Perpustakaan Nasional: Katalog Dalam Terbitan {KDT)

PROCEEDING BOOKKongres Nasional Perhimpunan Dokter Spesialis penyakit DalamKOPAPDI XVII SURAKARTA 2O{8Peningkatan Peran Dokter Spesialis Penyakit Dalam untuk MewujudkanPelayanan Kesehatan yang Berkualitas dan profesional Dalam Menyongsong"Universal Health Coverage 2019". Alila Hotel Solo, 11 s.d. 15 Juli 201g.

Hak Cipta@ Panitia KOPAPDI XVll Surakarta 2018"

Reviewer :-BambangPunivanto

Editor

- Wachid Putranto

: - ldrus Alwi- Bambang Punvanto- lka Prasetya Wijaya- Lugyanti Sukrisman- Ceva Wicaksono Pitoyo- Wachid Putranto- Didik Prasetyo

Penerbit:FAKULTAS KEDOKTERANUNIVERSITAS SEBELAS MARET'Jl. lr. Sutami 364 Kentingan Jebres SurakartaTelp./Fax. : (0271) 664178,637400website : http//;fk.uns.ac.ide-mail : fk@fk.uns.ac.id

Cetakan pertama, Juli 2018

Hak Cipta Dilindungi Undang-undangAll Right Reserved

tsBN 978-602-5458-59-0

POSISI PENG HAM BAT DPP.4 PADA PARADIGMA TERKINIPEi{GOBATAN DIABETES MELLITUS TIPE 2

Divis i Endo kri n otos i Da n ^;:i$:'iJfi

t'J30" n"rn

"n pen ya kit Da I am,

Fk Unud-Rsup Sanglah, Denpasar

ABSTRAK

Diabetes mellitus tipe 2 (DMT2) merupakan penyakit dengan mekanismeyang kompleks; demikian juga tentang pengobatinnya. Dalampengelolaannya diperlukan strategi dan pertimbangan tersendiri, yangmesti disesuaikan dengan keadaan dan kebutuhan penderita, disampin!melalui analisis farmakologis obat-batan. sitagliptin, salah satu obatpenghambat DPP-4, dapat dipakai sebagai monoterapi, obat keduamaupun obat ketiga pada penderita DMT2, mempunyai efikasi yanggukup dalam memperbaiki kendali glikemik, tidak meningkatkan beratbadan, efek samping hipoglikemia dan yang lainnya t<eiit, ditoleransipenggunaannya jangka panjang, dan aman untuk mereka dengan risikotin ggi kardiovaskuler.

A Epidemiologi Diabetes MellitusDiabetes mellitus (DM) merupakan penyakit metaborik yang

progresif dengan berbagai komplikasi, terutama penyakit makro- danmikrovaskuler. Prevalensinya terus meningkat hampir di seluruh negaradi dunia, termasuk lndonesia. Berdasarkan Ailas tnternasional DiabbtesFederation (lDF) tahun 2017, jumlah penduduk dunia dengan diabetespada rentang usia antara 20-79 tahun diperkirakan sejumlah 42s jutacrang' dan akan meningkat menjadi 629 juta orang (4g%) pada ta-hun2045. Kalau melihat darijumlah penderita, maka regio pasifi'k'Barat, yangmeliputi Australia, Selandia Baru, Negara-Negara pasifik, Asean:ermasuk lndonesia, Cina, Korea, dan Jepang, mempunyai jumlahpenderita DM dewasa terbanyak dibandingkan regio lainnya, yaitu 159juta pada tahun 2017 dan akan menjaoi tag jJta pada'tahun 2045meningkat sekitar 15%). Kalau melihat jumlah penderita berdasarkan

regara pada tahun 2017, ada 10 negara yang mempunyai jumlahcenderita DM dewasa yang paling banyak yaiiu: cina (11+ jia orang),ndia (73 juta orang), Amerika Serikat (30 juta orungj, Brasit (1S juta:rang), Meksiko (12 juta orang), lndonesia 1iO luta orang;, Rusia (9 juta:rang), Mesir (B juta orang), Jerman (B juta orang), dan Fakistan ia juta:rang) (lDF, 2017).

