Phenylketonuria (PKU)

Phenylketonuria (PKU) adalah gangguan genetik yang ditandai oleh kekurangan

atau masalah dengan aktivitas spesifik dari enzim fenilalanin hidroksilase (PAH), yang

diperlukan untuk memetabolisme phenylalanin asam amino pada asam amino tirosin. Jika

tidak diobati, phenylalanine menumpuk dan dapat mengakibatkan masalah-masalah

neurologis, ter masuk keterbelakangan mental dan kejang. PKU kadang-kadang disebut

penyakit Folling's.

PKU adalah salah satu penyakit genetik beberapa yang dapat dikontrol dengan

diet, melibatkan konsumsi rendah phenylalanin dan diet tinggi tirosin. Wanita yang terkena

PKU harus memberikan perhatian khusus untuk diet mereka jika mereka ingin menjadi

hamil, kar ena tingkat tinggi phenylalanin dalam lingkungan rahim dapat menyebabkan

kecacatan parah dan keterbelakangan mental pada anak-anak. Namun, wanita yang

mempertahankan diet yang baik dapat memiliki, anak nor mal yang sehat.

Koordinasi sistem yang kompleks dalam tubuh manusia ter lihat dalam proses,

dikatalisis oleh enzim, di mana phenylalanin dimana phenylalanin terdegradasi menjadi

tirosin, yang pada gilir annya dikonversi menjadi neurotransmiter penting dan hormon

dopamin, norepinefrin (noradrenalin) dan epinefrin (adrenalin). Namun, mutasi gen

tertentu, yang bertanggung jawab untuk produksi dari PAH enzim, dapat menyebabkan

gangguan harmoni, karena tubuh kehilangan kemampuan untuk memetabolisme

phenylalanin.

Pada manusia, L-isomer dari phenylalanin, yang terlibat dalam sintesis protein,

merupakan salah satu dari 20 asam amino standar umum dalam protein hewan dan

diperlukan untuk fungsi normal pada manusia. phenylalanin juga diklasifikasikan

sebagai "asam amino esensi l" ena mer eka ti ak dapat disintesis oleh t h manusia dari

senyawa lain melalui reaksi kimia dan dengan demikian harus diambil dengan diet

Jalur Metabolik

L-phenylalanin dapat dikonversi menjadi L-tyrosine, salah satu asam amino

DNA- disandikan. L-tyrosine, pada gilirannya, diubah menjadi L-dopa, yang kemudian

diubah menjadi dopamin, (noradrenalin) dan nor epinefrin (adrenalin) epinefrin.

Dopamin, norepinefrin, dan epinefrin dikenal sebagai katekolamin. Katekolamin penting

sebagai neurotransmitter dan hor mon.

Jalur sintetik dasar yang dianut oleh semua katekolamin melibatkan serangkaian

langkah- langkah enzimatik berikut:

Tirosin, prekursor kunci katekolamin, diciptakan dari phenylalanin oleh

hidroksilasi melalui enzim phenylalanin hidroksilase. (Tirosin juga tertelan langsung

dari pr otein diet).

Tirosin teroksidasi untuk dihydroxyphenylalanine (L-dopa).

Hal ini diikuti oleh dekarboksilasi dalam dopamin neur otransmitter.

Ber ikutnya adalah -oksidasi pada norepinefrin oleh hidroksilase dopamin beta.

Epinefrin kemudian disintesis dari norepinef rin melalui metilasi amina distal

utama norepinefrin oleh phenylethanolamine-methyltransferase N (PNMT).

Enzim phenylalanin hidroksilase (PAH) adalah bahan yang mendasar untuk proses

melalui konversi fenilalanin asam amino ke asam amino tirosin. Ini adalah peran yang

hanya dikenal dari PAH dalam tubuh manusia (Krapp dan Wilson 2005).

Jalur sederhana untuk metabolisme phenylalanin

Enzim pheniylalananine hidroksilase (PAH) diperlukan untuk memecah

phenylalanin. Namun, mutasi genetik dalam gen yang dibutuhkan untuk memproduksi

PAH dapat mengakibatkan sebuah enzim yang dibuat berkualitas buruk. Gen untuk

hidroksilase phenylalanin ditemukan pada kromosom 12 (Longe 2006). Ada banyak

situs mutasi yang berbeda, yang dapat menyebabkan kesalahan dalam enzim, termasuk

kurangnya enzim (Longe 2006). Phenylketonuria adalah kelainan genetik r esesif

autosom. Ini berarti bahwa seorang anak harus mewarisi gen abnormal dari kedua orang

tua untuk mengembangkan PKU (Longe 2006). Orang dengan satu gen adalah pembawa

karena mereka tidak memiliki penyakit, tetapi dapat menularkannya kepada anak-anak

mereka.

