BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang

Neuroendokrinologi adalah studi tentang hubungan sistem regulatorik

antara sistem saraf dan endokrin. Pelepasan hormon yang berasal dari

neuroendokrin berlangsung seperti pelepasan neurotransmiter pada sel saraf,

hanya sekretnya diditribusikan melalui sirkulasi darah. Dua tempat kerja utama

dalam otak yang penting dalam regulasi fungsi reproduktif hipotalamus dan

kelenjar pituitary siklus menstruasi dikontrol oleh steroid seks dan peptida

yang diproduksi dalam folikel yang nantinya akan mengalami ovulasi.

Namun, perkembangan selama 2 dekade terakhir ini menujukkan bahwa

sekuens kejadian yang kompleks tersebut yang dikenal sebagai siklus

menstruasi dikontrol oleh steroid seks dan peptida yang diproduksi dalam

folikel yang nantinya akan mengalami ovulasi.

Hipotalamus dan pengarahannya, serta pituitari adalah penting untuk

bekerjanya keseluruhan mekanisme, tetapi fungsi endokrin yang menyebabkan

ovulasi ditimbulkan oleh umpan balik endoktrin pada pituitary anterior.

Hipotalamus memproduksi estradiol yang dapat diproduksi di otak. Estradiol

adalah salah satu dari tiga hormon yang berperan dalam membentuk esterogen

dan merupakan hormon utama dalam reproduksi wanita yang tidak hanya

diproduksi di dalam alat reproduksi wanita saja. Estradiol dapat mempengaruhi

fungsi tubuh, terutama dalam pengaturan ingatan dan berat badan.

Hipotalamus selain memproduksi estradiol juga membantu pengendalian

gonadotrophin releasing hormone (GnRH). Hormon GnRH mengatur

pertumbuhan, perkembangan seksual, dan fungsi reproduksi. GnRH merupakan

hormon tropik utama dalam regulasi fungsi sel gonadotropin sehingga

memegang peranan penting dalam sistem reproduksi disamping TRH

(Thyrotropin Releasing Factor) dan PIF (Prolactine Inhibiting Factor).

Untuk lebih memahami kaitan antara sistem saraf dan hormon yang

mempengaruhi di sistem reproduksi maka makalah ini akan membahas lebih

1

dalam neuroendokrin dalam sistem reproduksi (neuroendocrinology of

reproduction).

B. Tujuan:

1. Mengetahui neuroendokrin dalam sistem reproduksi

2. Mengetahui mekanisme kerja hipotalamus hipofisis dalam reproduksi

3. Mengetahui konsep neurohormon

4. Mengetahui sekresi prolaktin

5. Mengetahui hipotalamus dan sekresi GnRH

2

BAB II

PEMBAHASAN

A. Neuroendokrin Dalam Sistem Reproduksi

Terdapat dua tempat kerja utama dalam otak yang penting dalam regulasi

fungsi reproduktif – hipotalamus dan kelenjar pituitari. Dahulu, kelenjar

pituitari dianggap sebagai kelenjar utama. Kemudian muncullah suatu konsep

baru dimana pituitari diberi peranan lebih rendah sebagai bagian dari suatu

orkestra, dengan hipotalamus sebagai konduktornya, dan merespon kepada

pesan-pesan dari sistem saraf perifer maupun pusat dan menunjukkan

pengaruhnya dengan melalui neurotransmiter yang dikirimkan menuju pituitari

oleh jaringan vasa porta. Tanpa melihat daerah mana yang dominan, tesis

konvesionalnya adalah bahwa kompleks sistem saraf pusat-pituitari

menentukan dan mengarahkan kronologi kejadian-kejadian perkembangan

dalam ovarium yang responsif.

Suatu pemahaman menyeluruh mengenai gambaran biologi reproduktif

ini akan memberi keuntungan bagi klinisi yang menghadapi permasalahan

dalam endokrinologi ginekologis. Dengan pemahaman ini, klinisi dapat

memahami efek misterius dari stres, diet, olah raga, dan pengaruh-pengaruh

lain pada aksis pituitari-gonad. Lebih lanjut, kita akan siap untuk

mempergunakan berbagai agen farmakologis yang merupakan bagian dari

penelitian neuroendokrin. Sampai saat ini, bab ini memberikan tinjauan

berorientasi klinis mengenai status neuroendokrinologi reproduktif saat ini.

B. Sirkulasi Porta Hipotalamus Hipofisis

Sistem porta adalah susunan pembuluh darah dimana darah vena mengalir

langsung dari satu anyaman kapiler melalui pembuluh penghubung keanyaman

kapiler lain. Sistem portal hipotalamus hipofisis menjadi penghubung penting

antar otak dan sengaian besar sistem endokrin. Sistem ini berawal di dasar

hipotalamus dengan sekelompok kapiler yang menyatu membentuk pembuluh-

pembuluh porta halus, yang mengalir melalui tangkai penghubung kedalam

hipofisis anterior. Hipotalamus terletak pada dasar otak tepat diatas junction

3

nervus optikus. Untuk mempengaruhi kelenjar pituitari anterior, otak

memerlukan suatu cara untuk mengadakan transmisi atau hubungan. Arteri

hipofisialis superior membentuk suatu jaringan kapiler padat dalam eminensia

median tersebut, yang kemudian mengalami drainase kedalam vasa porta yang

menurun sepanjang batang pituitari sampai ke pituitari anterior.

Arah aliran darah dalam sirkulasi porta hipofisialis ini adalah dari otak

menuju pituitari. Bagian batang neural, yang mengganggu sirkulasi porta ini,

menyebabkan inaktivitas dan atrofi gonad, bersama dengan penurunan aktivitas

adrenal dan tiroid mencapai tingkat basal. Dengan regenerasi vasa porta, fungsi

pituitari anterior dapat dikembalikan. Karena itu, kelenjar pituitari anterior

berada dibawah pengaruh hipotalamus melalui neurohormon-neurohormon

yang dilepaskan kedalam sirkulasi porta ini.

Neuron khusus didalam hipotalamus mensintesis dan menyekresi hormon

pelepas dan hormon penghambat hipotalamus yang mengatur sekresi hormon

hipofisis anterior. Neuron ini berasal dari berbagai bagian hipotalamus dan

mengirimkan serabut sarafnya ke eminensia mediana dan tuber sinereum yaitu

suatu perluasan jaringan hipotalamus ke tangkai hipofisis. Asupan darah

tambahan disediakan oleh vasa-vasa pendek yang berasal dari pituitari

posterior yang kemudian mendapat asupan arterialnya dari arteri-arteri

hipofisialis inferior.

4

C. Neuroendokrin Reproduksi (Hipotalamus dan GnRH /gonadotropin

releasing hormon)

Hipotalamus adalah bagian dari diencephalon pada dasar otak yang

membentuk lantai ventrikel III dan sebagian dinding lateralnya. Bagian dalam

hipotalamus merupakan sel neural peptidergik yang mensekresi releasing

hormone dan inhibiting hormone. GnRH merupakan salah satu hormon yang

dikeluarkan oleh hipotalamus yang dapat merangsang pengeluaran hormon

gonadotropin yaitu FSH dan LH dari hipofisis anterior. FSH dan LH

merangsang ovarium pada wanita dan testis pada pria dan mempengaruhi

fungsi reproduksi.

Sel-sel yang memproduksi GnRH berasal dari area olfaktoria, melalui

migrasi selama embriogenesis, sel-sel bergerak ke nervus kranialis yang

menghubungkan hidung dan otak bagian depan menuju lokasi utamanya yaitu

nukleus arkuata hipotalamus dimana dapat ditemukan 1000-3000 sel-sel yang

memproduksi GnRH. Neuron khusus didalam hipotalamus mensintesis dan

menyekresi hormon pelepas dan hormon penghambat hipotalamus yang

mengatur sekresi hormon hipofisis anterior. Neuron ini berasal dari berbagai

bagian hipotalamus dan mengirimkan serabut sarafnya ke eminensia mediana

dan tuber sinereum yaitu suatu perluasan jaringan hipotalamus ke tangkai

hipofisis.

Hormon yang dihasilkan oleh hipotalamus adalah :

Growth Hormone-Releasing Hormone (GHRH) berfungsi meningkatkan

sekresi Growth Hormone (GH) atau hormon pertumbuhan dari kelenjar

pituitari anterior.

Growth Hormone-Inhibiting Hormone (GHIH) atau disebut juga

somatostatin adalah hormon yang menghambat sekresi hormon

pertumbuhan (Growth Hormone) dari kelenjar pituitari anterior.