Data Riset Kesehatan Dasar Kementerian Kesehatan Republikrdonesia pada tahun 2007 dan 2013 menunjukkan bahwa prevalensilM adalah sebesar 5]% dan 6.9% pada mereka dengan usia diatas 15=hun. Dari hasil ini sebagian besar penderita tidak me-nyadari atau tidakrengetahui dirinya me. nderita DM (masing-masing +.2% oan 4.s%).=ada .riset ini juga ditemukan bahwa prevarensi penduduk oengah:rediabetes adalah: pada tahun 2007, 102% penduduk dengan

KopApDr xvr sURAKARTA 2018 I f 79

gangguan toleransi glukosa; dan pada tahun 2013, 36.6% penduc_.dengan glukosa puasa terganggu dan 2g.gyo b""orolr. denca-gangguan toleransi, g.rukosa. Kerompok prediabetes ini- iit" -ti.=,

ditangani dengan - baik mempunyai potensi menjadi DM di mas.:mendatang (Riset Kesehatan Dasai, zool aanzorg).'Fao;urveidi Baditemukan prevarensi grukosa puasa terganggu dan DM pada ora-:dewasa adalah masing-masing is.t % dan-5.9i/" (suastika et;;;01:;=Dan prevatensi DM ilt"fyd meningkat .".r"i J.;d;;""ingka:a_

usia (Suastika et al., 2011b).Diperlukan usaha yang serius daram pencegahan dan pengeroraa-DM, mengingat tidak saja akan menjadi masil"h kesehltan terk:-morbiditas dan mortalitas namun juga perihal biaya yang tinggi yr-;

dibutuhkan akibat komprikasi yang tb4loi, terutama rioriritl.i uasku re.

B' lnkretin: Fisiorogis dan pengembangan obat BerdasarkanlnkretinEfek inkretin adarah penambahan sekresi insulin seterah asupa-glukosa peroral dibandingkan dengan sekresi insurin seterah inf-=glukosa intravena yang isoglikemik dimana keduannya menghasirka-

kada.r glukosa yang sama.. plda orang sehat, efek inkietin blrtanggu.:jawab sampai sekitar 7o% dari sekrJsi insurin seterah oenan grukos:oral, karenanya sangat penting daram mengatur kadar grukosa dara-setelah makan. Efek inkretin diperantarai o-reh hormon"peptioa yar=dihasilkan oleh usus, yang dikeluarkan sebagai respon terhada:makanan. Hormon inkretin ini adarah gastric inhibtlory pitype:ptide (ct?d.an glucagon-rike peptide 7 (GLpj).-pada orung rur,ut,'crF berper-a-dalam mengatur homeostasis grukosa, namun etet ini sangat menur!-pada penderita DMT2. Sedangkan efek insurinotropik olpl sebagie-bertahan pada penderita DMT2. oreh karena itu, dikembangkan obaantidiabetik berdasarkan_ cLp_1, yaitu gotongan p;";h;;;"t Dpp_.:(enzim yang memecah GLp-1) dan go6ngui ugoni.";"."ftor GLp_-(Andersen et al., 2018)Sekresi GLp-1 distimurasi oreh produk perncernaan dari 3makronutrien yang .?*9lu pada reseptor nutrien pada aspek apikaenteroendokrin ser GLp-1 yang tersebai di rapisan epiteiiat ,.n-,iko.u ,.r.halus. GLP-1 bekerja secarJ endokrin dengan oirusi meiaiui raminapropria dan ke dalam kapirer usus harus untuk-mencupui orgun sasaranatau bekerja secara rokar. secara umum te4a dte-1"aiatah: (1merangsang satiasi, baik secara rokar merarui aferen vagai ataupurbekerja di otak; (2) memperbaiki grikemia terkait makan d"*gun ."rumerangsang sekresi insulin di sel beta dan menghambat sekresglukagon di sel alfa, d?n, T"lglambat pengosongan lambung, ketigakerja ini merarui efek endokrin dJri clp-1; oui 1sy dap-i;;;perrambatpengosongan rambung merarui efek endokrin' rangsung o;n' mungkinmelalui refteks vagar-vagar (Gambar 1) (steinert

"t ui,-ioiz1.

