Peranan Toll-Like Receptor (42-48)

7/25/2019 Peranan Toll-Like Receptor (42-48)

1/7

42

DVI Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9

Tinjauan Pustaka

PERANAN TOLL-LIKE RECEPTOR

TERHADAP INFEKSI BAKTERI PADA KULIT

Yuanita, Qaira Anum

Bagian/SMF Ilmu Kesehatan Kulit dan Kelamin

FK Universitas Andalas Padang / RS dr. M. Djamil, Padang

ABSTRAK

Toll-like receptors (TLR) termasuk kelompok glikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor permukaan

transmembran dan terlibat dalam respons imun alami terhadap mikroorganisme patogen. Sistem imunitasalami mengenali patogen melalui pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Molekul yang dikenali

berupa molekul bakteri positif-Gram dan negatif-Gram DNA dan RNA virus, jamur, dan protozoa. Masing-

masing molekul ini memiliki target spesifik. Saat ini telah diketahui 11 macam TLR, yang dibagi menjadi dua

tipe yaitu; surface-expressed TLRs, yang aktif melawan komponen dinding sel bakteri; dan reseptorintraselular, yang mengenali pola molekul virus. Semua TLR memiliki kemiripan struktur dan fungsi namun

respons yang berbeda terhadap komponen mikroorganisme. Infeksi bakteri pada kulit merupakan salah satu

kondisi yang patogenesisnya berhubungan dengan fungsi TLR. TLR yang berperan dalam imunitas terhadapbakteri adalah TLR 1,2, 4, 5, dan 6 yang dapat mengenali komponen dinding sel bakteri, sehingga disebut

juga sebagai TLR ekstraseluler. Penyakit infeksi bakteri pada kulit yang telah diketahui patogenesisnya

berhubungan dengan TLR antara lain: lepra, pioderma, dan sifilis. (MDVI 2011: 39/1; 42-8)

Kata kunci: Toll-like receptors (TLR), infeksi bakteri pada kulit

ABSTRACT

Toll-like receptors (TLR) included in the group of glycoproteins that function as transmembrane

surface receptors involved in innate immune response against pathogenic microorganisms. Natural immunesystem recognizes pathogens via pathogen-associated molecular patterns (PAMPs). Molecules that recognize

molecules of Gram-positive bacteria and Gram-negative, DNA and RNA viruses, fungi and protozoa. Each

molecule has a target specificity. One of the main pattern recognition receptor molecules of innate immunitysystem is a Toll-like receptors (TLRs). There are 11 different TLRs, which is divided into two types, namely:

surface-expressed TLRs, which is active against bacterial cell wall components, and intracellular receptors,

which recognize molecular patterns of viruses. All TLR has a similarity of structure and function and havedifferent responses to the components of microorganisms. Bacterial infections of the skin is one of the

conditions in the pathogenesis associated with TLR function. TLR that played a role in immunity against

bacteria are TLR 1,2, 4, 5, and 6 which can recognize bacterial cell wall components, so it is also known as

extracellular TLR. Bacterial infections of the skin disease known pathogenesis associated with TLR include:leprosy, pyoderma, and syphilis. (MDVI 2011: 39/1; 42-8)

Key words:Toll-like receptors (TLR), bacterial infections of the skin


2/7

43

Yuana, dan Q Anum TLR pada infeksi bakteri pada kulit

PENDAHULUAN

Tubuh manusia dapat terpajan dengan mikroorganismesehingga menyebabkan penyakit infeksi dari ringan, hingga

sepsis dan kematian. Kulit merupakan pelindung terluarterhadap virus, bakteri, dan jamur. Tubuh manusiamemiliki berbagai mekanisme pertahanan tubuh untukmengendalikan kolonisasi mikroflora residen, yang cukupefektif mencegah perkembangan penyakit akibat mikro-organisme. Mekanisme pertahanan tersebut terdiri atas

pertahanan fisis atau anatomis (kulit, mukosa), mekanis,(sel silia pada traktus respiratorius), dan sawar biokimia(air mata atau saliva), yang selanjutnya dapatmenginduksi sistem imun, alami dan adaptif.1-4