Jika reaksi untuk mengkonversi phenylalanin menjadi tirosin tidak terjadi, karena

kurangnya PAH atau cacat dalam enzim, akumulasi phenylalanin dan tirosin

kekurangan. Phenylketonuria adalah ketidakmampuan untuk memetabolisme

phenylalanin. Abnormal tingkat tinggi phenylalanin adalah racun bagi sel-sel sistem

syaraf. Faktor-faktor lain, seperti kurangnya koenzim tertentu, juga dapat mempengaruhi

ekspresi PAH dan menyebabkan tingginya kadar phenylalanin.

Phenylalanin yang berlebihan dapat dimetabolisme menjadi phenylketones, yang

terdeteksi dalam urin. Ini ter masuk phenylacetate, phenylpyruvate dan phenylethylamine

(Michals dan Matalon 1985). Phenylketones dideteksi dalam urin diagnostik.

Phenylalanin adalah asam amino netral yang besar (LNAA). LNAAs bersaing

untuk transportasi melintasi penghalang darah-otak (BBB) melalui transporter asam

amino netral besar (LNAAT). Phenylalanin yang berlebihan dalam darah jenuh

transporter. Dengan demikian, tingkat berlebihan Phenylalanin secara signifikan

mengurangi tingkat LNAAs lain dalam otak. Namun karena asam amino diperlukan

untuk sintesis protein dan neurotransmiter, akumulasi Phenylalanin mengganggu

perkembangan otak pada anak-anak, menyebabkan keterbelakangan mental (Pietz 1999

et al.). Ada juga kurangnya dopamin dan neurotransmiter lain yang menyintesis tirosin.

Karena phenylalanin menggunakan saluran transportasi sama aktif sebagai

triptofan untuk menyeberangi penghalang darah- otak, dalam jumlah besar juga

mengganggu produksi serotonin, yang merupakan produk metabolisme tr yptophan.

Biosintesis dari neurotransmitter serotonin (Folling 1934)

Anak-anak tampak normal saat lahir, tetapi jika tidak diobati dini, akan

mengembangkan keterbelakangan mental ireversibel (Longe 2006).

Sejarah

Phenylketonuria ditemukan oleh dokter Norwegia Ivar Følling pada tahun 1934

(Folling 1934), ketika ia melihat bahwa hyperphenylalaninemia (HPA) dikaitkan dengan

keterbelakangan mental. Di Norwegia, gangguan ini dikenal sebagai penyakit Følling's, yaitu

setelah penemunya (Centerwall dan Centerwall 2000).

Dr Følling adalah salah satu dokter pertama yang menerapkan analisis kimia

rinci untuk mempelajar i penyakit. Analisis cermatnya dari urin dua saudara kandung

terbelakang membawanya untuk meminta banyak dokter dekat Oslo untuk menguji

pasien urin terbelakang lainnya. Hal ini menyebabkan penemuan substansi sama yang

ditemukan dalam delapan pasien lainnya. Zat itu dianalisis kimia jauh lebih mendasar

dan belum sempurna. Ia melakukan tes dan menemukan reaksi yang menyebabkan asam

benzaldehida dan benzoat, yang membuatnya menyimpulkan senyawa yang mengandung

cincin benzen. pengujian lebih lanjut menunjukkan titik lebur yang sama sebagai asam

phenylpyruvic, yang menunjukkan bahwa zat itu dalam urin. Pengetahuannya

mengilhami banyak orang untuk mengejar penelitian sangat berhati-hati dan telaten mirip

dengan gangguan lain.

Insiden dan sejarah Alam

PKU adalah gangguan metabolisme langka. Insiden PKU adalah sekitar 1 dar i

15.000 kelahiran, tetapi kejadian ber variasi pada populasi manusia yang berbeda dari 1

dalam 4. 500 kelahiran di kalangan penduduk Irlandia (DiLella et al. 1986) selama kurang

dari satu dalam 100.000 kelahiran di antara penduduk Finlandia (Guldberg et al 1995).

Kejadian di Irlandia, yang merupakan insiden tertinggi di dunia, mendukung teori bahwa

defectis genetik tua dan Celtic asal (Longe 2006). Negara dengan imigrasi sedikit dari

Irlandia dan Skotlandia barat cender ung memiliki tingkat rendah PKU (Longe 2006).

Kaukasia di Amerika Serikat memiliki insiden PKU 1 dari 8.000, sedangkan Black

memiliki tingkat 1 di 50.000.

PKU biasanya dideteksi menggunakan tes Guthrie, bagian dar i program

skrining biokimia nasional. Hal ini penting untuk mendeteksi PKU segera setelah lahir.