-''Saat ini ada dua golongan obat antidiabetik berdaslrkan GLp_iyaitu.gotongan penghamUat opp_+ dan golongan

"goni. L;ftr Cf_e_tAda beberapa obat penghambat Dpp-4"yang terah beredar di rndonesia,

180 | xoeneor xvr suRAKARTA 2018

yaitu: sitagliptin, saxagliptin, vildagliptinln, alogliptin, dan linagliptin.Sedangkan obat antidiabetik golongan agonis reseptor GLP-1diantaranya adalah: exenatide, liraglutide (yang telah beredar dilndonesia), taspoglutide, albiglutide, dan lixisenatide. Yang paling prinsipperbedaan dari kedua golongan obat ini adalah bahwa agonis reseptorGLP-1 yang diberikan secara injeksi subkutan meningkatkan kadar GLP-1 yang suprafisiologis dengan harapan memberikan efek farmakologikuntuk meningkatkan sekresi insulin seperti orang normal; sedangkangolongan penghambat DPP-4 hanya mampu meningkatkan kadar GLP-1sebatas kadar GLP-1 endogen yang ada. Sehingga obat golonganagonis reseptor GLP-1 memberikan efek yang lebih luas (misalnyapenurunan berat badan) dibandingkan obat golongan penghambat DPP-4 (Tabel 1) (Davidson, 2010). Obat golongan agonis reseptor GLP-1yang tadinya diberikan secara subkutan sekali atau dua kali sehari, kinitelah dikembangkan untuk diberikan sekali seminggu, bahkan mulaidicoba obat yang dapat diberikan peroral. Untuk lebih memahami tentangperbandingan antar obat agonis reseptor GLP-1 dapat dibaca secaralengkap pada artikel yang ditulis oleh Madsbad (2016).

Meal-relatedglycemia

f s J"

gJ

g J Gastric emptying

wffir^w.>-<a?

--vl)v"' - f-l-\ \ _:lrN/V

S-1.\21 (;9 jJ\\_iz

Gambar '1. Beberapa kerja fisiologis GLP-'1Saris padat menandakan efek yang sudah jelas, garis putus-:ncerminkan belum jelasl::inert et al. (2017).

KoPAPDT xvr suRAKARTA 2018 | {8{

Tabel 1. Perband

Davidson (2010).

GLP-1 dan mbat DPP-4

OralSekali sehariMeningkatkan-0.5% sampai -0.8%MenurunkanMenekanNetralTidak berefekTidak berefekAngka kejadianrendahTidak bermaknaPerubahan tidakkonsisten

G. sitagliptin: Efikasi, Luaran kardiovaskukrer dan KeamananMekanisme DMJ2 sangat konpleks. Walaupun secara ga-:

besarnya ada dua faktor terpenting, yaitu resisiensi insurin da-kegagalan fungsi sel beta, namun banyak organ yang yang berpera-dalam mengatur homeostasis glukosa. ooat-ouat intidiabeti[ yang a:-umumnya dikembangkan berdasarkan mekanisme ierlaOir-r:hiperglikem ia tersebut.

seperti halnya obat penghambat Dpp-4 umumnya, keampuha-golongan obat ini dalam menurunkan HbAlc sebagai obaitunggal adara-"sedang". Pada satu studi metaanalisis tentang efikasi sitJgiiptin ca-saxagliptin ditemukan penurunan HbAlc mencapai sekitar 0.5-0.g,,Dibandingkan obat gorongan rain seperti metformin dan gripizide sebag:monoterapi, sitagliptin mempunyai efikasi yang lebih rendah dala-menurunkan HbAlc. Namun demikian, sitagriptin mempunyai keuntung:-dalam hal tidak meningkatkan berat badan dan lebih renca-menyebabkan efek samping hipoglikemia (sama dengan plasebo ca-lebih redah dari pada glipizide) (Gerrald et at., ZOt.t;.

