iii

PERBEDAAN KADAR COLLAGEN CROSS-LINKED C-TELO PEPTIDES (CTx) TULANG PADA WANITA

POSTMENOPAUSE RIWAYAT PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL DEPO PROVERA® (INJEKSI DEPOT MEDROKSI PROGESTERON

ASETAT) DENGAN KONTRASEPSI NON HORMONAL

AGUS JOKO SUSANTO

PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS I ILMU PENYAKIT DALAM

FAKULTAS KEDOKTERAN UNS / RSUD DR. MOEWARDI SURAKARTA

2010

iv

PENGESAHAN

Telah disetujui dan disahkan oleh Pembimbing Tugas Akhir Program Pendidikan

Spesialis I Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret

Surakarta, hasil penelitian yang berjudul :

PERBEDAAN KADAR COLLAGEN CROSS-LINKED C-TELOPEPTIDES (CTx)

TULANG PADA WANITA POSTMENOPAUSE RIWAYAT PENGGUNAAN

KONTRASEPSI HORMONAL DEPO PROVERA® (INJEKSI DEPOT

MEDROKSI PROGESTERON ASETAT) DENGAN KONTRASEPSI NON

HORMONAL

Untuk Memenuhi Persyaratan

Memperoleh Gelar Spesialis Penyakit Dalam

Dalam Program Pendidikan Dokter Spesialis I Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta

Surakarta, Juli 2010

Pembimbing Tugas Akhir

Prof. Dr. dr. H. Zainal Arifin Adnan, SpPD-KR

NIP : 19510601 197903 1 002

v

Telah Diuji dan diseminarkan pada hari Kamis 8 Juli 2010, di Bagian Ilmu Penyakit

Dalam RSUD dr.Moewardi Surakarta, penelitian tugas akhir yang berjudul :

PERBEDAAN KADAR COLLAGEN CROSS-LINKED C-TELOPEPTIDES (CTx)

TULANG PADA WANITA POSTMENOPAUSE RIWAYAT PENGGUNAAN

KONTRASEPSI HORMONAL DEPO PROVERA® (INJEKSI DEPOT

MEDROKSI PROGESTERON ASETAT) DENGAN KONTRASEPSI NON

HORMONAL

Ketua Program Studi PPDS-1 Ilmu Penyakit Dalam

FK UNS - RSUD dr. Moewardi Surakarta

Prof. Dr. dr. H. Zainal Arifin Adnan, SpPD-KR NIP : 19510601 197903 1 002

Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam

FK UNS - RSUD dr. Moewardi Surakarta

Prof. Dr. dr. HA. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI

NIP : 19490506 197310 1 001

vi

Telah diuji pada

Tanggal 8 Juli 2010

PANITIA PENGUJI TESIS Ketua : Prof. Dr. dr. H. Zainal Arifin Adnan, SpPD-KR

Anggota : 1. Prof. Dr. dr. HA. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI

2. Prof. Dr. dr. Djoko Hardiman, SpPD-KEMD

3. Dr. dr. HM. Bambang Purwanto, SpPD-KGH

4. dr. M.Tantoro Harmono, SpPD-KGEH

5. dr. Sumarmi Soewoto, SpPD-KGer

6. dr. Suradi Maryono, SpPD-KHOM

7. dr. Tatar Sumandjar, SpPD-KPTI

8. dr. Trianta Yuli Pramana, SpPD-KGEH

vii

UCAPAN TERIMA KASIH Saya mengucapkan syukur alhamdulillahi rabbil ’alamin, segala puji hanya milik

Allah SWT, yang selalu memberikan rahmat dan hidayah-Nya kepada saya

sekeluarga sehingga atas perkenan-Nya saya dapat menyelesaikan penelitian dengan

judul PERBEDAAN KADAR COLLAGEN CROSS-LINKED C-TELOPEPTIDES

(CTX) TULANG PADA WANITA POSTMENOPAUSE RIWAYAT

PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL DEPO PROVERA® (INJEKSI

DEPOT MEDROKSI PROGESTERON ASETAT) DENGAN KONTRASEPSI

NON HORMONAL.

Penelitian tugas karya akhir ini merupakan salah satu persyaratan dalam

menyelesaikan Program Pendidikan Dokter Spesialis I Bidang Ilmu Penyakit Dalam

di Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta.