Skrining adalah metode hanya untuk mendeteksi PKU sebelum munculnya gejala

(Longe 2006). Jika seorang anak tidak dipantau pada saat lahir (misalnya lahir di

rumah), penyakit ini mungkin hadir klinis dengan kejang, albinisme (rambut berlebihan

adil dan kulit), dan "bau" keringat bayi dan urin (karena phenylacetate akumulasi, salah

satu keton diproduksi). anak-anak yang tidak diobati adalah normal saat lahir, namun

gagal mencapai tahap awal pengembangan, mengembangkan microcephaly, dan

menunjukkan penur unan progresif fungsi otak. Hiperaktif, kelainan EEG dan kejang,

dan keterbelakangan mental yang berat adalah masalah klinis utama di masa depan.

Pasien dengan PKU cenderung memiliki pigmentasi lebih ringan dari rambut, kulit

dan mata dari anggota keluarga lainnya dan cender ung memiliki eksim (Longe, 2006).

Kecuali diobati dini, ada keterbelakangan mental ir eversibel. Sebaliknya, anak-anak

yang ter deteksi dan diobati pada saat lahir kurang mungkin mengembangkan masalah-

masalah neurologis dan kejang-kejang dan keterbelakangan mental, meskipun gangguan

klinis masih mungkin.

Patofisiologi

Biasanya PKU disebabkan oleh gen yang rusak untuk enzim phenylalanin

hidroksilase (PAH), yang mengubah asam amino phenylalanin dalam tubuh senyawa

penting lainnya. Hasil mutasi genetik tidak diproduksi enzim, atau cacat enzim berkualitas

buruk.

Gen PAH ter letak pada band 12q23. 2 pada kromosom 12. Lebih dari empat

ratus penyebab penyakit telah ditemukan mutasi pada gen PAH (Ar ora 2007). Sebagai

kelainan genetik resesif autosom yang melibatkan alel resesif terletak pada kromosom #

12, orang tua masing-masing harus memiliki minimal satu alel gen cacat untuk PAH,

dan anak harus mewarisi dua alel cacat, satu dari setiap orangtua. (Autosomal berarti

bahwa gen terletak di kromosom selain kromosom X atau Y) Sebagai hasilnya,

dimungkinkan untuk orang tua dengan fenotipe PKU memiliki anak tanpa PKU jika

orang tua lainnya setidaknya memiliki satu gen alel PAH fungsional, tetapi anak dua

orang tua dengan PKU selalu akan mewarisi dua alel cacat, dan itulah penyakit ini.

Fenilketonuria bisa eksis pada tikus, yang banyak digunakan dalam percobaan

dalam pengobatan efektif untuk PKU (Oh et 2004 al.). Genome monyet monyet baru -

baru ini diurutkan, dan ditemukan bahwa pengkodean gen hidroksilase phenylalanin

yang memiliki urutan sama yang pada manusia akan dianggap sebagai mutasi PKU.

Gangguan terkait

PKU klasik melibatkan kelainan genetik di mana tidak dipr oduksinya enzim

PAH. Namun, ada kasus lain yang menyangkut kadar phenylalanin yang tinggi. Krapp

dan Wilson (2005) menyatakan bahwa PKU klasik adalah gangguan dari kelas paling

serius dari penyakit yang dikenal sebagai hyperphenylalaninemia, yang semuanya

melibatkan peningkatan kadar phenylalanin dalam darah (Krapp dan Wilson 2005).

Gangguan PKU klasik menimbulkan kadar phenylalanin tinggi yang terjadi

ketika PAH normal, tetapi ada cacat pada biosintesis atau daur ulang dari tetrahydr

obiopterin kofaktor (BH4) oleh pasien (Surtees dan Blau 2000). Kofaktor yang

dibutuhkan untuk kegiatan yang tepat dar i enzim tersebut. Hal ini dikenal sebagai

penyakit tetrahydrobiopterin defisiensi. Gangguan jarang daripada PKU klasik yang

melibatkan phenylalanin tinggi terjadi ketika PAH adalah normal, tapi ada cacat dalam

biosintesis atau daur ulang dari tetrahydrobiopterin kofaktor (BH4) oleh pasien (Surtees dan

Blau 2000). Kofaktor ini diperlukan untuk aktivitas yang tepat dari enzim tersebut. Hal

ini dikenal sebagai penyakit tetrahydrobiopterin defisiensi.

Hyperphenylalaninemia ringan yang melibatkan pasien dengan kadar

phenylalanin darah kurang dari 10 mg / dl, bahkan ketika diet normal antara 0,6 dan

1,5 mg / dl (Longe 2006). Mungkin ada beberapa efek dari kondisi ini. Sebuah

hyperphenylalaninemia lebih parah melibatkan kadar phenylalanin darah yang lebih

tinggi (di atas 10 mg / dl) terjadi, tidak seperti PKU klasik, meskipun kehadiran

hidroksilase phenylalanin dalam hati. Dalam hal ini, enzim itu sangat berkurang

dibandingkan dengan orang nor mal (Longe 2006). Orang-orang ini membutuhkan diet

yang sama sebagai pasien PKU klasik (Longe 2006).