Sistem imunitas alami dapat mengenali patogenmelalui pathogen-associated molecular patterns (PAMPs).Molekul yang dikenali berupa molekul bakteri positif-Gram

dan negatif-Gram, DNA dan RNA virus, jamur danprotozoa. Setiap molekul tersebut memiliki target yangspesifik. Salah satu reseptor pengenal utama pola molekulsistem imunitas alami adalah Toll-like receptors (TLRs).3,5,6

Toll-like receptor (TLR) termasuk kelompokglikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor permukaantransmembran dan terlibat dalam respons imun alamiterhadap mikroorganisme patogen. TLR merupakankomponen kunci pada respons imun alami yang dapatmengenali komponen mikroorganisme. Selanjutnya TLRmemulai jalur yang memberi sinyal untuk mengaktifkansitokin, kemokin, dan peptida antimikroba. TLR dapatmeningkatkan perlekatan dan pengaturan kostimulasi (?)

molekul yang terlibat dalam respons imun alami danbawaan.7,8

Saat ini telah diketahui 11 macam TLR, yang dibagimenjadi dua tipe yaitu: surface-expressed TLRs, yangaktif terhadap komponen dinding sel bakteri; dan reseptorintraselular, yang mengenali pola molekul virus. SeluruhTLR memiliki kemiripan struktur dan fungsi, namunmemberikan respons yang berbeda terhadap komponenmikroorganisme.4 TLR berperan penting dalam berbagai

patofisiologi penyakit autoimun, di sistem saraf pusat,paru, traktus gastrointestinal, ginjal, dan kanker. Padaperkembangannya, TLR semakin dipahami peranannyadalam penyakit inflamasi pada kulit, keganasan sertamekanisme pertahanan. Berbagai kondisi kulit yang

berhubungan dengan TLR antara lain akne, rosasea,psoriasis, dermatitis atopik, sistemik lupus eritematosus,mikosis fungoides, sifilis, lepra, kandidiasis, infeksi kulitakibat bakteri dan virus serta kanker kulit.3

Infeksi bakteri pada kulit merupakan salah satukondisi yang dalam patogenesisnya berhubungan denganfungsi TLR. Komponen dinding sel bakteri dikenali oleh5 TLR yaitu 1, 2, 4, 5, dan 6, yang disebut TLRekstraselular karena ekspresinya pada permukaan sel dandomain ektraselularnya. Pada tinjauan kepustakaan inidibahas tentang peranan TLR pada infeksi bakteri di kulit.

Toll-like receptor

Sejarah dan definisi

Penamaan Toll-like receptors (TLRs) berasal darikemiripan struktur dan fungsi pada reseptor trans-membran yang ditemukan pada lalat Drosophila melano-gaster.Dinamai Toll, yang dalam bahasa Jerman berartifantastis atau aneh. Analisis rangkaian gen mem-

perlihatkan adanya encodedprotein transmembran dengandomain intrasitoplasmik baru yang mirip dengan reseptorinterleukin-1 (IL-1) pada tikus. Selain mengatur per-kembangan tahap embrionik, bentuk mutan Toll jugamengganggu pertahanan antijamur dari lalat. Selanjutnyadiketahui bahwa defek pada jalur Toll menyebabkangangguan respons imun terhadap penyebab infeksi