Saya menyadari bahwa penelitian ini tidak dapat terselesaikan dengan baik tanpa

bantuan berbagai pihak, oleh karena itu dengan penuh rasa hormat dan ucapan terima

kasih yang dalam kami berikan kepada :

- Yang terhormat, orang tua saya Bapak Rakiman BS dan Ibu Wartini yang

dengan penuh kasih sayang telah membesarkan, membimbing dan selalu

memanjatkan doa dan syukur untuk anak-anaknya.

- Istriku dr. Dyah Rohmania Agustiana dan anakku Muhammad Rifqi Priyo

Susanto, Siti Hanifah Hanun Susanto, Muhammad Firmansyah Putra Susanto

yang telah dengan sabar, penuh cinta dan setia mendampingi serta

viii

memberikan dorongan, inspirasi, semangat dan do’a selama saya menempuh

pendidikan dokter spesialis Ilmu Penyakit Dalam.

- Yang terhormat, Prof. Dr. dr. HA.Guntur Hermawan, SpPD-KPTI, Kepala

Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam, Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas

Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah memberikan petunjuk,

nasehat, saran dan koreksi atas penelitian ini.

- Yang terhormat, Prof. Dr. dr. H. Zainal Arifin Adnan, SpPD-KR, Ketua

Program Studi Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas

Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta sebagai pembimbing penelitian ini

atas kesempatan yang diberikan untuk meneliti di Sub Bagian Reumatologi

dan memberikan bimbingan, petunjuk, koreksi dan saran-saran dalam

menyelesaikan penelitian ini.

- Yang terhormat Drs.Sumardi atas konsultasi statistik yang memberikan saran,

petunjuk dan bantuannya dalam menyelesaikan penelitian ini.

- Yang terhormat tim penguji yang terdiri dari : Prof. Dr. dr. H. Zainal Arifin

Adnan, SpPD-KR, Prof. Dr. dr. HA. Guntur Hermawan, SpPD-KPTI, Prof.

Dr. dr. Djoko Hardiman, SpPD-KEMD, Dr. dr. HM. Bambang Purwanto,

SpPD-KGH, dr. M. Tantoro, SpPD-KGEH, dr. Sumarmi Soewoto, SpPD-

Kger, dr. Suradi Maryono, SpPD-KHOM, dr. Tatar Sumandjar, SpPD-KPTI,

dr. Trianta Yuli Pramana, SpPD-KGEH, atas kesediaan beliau-beliau menguji

dan atas saran yang sangat berharga untuk kesempurnaan penelitian tugas

karya akhir ini.

ix

- Yang terhormat, seluruh Kepala Sub Bagian dan Staf Pengajar Bagian Ilmu

Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret / RSUD Dr.

Moewardi Surakarta yang telah memberikan masukan, saran dan koreksi atas

penelitian ini.

- Seluruh Staf Keperawatan yang telah membantu dan partisipan yang menjadi

responden dalam penelitian tugas karya akhir ini.

- Segenap teman sejawat Residen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran

Universitas Sebelas Maret / RSUD Dr. Moewardi Surakarta yang telah

memberikan bantuan dalam penelitian tugas karya akhir ini.

- Semua pihak yang langsung maupun tidak langsung turut serta membantu

menyelesaikan penelitian dan pendidikan kami.

Semoga Allah SWT senantiasa melimpahkan rahmat, berkat, ampunan dan

anugerah-Nya kepada kita semua dan semoga apa yang saya pelajari dapat

bermanfaat bagi diri saya, agama, keluarga, masyarakat, bangsa dan negara. Amin.