Obat penghambat Dpp-4 sitagliptin, disamping beker.:menurunkan kadar glukosa darah dengan mengaktifkJn GLp--perbaikan glukosa darah pada penderita oMrz juga t6rjadi akibat ef:.tidak tergantung GLP-1, mungkin melalui efeknya tJrhadap Glp (Auling:-et al., 2014; Aaboe et al., 2O1S). pada satu studi di Jepang, pac:penderita DMT2 baru ditemukan bahwa sitagliptin menunlukka-kemampuannya untuk mengurangi fluktuasi kadar g-lu'kosa dibandingka-glibenklamid (suzuki et al., 201g). seperti diketihui bahwa ftuktuasglukosa darah dikaitkan dengan lebih mudah terjadinya hipoglikemia.gqty {udi tentang efek sitagriptin terhadap ruiran iaroiov"askuter, tt:Trial Evaluating cardiovascular outcomes with sitagtipt/n (TEcosditemukan bahwa pada penderita DMT2 dengan penyat<it kardiovaskule-sitagliptin tidak meningkatkan kejadian efek- samping utarrakard iovasku ler (m aj o r adve rse ca rd i ova s cu I a r eve nt), masuk rirmahsak :karena gagal jantung, atau efek samping rainnya dibandingkan prasec:(Gambar 2) (Green et al., 2015). Dari publikasi data studi ricoS rainn,,,a

182 | roeneorxvrsuRAKARrA2ors

Cara pemberianDosis/waktu pemberianSekresi insulinPenurunan HbAlcHiperglikemia postprandialSekresi glukagonBerat badanApetit (nafsu makan)Pengosongan lambungHipoglikemiaEfek samping gasterointestinalFaktor risiko penyakitkardiovaskuler

lnjeksi subkutanSatu atau dua kali sehariMeningkatkan-0.6% sampai -1 .9%MenurunkanMenekanMenurunkanMenekanDiperlambat bermaknaAngka kejadian rendahMual, diareDiperbaiki (denganpenurunan berat badan)

juga terbukti bahwa pada penderita usia lanjut dengan diabetes yangterkendali baik disertai penyakit kardiovaskuler, sitagliptin jugamempunyai efek netral terhadap risiko kardiovaskuler dan tidakmeningkatkan perihal keamanan. Dari data studi TECOS ini jugaditemukan bahwa sitaglipitin tidak menyebabkan risiko gagal jantungpada penderita DMT2, baik secara keseluruhan maupun padasubkelompok penderita risiko tinggi (Bethel et al., 2017).

Pada penelitian Yamada et al. (2017) tentang efek sitagliptinterhadap fungsi diastolik ventrikel, yang merupakan subkelompok analisisdari studi PROLOGUE, ditemukan bahwa dengan menambah sitagliptinpada pengobatan dengan rejimen antidiabetik konvensional padapenderita DMT2 selama 24 bulan, sitagliptin menurunkan kekambuhantahunan disfungsi diastolik parameter dengan pemeriksaanekhokardiografi, dan luaran ini tidak tergantung dari variabel lain sepertitekanan darah dan kendali glikemik. Pada publikasi lain dari studiPROLOGUE ditemukan bahwa sitagliptin menunjukkan efek yang samaterhadap perubahan kejadian aterosklerosis dilihat dengan intima-mediafhlckness (lMT) pada penderita DMT2 dengan riwayat penyakitkardiovaskuler (pencegahan sekunder); namun pada penderita denganpencegahan primer (belum ada riwayat penyakit kardiovaskuler)menunjukkan bahwa sitgliptin mempunyai efek dimana rerata IMT padaarteri karotis interna lebih rendah dibandingkan terapi dengan yangbukan penghambat DPP-4. Disimpulkan bahwa penghambat DPP-4mmberikan efek yang menguntungkan bagi mereka dengan DMT2 yangbelum ada riwayat penyakit kardiovaskuler (Tanaka et al., 2018). Zhou etal. (2018) telah menulis tinjauan pustakan tentang profil farmakologisbeberapa penghambat DPP-4 dan secara rinci membahas sitagliptintentang keamanan dan mekanisme protektif terhadap kardiovaskuler.Terkait dengan mekanisme protektif kardiovaskuler, sitagliptinmempunyai efek sebagai anti-inflamasi, anti stres oksidatif dan perbaikanbioaktivitas NO, pengurangan akumulasi lipid, dan sebagai anti-apoptosisCan percepatan regenerasi (Gambar 3)

KoPAPDT xvr suRAKARTA 2018 I { 83

AhrtukIE

C !o.rto{&kb*t&I6

l*tffik

IIt

IIf,

F

4

gxtr"l*tx,

!