lainnya. Janeway dkk. pada tahun 1997, menemukanhomolog reseptor Toll Drosophila pada manusia. Saat inidikenal sebagai TLR4, yang terdiri atas domain intra-sitoplasmik Toll-like receptors/ IL-1 receptors, namundomain ektraselular imunoglobulin (Ig) mirip denganreseptor IL-1. Terlihat kemiripan struktur pada reseptorlalat, yang terdiri atas leucine-rich repeats.Kemiripan inimenunjukkan suatu metode lama reseptor pengenalanyang dipertahankan melalui evolusi dan digunakan olehmanusia dan serangga. Saat TLR pertama kali ditemukanuntuk mengenal pathogen-associated molecular patterns,TLR merupakan reseptor terpenting dalan pengenalan

pola mikroorganisme pada sistem imunitas alami.7,8

TLR merupakan reseptor transmembran yang diko-dekan oleh germline dengan karakteristik berupa leucin-rich domain (LRR) ekstraselular dan domain intraseluleratau sitoplasmik yang homolog dengan interleukin-1receptor (TIR).2,9,10 LRR ditemukan pada sejumlah

protein dan terlibat dalam pengenalan ligan dan trans-duksi sinyal. Domain LRR dipisahkan dari region (?)transmembran oleh domain LRR carboxy-terminal.Domain TIR dibutuhkan untuk intracellular signaling.TLR diekspresikan oleh berbagai sel misalnya makrofagdan sel dendritik.9 TLR berfungsi sebagai pathogenrecognition receptors (PRRs), mengenali pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) yang unik pada

mikroba dan penting dalam pertahanan diri mikroba.Ligasi PAMPs pada TLR akan menginduksi sel imun danmengaktifkan sejumlah jalur dalam imunitas alami yaituinflamasi, koagulasi dan kematian sel.11 PengenalanPAMPs ini menyebabkan sistem imunitas alami mampumembedakan antara bahanselfdan non-self.12

Klasifikasi TLR

Sebagian besar spesies mamalia diperkirakan memiliki10 hingga 15 tipe TLR. Tiga belas TLR ditemukan padamanusia dan tikus.3,7 Tabel 1 memperlihatkan 11 TLR yangtelah diketahui, dengan ligan dan spesiesnya.


3/7

44

DVI Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9

Tabel 1. Klasifikasi TLR, ligan, dan spesies yang dikenali3

TLR mengenali dan merespons molekul mikrobayang berbeda, sehingga sistem imun alami dapat

membedakan patogen dan menginduksi respons kaskadeyang sesuai. Masing-masing TLR mengenali berbagai

pengulangan produk mikroba, contohnya pasangan ligan-reseptor seperti TLR4 dan lipopolisakarida (LPS), TLR5dan flagelin, TLR1/TLR2/TLR6 dan lipoprotein, sertaTLR3/TLR7/TLR8/TLR9 dan asam nukleat tertentu.7,13

Sel imun yang mengekspresikan TLR antara lainmonosit, makrofag, granulosit, sel natural skiller, dan selB, sel T. Sel non-imun juga mengekspresikan TLRmisalnya keratinosit, fibroblast, dan sel epitel. TLRterutama ditemukan pada sel yang memulai respons imun

primer, yaitu di permukaan sel, membran plasma sel, sertakompartemen intrasel, berupa retikulum endoplasmik dan

endosom.3,7

TLR pada epidermis, dermis dan subkutan

Tiga populasi sel utama yaitu keratinosit, antigenpresenting cells (APC), dan melanosit berperan dalammengenali mikroba di epidermis. Dermis didominasi olehfibroblast dan dermal dendritic cells. Ekspresi TLR setiapsel tersebut bervariasi. Keratinosit, mengekpresikan TLR1,TLR2, TLR3, dan TLR 5; sel Langerhans mengekspresikanTLR2 dengan kadar yang tinggi, TLR3, TLR4, TLR8;dengan kadar sedang dan TLR10; serta sedikit dari TLR1,TLR5, TLR6, TLR7 dan TLR9. Melanosit mengekspresikan

TLR4 dan terlihat memberikan respons terhadap induksimatriks metalloproteinase yang berhubungan dengan ligan.Fibroblas manusia yang berasal dari kulit yang terkelupasterlihat mengekspresikan TLR3 dan TLR4, tapi tidakmengekspresikan TLR2 dan TLR9.4,12,14