Surakarta, Juli 2010

Agus Joko Susanto

x

PERBEDAAN KADAR COLLAGEN CROSS-LINKED C-TELOPEPTIDES (CTx) TULANG PADA WANITA POSTMENOPAUSE RIWAYAT

PENGGUNAAN KONTRASEPSI HORMONAL DEPO PROVERA® (INJEKSI DEPOT MEDROKSI PROGESTERON ASETAT) DENGAN KONTRASEPSI

NON HORMONAL

Abstrak Latar Belakang. Insidensi osteoporosis semakin hari semakin bertambah, terutama pada usia lanjut atau postmenopause. Defisiensi estrogen berpengaruh terhadap proses bone remodeling. Kontrasepsi hormonal Depo Provera® (injeksi depot medroksiprogesteron asetat/DMPA) pada usia reproduktif cukup efektif mencegah ovulasi, tetapi juga memberikan efek kehilangan densitas tulang dengan tingkat resorpsi tulang lebih tinggi daripada formasi tulang. Progesteron mempunyai efek antagonis terhadap estrogen. Salah satu biomarker bone turnover resorpsi tulang mutakhir adalah Collagen cross-linked C-Telopeptides (CTx). Tujuan penelitian. Membuktikan perbedaan kadar CTx pada wanita postmenopause riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal Depo Provera® dengan kontrasepsi non hormonal di Rumah Sakit Umum Daerah Dr.Moewardi Surakarta dan membuktikan hubungan antara lama mengikuti dan lama berhenti KB kontrasepsi hormonal Depo Provera® tersebut terhadap kadar CTx. Metodologi. Jenis penelitian ini analitik observational dengan pendekatan cross sectional. Penelitian dilakukan di poliklinik Penyakit Dalam RSUD dr. Moewardi Surakarta, mulai bulan April-Juni 2009. Populasi wanita postmenopause sesuai kriteria inklusi dan eksklusi dibagi dua, kelompok satu riwayat kontrasepsi hormonal Depo Provera® dan kelompok dua kontrasepsi non hormonal. Seluruh subyek diukur kadar CTx serumnya. Uji hipotesis dengan menggunakan uji t dan uji Mann Whitney. Hasil. Didapatkan 24 subyek penelitian, 14 subyek riwayat kontrasepsi hormonal Depo Provera ®, 10 subyek riwayat kontrasepsi non hormonal. Tidak didapatkan perbedaan yang signifikan kadar CTx tulang pada wanita postmenopause riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal Depo Provera® dengan kontrasepsi non hormonal (p>0,05) dan positif signifikan antara lama mengikuti KB DMPA (p=0,010) dengan kadar CTx, negatif signifikan antara lama berhenti KB DMPA dengan kadar CTx (p=0,027) nilai r korelasi -0,527. Kesimpulan. Tidak didapatkan perbedaan yang signifikan antara kadar CTx tulang pada wanita postmenopause riwayat penggunaan kontrasepsi hormonal Depo Provera® dengan kontrasepsi non hormonal dan hasil positif signifikan antara lama mengikuti KB Depo Provera® dengan kadar CTx dan hasil negatif signifikan antara lama berhenti KB Depo Provera® dengan kadar CTx. Kata kunci : Postmenopause-Depo Provera®-CTx

xi

DIFFERENCE BETWEEN BONE COLLAGEN CROSS-LINKED C-TELOPEPTIDES (CTx) LEVEL ON POSTMENOPAUSAL WOMAN WITH

HISTORY OF USING HORMONAL CONTRACEPTION DEPO PROVERA® (DEPOT MEDROXY-PROGESTERONE ACETATE INJECTION) AND NON

HORMONAL CONTRACEPTION

Abstract

Background. Incidence of osteoporosis is increased, especially in older or post-menopausal woman. Estrogen deficiency is correlated with bone remodeling process. Hormonal contraception Depo Provera® (depot medroxyprogesterone acetate injection/DMPA injection) in reproductive age is effective to prevent ovulation, but also has effect on loss of bone density in which bone resorption is higher than bone formation. Progesterone has antagonist effect on estrogen. New biomarkers of bone resorption are Collagen cross-linked C-Telopeptides (CTx). Aim. To prove the difference of CTx level in postmenopausal woman with history of using hormonal contraception Depo Provera® and non-hormonal contraception in Dr.Moewardi Hospital, Surakarta and prove the association between period of using and period of stopping hormonal contraception Depo Provera® on CTx level. Methods. This was an observational analysis study with cross sectional approach. The study is carried out at internal medicine polyclinic in Dr.Moewardi hospital, Surakarta, from April to June 2009. Population of menopause women based on inclusion and exclusion criteria were separated into two groups, first group was population with history of using hormonal contraception Depo Provera® and the second group was population with history of using non-hormonal contraception. All of the subjects were measured for the CTx serum level. The hypothesis was analyzed with t test and Mann Whitney test. Result. We found 24 study subjects consist of 14 subjects with history of using hormonal contraception Depo Provera® and 10 subjects with history of using non-hormonal contraception. In our analysis, there was no statistically significance difference in bone CTx level in postmenopausal woman with history of using hormonal contraception Depo Provera® and non-hormonal contraception (p>0.05) and there was positive significance difference in period of using hormonal contraception Depo Provera® and CTx level (p=0.010) and there was negative significance difference in period of stopping hormonal contraception Depo Provera® and CTx level (p=0,027) with correlation r ratio -0,527.