Tyrosinemia dicirikan oleh tingginya tingkat kedua fenilalanin dan tirosin

(Longe 2006). Banyak gejala yang sama seperti PKU klasik dapat hasil. Pasien harus

makan diet rendah phenylalanine dan tryr osine kedua. Lainnya, non-PAH mutasi juga

dapat menyebabkan phenylalanin ditinggikan (Arora 2007).

Pengobatan

Perawatan PKU dengan cara penghapusan phenylalanin dari diet, dan suplemen

makanan dengan tirosin. Bayi yang didiagnosis dengan PKU segera harus menggunakan

susu khusus / susu formula pengganti. Kemudian dalam kehidupan, dilakukan diet

dengan pengecualian makanan yang mengandung phenylalanin.

Jika PKU didiagnosis cukup dini, bayi yang terkena dapat tumbuh dengan

perkembangan otak yang normal, tetapi hanya dengan makan diet r endah

phenylalanine khusus untuk sisa hidupnya. Ini membutuhkan keseriusan dalam

membatasi atau menghilangkan makanan tinggi phenylalanin, seperti susu, daging,

ayam, ikan, kacang, keju dan produk susu lainnya. tepung makanan seperti kentang, roti,

pasta, dan jagung harus dipantau. Banyak makanan diet dan minuman diet lunak yang

mengandung pemanis aspartam juga harus dihindar i, sebagai aspartam terdiri dari dua

asam amino: Phenylalanin dan asam aspartat.

Tambahan for mula harus diber ikan kepada pasien untuk memberikan asam amino

dan nutrisi penting lainnya yang kurang didapat dalam diet protein bebas. Karena

phenylalanine diperlukan untuk sintesis protein banyak, dibutuhkan tetapi kadarnya

harus dikontrol secara ketat.

Selain itu, tirosin, yang biasanya berasal dari phenylalanin, harus ditambahkan. Pada

pasien dengan defisit BH4 pr oduksi (kofaktor yang diperlukan untuk aktivitas yang

tepat dari enzim), atau dengan mutasi PAH yang mengakibatkan afinitas PAH rendah

untuk BH4, pengobatan terdiri dari pemberian BH4 sebagai suplemen, dikenal sebagai

PKU BH4 responsif.

Ada beberapa terapi lainnya yang sedang diselidiki, termasuk terapi gen, dan

injeksi bentuk PAH. Namun, ada kemungkinan bahwa hal itu akan bertahun-tahun

sebelum ini tersedia untuk digunakan manusia. Sebelumnya, orang-orang dipengaruhi

oleh diet PKU diizinkan untuk stop setelah sekitar 12 tahun. Namun, dokter sekarang

menyarankan diet khusus harus diikuti sepanjang hidup.

Maternal Phenylketonuria

Bagi wanita penderita PKU, penting bagi kesehatan anak-anak mer eka untuk

mempertahankan tingkat kerendahan phenylalanin sebelum dan selama kehamilan (Lee et

al 2005.). Meskipun janin mungkin hanya menjadi pembawa gen PKU, lingkungan

intrauterine dapat memiliki tingkat yang sangat tinggi dari phenylalanin, yang dapat

melewati plasenta. Hasilnya adalah bahwa anak dapat mengembangkan penyakit jantung

bawaan, retardasi pertumbuhan, microcephaly, dan keterbelakangan mental (Rouse 1997

et al.). Wanita PKU yang terkena sendiri tidak berisiko komplikasi tambahan selama

kehamilan.

Di kebanyakan negara, perempuan penderita PKU yang ingin memiliki anak

disarankan untuk menurunkan kadar phenylalanin dalam dar ah mereka sebelum mereka

menjadi hamil dan mengontrol kadar phenylalanin mereka selama kehamilan. Hal ini

dicapai dengan melakukan tes darah dan diikuti dengan diet yang ketat, umumnya

dimonitor setiap hari oleh seorang ahli diet spesialis metabolik. Ketika tingkat rendah

phenylalanin diselenggarakan selama kehamilan, tidak ada tingkat peningkatan risiko

cacat lahir dibandingkan bayi yang lahir dari ibu non-PKU (Pridjian 2007).

Daftar Pustaka

Anonim.”Phenylketonuria”, (Online), (www.newworldencyclopedia.org/entry/Phenylketonuria,

diakses 13 Maret 2011)

Anonim. “fenilketonuria”, (Online), (www.scrib.com/Akibat-gangguan-genetik, diakses 13 Maret

2011)