Sel lain yang mengekspresikan TLR misalnyamonosit/makrofag, sel dentritik, sel limfosit B dan T, selmast, sel endotel, dan jaringan adiposa.12Adapala dkk.(melakukan penelitian pada tikus percobaan yangmengalami obesitas dan mendapatkan makanan tinggilemak dibandingkan dengan tikus berat badan normalserta mendapatkan diet normal. Hasilnya ekpresi TLR2

dan TLR4 meningkat pada jaringan adiposa tikus yangobesitas.15

Tabel 2. Ekspresi TLR pada berbagai sel5

DC: dendritic cell; Fb:fibroblast; KC:keratinocyte; LC:Langerhans cell;MC: melanocyte; NK: not known; +: normal expression; : noexpression; +/: low expression.

Spesifik ligan TLR

Pengenalan komponen dinding sel bakteri meru-pakan peran dari 5 jenis TLR yaitu TLR 1,2,4,5, dan 6,yang disebut juga sebagai TLR ekstraselular karenaekspresinya pada permukaan sel dan domain ekstraselular.4 TLR4 merupakan reseptor yang pertama kaliditemukan pada manusia,2,4 dan dapat mengenalilipopolisakarida bakteri negatif-Gram. TLR4 juga dapatmengenali protein yang dikode oleh virus pada traktusrespiratorius, dan self-protein seperti protein heat-shockdan -defensin. Selain itu, protein matriks yaitufibronektin dan fibrinogen protein plasma juga dikenalimelalui TLR4.2,4

TLR2 dapat mengenali banyak ligan, misalnyalipopeptida bakteri, zimosan jamur, protein parasit danvirus serta lipoteichoic acid (LTA) bakteri positif-Gram.TLR 2 dan TLR4 terdapat pada permukaan sel dan dapatmengenali bakteri.16Banyaknya pengenalan ligan ini terjadikarena pembentukan heterodimer TLR2 dengan dua TLRlain, yakni TLR1 atau TLR6, yang dapat mendis-kriminasikan sedikit perubahan struktur ligan. HeterodimerTLR1/TLR2 dapat mengenali triacylated lipoprotein,sedangkan TLR2/TLR6 dapat mengenali diacylatedlipoprotein. TLR5 dapat mendeteksi domain terbatas padamonomer flagelin, protein struktur utama yang membentukflagella pada bakteri negatif-Gram. Flagela merupakan

organel penggerak yang berperan pada virulensi, kemo-taksis, adhesi dan invasi permukaanpejamu.

TLR9 mengenali asam nukleat yaitu hipometilasi CpG,yang umumnya terdapat pada DNA prokariotik dan tidakterdapat pada genom eukariotik. TLR9 juga diaktivasioleh hemozoin, hem yang terdiri dari produk degradasihemoglobin eritrosit yang terinfeksi oleh parasit malaria.TLR3, TLR7, dan TLR8 dapat mengenali asam nukleatmisalnya TLR9, tapi lebih baik dalam pengenalan RNAsingle-stranded (ss) dan double-stranded (ds) dibandingkanDNA.2,7

TLR subfamily Ligan Spesies

TLR1 + TLR2 Triacyl lipopeptides Bakteri

TLR2 Zymosan JamurTLR3 dsDNA VirusTLR4 Lipopolysaccharide Bakteri negatif-GramTLR5 Flagellin BakteriTLR6+ TLR2 Diacyl lipopeptides MikoplasmaTLR7 ssRNA Virus, pejamuTLR8 ssRNA Virus, pejamuTLR9 DNA, hemozin Bakteri, virus,

plasmodiumTLR 10 Tidak diketahui BakteriTLR11 Profilin-like protein Toksoplasma, bakteri