Thyroid-releasing hormone (TRH) berfungsi untuk merangsang sekresi

TSH (Thyroid-stimulating hormone)

Corticotropin-releasing hormone (CRH) berfungsi merangsang sekresi

hormon ardenokortikotropik (ACTH)

5

Gonadotropin-releasing hormone (GnRH) berfungsi merangsang sekresi

LH (Luteinizing Hormone) dan FSH (Follicle-stimulating hormone).

Prolactin-releasing hormone (PRH) merangsang sekresi prolaktin

Prolactin-inhibiting hormone (PIH) menghambat sekresi prolaktin.

D. Kelenjar Hipofise

Hipofise merupakan kelenjar endokrin yang mempunyai kemampuan

untuk mempengaruhi kelenjar-kelenjar endokrin yang lain dengan perantaraan

hormon-hormon yang dihasilkannya.

Terdiri atas 2 bagian yaitu :

1. Neurohipofisis (pituitari posterior) mensekresikan hormon antidiuretik dan

hormon oksitosin

2. Adenohipofisis (hipofise anterior)

Hormon yang disekresikan dari hipofisis anterior ini disebut tropik.

Hormon yang mempengaruhi sekresi hormon dari kelenjar endokrin lain.

Hormon tersebut yaitu :

• Hormon pertumbuhan (growth hormone, GH, somatotropin),

hormone primer yang bertanggung jawab mengatur pertumbuhan tubuh

keseluruhan, juga penting dalam metabolisme intermediate.

• Thyroid-stimulating hormone (TSH, tiritropin) merangsang sekresi

hormone tiroid dan pertumbuhan kelenjar tiroid.

• Hormon adrenokortikotropik (adrenocorticotropic hormone,

ACTH, adrenokortikotropin) merangsang sekresi kortisol oleh korteks

adrenal dan mendorong pertumbuhan korteks adrenal.

• Follicle-stimulating hormone (FSH) memiliki fungsi berbeda pada

wanita dan pria.

• Luteinizing hormone (LH) juga berfungsi berbeda pada wanita dan

pria.

• Prolaktin (PRL) meningkatkan perkembangan payudara dan

produksi susu pada wanita. Fungsinya pada pria belum jelas, meskipun

bukti menunjukkan bahwa hormon ini mungkin merangsang produksi

reseptor LH di testis.

6

E. Mekanisme Kerja Hipotalamus Hipofisis Dalam Reproduksi

1. Pengontrolan aktivitas kelenjar hipofisis sebagian besar dilakukan oleh

hipotalamus dengan suatu modulasi langsung yanng sangat penting melalui

mekanisme umpan balik.

2. Nukleus hipotalamus yang berhubungan dengan proses reproduksi antara

lain adalah nukleus supraoptik, paraventrikular, arkuata, ventromedial dan

suprakiasma

3. Beberapa sinyal saraf instriksik yang berhubungan dengan sistem

reproduksi dibentuk di hipotalamus. Sinyal ini berasal dari suatu generator

denyut (pulse generator) untuk GnRH (gonadotropin releasing hormon) dan

dari hormon dopaminergik yang proyeksinya menuju eminensia mediana

hipotalamus.

4. Sinyal neuroendokrin yang dibentuk dalam hipotalamus diperantarai oleh

faktor pelepas peptida yang berjalan sepanjang sistem portal hipotalamus-

hipofisis ke tempat kerja mereka di kelenjar hipofisis

5. Kemampuan reproduksi bergantung pada hubungan antara hipotalamus,

hipofisis anterior, organ reproduksi dan sel sasaran hormon seks.

6. Hubungan ini menggunakan banyak mekanisme regulatorik yang digunakan

oleh sistem tubuh lain untuk mempertahankan homeostatis misalnya kontrol

umpan balik negatif.

F. Konsep Neurohormon

Sejumlah besar bukti menunjukkan bahwa pengaruh hipotalamus pada

pituitari dicapai melalui bahan-bahan yang disekresikan dalam sel-sel dari

hipotalamus dan dikirimkan ke pituitari oleh sistem vasa porta. Memang,

proliferasi sel dan ekspresi gen pituitari dikontrol oleh peptida-peptida

hipotalamik dan reseptornya, ada sesuatu yang sangat khusus mengenai darah

yang mendrainase hipotalamus basal. Sebuah perkecualian terhadap pola

umum pengaruh positif ini adalah kontrol sekresi prolaktin.

7

Sekresi dan transplantasi batang pituitari menyebabkan pelepasan

prolaktin dari pituitari anterior, ini mengimplikasikan kontrol inhibitorik

negatif oleh hipotalamus. Lebih lanjut, kultur jaringan pituitari anterior

melepaskan prolaktin pada tidak adanya jaringan hipotalamus atau ekstraknya.

Agen-agen neuroendokrin yang berasal dari dalam hipotalamus memiliki

efek stimulatorik positif pada hormon pertumbuhan, thyroid- stimulating

hormone (TSH), hormon adrenokortikotropin (ACTH), maupun gonadotropin,

dan merupakan neurohormon-neurohormon individual dari hipotalamus.

Neurohormon yang mengontrol gonadotropin disebut gonadotropin-releasing

hormone (GnRH).

Neurohormon yang mengontrol prolaktin disebut prolactin-inhibiting

hormone dan berupa dopamin. Corticotropin-Releasing Hormone (CRH)

manusia adalah suatu peptida asam amino 41 yang merupakan regulator utama

sekresi ACTH, dan yang juga mengaktivasi sistem saraf simpatis. Seperti yang

akan kita lihat, CRH dapat menekan sekresi gonadotropin, suatu aksi yang

sebagian dimediasi oleh inhibisi GnRH oleh endorfin. Disamping efeknya pada

pituitari, efek perilaku dalam otak telah dijumpai untuk beberapa diantara

hormon-hormon pelepas tersebut.

Thyrotropin-releasing hormone (TRH) mengantagonisasi kerja sedatif dari

sejumlah obat dan juga memiliki efek antidepresan direk pada manusia.

Awalnya, diyakini bahwa ada dua hormon pelepas yang berbeda, satu untuk

follicle-stimulating hormone (FSH) dan untuk hormon luteinisasi (LH). Saat ini

telah diterima bahwa terdapat satu neurohormon (GnRH) untuk kedua

gonadotropin. GnRH adalah peptida kecil dengan 10 asam amino dengan

sejumlah variasi dalam sekuens asam amino diantara berbagai mamalia.

Sekarang telah jelas bahwa GnRH memiliki fungsi autokrin-parakrin

diseluruh tubuh. GnRH terdapat jaringan neural maupun jaringan nonneural,

dan reseptor terdapat dalam banyak jaringan ekstrapituitari (misalnya folikel

ovarium dan plasenta). Walaupun GnRH pada semua mamalia adalah identik,

terdapat bentuk-bentuk non-mamalia lain, menunjukkan bahwa molekul GnRH

telah ada setidaknya selama 500 juta tahun.

8

Sebuah analisis mengenai evolusi GnRH menunjukkan 3 bentuk mayor:

GnRH yang terlokalisir pada hipotalamus (GnRH-I), terbentuk pada inti

pertengahan otak dan diluar otak (GnRH-II), dan terbentuk pada sejumlah

spesies ikan (GnRH-III), dan karenanya menunjukkan gambaran dari berbagai

bentuk GnRH sebelum munculnya vertebra.

Mungkin anggapan bahwa pituitari adalah kelenjar utama tidak boleh

dilupakan. Walaupun pituitari diatur oleh input dari daerah-daerah lain,

fungsinya penting untuk mempertahankan kehidupan. Perkembangan dan

aktivitas pituitari berada dibawah kontrol hipotalamus (dengan input dari

daerah-daerah sistem saraf pusat lainnya), dan respon pituitari diatur dengan

baik oleh pesan-pesan hormonal dari jaringan yang menjadi target hormon-

hormon trofik pituitari. Disamping itu, pituitari memiliki sistem autokrin-

parakrinnya sendiri untuk perbaikan dan supresi pertumbuhan dan fungsi.

Tetapi kelenjar pituitari merupakan fokus untuk semua aktivitas ini, dan peran

koordinasi sentral ini penting untuk kehidupan normal.

G. Sekresi Prolaktin

Ekspresi gen prolaktin terjadi dalam laktotrof dari kelenjar pituitari

anterior, dalam endometrium yang mengalami desidualisasi, dan dalam

miometrium. Prolaktin yang disekresikan dalam berbagai tempat ini bersifat

identik, tetapi terdapat perbedaan dalam mRNA yang menunjukkan perbedaan

dalam regulasi gen prolaktin. Transkripsi gen prolaktin diatur oleh suatu faktor

transkripsi (sebuah protein yang disebut Pit-1) yang berikatan dengan regio

promoter 5’ dan yang juga diperlukan untuk sekresi hormon pertumbuhan dan

TSH. Disamping itu, transkripsi gen prolaktin diatur oleh interaksi estrogen

dan reseptor-reseptor glukokortioid dengan sekuens 5’ flanking.