II!II

lrlleh DI 7!tt alt @ sD €s asb & tr{ @2 gl S12 @ a{11

'ld&O9t($tqos-rat

addb t-OpsxO,Otr-t-q

5$tl d

siHlBh n:2 n4! 6* gltB@ Df rr6t 39rt 16

fin vt, aq lls Dr p7c6ta d9 {n tB? drc rM

l* t6,2n M

5i!rs d3? ?ld 46 6l? ats 6!9 {na l!!3 2ir3k& t t? tu ru5 @3 @!a 99 r5t ]B 1l'I

D L*tulqk

Srti$n rr!2 na )i& 7ld] re10 &q 4 !D,4.eb ,1t Dtt tl)5 h{ 6tl1 6g 8t l6ti

2a

Gambar 2. Kurve Kaplan-Meier efek sitagliptin terhadap luaran primerdan sekunder

Green et al. (2015).

Anti-inflamasi Anti-stresoksidatif&E Pengurangan

perbaikan akumulasi liPid

bioaktivitas NO

ttllrrJAK/STATa 1. AGEsdanRAGEsE 1. Adipositokin(faktor inflamasi) (ROS !,&NOS n) (adiponektin,EGLP-1 ! (faktor 2. GLP-14 LDL,EIG,mT)

inflamasi) /AMPK/UCP2A 2. GlP-1:tfaktorTNF-!/ICAM-18 (ROS I,[[OX-2) adesi (VCAM-1E(NF-fB) 3. Pl3K/Akt dan ICAM-I);EAMPK/MAPKB 4. PKA/LKBUAMPK Enzim inisiasi(ROCK2) a/eNOS aterosklerosis

(sPLA2ftan Lp-

PLA2)

Gambar 3. Mekanisme yang terlibat dalam efek protektif kardiovas<,sdarisitagliptin

Zhou et al. (2018).

Secara umum, sitagliptin seperti halnya penghambat Dpp_4lainnya, aman digunakan sebagai obat anti diabetik daniapat ditoleransioleh pasien dalam jangka panjang. Studi tentang keamanan dantolerabilitas sitagliptin pada penderita DMT2 dari kumpu-tan 25 studi klinis

184 | xoeneorxvrsuRAKARrA2ols

1.

Anti-a poptosisSiperce pata n

regen era i

I

I

1. Tergantung G-:-lEMMP-23a-MMP9)

2. SDFl- /CXC:r3" Tingkattrut:'.;

4.

Sitagliptin

:

I

i

drtemukan bahwa angka insiden efek samping keseluruhan dan terkaitobat adalah lebih tinggi pada yang tidak mendapatkan dibandingkan;uang mendapatkan sitaglipitin. lnsiden efek samping spesifik secaraumum sama, kecuali hipoglikemia lebih sering ditemukan padasulfonilurea dan diare pada metformin, dan konstipasi pada sitagliptin.Pengobatan sitagliptin tidak terkait dengan kejadian kardiovaskulerutama, keganasan, atau pankreatitis. Disimpulkan bahwa data dari'4.611 penderita DMT2 menunjukkan bahwa sitagliptin 100 mg/harisecara umum ditoleransi dalam uji klinis sampai 2 tahun (Engel et al.,2013). Obat golongan penghambat DPP-4 efektif menurunkan HbAlccada penderita DMT2 dan juga aman diberikan pada berbagai tingkatmoderat sampai berat) penurunan fungsi ginjal, hanya diperlukan

:enyesuaian dosis kecuali linagliptin (Cheng e|a|.,2014; Singh-Franco eta1..2016).

