder

pada SOPK. Tingkat androgen ovarium secara signifikan dan selektif

ditekan. GnRH agonis dapat diberikan dengan dosis tunggal, 3 mg pada

hari ke 8 siklus haid, atau dengan dosis ganda setiap hari 0,25 mg mulai

hari ke 7 siklus haid. Penambahan kontrasepsi oral atau terapi penggantian

estrogen untuk pengobatan agonis GnRH dapat mencegah keropos tulang

dan efek samping lainnya dari menopause, seperti hot flushes dan atrofi

genital. Supresi hirsutisme tidak menambah potensi dengan terapi

penambahan estrogen untuk pengobatan agonis GnRH (Maharani, 2002).

4) Ketokonazol

Ketokonazol, agen antijamur yang disetujui oleh US Food and Drug

Administration, menghambat kunci sitokrom steroidogenik. Diberikan

pada dosis rendah (200 mg / hari), dapat secara signifikan mengurangi

tingkat androstenedion, testosteron, dan testosteron bebas (Maharani,

2002).

5) Flutamide

Flutamid merupakan antiandrogen nonsteroid yang dilaporkan tidak

mempunyai aktivitas progestasional, estrogenik, kortikoid, atau

antigonadotropin. Pada banyak studi, kadar perifer T dan T bebas tidak

berubah, meskipun beberapa dilaporkan modulasi produksi androgen.

Flutamid mempunyai efikasi yang serupa dengan spironolakton dan

cyproteron. Obat ini telah digunakan untuk mengobati kanker prostat pada

laki-laki. Obat ini diguakan secara umum dalam dosis 125-250 mg dua kali

sehari. Efek samping yang umum ialah kulit kering dan meningkatkan

nafsu makan.

6) Cyproterone Acetate

23

Cyproterone asetat adalah progestin sintetis poten yang memiliki sifat

antiandrogen kuat. Mekanisme utama cyproterone asetat ialah menginhibisi

secara kompetitif testosteron dan DHT pada tingkat reseptor androgen.

Agen ini juga menginduksi enzim hepatik dan dapat meningkatkan laju

metabolisme plasma clearance androgen. Formulasi Eropa dengan

cyproterone ethinyl estradiol plasma acetate mengurangi kadar testosteron

dan androstenedion secara signifikan, menekan gonadotropin, dan

meningkatkan tingkat SHBG. Cyproterone asetat juga menunjukkan

aktivitas glukokortikoid ringan dan dapat mengurangi tingkat DHEAS.

Diberikan dalam rejimen berurutan terbalik (cyproterone asetat 100 mg /

hari pada hari ke-5 - 15, dan ethinyl estradiol 30-50 mg / hari pada siklus

hari ke-5 - 26), jadwal siklus ini membuat perdarahan menstruasi yang

teratur, membuat kontrasepsi yang sangat baik, dan efektif dalam

pengobatan hirsutisme dan bahkan jerawat yang parah.

Efek samping cyproterone asetat ialah kelelahan, meningkatnya berat

badan, penurunan libido, perdarahan tak teratur, mual, dan sakit kepala.

Gejala ini terjadi lebih jarang ketika ethinyl estradiol ditambahkan

(Maharani, 2002).

7) Spironolactone

Spironolacton merupakan diuretik hemat kalium yang menginhibisi

pertumbuhan rambut dengan menghambat aktivitas 5α-reduktase dan

mengikat secara kompetitif terhadap reseptor intraseluler dari DHT. Dosis

pemberian spironolakton adalah 2x50 mg/hari. Dosis yang lebih besar

mengganggu aktivitas sitokrom P-450, yang mengurangi jumlah total

androgen sintesis dan sekresi. Efek samping spironolakton ialah menstruasi

yang ireguler, mual dan lemah dengan dosis yang lebih tinggi. Disebabkan

spironolakton merupakan diuretik hemat kalium, wanita dengan

hiperkalemia harus diobservasi dengan hati-hati atau sebaiknya diberikan

alternatif obat lainnya (Duarsa, 2004).

8) Insulin Sensitizers

24

Karena hiperinsulinemia memainkan peran dalam SOPK terkait

anovulasi, pengobatan dengan insulin sensitizers dapat menggeser

keseimbangan endokrin terhadap ovulasi dan kehamilan, baik penggunaan

sendiri atau dalam kombinasi dengan modalitas pengobatan lain.