Fungsi utama prolaktin pada mamalia adalah laktogenesis, mungkin

berperan dalam supresi seksualitas segera setelah bangkitnya nafsu seksual dan

orgasme. Ekspresi gen prolaktin diregulasi lebih lanjut oleh faktor-faktor

spesies-spesifik lain. Transkripsi gen prolaktin dirangsang oleh estrogen dan

dimediasi oleh reseptor estrogen yang berikatan dengan elemen-elemen

estrogen-responsif.

9

Beberapa faktor menunjukkan efek stimulatorik pada sekresi prolaktin

(faktor-faktor pelepas prolaktin), terutama TRH, peptida usus vasoaktif (VIP),

epidermal growth factor, dan mungkin GnRH. Faktor- faktor ini saling

berinteraksi, mempengaruhi responsivitas umum laktotrof. Namun,

homeostasis prolaktin diregulasi terutama oleh prolaktin sendiri, dengan umpan

balik pada neuron-neuron pelepas dopamin. Mekanisme dopaminergik ini

sangat dipengaruhi oleh estrogen, baik secara langsung maupun melalui

neurotransmiter.

Sekresi prolaktin dapat dipahami dengan memandang dopamin yang

diterima melalui sistem porta sebagai hal yang bertanggung-jawab untuk

terjadinya inhibisi tonik, dan sistem dopaminergik dirangsang oleh prolaktin

(menurunkan sekresi) dan dihambat oleh estrogen (meningkatkan sekresi).

Pengaruh-pengaruh modulasi meliputi aktivitas inhibitorik opioid endogen dan

stimulasi oleh berbagai substansi, termasuk serotonin dan neuropeptida Y.

H. Hipotalamus Dan Sekresi GnRH

1. Hipotalamus

Hipotalamus adalah bagian dari diensefalon yang terletak pada dasar

otak yang membentuk lantai dan sebagian dari dinding lateral ventrikel

ketiga. Dalam hipotalamus terdapat sel-sel neural peptidergik yang

mensekresi hormon-hormon pelepas dan penghambat. Sel-sel ini memiliki

karakteristik neuron maupun sel-sel kelenjar endokrin. Sel-sel ini memberi

respon kepada sinyal-sinyal dalam aliran darah, maupun kepada

neurotransmiter dalam otak dalam suatu proses yang dikenal sebagai

neurosekresi. Dalam neurosekresi, suatu neurohormon atau neurotransmiter

disintesis pada ribosom dalam sitoplasma neuron, dikirimkan kedalam

sebuah granula dalam aparatus Golgi, dan kemudian oleh aliran akson aktif

dikirim ke ujung akhir neuron untuk disekresikan kedalam pembuluh darah

atau melewati sinaps.

Neuron GnRH terdapat dalam jaringan yang kompleks dan saling

berhubungan satu sama lain dan dengan banyak neuron lain. Pengaturan

fisik ini memungkinkan interaksi ganda dengan neurotransmiter, hormon,

dan growth factor untuk memodulasi pelepasan GnRH. Pengiriman GnRH

10

menuju sirkulasi porta dilakukan melalui jalur aksonal, yaitu traktus GnRH

tuberoinfundibuler.

2. Sekresi GnRH

Waktu paruh GnRH hanya 2-4 menit. Karena degradasi cepat ini,

dikombinasi dengan banyaknya dilusi pada saat masuk kedalam sirkulasi

perifer, jumlah GnRH yang aktif secara biologis tidak dapat lepas dari

sistem porta. Karena itu, kontrol siklus reproduktif bergantung pada

pelepasan GnRH secara konstan. Sebaliknya, fungsi ini bergantung pada

interaksi kompleks dan terkoordinasi antara hormon pelepas ini,

neurohormon-neurohormon lain, gonadotropin pituitari, dan steroid gonad.

Interaksi antara substansi-substansi ini diatur oleh efek umpan balik, baik

stimulatorik positif maupun inhibitorik negatif.

Loop umpan balik panjang mengacu pada efek umpan balik dari kadar

hormon kelenjar target dalam sirkulasi, dan ini terjadi dalam hipotalamus

maupun pituitari. Loop umpan balik pendek menunjukkan umpan balik

negatif dari hormon pituitari pada sekresinya sendiri, mungkin melalui efek

inhibitorik pada hormon- hormon pelepas dalam hipotalamus.

Umpan balik ultrapendek mengacu pada inhibisi oleh hormon-hormon

pelepas terhadap sintesisnya sendiri. Sinyal-sinyal ini maupun sinyal-sinyal

dari pusat- pusat yang lebih tinggi dalam sistem saraf pusat dapat

memodifikasi sekresi GnRH melalui sekelompok neurotransmiter, terutama

dopamin, norepinefrin, dan endofrin dan juga serotonin dan melatonin.

Dopamin dan norepinefrin disintesis dalam akhiran-akhiran saraf melalui

dekarboksilasi dihidrofenilalanin (DOPA), yang kemudian disintesis oleh

hidroksilasi tirosin. Dopamin adalah prekursor intermediet dari norepinefrin

dan epinefrin, tetapi dopamin sendiri berfungsi sebagai neurotran smitter

kunci dalam hipotalamus dan pituitari. Suatu konsep yang paling

bermanfaat adalah untuk melihat inti arkuata sebagai pusat aksi, dengan

melepaskan GnRH kedalam sirkulasi porta secara pulsatil.

Seperti GnRH, gonadotropin juga disekresikan secara pulsatil, dan

memang, pola pulsatil dari pelepasan gonadotropin mencerminkan pola

pulsatil GnRH. Sekresi GnRH dan gonadotropin selalu bersifat pulsatil,

11

tetapi perbaikan pola pulsatil dari sekresi gonadotropin terjadi sesaat

sebelum pubertas disertai dengan peningkatan LH pada malam hari. setelah

pubertas, perbaikan sekresi pulsatil dipertahankan selama masa 24 jam,

tetapi amplitudo dan sekresinyabervariasi. Pada pubertas, aktivitas arkuata

dimulai dengan pelepasan GnRH berfrekuensi rendah dan berlanjut melalui

suatu siklus percepatan frekuensi, yang ditandai oleh pasase dari inaktivitas

relatif, menjadi aktivasi nokturnal, menjadi pola dewasa penuh. Perubahan

progresif dalam FSH dan LH mencerminkan aktivasi sekresi pulsatil GnRH.

Pelepasan steroid ovarium juga bersifat pulsatil, berkoordinasi dengan

pulsasi LH, stimulator utama steroidogenesis dalam ovarium. penggunaan

FSH untuk tujuan ini). Karakteristik pulsasi LH (dan mungkin juga

karakteristik pulsasi GnRH) selama siklus menstruasi adalah sebagai

berikut:

Amplitudo Rata-rata Pulsasi LH:

Fase folikuler awal 6,5 IU/L.

Pertengahan fase folikuler 5,0 IU/L

Fase folikuler lanjut 7,2 IU/L

Fase luteal awal 15,0 IU/L

Pertengahan fase luteal 12,2 IU/L

Fase luteal lanjut 8,0 IU/L

Frekuensi Rata-rata Pulsasi LH:

Fase folikuler awal 90 menit.

Fase folikuler lanjut 60-70 menit.

Fase luteal awal 100 menit.

Fase luteal lanjut 200 menit.

Sekresi pulsatil lebih sering terjadi selama fase folikuler tetapi

amplitudonya lebih rendah dibandingkan dengan fase luteal. Melambatnya

frekuensi pulsasi GnRH pada fase luteal lanjut merupakan suatu perubahan

yang penting, yang mendorong sintesis dan sekresi FSH dan karena itu,

memungkinkan peningkatan FSH yang penting untuk siklus berikutnya.

Harus ditekankan bahwa angka-angka ini bukan tidak dapat berubah.

12

Terdapat variabilitas yang cukup besar antar dan intra individu, dan

terdapat kisaran normal yang luas. Walaupun terdapat kerugian karena

waktu paruhnya yang panjang, telah dipastikan bahwa sekresi FSH

berkorelasi dengan sekresi LH. Perubahan dalam amplitudo relatif kecil;

karena itu, meningkat dan menurunnya kadar gonadotropin dalam sirkulasi

kebanyakan dipengaruhi oleh perubahan frekuensi pulsasi. Selama transisi

fase luteal-folikuler, frekuensi pulsasi meningkat kurang lebih 4-5 kali lipat.