D. Posisi Penghambat DPP-4 pada Pengobatan Diabetes MellitusTipe 2

Saat ini banyak golongan obat antidiabetik yang beredar, yang:eredar di lndonesia adalah golongan sulfonilurea, metformin,:enghambat alfa glukoksidase (akarbose), glinid, tiazolidindioncioglitazon), penghambat DPP-4, agonis GLP-1, penghambat SGLT-2,:an insulin. Untuk menggunakan sekian banyak obat ini secara benar,-aka dapat mengacu beberapa konsensus atau petunjuk yang: xeluarkan oleh berbagai organisasi profesi, diantaranya oleh Perkeni2015), American Diabetes Association (ADA, 2018) dan The Americanj;-socraflon of Clinical Endocrinologists and American College of-:docrinology (AACE/ACE, 2018). Untuk penderita DMT2 baru,: samping terapi perubahan perilaku terapi baku yang diajurkan oleh:lA (2018) sebagai obat monoterapi pertama adalah metformin. Jika:engan eskalasi dosis selama 3 bulan kendali glikemik belum tercapai::ambah obat lainnya sebagai obat kedua. Cara serupa juga untuk obat.e tiga. Terdapat catatan dalam petunjuk ADA (2018) adalah bahwa:a'am memilih obat kedua, harus dilihat dulu apakah penderita-empunyai penyakit kardiovaskuler aterosklerosis atau tidak. Bila ya,-aka dipilih obat kedua yang telah terbukti memperbaiki luaran penyakit., ardiovaskuler (direkomendasi adalah obat golongan penghambat SGLT-I Can liraglutide); bila tidak, dapat dipilih obat lainnya. Perkeni (2015)dan:-ACE/ACE (2018) memulai pengobatan dengan melihat HbA1c, dan::mua obat dapat dipilih sebagai monoterapi pertama sesuai dengan.:adaan penderita. Selanjutnya seperti ADA (2018), jika monoterapi:eium berhasil dalam mencapai sasaran terapi maka selanjutnya dapat: <ombinasikan dengan obat kedua, dan ketiga. Jika penderita-emerlukan kombinasi minimal dua obat maka metformin wajib::erikan, selama tidak ada kontraindikasi.

Jadi kalau berbicara posisi obat penghambat DPP-4 pada strategi:engobatan DMT2 yang baru terdiagnosis dapat mengikuti petunjuk ADAi3'18) atau Perkeni (2015) dan AACE/ACE (2018). Berdasarkan ADA

"118), obat penghambat DPP-4 dapat digunakan sebagai obat kedua

KoPAPDT xvr suRAKARTA 2018 I 185

setelah metformin, atau obat ketiga setelah penggunaan metformin atauobat lainnya. sedangkan menurut perkeni (201s) atau AACE/ACE(2018), obat penghambat Dpp-4 dapat diberikan sebagai obat pertama(monoterapi), kedua atau ketiga (kombinasi), tergantung dari keadaanpenderita. Menurut AACE/ACE (2018) ada 10 prinsip yang perludipertimbangkan dalam pengelolaan dan pemilihan obat-obatan padaDMT2, yaitu: (1) modifikasi pola hidup pada semua penderita sepertiberat badan, latihan fisik, tidur, dan lain-lain; (2) hindari hipoglikemia; (3)hindari penambahan berat badan; (4) sasaran glikemik (HbA1c, glukoi6darah puasa dan setelah makan) sesuai individu; (5) HbAlc bptimaladalah <6.5yo, atau mendekati normal yang dapat dicapai dan aman; (6)pilihan terapi sesuai dengan HbAlc awal, lama diabetes, dan statusobesitas; (7) pilihan terapi berdasarkan status jantung, serebrovaskuler.dan ginjal; (8) komorbiditas harus dikelola untuk perawatankomprehensif; (9) capai sasaran secepat mungkin-sesuaikan obat setiap<3 bulan sampai sasaran tercapai; dan (10) pilih terapi yang mudahdigunakan dan tersedia atau mampu dibeli. Sedangkan menurut ADA(2018) dalam menggunakan obat antidiabetik ada beberapa faktor padapenderita yang harus dipertimbangkan (semua penderita diberikarpengelolaan pola hidup) yaitu: efikasi, hipoglikemia, perubahan bera:badan, kejadian kardiovaskuler (aterosklerosis dan payah jantungkongestif), harga/biaya, peroral atau injeksi, efeknya terhadap ginjal, da.pertimbangan lainnya.