xii

Conclusion. There is no significance difference between bone CTx level in post-menopausal woman with history of using hormonal contraception Depo Provera® and non-hormonal contraception and there is positive significance difference in period of using hormonal contraception Depo Provera® and CTx level. Key Words : Postmenopause-Depo Provera®-CTx.

xiii

DAFTAR ISI Halaman Sampul Depan ………………………………………………………….…... i Sampul Dalam ………………………………………………………….…... ii Prasyarat Gelar ………………………………………………………….….. iii Persetujuan …………………………………………………………….….... iv Penetapan Panitia ……………………………………………………..……. v Ucapan Terima Kasih ………………………………………………….…... vi Ringkasan …………………………………………………………….……. ix Summary ....................................................................................................... x Abstrak ……………………………………………………………………. xi Abstract ........................................................................................................ xii DAFTAR ISI …………………………………………………………….... xiv DAFTAR TABEL......................................................................................... xvi DAFTAR GAMBAR..................................................................................... xvii DAFTAR GRAFIK .......................................................................................xviii DAFTAR SINGKATAN .......................................................................... .... xix BAB 1. PENDAHULUAN ………………………………………………... 1 1.1. Latar Belakang ………………………………………………….. 1 1.1.1 Penanda aktivitas resorpsi tulang ................................................ 5 1.2. Perumusan Masalah …………………………………………….. 7 1.3. Tujuan Penelitian ……………………………………………….. 7 1.4. Manfaat Penelitian …………………………………………….... 7 BAB 2. TINJAUAN PUSTAKA ………………………………………..... 9 2.1. Tulang …………………………………………………………... 9 2.1.1 Struktur tulang ……………………………………………….... 9 2.1.2 Sel tulang …………………………………………………….... 10 2.1.3 Osteoblas ……………………………………………................ 10 2.1.4 Osteoklas …………………………………………………........ 11 2.1.5 Osteosit ……………………………………………………....... 12 2.1.6 Sitokin dan faktor pertumbuhan …………………………......... 13 2.2. Fisiologi Tulang ……………………………………………….... 14 2.2.1 Bone modeling, remodeling dan perubahan densitas massa tulang ……………………………………………………........... 15 2.3. Manfaat Pemeriksaan Bone Remodelling ...................................... 17 2.4. Osteoporosis ……………………………………………….......... 19 2.4.1 Definisi ........................................................................................ 19 2.4.2 Epidemiologi ………………………………………………....... 19 2.4.3 Mekanisme dasar ………………………………………….….... 20 2.4.4 Biopatogenesis …………………………………………..…….. 20 2.4.5 Faktor risiko osteoporosis ........................................................... 21 2.5. Postmenopause ……..………………………………….……....... 23 2.5.1 Efek estrogen terhadap kehilangan densitas tulang ..………...... 23