Gonadotropin oleh pituitari anterior, karenanya efek ini dimediasi

melalui pelepasan GnRH dalam hipotalamus. Dopamin langsung

disekresikan kedalam darah porta, sehingga akan berperilaku seperti

neurohormon. Karena itu, dopamin dapat langsung menekan aktivitas

GnRH arkuata dan juga dapat dikirim melalui sistem porta untuk secara

langsung dan spesifik menekan sekresi prolaktin oleh pituitari. Jalur

dopamin tuberoinfundibuler hiporalamikus bukanlah satu- satunya jalur

dopamine dalam SSP, dan jalur ini hanyalah satu dari dua jalur dopamin

utama dalam hipotalamus. Tetapi jalur inilah yang langsung berperan dalam

reulasi sekresi prolaktin. Disamping itu, prolaktin yang dikirim ke lobus

intermediet pituitari menekan pelepasan melanocyte-stimulating hormone

Traktus Norepinefrin.

Kebanyakan badan sel yang mensintesis norepinefrin terletak dalam

mesensefalon dan batang otak bagian bawah. Sel-sel ini juga mensintesis

serotonin. Akson-akson untuk transpor amin naik kedalam jaringan

forebrain medial untuk berakhir dalam berbagai struktur otak termasuk

hipotalamus. Konsep yang ada saat ini adalah bahwa katekolamin biogenik

memodulasi pelepasn pulsatil GnRH. Norepinefrin dianggap memiliki efek

stimulatorik pada GnRH, sedangkan dopamin dan serotonin memiliki efek

inhibitorik. Untuk memahami permasalahan klinis, paling baik adalah

memandang dopamin sebagai inhibitor GnRH dan prolaktin. Namun, masih

sedikit yang diketahui mengenai peranan serotonin.

Kemungkinan kerja katekolamin adalah dengan mempengaruhi

frekuensi (dan mungkin amplitudo) pelepasan GnRH. Karena itu, faktor-

faktor farmakologis atau fisiologis yang mempengaruhi fungsi pituitari

13

mungkin mempengaruhi pituitary dengan mengubah sintesis atau

metabolisme katekolamin dan, karenanya, mengubah juga pelepasan GnRH

secara pulsatil.

B. Neuropeptida Y.

Sekresi dan ekspresi gen neuropeptida Y dalam neuron-neuron hipotalamus

diatur oleh steroid gonad. Neuropeptida Y merangsang pelepasan GnRH secara

pulsatil dan dalam pituitari akan mempotensiasi respon gonadotropin terhadap

GnRH. Karenanya, neuropeptida Y dapat memfasilitasi sekresi pulsatil GnRH

dan gonadotropin. Pada tidak adanya estrogen, neuropeptida Y menghambat

sekresi gonadotropin. Karena kekurangan nutrisi dikaitkan dengan peningkatan

neuropeptida dan peningkatan jumlah neuropeptida Y pernah dijumpai dalam

cairan serebrospinal wanita-wanita dengan anoreksia dan bulimia nervosa,

neuropeptida Y dipandang sebagai setidaknya suatu rantai penghubung antara

nutrisi dan fungsi reproduktif. Gen untuk subunit α dari gonadotropin

diekspresikan dalam pituitari maupun plasenta. Subunit β untuk human

chorionic gonadotropin (hCG) diekspresikan dalam plasenta tetapi hanya

diekspresikan secara minimal (dan dengan perubahan dalam strukturnya)

dalam pituitari, sedangkan subunit β LH, seperti yang diharapkan,

diekspresikan dalam pituitari tetapi tidak banyak diekspresikan dalam plasenta.

Reseptor-reseptor GnRH diatur oleh banyak agen, termasuk GnRH itu

sendiri, inhibin, aktivin, dan steroid seks. Penurunan respon gonadotropin

terhadap terus berlanjutnya stimulasi GnRH berlebihan dan berkepanjangan

tidak disebabkan oleh hilangnya reseptor-reseptor GnRH saja tetapi juga

meliputi desensitisasi dan uncoupling reseptor. Sintesis gonadotropin terjadi

pada retikulum endoplasma yang kasar. Hormon ini dikirim kedalam granula-

garanula sekretorik oleh sisterna Golgi dari aparat Golgi dan kemudian

disimpan sebagai granula- granula sekretorik. Sekresi memerlukan migrasi

(aktivasi) granula-garanula sekretorik matur menuju membran sel dimana

perubahan permeabilitas membran menyebabkan penonjolan granula-garanula

sekretorik sebagai respon terhadap GnRH. Langkah pembatasan kadar

14

gonadotropin dalam sintesis gonadotropin adalah ketersediaan subunit beta

dimana ketersediaan ini bergantung pada GnRH.

Pengikatan GnRH pada reseptornya dalam pituitari mengaktivasi berbagai

messenger dan respon. Hal yang segera terjadi adalah pelepasan sekretorik

gonadotropin, sedangkan respon lambat mengadakan persiapan untuk

pelepasan sekretorik berikutnya. Salah satu dari respon lambat ini adalah kerja

GnRH mematangkan diri sendiri yang menyebabkan timbulnya respon yang

lebih besar terhadap pulsasi GnRH selanjutnya karena suatu seri kejadian

biokimiawi dan biofisik intraseluler kompleks.

Kerja mematangkan diri sendiri ini penting untuk mencapai peningkatan

tinggi pada pertengahan siklus; ini memerlukan paparan estrogen, dan dapat

diperbaiki oleh progesteron. Kerja progesteron yang penting ini bergantung

pada paparan estrogen (untuk meningkatkan jumlah reseptor progesteron) dan

aktivasi reseptor progesteron oleh fosforilasi yang dirangsang oleh GnRH.

Kerja yang terakhir ini merupakan contoh komunikasi silang antara peptida dan

reseptor hormon steroid. Lima tipe sel sekretorik yang berbeda terdapat

bersama-sama dalam kelenjar pituitari anterior: gonadotrop, laktotrop, tirotrop,

somatotrop, dan kortikotrop. Interaksi autokrin dan parakrin berkombinasi

untuk menyebabkan kontrol yang lebih kompleks terhadap sekresi pituitari

daripada sekedar reaksi terhadap faktor-faktor pelepas dari hipotalamus dan

modulasi oleh sinyal-sinyal umpan balik.

Sistem GnRH merupakan mekanisme primer, peptida-peptida hipotalamus

lain dapat mempengaruhi sekresi GnRH. Peptida dapat berinteraksi dengan

GnRH pada pituitari; peptida dapat dikirim ke kelenjar pituitari dimana peptida

tersebut akan langsung mempengaruhi gonadotropin (misalnya oksitosin, CRF,

dan neuropeptida Y) atau secara tidak langsung memiliki efek pada sekresi

FSH dan LH dengan merangsang pelepasan subsansi-substansi aktif dalam

pituitari (misalnya glalanin, interleukin) dan aktivitas autokrin-parakrin

melibatkan peptida- peptida yang disintesis oleh sel-sel pituitari.

C. Sistem Autokrin-Parakrin Intrapituitari

Sitokin dan growth factor intrapituitari menyediakan suatu sistem autokrin-

parakrin untuk mengatur perkembangan dan replikasi sel pituitari maupun

15

sintesis dan sekresi hormon pituitari. Seperti pada kebanyakan jaringan,

interaksi antar substansi-substansi ini merupakan sesuatu yang kompleks, tetapi

mekanisme aktivin-inhibin perlu mendapat perhatian khusus.

D. Aktivin, Inhibin, Dan Folistatin

Aktivin dan inhibin adalah anggota-anggota peptida dari keluarga

transforming growth factor-β. Inhibin terdiri dari dua peptida yang berbeda

(dikenal sebagai subunit α dan β) yang dikaitkan oleh ikatan disulfida.

Karena itu,terdapat tiga subunit untuk inhibin: alfa, beta-A, dan beta-B.

Tiap subunit adalah produk dari RNA messenger yang berbeda; karena itu,

masing-masing subunit merupakan derivat dari molekul prekursornya masing-

masing yang berukuran besar. Inhibin disekresikan oleh sel-sel granulosa,

tetapi RNA messenger untuk rantai alfa dan beta juga telah dijumpai dalam

gonadotrop pituitari. Inhibin secara selektif menghambat sekresi FSH namun

tidak menghambat sekresi LH. Sel-sel yang aktif mensintesis LH akan

merespon kepada inhibin dengan meningkatkan jumlah reseptor GnRH, sel-sel

FSH dominan akan ditekan oleh inhibin. Inhibin memiliki efek kecil atau

bahkan tidak memiliki efek pada produksi hormon pertumbuhan, ACTH, dan

prolaktin.