Metformin direkomendasikan didalam International Guidelines

sebagai terapi utama untuk diabetes mellitus tipe 2 karena mempunyai

profil yang baik dalam pengontrolan metabolism glukosa. Akan tetapi

sampai saat ini belum ditemukan regimen dosis yang tetap sehingga

dianjurkan untuk disesuaikan secara individu dengan dasar efektifitas dan

toleransi dan tidak melebihi dosis maksimal yang direkomendasikan yaitu

2250 mg untuk dewasa dan 2000 mg untuk anak-anak dalam sehari. Untuk

meminimalisir efek samping, terapi metformin dimulai pada dosis yang

rendah yang diminum saat makan, dan dosis ini ditingkatkan secara

progresif. Pasien-pasien diberi metformin 500 mg sekali/hari diminum saat

makan besar, biasanya makan malam selama 1 minggu kemudian

ditingkatkan menjadi 2kali/sehari, bersama sarapan dan makan malam,

selama 1 minggu kemudian dosis dinaikkan 500 mg saat sarapan dan 1000

mg saat makan malam selama 1 minggu dan akhirnya dosis ditingkatkan

menjadi 1000 mg 2kali/hari saat sarapan dan makan malam. Tidak terdapat

penelitian mengenai kisaran dosis metformin pada sindrom ovarium

polikistik, tapi penelitian kisaran dosis pada pasien diabetes menggunakan

kadar hemoglobin glikase sebagai pengukur outcome, menunjukkan bahwa

dosis 2000 mg per hari sudah optimal (Maharani, 2005).

Dosis dan jangka waktu yang optimal untuk pemberian metformin

pada penderita SOPK dengan insulin resisten sampai sekarang belum

ditemukan suatu konsensus. Beberapa peneliti memberi pengobatan 4

sampai 8 minggu dengan dosis 500 mg tiga kali sehari sebagai pengobatan

awal sebelum diberikan clomiphene citrate, tetapi banyak pasien yang

merasa tidak nyaman dan sering menemukan efek samping dengan

pemberian 4 sampai 8 minggu tersebut, sehingga banyak yang tidak

25

melanjutkan pengobatan. Untuk mempersingkat waktu dan meningkatkan

kepatuhan dalam pengobatan, banyak peneliti mencoba pemberian

metformin yang lebih singkat. Hwu dkk memberikan metformin dengan

dosis 500 mg tiga kali sehari untuk 12 hari sebelum dimulai pengobatan

dengan clomiphene citrate. Pada penelitian tersebut ovulasi ditemukan

pada 42.5% dibandingkan hanya 12.5% pada kelompok kontrol. Khorram

dkk memberikan metformin 500 mg tiga kali sehari dimulai dari hari

pertama withdrawal bleeding (setelah pemberian medroxy-progesterone

acetate 10 mg perhari selama 10 hari) dan pemberian clomiphene citrate

pada hari ke lima sampai hari ke sembilan. Pada penelitian tersebut

ditemukan 44% dan 31% dibandingkan hanya 6.7% dan 0% pada

kelompok kontrol yang ovulasi dan keberhasilan untuk hamil.

9) Clomiphene citrate

Clomiphene citrate merupakan estrogen lemah sintetis yang meniru

aktivitas antagonis estrogen bila diberikan pada dosis farmakologi khas

untuk induksi ovulasi. Fungsi hipofise-hipotalamus-ovarium axis

diperlukan untuk kerja klomifen sitrat yang tepat. Lebih khusus lagi,

clomiphene sitrat diperkirakan dapat mengikat dan memblokir reseptor

estrogen di hipotalamus untuk periode yang lama, sehingga mengurangi

umpan balik estrogen normal hipotalamus-ovarium. Blokade ini

meningkatkan jumlah GnRH di beberapa wanita yang anovulatoir.

Peningkatan kadar GnRH menyebabkan peningkatan sekresi hipofise

gonadotropin, yang memperbaiki perkembangan folikel ovarium.

Clomiphene citrate juga dapat mempengaruhi ovulasi melalui tindakan

langsung pada hipofisis atau ovarium. Sayangnya, efek antiestrogen

clomiphene sitrat pada tingkat endometrium atau serviks memiliki efek

yang merugikan pada kesuburan pada sebagian kecil individu.

Obat ini adalah suatu antagonis estrogen yang bekerja dengan

mengadakan penghambatan bersaing dengan estrogen terhadap

hipotalamus sehingga efek umpan balik estrogen ditiadakan. Dengan

26

demikian hipotalamus akan melepaskan LH-FSH-RH yang selanjutnya

akan rnenyebabkan hipofisis anterior meningkatkan sekresi FSH dan LH.