Kombinasi dua obat oral atau penggunaan insulin dapat diberika-sejak saat diagnosis ditegakkan jika kadar HbAlc tinggi (HbA1c >7.5,.menurut Perkeni dan AACE/ACE, dan HbAlc >9% menurut ADASecara rinci bagaimana strategi pemilihan dan penambahan ser-:eskalasi penyesuaian dosis obat dapat dilihat pada buku atau naska-konsensus Perkeni (2015), AACE/ACE (2018)dan ADA (2018).

DAFTAR PUSTAKA1. Aaboe K, Akram S, Deacon CF, Holst JJ,. Madsbad S, Krarup -

(2015). Restoration of the insulinotropic effect of glucose-depenc?-insulinotropic polypeptide contributes to the antidiabetic effec: :r-

dipeptidyl peptidase-4 inhibitors. Diabetes Ob Met 17:74-91.2. American Diabetes Association (2018). pharmacologic Approacl=

to Glycemic Treatment: Standards of Medical Care in Diabetes 21. iDiabetes Care 41 (Suppl. 1 ): S73-S85. https://doi .orgl10.233T ldc. i-s008.

3. Andersen A, Lund A, Knop FK, Vilsboil T (20i8). Glucagor-..:peptide 1 in health and disease. Nature Rev Endoc- -,:https://doi. o rgl 1 0.1 038 I s41 57 4-0 1 8-00 1 6-2.

4. Aulinger BA, Bedorf A, Kutscherauer G, de Heer J, Holst JJ, Gok: lSchirra J (2014). Defining the Role of GLp-.l in the Enteroins_ -aAxis in Type 2 Diabetes Using DPP-4 lnhibition and GLp-1 Rec=rrr-Blockade. Diabetes 63: 1 079-'1 092.

186 | xoeneor xvn suRAKARTA 2018

5. Cheng D, Fei t Liu y, Li J, Chen y,. W"ng X, Wang N. (2014).Efficacv and safety of Dipeptidyr peptidase-i Irir,ioitor", in Type 2Diabetes Meilitus patients rln Moderate to severe Renarlmpairment: A systematic Review and Meta-Anarysis-.-eios one 9:e1 1 1 543. doi:1 0.1 37 1 I journat. pone .Ol 1 1 S4g.6.

Pgthgl MA, Enget SS, breen jB, Hu"ng Z, Josse RG, Kaufman KD,Standl E, Suryawanshi S, Van de Werf-F,'ffrf"Cuir"-OX,F"t"r.on fD' Horman RR (2017)..Assessing the safety or iitagriptin in orderParticipants in t:. Triar Evaruati'ng cardiov'"."rr"i-6ri"omes with_ Sitagtiptin (TECOS). Diabetes carel. DOt: to.zggztocl6_i13s.7' !.a-vjos91 JA (2010)-,.rncorporating rncretin-B"""J ir,"ofies tn toclinical practice: Differences Beiween Grucagon-Like peptide

1Receptor Agonists lnd^^Dlp_"4dyr

peptidase + t"nnioitors. Mayo crinfroc. Bs (12) (suppt): S27_S37.

-

8. Engel SS, Round E, Ootm GT, Kaufman KD, Goldstein BJ (2013).safety and rorerabirity_ of Sitagriptin in Type z oiru"i"", pooredAnalysis of 25 crinicar studies. Diabetes Ther. Dor 10.1007/s13300_013-0024_0.

9. Garber AJ, Abrahamson MJ, Barzilay Jl, et al. (2018). Consensusstatement by The American Association of crinicar enoocrinorogistsand American corege of Endocrinorogy on irr" c"rpiehensiveType 2 Diabetes Manag-ement Argorithm - 201g Executive summary.Endocr pract24:9142A.

'0. Gerrald KR, Scoy.oc EV, Wines RC, Runge T, Jonas DE (2011)Saxagliptin and sitagriptin in adurt patients"wiftr type-i oilout"r, usystematic reviewand meta-anarysis. Diabetes oo tttet 1+:. iarasz..,. Green JB, Bether MA, Amstrong Fw, et ar (2015). Effect of sitagriptinon cardiovascurar outcomes in type 2 diabetes. rv irgi J i/eo ezs:232-242.