Aktivin, juga berasal dari sel-sel granulosa, tetapi juga terdapat dalam

gonadotrop pituitari, mengandung dua subunit yang identik dengan subunit

beta A dan B inhibin. Aktivin memperbaiki sekresi FSH dan menghambat

respon prolaktin, ACTH, dan hormon pertumbuhan. Aktivin meningkatkan

respon pituitari terhadap GnRH dengan memperbaiki pembentukan reseptor

GnRH. Efek aktivin dapat diblokade oleh inhibin dan folistatin. Berlawanan

dengan peranan utama inhibin dalam menekan sekresi FSH, aktivin memiliki

berbagai aktivitas, yang melibatkan tulang, neuron, penyembuhan luka, dan

fungsi autokrin-parakrin pada banyak organ.

Folistatin adalah suatu peptida yang disekresi oleh berbagai sel pituitari,

termasuk gonadotrop. Peptida ini juga telah disebut sebagai protein penekan

FSH karena kerja utamanya: inhibisi sintesis dan sekresi FSH serta respon FSH

16

terhadap GnRH. Ringkasnya, GnRH merangsang sintesis dan sekresi

gonadotropin maupun aktivin, inhibin, dan folistatin. Aktivin memperbaiki

aktivitas GnRH sedangkan folistatin menekan aktivitas GnRH.

Dalam plasenta dan medulla adrenalis, pemrosesan POMC menghasilkan

peptida-peptida yang menyerupai α -MSH dan peptida-peptida β -endorfin. Β -

Endorfin juga pernah terdeteksi dalam ovarium dan testis. Dalam otak, produk

utamanya adalah opiat, dengan sedikit ACTH. Dalam hipotalamus produk

utamannya adalah β -endorfin dan α –MSH pada daerah inti arkuata dan inti

ventromedial. β-Endorfin mempengaruhi berbagai fungsi hipotalamus,

termasuk regulasi reproduksi, suhu.

Peptida Opioid dan Siklus Menstruasi Tonus opioid merupakan bagian

penting dari fungsi dan sifat siklik menstruasi. Walaupun estradiol saja sudah

meningkatkan sekresi endorfin, kadar tertinggi endorfin terjadi pada terapi

sekuensial menggunakan estradiol dan progesteron (pada monyet-monyet yang

telah menjalani ovariektomi). Karena itu, kadar endorfin endogen mengalami

peningkatan selama siklus dari kadar nadir selama menstruasi sampai kadar

tertinggi selama fase luteal. Karenanya, sifat siklik normal memerlukan

periode sekuensial aktivitas opioid hipotalamus yang tinggi (fase luteal) dan

rendah (selamamenstruasi).

Penurunan frekuensi pulsasi LH dikaitkan dengan peningkatan pelepasan

endorfin. Nalokson meningkatkan frekuensi maupun amplitudo pulsasi LH.

Karenanya, opioid endogen menghambat sekresi gonadotropin dengan

menekan pelepasan GnRH oleh hipotalamus.

Opiat tidak memiliki efek pada respon pituitari terhadap GnRH. Steroid

dari gonad memodifikasi aktivitas opioid endogen, dan umpan balik negatif

dari steroid pada gonadotropin tampaknya dimediasi oleh opiat endogen.

Karena berfluktuasinya kadar opiat endogen dalam siklus menstruasi berkaitan

dengan perubahan kadar estradiol dan progesteron, maka menarik untuk

menganggap bahwa steroid seks secara langsung merangsang aktivitas reseptor

opioid endogen. Tidak ada efek opioid pada kadar gonadotropin

postmenopause atau yang telah menjalani ooforektomisasi, dan respon

terhadap opiat dapat dikembalikan dengan pemberian estrogen, progesteron,

17

atau keduanya. Baik estrogen maupun progesteron saja dapat meningkatkan

opiat endogen, tetapi estrogen memperbaiki kerja progesteron, hal ini dapat

menjelaskan supresi maksimal terhadap GnRH dan frekuensi pulsasi

gonadotropin selama fase luteal, bukti umum menunjukkan bahwa opiat

endogen memiliki pengaruh inhibitorik pada sekresi GnRH.

Umpan balik negatif dari progesteron pada sekresi GnRH (mekanisme

utama untuk inhibisi ovulasi yang dikaitkan dengan kontrasepsi progestin) jelas

sebagian dimediasi oleh opiat endogen namun juga dimediasi oleh mekanisme

neural lain yang belum diketahui. Tonus inhibitorik opiat endogen akan

berkurang pada saat terjadinya peningkatan ovulatorik, sehingga

memungkinkan dihentikannya supresi. Ini mungkin merupakan respon

terhadap estrogen, secara spesifik terhadap penurunan pengikatan reseptor

opioid dan pelepasan opioid yang diinduksi oleh estrogen.

E. Otak Dan Ovulasi

Studi-studi klasik dalam berbagai rodent menunjukkan adanya pusat

umpan balik dalam hipotalamus yang memberi respon kepada steroid dengan

pelepasan GnRH. Pelepasan GnRH adalah akibat dari hubungan kompleks

namun terkoordinasi antara neurohormon, gonadotropin pituitari, dan steroid

gonad yang ditunjukkan oleh istilah umpan balik positif dan negatif. Kadar

FSH dianggap sangat diregulasi oleh hubungan umpan balik inhibitorik negatif

dengan estradiol. Untuk LH, baik hubungan umpan balik inhibitorik negatif

dengan estradiol maupun umpan balik stimulatorik positif dengan tingginya

kadar estradiol telah dibuktikan.

Pusat-pusat umpan balik terletak dalam hipotalamus dan disebut sebagai

pusat tonik dan siklik. Pusat tonik mengatur kadar basal harian gonadotropin

dan responsif terhadap efek umpan balik negatif steroid. Pusat siklik pada otak

wanita bertanggung-jawab untuk peningkatan gonadotropin pada pertengahan

siklus, suatu respon yang dimediasi oleh umpan balik positif estrogen. Secara

spesifik, peningkatan gonadotropin pada pertengahan siklus dianggap

disebabkan oleh berlebihannya GnRH sebagai respon kepada kerja umpan

balik positif estradiol pada pusat sikluk hipotalamus.

18

Konsep klasik ini tidak tepat. Masalahnya adalah bahwa konsep ini

secara tidak akurat menggambarkan kejadian pada rodent, tetapi

mekanismenya pada primata berbeda. Pada primata, “pusat” peningkatan

gonadotropin pada pertengahan siklus bergeser dari hipotalamus ke pituitari.

Percobaan-percobaan pada monyet menunjukkan bahwa GnRH, yang berasal

dari hipotalamus, memgang peranan permisif dan suportif. Sekresi pulsatilnya

merupakan syarat penting bagi fungsi pituitari normal, tetapi respon umpan

balik yang mengatur kadar gonadotropin dikontrol oleh umpan balik steroid

ovarium pada sel-sel pituitari anterior.

Pemberian GnRH secara pulsatil melalui pompa intravena

mengembalikan sekresi LH. Pemberian estradiol kemudian dapat menyebabkan

respon umpan balik negatif dan positif, suatu mekanisme kerja yang jelas harus

langsung terjadi pada pituitari anterior karena hipotalamus tidak ada dan GnRH

diberikan dalam frekuensi dan dosis yang tetap dan tidak berubah. Pemberian

GnRH intravena sebagai bolus menyebabkan peningkatan kadar LH dan FSH

dalam darah dalam waktu 5 menit, mencapai puncak dalam waktu sekitar 20-

30 menit untuk LH dan 45 menit untuk FSH.

Kadar LH dan FSH kembali pada kadar praterapi setelah beberapa jam.

Jika diberikan melalui infus konstan pada dosis submaksimal, pertama-tama

terjadi peningkatan cepat dan mencapai pucak dalam waktu 30 menit, diikuti

oleh pendataran atau penurunan antara 45 dan 90 menit, dan kemudian terjadi

peningkatan kedua yang dapat dipertahankan setelah 225-240 menit. Respon

bifasik ini menunjukkan adanya dua pool fungsional dari gonadotropin

pituitari.

Pool yang siap dilepaskan (sekresi) menimbulkan respon awal, dan

respon yang lebih lambat bergantung pada pool simpanan gonadotropin yang

kedua. Terdapat tiga kerja positif utama GnRH pada elaborasi gonadotropin:

1. Sintesis dan penyimpanan ( pool penyimpanan) gonadotropin.

2. Aktivasi – pergerakan gonadotropin dari pool penyimpanan ke pool yang

siap untuk sekresi langsung, mekanisme kerja pematangan diri sendiri.

3. Pelepasan segera (sekresi langsung) gonadotropin.

19

Sekresi, sintesis, dan penyimpanan mengalami perubahan selama siklus.