Dengan demikian akan terjadi pertumbuhan dan pematangan folikel serta

ovulasi.

Dosis diberikan 50 mg satu kali pemberian perhari dengan dosis

maksimal perhari dapat ditingkatkan menjadi 200 mg. Penggunaan

clomiphene sitrat untuk induksi ovulasi memiliki hasil yang sangat baik.

Bahkan, pada beberapa populasi, 80% hingga 85% wanita akan berovulasi

dan 40% akan hamil (Maharani, 2005).

3. Terapi Pembedahan

Terapi pembedahan kadang-kadang dilakukan pada kasus infertilitas akibat

SOPK yang tidak segera mengalami ovulasi setelah pemberian terapi

medikamentosa. Melalui pembedahan, fungsi ovarium di pulihkan dengan

mengangkat sejumlah kista kecil (Hadibroto, 2005)

Alternatif tindakan :

“Wedge Resection” , mengangkat sebagian ovarium. Tindakan ini

dilakukan untuk membantu agar siklus haid menjadi teratur dan ovulasi

berlangsung secara normal. Tindakan ini sudah jarang dikerjakan oleh

karena memiliki potensi merusak ovarium dan menimbulkan jaringan parut.

“Laparoscopic ovarian drilling” , merupakan tindakan pembedahan untuk

memicu terjadinya ovulasi pada penderita SOPK yang tidak segera

mengalami ovulasi setelah menurunkan berat badan dan memperoleh obat-

obat pemicu ovulasi. Pada tindakan ini dilakukan eletrokauter atau laser

untuk merusak sebagian ovarium. Beberapa hasil penelitian memperlihatkan

bahwa dengan tindakan ini dilaporkan angka ovulasi sebesar 80% dan

angka kehamilan sebesar 50%. Wanita yang lebih muda dan dengan BMI

dalam batas normal akan lebih memperoleh manfaat melalui tindakan ini.

2.2 Konsep Pil KB Kombinasi Sebagai Terapi PCOS

2.2.1 Definisi

27

Pil oral kombinasi (POK) merupakan pil kontrasepsi yang berisi hormon

sintesis estrogen dan progesteron (Handayani, 2010). Estrogen bekerja primer

untuk membantu pengaturan hormon releasing factors di hipotalamus,

membantu pertumbuhan dan pematangan dari ovum di dalam ovarium dan

merangsang perkembangan endometrium. Progesteron bekerja primer menekan

dan melawan isyarat-isyarat dari hipotalamus dan mencegah pelepasan ovum

yang terlalu dini/prematur dari ovarium, serta juga merangsang perkembangan

dari endometrium (Hartanto, 2004). Dasar dari pil kombinasi adalah meniru

proses-proses alamiah. Pil akan menggantikan produksi normal estrogen dan

progesteron oleh ovarium. Pil akan menekan hormon ovarium selama siklus

haid yang normal, sehingga juga menekan releasingfactors di otak dan akhirnya

mencegah ovulasi (Hartanto, 2004).

2.2.2 Jenis Pil KB Kombinasi

Terdapat 3 jenis pil kombinasi, yaitu:

1) Monofasik Pil jenis ini adalah jenis pil yang paling banyak digunakan

(Everett, 2008). Pil yang tersedia dalam kemasan 21 tablet mengandung

hormon aktif estrogen/progestin (E/P) dalam dosis yang sama, dengan 7

tablet tanpa hormon aktif (Prawirohardjo, 2006).

2) Bifasik Pil yang tersedia dalam kemasan 21 tablet mengandung hormon aktif

estrogen/progestin (E/P) dengan 2 dosis yang berbeda, dengan 7 tablet tanpa

hormon aktif (Prawirohardjo, 2006, pp.MK-28). Biasanya pil ini diberi kode

dengan warna yang berbeda, misalnya BiNovum (Everett, 2008).

3) Trifasik Pil yang tersedia dalam kemasan 21 tablet mengandung hormon

aktif estrogen/progestin (E/P) dengan tiga dosis yang berbeda, dengan 7

tablet tanpa hormon aktif (Prawirohardjo, 2006).

Selain ke-tiga jenis pil diatas, terdapat 2 jenis POK, yaitu (Everett, 2008):

1) Pil ED (every day) Yaitu pil monofasik atau trifasik tetapi merupakan pil 28

hari. 21 pil berisi estrogen dan progesteron, dan tujuh pil lainnya adalah pil

tidak aktif yang tidak berisi hormon.