'2. lnternationar Diabetes Federation (rDF) (2017). rDF Diabetes Aflas.Fjgltl Edition. www.diabetesaflas.orq.':. Madsbad s lzoto[-nwGw-i rr-ead to head comparisons ofglucag-on-like peptide-1 receptor agonists. Diabetes obes Metab 1g:317-332.

": Riset Kesehatan- Dasar (2007). Badan peneritian DanPengembangan ,Kesehatan, kementerian Kesehatan Republikindonesia Tahun 2007.': Riset Kesehatan- Dasar (2013). Badan peneritian DanPengembangan Kesehatan, kementerian Kesehatan RepublikIndonesia Tahun 2013.-: singh-Franco D, Harrington c, Teilez-corrares E (2016). An updatedsystematic review and meta-anarysis on the efficacy ano ioreraoititycf dipeptidyr peptidase-4 inhibitois in patients wiftr'type z-diabetes

'vith moderate to severe chronic kidney disease. 'aAGE openf'4edicine Vorume 4: 1-16. Dor: 1 o.llzt tzoso3l2iioosgogo.

Soelistio SA, Novida H, Rudiianto A, dkk. lzOrif -xln".n=u"

Penge\o\aan dan Pencegahan D\abetes Me\\\us T\pe 2 d\ \ndones\a

KoPApDr xvrr sURAKARTA 2oi8 I 197

18.

19.

2015. Penerbit PB Perkeni.Steinert RE, Feinle-Bisset C, Asarian L, Horowitz M, Beglinger C,Geary N (2017). Ghrelin, CCK, clp-1, and pyy (3-36): -Secretory

controls and physiological roles in eating and glycemia in healfl-r,obesity, and after RYGB. Physiol Rev 97: 411469.Suastika K, Dwipayana P, Saraswati MR, Gotera W, Budhiarta AAG,Sutanegara lND, Gunadi lGN, Nadha KB, Wita W, Rina K, SantosoA, Matsumoto K, Kajiwara K, Taniguchi H (2011a). MetabolicSyndrome and Diabetes in Bati. JAFES 26:159-162.Suastika K, Dwipayana P, Saraswati MR, Kuswardhani T, Astika N,Putrawan lB, Matsumoto K, Kajiwara K, Taniguchi H (2o1l1b).Relationship between age and metabolic disorders in the populationof Bali. Journal of Clinical Gerontology & Geriatrics 2:47-52.Suzuki R, Eiki J, Moritoyo T, Furihata K, Wakana A, Ohta y, TokitaS, Kadowaki T (2018). Effect of short-term treatment with sitagliptinor glibenclamide on daily glucose fluctuation in drug-naive Japanesepatients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Obes Metab 201g;j-8. DOI: 10.1111i dom.'13364.Tanaka A, Yoshida H, Nanasato M, Oyama J, lshizu T, Ajioka lv4

lshiki R, Saito M, Shibata Y, Kaku K, Maemura K, Higashi y, lnoueT, Murohara T, Node K (2018). Sitagliptin on carotid intima-mediathickness in type 2 diabetes patients receiving primary or secondar..prevention of cardiovascular disease: A subgroup analysis of thePROLOGUE study. lnt J Cardiot. https://doi.orq/10.101ej.ijcard.201 8.05.055.Yamada H, Tanaka A, Kusunone K, et al. Effect of sitagliptin on t-=echocardiographic parameter of Ieft ventricular diastolic function -patients with type 2 diabetes: a subgroup analysis of :-:PROLOGUE study. Cardiovasc Diabetot 2017 . DOI .10.1 186/s1293:-017-0546-2.Zhou Y, Guo Z, Yan W, Wang W (2018). Cardiovascular effecrs :-sitagliptin - An anti-diabetes medicine. Clin Exp pharmacol phvs :2018;1-8. DOI: 1 0.1 1 1 1 I 1440-1 68l . 1 2953.

20.

21.

22.

23.

24.

{88 | xoeneor xvu suRAKARTA 2018