Pada awal siklus, saat kadar estrogen rendah, baik kadar sekresi maupun

penyimpanan juga rendah. Dengan meningkatnya kadar estradiol, terjadi

peningkatan dalam penyimpanan, disertai dengan sedikit perubahan pada

sekresi. Karena itu, pada fase folikuler awal, estrogen memiliki efek positif

pada respon sintesis dan penyimpanan, sehingga menciptakan asupan

gonadotropin yang memenuhi syarat untuk terjadinya peningkatan pada

pertengahansiklus.

Pelepasan gonadotropin yang prematur dicegah dengan kerja negatif

(inhibitorik) estradiol pada respon sekretorik pituitari terhadap GnRH. Semakin

mendekati pertengahan siklus, respon selanjutnya terhadap GnRH lebih besar

daripada respon awal, menunjukkan bahwa tiap respon tidak hanya

menginduksi pelepasan gonadotropin tetapi juga mengaktivasi pool

penyimpanan untuk respon berikutnya. Kerja sensitisasi atau pematangan oleh

GnRH ini juga melibatkan peningkatan jumlah reseptornya sendiri dan

memerluan adanya estrogen. Estrogen sendiri mampu meningkatkan jumlah

reseptor GnRH. Peningkatan estrogen pada pertengahan siklus mempersiapkan

gonadotrop untuk merespon lebih lanjut terhadap GnRH.

Peningkatan LH pada masa ovulatorik diyakini merupakan respon

terhadap kerja umpan balik positif estradiol pada pituitari anterior. Jika kadar

estradiol dalam sirkulasi mencapai konsentrasi kriitis dan konsentrasi ini

dipertahankan selama jangka waktu kritis, kerja inhibitorik pada sekresi LH

akan berubah menjadi kerja stimulatorik. Mekanisme kerja steroid ini tidak

diketahui pasti, tetapi bukti eksperimental menunjukkan bahwa kerja umpan

balik positif melibatkan banyak mekanisme, termasuk peningkatan konsentrasi

reseptor GnRH dan peningkatan sensitivitas pituitari terhadap GnRH.

Umpan balik negatif reseptor estrogen bekerja melalui sistem-sistem

yang berbeda pada tingkat pituitari, inhibisi sekresi FSH oleh estrogen

dikaitkan dengan penurunan ekspresi aktivin oleh pituitari. Disamping itu,

estradiol secara langsung menghambat gen subunit beta FSH dengan

mempengaruhi protein korepreson (protein adapter) untuk berikatan dengan

gen dan menekan transkripsi. Peningkatan pada pertengahan siklus harus

20

terjadi pada waktu yang tepat dalam siklus untuk menyebabkan ovulasi folikel

matur yang telah siap.

Adanya GnRH jelas perlu; pemberian antagnois GnRH pada wanita-

wanita pada pertengahan siklus akan mencegah peningkatan LH. GnRH

mengalami peningkatan dalam darah perifer wanita dan darah isoform FSH

dengan aktivitas biologis yang lebih besar juga meningkat selama fase luteal

lanjut, suatu perubahan yang jelas ditujukan kearah pendorongan pertumbuhan

folikel ovarium baru untuk siklus berikutnya. Peningkatan FSH pada

pertengahan siklus memiliki tujuan klinis penting. Korpus luteum normal

memerlukan induksi jumlah reseptor LH yang adekuat pada sel-sel granulosa,

suatu kerja FSH yang spesifik. Disamping itu, FSH menimbulkan perubahan-

perubahan intrafolikuler penitng yang diperlukan untuk ekspulsi fisik ovum.

Karena itu, peningkatan FSH pada pertengahan siklus memegang

peranan penting dalam memastikan ovulasi dan korpus luteum normal. Sekresi

progesteron yang mulai terjadi, segera sebelum ovulasi, adalah kuncinya.

Progesteron, pada kadar rendah dan pada adanya estrogen, memperbaiki

sekresi LH dari pituitari dan bertanggung-jawab untuk peningkatan FSH

sebagai respon terhadap GnRH. Seiring dengan terjadinya perubahan

morfologis luteinisasi dalam folikel yang berovulasi yang ditimbulkan oleh

peningkatan LH, lapisan granulosa mulai mensekresi progesteron langsung

kedalam aliran darah. Proses luteinisasi dihambat oleh adanya oosit; karena itu,

sekresi progesteron relatif tertekan, sehingga memastkan bahwa hanya sedikit

progesteron yang mencapai otak. Setelah ovulasi, luteinisasi cepat dan penuh

disertai oleh peningkatan nyata kadar progesteron, yang, pada adanya estrogen,

akan menyebabkan kerja umpan balik negatif besar untuk menekan sekresi

gonadotropin.

Kerja progesteron ini terjadi pada dua tempat, hipotalamus dan pituitari.

Jelas ada kerja pusat untuk menurunkan GnRH. Sebuah peranan penting utnuk

progesteron adalah untuk memediasi perlambatan pulsasi GnRH pada fase

luteal lanjut, dan mendorong peningkatan FSH yang diperlukan untuk memulai

siklus berikutnya. Progesteron gagal memblokade pelepasan gonadotropin

21

yang diinduksi oleh estradiol pada monyet dengan lesi hipotalamus jika

diberikan penggantian GnRH pulsatil. Karena itu, kadar progesteron yang

tinggi akan menghambat ovulasi pada tingkat hipotalamus. Sebaliknya, kerja

fasilitatorik progesteron kadar rendah hanya bekerja pada pituitary sebagai

respon terhadap GnRH.

F. Kelenjar Pineal

Walaupun tidak memiliki peran fisiologis pada manusia, fungsi

reproduktif dari hipotalamus mungkin juga dibawah kontrol penghambatan

otak melalui kelenjar pineal. Pineal muncul sebagai hasil pertumbuhan atap

ventrikel ketiga, tetapi segera setelah bayi lahir, ia kehilangan semua koneksi

neural efferent dan afferent dengan otak. Malahan sel-sel parenkim menerima

inervasi simpatetik yang luar biasa dan baru yang membiarkan kelenjar pineal

menjadi organ neuroendokrin aktif yang memberi respon tehadap stimuli

hormonal dan photic dan memperlihatkan ritme sirkardian.

Pineal adalah sumber substansi yang menghambat gonad.

Bagaimanapun, mekanisme pineal tidak essensial sama sekali untuk fungsi

gonad. Fungsi reproduksi normal kembali lagi pada tikus yang telah

dipinealektomi beberapa minggu setelah pinealektomi dilakukan; wanita buta

memiliki fertilitas normal, dan pinealektomi pada primata tidak mempengaruhi

perkembangan pubertas.

Pada manusia, sekresi melatonin meningkat setelah gelap dan

memuncak pada tengah malam, dan kemudian menurun. Ritme ini bersifat

endogen, berasal dari nucleus suprachiasmatik. Pencahayaan tidak

menyebabkan ritme, tetapi mempengaruhi waktunya. Peran yang

memungkinkan pada manusia adalah memberi ritme sirkardian pada fungsi

lainnya seperti temperatur dan tidur. Pada semua vertebrata yang diuji sejauh

ini, terdapat ritme musiman dan harian pada sekresi melatonin: nilai tinggi

selama gelap dan rendah selama terang, sekresi lebih besar pada musim dingin

dibandingkan musim panas. Desinkronisasi selama perjalanan melalui wilayah

waktu yang berbeda bisa menyebabkan gejala kompleks yang dikenal sebagai

22

jet lag. Proses pencernaan melatonin meningkatkan durasi dan kualitas tidur,

tetapi waktu optimal pemberian belum diketahui.

Pineal bekerja sebagai penghubung antara lingkungan dan fungsi

pituitary-hipotalamus. Untuk menafsirkan dengan benar lamanya hari, hewan

perlu ritme harian dalam hal sekresi melatonin. Koordinasi antara temporal dan

informasi lingkungan ini penting terutama pada peternak musiman. Ritme

pineal ini tampaknya memerlukan suprachiasmatic nucleus, mungkin pada sisi

dimana fungsi pineal dan perubahan cahaya dikoordinasikan.

Melatonin disintesa dan disekresi oleh kelenjar pineal dan bersirkulasi

dalam darah seperti hormon klasik. Ia mempengaruhi target organ yang jauh,

khususnya pusat neuroendokrin sistem saraf sentral. Apakah melatonin

disekresikan secara primer kedalam CSF atau darah, masih diperdebatkan,

tetapi bukti terbanyak adalah darah. Melatonin dari CSF bisa mencapai

hipotalamus melalui transportasi tanycyte. Perubahan gonad sehubungan

dengan melatonin diperantarai oleh hipotalamus, dan menunjukkan efek

penekanan umum terhadap sekresi pulsatile GnRH dan fungsi reproduktif.

Pada manusia, level melatonin darah tertinggi pada tahun pertama kehidupan

(dengan level tertinggi pada malam hari), kemudian menurun sesuai umur,

akhirnya hilang, beberapa menyatakan, penekanan GnRH sebelum pubertas.