28

2) Tricycling Tricycling bermakna tiga siklus pil monofasik diminum dalam

satu urutan tanpa terputus. Minggu bebas pil adalah pada akhir bulan ke-3,

yang kemudian diikuti oleh 3 paket pil berikutnya. Tipe ini mengurangi

jumlah minggu bebas pil yang dimiliki wanita, sehingga jika memiliki

kelainan pada minggu bebas pil (misalnya sakit kepala), tipe ini akan

mengurangi jumlah sakit kepala yang dialami dalam satu tahun. Namun,

tipe ini bukan praktik yang rutin dilakukan dan biasanya diresepkan pada

situasi tertentu.

Tabel Kandungan estrogen dan progesteron pada Pil KB Kombinasi

2.2.3 Konsep Terapi Pil KB Pada PCOS

Fungsi pil KB kombinasi pada terapi PCOS secara umum untuk

merangsang timbulnya siklus haid yang teratur, mengurangi sekresi LH dan

mengurangi produksi androgen. Komponen estrogennya dapat meningkatkan

protein pengikat homon streoid sehingga mengurangi androgen bebas.

Sedangkan komponen progestinnya melindungi endometrium dari reaksi

hiperplasia (Nader et al., 2008).

29

Pil KB kombinasi memiliki kandungan estrogen dan progesteron yang

memiliki efek:

Estrogen Menekan FSH Stabilisasi endometrium Potensiasi progesteron Menekan pembentukan folikel

dominan Meningkatkan sex hormone-

binding globulin Menurunkan androgen bebas

Progesteron Menekan LH Menghambat LH surge Unreceptive endometrium Mengentalkan lendir servik Menurunkan sekresi androgen

ovarium Kemungkinan sebagai androgen-

blocking effect

Berdasarkan komponen progestin pada Pil KB kombinasi memiliki efek

antagonis pada reseptor androgen atau menghambat aktivitas 5-α reduktase. Pil

KB kombinasi dapat menginduksi siklus menstruasi, menurunkan sekresi LH

dan menurunkan produksi androgen ovarium, meningkatkan SHBG sehingga

menurunkan androgen bebas. Estrogen dapat menurunkan kejadian kista

ovarium dan anovulatory-bleeding. Komponen progesteron melindungi

endometrium dari hiperplasia sehingga mengurangi kemungkinan terjadinya

kanker endometrium yang meningkat pada wanita dengan PCOS (Nader et al.,

2007).

Pasien dengan SOPK terjadi anovulasi yang kronis dimana

endometriumnya distimulasi hanya dengan estrogen. Hal ini menjadi

endometrium hiperplasia dan dapat terjadi endometrium carcinoma pada pasien

SOPK dengan anovulasi yang kronis. Banyak dari kasus seperti ini dapat

dikembalikan dengan menggunakan progesteron dosis tinggi, seperti megestrol

asetat 40-60 mg/hari untuk 3-4 bulan.

30

Pada penelitian Goshland, 1996 menunjukkan pil KB kombinasi

berhubungan dalam penurunan toleransi glukosa, hiperinsulinemia, dan

resistensi insulin. Estrogen memilik respon tersebut, tetapi progestin dapat

memodifikasi efek tersebut dengan mengubah waktu paruh insulin sehingga

menunda metabolisme estrogen. Progestin terutama yang bersifat lebih

androgenik dapat secara langsung menginduksi resistensi insulin. Penggunaan

pil KB kombinasi dosis rendah pada tes toleransi glukosa menunjukkan

menunjukkan sedikit penurunan (Petersen et al., 1999), studi lain menunjukkan

tidak ada perubahan pada sensitivitas insulin pada pengguna cyproterone

(Scheen et al., 1993) dan studi lain menunjukkan terdapat penurunan

sensitivitas insulin pada penggunaan pil KB yang mengandung desogestrel atau

gestodene (Perseghin et al., 2001). Pengaruh pil KB kombinasi pada

metabolisme lipid pada populasi umum menunjukkan peningkatan pada

trigliserida, terutama pada yang mengandung androgenik yang rendah (Van

Rooijen et al., 2002). High density lipoprotein (HDL) dapat meningkat dengan

pil KB kombinasi yang mengandung androgenik yang rendah dan mungkin

menurun dengan pil KB dengan kadar androgen yang tinggi.