xiv

2.5.2 Post menopause dengan osteoporosis …………..……………... 26 2.6. Perubahan Densitas Mineral Tulang Sesuai Umur Dengan Status Menstruasi ..................................................................................... 26 2.7. Efek Progesteron Pada Massa Tulang ............................................ 27 2.8. Depo Provera ................................................................................. 31 2.9. Kontrasepsi Non Hormonal ........................................................... 33 2.10. Evaluasi Klinis ………………………………………………..... 33 2.11. Pengukuran Resorpsi Tulang (CTx).………………………..….. 33 BAB 3. KERANGKA KONSEP DAN HIPOTESIS …………………........ 35 3.1. Kerangka Konsep …......……………………………………........ 35 3.2. Hipotesis ……………………………………………………... ..... 36 BAB 4. METODOLOGI PENELITIAN …………………………….......... 37 4.1. Jenis Penelitian ………………………………………………...... 37 4.2. Tempat Dan Waktu Penelitian ………………………………...... 37 4.3. Subjek Dan Sampel Penelitian ………………………………...... 37 4.3.1 Populasi penelitian ....................................…………………...... 37 4.3.2 Kriteria inklusi ………………………………………................ 37 4.3.3 Kriteria eksklusi .………………………………………............. 37 4.3.4 Teknik pengambilan sampel …………..……………………..... 41 4.3.5 Besar sampel …………………………...…………………........ 41 4.4. Identifikasi Variabel …………………………………………..... 41 4.4.1 Variabel bebas ……………………………………………........ 41 4.4.2 Variabel terikat ……………………………………………....... 41 4.4.3 Variabel perancu …………………………………………........ 41 4.5. Definisi Operasional Variabel ……..………………………….... 42 4.5.1 Postmenopause ........................................................................... 42 4.5.2 Alat ukur resorpsi tulang ............................................................ 42 4.5.3 Kontrasepsi hormonal ................................................................ 43 4.5.4 Kontrasepsi non hormonal ......................................................... 43 4.6. Alur Penelitian ………………………………………………..... 44 4.7. Analisis Statistik ……………………………………………….. 44 BAB 5. HASIL PENELITIAN ................................................................. .... 45 5.1. Karakteristik Subyek Penelitian ................................................... 45 5.2. Uji Normalitas Data Variabel Karakteristik Umum ..................... 52 5.3. Uji Homogenitas Variabel Karakteristik Umum dan Klinis ......... 53 5.4. Pengujian Perubahan Tingkat Resorpsi Tulang (CTx) ................. 54 BAB 6. PEMBAHASAN ......................................................................... ... 57 BAB 7. KESIMPULAN DAN SARAN ...................................................... 62 7.1. Kesimpulan .................................................................................. 62 7.2. Saran ......................................................................................... ... 62 Daftar Pustaka .............................................................................................. 64

xv

DAFTAR TABEL

Tabel 1. Perubahan massa tulang sesuai umur …....................................... 27

Tabel 2. Deskripsi karakteristik umum dan klinis subyek penelitian …… 46

Tabel 3. Uji normalitas data variabel kuantitatif penelitian …………….. 52

Tabel 4. Uji homogenitas variabel karakteristik umum dan klinis ……… 53

Tabel 5. Uji beda 2 mean t test sampel independen atas variabel CTx …. 54

Tabel 6. Analisis korelasi variabel karakteristik umum, klinis dan CTx... 55

16

DAFTAR GAMBAR

Gambar 1. Struktur tulang normal dengan Sistem Havers .............................................10

Gambar 2. Regulasi fungsi dan diferensiasi sel tulang.................................................. 13

Gambar 3. Proses pembentukan dan resorpsi tulang ..................................................... 14

Gambar 4. Sel-sel yang berperan dalam remodeling......................................................16

Gambar 5. Proses bone remodelling pada orang sehat ...................................................16

Gambar 6. Proses bone remodelling .............................................................................. 17

Gambar 7. Perubahan densitas massa tulang ...............................................……........ 18

Gambar 8. Scanning tulang trabekula........................................................................... 19

Gambar 9. Skematik bone remodelling ........................................................................ 20

Gambar 10. Faktor risiko osteoporosis ..........................................................................22

Gambar 11. Mekanisme kehilangan tulang akibat defisiensi estrogen......................... 25

Gambar 12. Klasifikasi progesteron ...............................................................................28

Gambar 13. Reseptor progesteron ............................................................................... 31

Gambar 14. Komposisi responden berdasarkan jenis KB .............................................45

DAFTAR GRAFIK

17

Grafik 1. Deskripsi BMI menurut kelompok sampel .....................................................47

Grafik 2. Deskripsi umur responden menurut kelompok sampel ...................................47

Grafik 3. Deskripsi Gula Darah Puasa menurut kelompok sampel ................................48

Grafik 4. Deskripsi Kolesterol HDL menurut kelompok sampel ...................................48

Grafik 5. Deskripsi Trigliseride menurut kelompok sampel ..........................................49

Grafik 6. Deskripsi Creatinin menurut kelompok sampel ..............................................49

Grafik 7. Deskripsi Calsium menurut kelompok sampel................................................50

Grafik 8. Deskripsi Fosfor menurut kelompok sampel...................................................50

Grafik 9. Deskripsi lama mengikuti KB dan lama berhenti KB DMPA ........................51

Grafik 10. Deskripsi kadar CTx menurut kelompok .....................................................51