Hipotesis ini ditantang oleh asosiasi wanita buta dengan usia menarche lebih

awal dari normal. Lagi pula, pinealektomi pada monyet tidak mempengaruhi

pubertas.

Aktifitas pineal dapat dipandang sebagai jaring keseimbangan antara

hormon dan pengaruh yang diperantarai neuron. Pineal mengandung reseptor

untuk hormon seks yang aktif, estradiol, testosteron, dihidrotestosteron,

progesteron, dan prolaktin. Selanjutnya, pineal mengubah tertosteron dan

progesteron menjadi metabolit 5-reduced yang aktif, dan androgen

diaromatisasi menjadi estrogen. Pineal juga terlihat unik karena

neurotransmiter katekolamin (norepinefrin) yang berinteraksi dengan reseptor

membran sel, merangsang sintesa seluler reseptor androgen dan estrogen. Pada

umumnya, aktifitas simpatetik menghasilkan ritme sirkardian yang lebih

diutamakan daripada efek hormonal. Meskipun muncul berbagai petunjuk,

23

tidak ada fakta pasti mengenai peran pineal pada manusia. Namun hubungan

penting antara pencahayaan dan ritme sirkardian berlanjut ke focus perhatian

pada kelenjar pineal sebagai koordinator. Terdapat distribusi musiman pada

konsepsi manusia di negara-negara utara dengan penurunan aktifitas ovarium

dan laju konsepsi selama musim dingin yang gelap. Lagi pula, pineal dapat

mengacaukan fungsi gonad normal.

Seorang laki-laki dengan penundaan masa pubertas yang diakibatkan

hipogonadotropin, dilaporkan memiliki kelenjar pineal yang membesar dan

hiperfungsi. Lama kelamaan level melatoninnya menurun secara spontan dan

terjadi perkembangan fungsi gonadal pituitari yang normal. Level melatonin

yang tinggi di malam hari dilaporkan pada pasien dengan amenorrhea

hipotalamus dan wanita dengan anoreksia nervosa. Pengaruh kelenjar pineal

yang tepat kemungkinan adalah sinkronisasi siklus menstruasi diantara wanita

yang menghabiskan waktu bersama. Peningkatan signifikan dari sinkronisasi

siklus diantara teman sekamar dan antara teman dekat terjadi pada 4 bulan

pertama dalam lingkungan asrama mahasiswa wanita. Peningkatan yang serupa

dalam hal sikronisasi telah diamati pada wanita teman sekerja, ditandai oleh

level ketergantungan yang sama atau lebih besar dibanding level menghadapi

tekanan pekerjaan. Bagaimanapun, usaha-usaha untuk mereplikasi hasil-hasil

ini tidak selalu berhasil.

Melatonin tersedia dalam dosis 1 – 5 mg yang menghasilkan level

darah 10-100 kali lebih tinggi dibanding puncak normal di waktu malam.

Efeknya antara lain meningkatkan rasa mengantuk dan menurunkan

kewaspadaan. Tidak tersedia data mengenai konsekuensi jangka panjang

terhadap fungsi reproduksi. Sejumlah indole lain (juga turunan tryptophan)

telah diidentifikasi pada kelenjar pineal. Peran biologis indole ini masih sukar

untuk dipahami, tetapi sebagian telah diamati. Arginine vasotocin dibedakan

dari oksitosin oleh asam amino tunggal pada posisi 8, dan dari vasopresin oleh

asam amino tunggal pada posisi 3. Pada umumnya, Arginine vasotocin

memiliki aksi penghambatan terhadap gonad dan sekresi pituitari untuk

prolaktin dan LH. Namun peran yang tepat masih belum ditemukan.

24

G. Sekresi Gonadotropin Sepanjang Kehidupan Janin, Anak-Anak, Dan Masa Pubertas

Kita sering mempertimbangkan peristiwa endokrin selama masa pubertas

sebagai suatu kesadaran, suatu awal. Bagaimanapun, secara endokrinologis,

masa pubertas bukanlah awal, tetapi hanya tahapan lain dalam perkembangan

awal suatu konsepsi. Perkembangan pituitari anterior pada manusia dimulai

antara minggu keempat dan kelima kehidupan janin, dan pada minggu ke-12

masa kehamilan hubungan vaskuler antara hipotalamus dan pituitari mulai

berfungsi. Terdapat produksi gonadotropin sepanjang kehidupan janin, selama

masa kanak-kanak, dan sampai kehidupan dewasa. Level FSH dan LH yang

luar biasa, serupa dengan level postmenopause, dapat diukur pada janin. GnRH

terdeteksi pada hipotalamus pada kehamilan 10 minggu, dan pada 10-13

minggu ketika hubungan vaskuler telah lengkap, FSH dan LH diproduksi pada

pituitari. Puncak konsentrasi pituitari untuk FSH dan LH terjadi sekitar 20-23

minggu kehidupan intrauterine, puncak level sirkulasi pada usia 28 minggu.

Peningkatan laju produksi gonadotropin sampai pertengahan kehamilan

menggambarkan kemampuan pertumbuhan poros hipotalamus-pituitari untuk

mencapai kapasitasnya secara penuh. Terdapat peningkatan sensitifitas

penghambatan oleh steroid dan penurunan sekresi gonadotropin yang dimulai

pada saat pertengahan kehamilan. Sensitifitas penuh terhadap steroid tidak

tercapai sampai akhir masa bayi. Kemunculan gonadotropin setelah melahirkan

menggambarkan hilangnya steroid plasenta dalam level yang tinggi. Jadi, pada

tahun pertama kehidupan terdapat aktifitas folikel pada ovarium yang berbeda

dengan akhir masa kanak-kanak ketika sekresi gonadotropin ditekan.

Selanjutnya, kemunculan gonadotropin postnatal lebih besar dibanding pada

bayi yang lahir prematur.

Fungsi testis pada janin dapat dihubungkan dengan pola hormon janin.

Produksi awal testosteron dan diferensiasi seksual merupakan respon terhadap

level HCG janin, mengingat produksi testosteron selanjutnya dan diferensiasi

maskulin tampak diatur oleh gonadotropin pituitari janin. Penurunan level

testosteron pada akhir masa kehamilan mungkin menggambarkan penurunan

level gonadotropin. Pembentukan janin dari sel-sel leydig entah bagaimana

25

menghindari down-regulation dan merespon terhadap level tinggi HCG dan LH

dengan meningkatkan steroidogenesis dan multiplikasi sel. Generasi sel-sel ini

digantikan oleh generasi dewasa yang menjadi fungsional pada masa pubertas

dan merespon level tinggi HCG dan LH dengan down-regulation dan

menurunkan steroidogenesis.

Terdapat perbedaan seks pada level gonadotropin janin. Terdapat

pituitari dan sirkulasi FSH serta level LH pituitari yang lebih tinggi pada fetus

perempuan. Level lebih rendah pada laki-laki mungkin akibat testosteron testis

dan produksi inhibin. Pada bayi, kemunculan FSH postnatal lebih

memperlihatkan tanda dan lebih lama pada wanita, sedangkan nilai LH tidak

setinggi itu. Aktifitas awal ini disertai oleh level inhibin yang sebanding

dengan batas rendah yang diamati selama fase folikuler pada siklus menstruasi.

Setelah postnatal, level gonadotropin mencapai titik terendah selama awal

masa kanak-kanak (sekitar usia 6 bulan pada laki-laki dan 1-2 tahun pada

wanita) dan kemudian berkembang sedikit antara 4-10 tahun. Masa kanak-

kanak ini ditandai oleh gonadotropin level rendah pada pituitari dan darah,

respon pituitari terhadap GnRH rendah, dan penekanan maksimal hipotalamus.

Signal tepat yang mengawali peristiwa pubertas tidak diketahui. Pada

perempuan, steroid pertama yang muncul dalam darah adalah

dehydroepiandrosteron (DHA) dan sulfatnya (DHAS), dimulai pada umur 6-8

tahun, sesaat sebelum FSH mulai meningkat. Level estrogen, sama dengan LH,

tidak muncul sampai usia 10-12 tahun. Jika permulaan masa pubertas dipicu

oleh hormon pertama untuk ditingkatkan dalam sirkulasi, maka peran steroid

adrenal harus dipertimbangkan. Bagaimanapun, tidak ada bukti untuk

menunjukkan bahwa steroid adrenal diperlukan untuk ketepatan waktu

pubertas, dan adrenarche terlihat tidak tergantung, tidak dikontrol oleh

mekanisme yang sama yang mengatur gonad. Juga tidak terdapat hubungan

nyata yang ditunjukkan antara sekresi melatonin dan masa pubertas. Karena

studi lebih difokuskan pada jumlah sekresi melatonin dibanding ritme sekresi,

maka pertanyaan ini masih belum terjawab.