Berdasarkan responnya terhadap pil KB kombinasi, PCOS dibagi menjadi

beberapa kuartil, yaitu:

31

1. Kuartil 1: memiliki sensitifitas insulin yang normal secara genetik, bertubuh

kurus, hanya memiliki masalah hiperandrogen. Terapi dengan pil KB

kombinasi membantu dalam metabolisme karbohidrat dengan mengurangi

kadar androgen

2. Kuartil 2: memiliki kelainan sensitifitas terhadap insulin yang ringan secara

genetis, berat badan normal atau sedikit overweight, terdapat hiperandrogen.

Pil KB kombinasi juga memperbaiki toleransi glukosa dengan mengurangi

kadar androgen.

3. Kuartil 3: menderita kelainan sensitifitas insulin secara genetik yang sudah

moderat, berat badan overweight, terdapat hiperandrogen dan kelainan

pubertas. Terapi pil KB kombinasi pada kelompok ini akan menyebabkan

toleransi glukosa, sehinga kelainan yang ditimbulkannya lebih berat

daripada efeknya dalam mengurangi kadar androgen.

4. Kuartil 4: kelainan sensitifitas insulin yang berat secara genetik, terdapat

obesitas, hiperandrogen dan kelainan pubertas. Terapi dengan pil KB

kombinasi akan memperparah penyakit diabetes mellitus yang dideritanya

(Nader et al., 2008).

Menurut Legro, 2013 dalam Diagnosis and Treatment of PCOS (An

Endocrine Society Clinical Practice Guideline) kontrasepsi hormonal

direkomendasikan sebagai first-line management dalam kelainan

menstruasi, hirsutism, dan acne pada PCOS tetapi dengan skreening untuk

menentukan kontraindikasi. Selain itu, tidak direkomendasikan

menggunakan satu kandungan hormon sebagai terapi.

32

33

Pemberian pil KB pada PCOS memiliki resiko 2 kali lipat mengalami

tromboemboli dibandingankan dengan wanita PCOS tanpa pil KB mengalami

1,5 lipat terjadi tromboemboli. Keadaan ini dapat meningkatkan faktor resiko

penyakit kardiovaskular dan penyakit subklinis vaskular (Bird et al., 2012).

Sehingga skrining untuk pemberiannya harus benar-benar diperhatikan.

Pada remaja perempuan yang mengalami PCOS, pil KB kombinasi

direkomendasikan sebagai firs-line management untuk mengatasi acne,

hirsutism, gejala anovulatory, atau untuk mencegah kehamilan). Tetapi, terapi

life-style tetap merupakan saran yang utama dan pertama pada kelebihan berat

badan, selain itu metformin juga diberikan untuk mengatasi kemungkinan

sindrom metabolik. Untuk premenarche yang mengalami gejala klinik dan

biochemical hiperandrogen boleh mulai diberikan kontrasepsi oral apabila

terdapat perkembangan pubertas (perkembangan payudara/ Tanner stage > IV)

(Legro et al., 2013).

Kontrasepsi oral digunakan untuk mengobati hirsutisme pada PCOS

dengan menurunnya androgen bebas, pertumbuhan rambut dan pertumbuhan

terminal rambut mengalami penurunan. Hal ini membutuhkan waktu 6 – 9

bulan. Pada terapi 3 – 6 bulan, infeksi jerawat menurun 30 – 60% pada 50 –

90% wanita dengan PCOS (Nader et al., 2007).

34

BAB 3

KESIMPULAN

3.1 Sindroma ovarium polikistik (SOPK) merupakan kelainan kompleks endokrin dan

metabolik yang ditandai dengan adanya anovulasi kronik dan atau

hiperandrogenisme yang diakibatkan oleh kelainan dari fungsi ovarium dan bukan

oleh sebab lain. Prevalensi terjadinya SOPK sekitar 1% - 3 % dari semua wanita

steril, 3%-7% dari wanita yang mempunyai pengalaman ovarium polikistik

3.2 Etiologi SOPK tidak diketahui secara pasti, namun diperkirakan sangat

dipengaruhi oleh genetik.

3.3 SOPK menyebabkan infertilitas dan bersifat hiperandrogenik, di mana terjadi

gangguan hubungan umpan balik antara pusat (hipotalamus-hipofisis) dan

ovarium sehingga kadar estrogen selalu tinggi yang mengakibatkan tidak pernah

terjadi kenaikan kadar FSH yang cukup adekuat.

3.4

3.5 Terapi pemberian Pil KB kombinasi memiliki tujuan menurunkan produksi

steroid ovarium dan produksi androgen adrenal, meningkatkan seks hormon-

binding globulin (SHBG), menormalkan rasio gonadotroin dan menurunkan

konsentrasi total testosteron dan anrostenedione di dalam sirkulasi.