Sebelum pubertas, level gonadotropin rendah tetapi masih berhubungan

dengan denyutan (walaupun agak tak teratur). Permulaan klinis masa pubertas

26

didahului oleh peningkatan frekuensi denyutan, amplitudo, dan keteraturan,

terutama selama malam hari. Pada saat penampakan karakteristik seks

sekunder, rata-rata level LH 2-4 kali lebih tinggi selama tidur daripada selama

terjaga. Pola ini tidak ada sebelum atau setelah masa pubertas dan merupakan

tanda awal perubahan yang terjadi di hipotalamus, dimana terdapat

peningkatan koordinasi neuron-neuron GnRH dengan meningkatkan sekresi

pulsatile GnRH. Pola ini dapat dideteksi pada individu yang mengalami

peningkatan dan penurunan derajat penekanan hipotalamus (seperti individu

dengan anoreksia nervosa yang bertambah buruk atau baik). Level FSH

distabilkan pada pertengahan pubertas, sementara level estradiol dan LH terus

meningkat sampai akhir masa pubertas. LH yang aktif secara biologis

ditemukan naik secara proporsional dibanding LH immunoreaktif pada

permulaan pubertas.

Maturasi pada masa pubertas harus melibatkan perubahan dalam

hipotalamus yang independen terhadap steroid ovarium. Perubahan maturitas

dalam hipotalamus diikuti oleh serangkaian kejadian yang teratur dan dapat

diprediksi. Peningkatan sekresi GnRH menimbulkan peningkatan responsifitas

pituitari terhadap GnRH (kombinasi steroid berpengaruh pada pituitary, dan

efek frekuensi denyutan GnRH pada jumlah reseptor GnRH), menyebabkan

peningkatan produksi dan sekresi gonadotropin. Peningkatan gonadotropin

bertanggung jawab terhadap pertumbuhan dan perkembangan folikuler dalam

ovarium serta peningkatan level steroid seks. Tingginya estrogen membantu

mencapai pola dewasa dari sekresi GnRH pulsatile, yang akhirnya

menimbulkan pola siklus menstruasi.

Kecenderungan kearah penurunan usia menarche dan periode

percepatan pertumbuhan telah berakhir. Pada studi prospektif selama 10 tahun

terhadap anak perempuan amerika yang sebaya dalam suatu kelas, rata-rata

usia menarche adalah 12,83 dengan rentang 9,14-17,70 tahun. Usia awal masa

pubertas bervariasi dan dipengaruhi oleh faktor genetik, kondisi sosial

ekonomi, dan kesehatan umum. Menarche yang lebih awal saat ini

dibandingkan dengan masa lalu, diakibatkan oleh peningkatan nutrisi dan

kesehatan yang lebih baik. Hal tersebut menunjukkan bahwa permulaan

27

pertumbuhan dan menarche terjadi pada berat badan khusus (48 kg) dan

persentase lemak tubuh (17%). Sehingga diduga bahwa hubungan ini

merefleksikan tahap metabolisme yang dibutuhkan. Walaupun hipotesa berat

kritis merupakan konsep yang berguna, variabilitas yang ekstrem pada

permulaan menarche menunjukkan bahwa tidak ada ukuran atau usia khusus

dimana seorang anak perempuan seharusnya diharapkan untuk mengalami

menarche.

Pada wanita, terjadi serangkaian kejadian khas yaitu permulaan

pertumbuhan, thelarche, pubarche, dan akhirnya menarche. Hal ini biasanya

dimulai antara usia 8 dan 14 tahun. Lamanya waktu untuk perkembangan ini

biasanya 2-4 tahun. Selama jangka waktu ini, dikatakan sebagai masa pubertas.

Tampak variasi individual yang besar pada rangkaian kejadian tersebut.

Sebagai contoh, pertumbuhan rambut pubis dan perkembangan payudara tidak

selalu berkorelasi.

Masa pubertas diakibatkan oleh reaktivasi poros hipotalamus-pituitari,

ketika sangat aktif selama kehidupan janin tetapi tertekan selama masa kanak-

kanak. Jika sistem sangat responsif, bagaimana mempertahankan fungsi

pengendalian sampai masa pubertas. Sistem gonad-pituitary-hipotalamus

bekerja sebelum masa pubertas tetapi sangat sensitive terhadap steroid, oleh

karena itu ditekan. Perubahan pada masa pubertas diakibatkan oleh

peningkatan sekresi gonadotropin secara berangsur-angsur yang terjadi karena

penurunan sensitifitas hypothalamic centers terhadap aksi inhibitori-negatif

steroid gonad. Hal ini dapat digambarkan sebagai kenaikan perlahan dari posisi

titik penurunan sensitifitas, menghasilkan peningkatan sekresi pulsatile GnRH,

yang menimbulkan peningkatan produksi gonadotropin dan stimulasi ovarium,

dan akhirnya untuk meningkatkan level estrogen. Alasan bahwa FSH

merupakan gonadotropin pertama yang dinaikkan pada masa pubertas adalah:

bahwa aktifitas arcuata dimulai dengan frekuensi rendah denyutan GnRH. Hal

ini berhubungan dengan kenaikan FSH dan sedikit perubahan pada LH.

Dengan penyesuaian frekuensi, FSH dan LH mencapai level dewasa.

Perkembangan respon umpan balik positif terhadap estrogen terjadi

belakangan. Penjelasan ini merupakan temuan terkenal dari anovulasi pada

28

bulan pertama (sepanjang 18 bulan) dari menstruasi. Namun sering ada

pengecualian dan ovulasi terjadi rata-rata pada saat menarche. Hasil perubahan

pada hipotalamus ini secara keseluruhan merupakan perkembangan

karakteristik seks sekunder, pencapaian set point level dewasa, dan

kemampuan bereproduksi.

BAB III

KESIMPULAN

Fungsi reproduksi normal memerlukan kerjasama hipotalamus hormon dan

organ target, siklus reproduksi normal membutuhkan sekresi pulsatil GnRH

dalam suatu kisaran frekuensi dan amplitudo tepat. Fisiologi dan patofisiologi

siklus tersebut setidaknya dalam kaitannya dengan kontrol pusat, dapat dijelaskan

melalui mekanisme yang mempengaruhi sekresi pulsatil GnRH. secara langsung

dengan memperngaruhi berbagai neurotransmiter.

1. Sekresi GnRH pulsatil harus berada dalam kisaran kritis untuk frekuensi dan

konsentrasi (amplitudo). Hal ini benar-benar perlu untuk fungsi reproduktif

normal.

2. GnRH hanya memiliki kerja positif pada pituitari anterior: sintesis dan

penyimpanan, aktivasi, dan sekresi gonadotropin. Gonadotropin disekresikan

dengan cara pulsatil sebagai respon terhadap pelepasan GnRH yang juga

bersifat pulsatil.

3. Frekuensi pulsasi GnRH yang lebih rendah mendorong sekresi FSH, dan

frekuensi pulsasi GnRH yang lebih tinggi mendorong sekresi LH.

4. Estrogen kadar rendah memperbaiki sintesis dan penyimpanan FSH dan LH,

memiliki sedikit efek pada sekresi LH, dan menghambat sekresi FSH.

5. Estrogen kadar tinggi menginduksi peningkatan LH pada pertengahan siklus,

dan estrogen dengan kadar tinggi dan teratur menyebabkan dipertahankannya

peningkatan sekresi LH.

6. Progesteron kadar rendah yang bekerjada pada tingkat kelenjar pituitari

memperbaiki respon LH terhadap GnRH dan bertanggung jawab untuk

peningkatan FSH pada pertengahan siklus.

29

7. Progesteron kadar tinggi menghambat sekresi gonadotropin dari pituitari

dengan menghambat pulsasi GnRH pada tingkat hipotalamus. Disamping itu,

progesteron kadar tinggi dapat mengantagonisasi respon pituitari terhadap

GnRH dengan mengganggu kerja estrogen.

DAFTAR PUSTAKA

Badziad A. 2003. Endokrinologi Ginekologi, Edisi ke-2. Jakarta

Cunningham FG, Mac Donald PC, Gant NF. 2014. Williams Obstetri. Edisi ke-23.

Jakarta. EGC

Guyton A. 2008. Fisiologi Kedokteran. Edisi ke-11. Jakarta. EGC

Heffner Linda J. 2006. At a Glance Sistem Reproduksi. Edisi ke-2. Jakarta. EGC

Jacob TZ, Baziad A. 1994. Endokrinologi Reproduksi. Edisi ke-1. Jakarta. KSERI

Sherwood L. 2012. Fisiologi Manusia, Edisi ke-6.

30