3.6 Pemberian pil KB kombinasi pada PCOS meningkatkan kejadian tromboemboli

dan faktor resiko pada penyakit krdiovaskular sehingga diperlukan skrining

sebelum memberikannya.

3.7 Pemberian pil KB kombunasi sebagai terapi PCOS pada remaja premenarche

dimulai setelah terdapat pertumbuhan kelamin sekunder (Tanner stage > 4)

dengan terapi utama tetap menjaga life-style khususnya yang mengalami

kelebihan berat badan dan resiko penyakit metabolik.

34

35

DAFTAR PUSTAKA

Abbott D. H, Barnett D. K, Bruns C. M et al. 2005. Androgen excess fetal programming of female reproduction: a developmental aetiology for polycystic ovary syndrome? Hum Reprod Update 2005;11:357-74.

American Diabetes Association. 1998. In: Consensus Development Conference on lnsulin Resistance; Diab. Care 1998;21:310-14.

Anonym. 2010. Ovarium polikistik Sindrom - Penyebab, Gejala dan Metode Pengobatan. (Diunduh tanggal 08 September 2015). Dari URL : http://id.hicow.com/polikistik-ovarium-sindrom/kehamilan/hormon772734.html

Duarsa, M.A. 2004. Pendekatan Medisinalis Dan Bedah Pada Penanganan SOPK. (diunduh tanggal 08 September 2015). Dari URL : http://digilib.unsri.ac.id/jurnal/health-sciences/pendekatan-medisinalis-dan bedah-pada-penanganan-sopk/mrdetail/914/

Dunaif, A. 1997. Insulin Resistance and The Polycystic Ovary Syndrome: Mechanisms and Implication for Pathogenesis. Endocr Rev l997;18:774-800.

Hadibroto, B.R. 2005. Sindroma Ovarium Polikistik. (diunduh tanggal 08 September 2015). Dari URL : http://repository.usu.ac.id/bitstream /123456789/15588/1/mkn-des2005-%20%2811%29.pdf

Hestiantoro, A. 2009. Sindroma ovarium polikistik, penyebab gangguan haid. (diunduh tanggal 08 September 2015). Dari URL : http://botefilia.com/index.php/archives/2009/04/10/sindroma-ovariumpolikistik-penyebab-gangguan-haid/

Homburg, R. 1996. Polycystic ovary syndrome - from gynaecological curiosity to multi system endocrinopathy. Hum Reprod 1996;1:29-39.

Legro, RS., Arslanian SA., Ehrmann DA., Hoeger, KM., Murad, MH., Pasquali R., and Welt, CK. 2013. Diagnosis and Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism December 2013 JCEM jc. 2013 – 2350.

Maharani, L. Wratsangka R. 2002. Sindrom Ovarium Polikistik: Permasalahan Dan Penatalaksanaannya. (diunduh tanggal 08 September 2015). Dari URL : http://www.univmed.org/wp-content/ uploads/2011/02/Dr._Laksmi.pdf

Melissa Conrad Stöppler. William C. Shiel Jr. 2010. Polycystic Ovarian Syndrome. (diunduh tanggal 08 September 2015). Dari URL : http://www.medicinenet.com/polycystic_ovary/article.htm

35

36

Murfida, L. 2001. terapi metformin pada sindrom ovarium polikistik. (diunduh tanggal 08 September 2015). Dari URL : http://digilib.unsri.ac

Nader S., Diamanti-Kandarakis, E. 2008. Polycystic Ovary Syndrome, Oral Contraceptives and Metabolic Issues: New Perspectives and A Unifying Hypothesis. Human Reproduction.

Poretsky L. On the paradox of insulin-induced hyperandrogenism in insulin-resistant states. Endocrinol Rev 199

Taylor A. E. Understanding the underlying metabolic abnormalities of polycystic ovary syndrome and their implications. Am J obstet Gynecol 1998

Willis D. S, Watson H, Mason H. D et al. Premature response to luteinizing hormone of granulosa cells from anolulatory women with polycystic ovary syndrome: relevance to mechanisrn of anovulation. J Clin Endocrinol Metab 1998;83:3984-91.

Zhang L, Rodriguez H, Ohno S et al. Serine phosphorylation of human P450c17 increases 17,20-lyase activity: implications for adrenarche and the polycystic ovary syndrome. Proc Natl Acad Sci USA 1995;92:106-19