4/7

45


Penandaan TLR

Jalur penandaan TLR terdiri atas, jalur yangtergantung pada myeloid differentiation factor 88(MyD88) yang umum terhadap semua TLR, dan jaluryang tidak tergantung pada myeloid differentiation factor88 (MyD88) yang selektif terhadap TLR3 dan TLR4. 2-4Jalur yang tergantung pada myeloid differentiation factor88 (MyD88) akan menginduksi sitokin inflamasi atauTRIF (Toll-IL-1R domain containing adaptor-inducinginterferon )yang akan menginduksi produksi interferontipe 1 yang juga merupakan sitokin inflamasi.3TLR 3 danTLR 4 akan mengaktifkan jalur yang tidak bergantung

pada MyD88, yang akan menyebabkan produksi IFN-.17Aktivasi MyD88 memulai kaskade penandaan, yangmenyebabkan aktivasi berkesinambungan kinasi dan

translokasi faktor transkripsi sentral dari nuclear factor(NF)-B dan interferon regulatory factor (IRF)-3.Akhirnya MyD88 berhubungan dengan toll/interleukin(IL)-1 receptor (TIR) adaptor-containing adapter proteinterhadap kompleks yang akan menarik IL-1 receptor-associated kinase dan tumor necrosing factor (TRAF)-6,yang selanjutnya akan mengaktivasi kompleks IB Kinase(IKK).2-4

Pada penandaan MyD88, molekul adaptor TIRdomain-containing adaptor-inducing interferon (IFN)-(TRIF) ditarik ke bagian intrasel TLR3 secara langsungatau ke TLR4 melalui TRIF-related adaptor molecule(TRAM), yang selanjutnya menyebabkan aktivasi tank-

binding kinase 1 (TBK-1) dan TRAF-6. Keduanyamerupakan tempat terjadinya induksi respons imun yangdidominasi oleh (NF)-B atau respons imun yangdidominasi oleh IRF-3 dengan pola aktivasi IFN tipe 1.2-4

Konsekuensi aktivasi TLR

Aktivasi ligan TLR akan mengaktivasi fagositosispatogen dan respons inflamasi terhadap kandunganfagosom. Beberapa TLR, yaitu TLR2 dan TLR4, mampumembantu penempatan fagosom, yang merupakan kontak

paling dini sistem imun terhadap antigen mikroba yangberpotensi merusak. Karakteristik terpenting aktivasi TLRadalah terbentuknya kondisi proinflamasi yang disajikan

oleh sitokin dan kemokin tertentu, didomimasi oleh TNFdan IL-12 pada (NF)-B dan IFN /pada IRF-3 penandaligan TLR.4

Pengenalan TLR terhadap bakteri

Pemahaman tentang peranan reseptor dan proteintambahan yang terlibat dalam imunitas terhadap bakterimerupakan hal penting terhadap intervensi pengobataninfeksi bakteri. Identifikasi TLR merupakan langkah majumemahami mikroorganisme, terutama bakteri. EkspresiTLR berbeda tergantung atas tipe sel. Fungsi TLR yang

telah diketahui berupa pengenalan PAMPs eksogen danligan endogen, dengan tambahan protein intraseluler yangtermasuk dalam kelompok nucleotide-binding oligo-merization domain (NOD) serta diidentifikasi sebagaiPRR untuk produk degradasi peptidoglikan.11

Bakteri negatif-Gram dapat dikenali dan mengaktifkanRPR TLR4, sedangkan bakteri positif-Gram dikenali danmengaktifkan TLR2. TLR2 membentuk heterodimer denganTLR1 dan TLR6. Terdapat perbedaan jalur pengaktifansinyal TLR oleh MyD88 (bersama MAL) dan TRIF adapterprotein (bersamaan dengan TRAM). Aktivasi TLR4menyebabkan penarikan MyD88 dan TRIF, tetapi

pengaktifan TLR2 hanya menyebabkan penarikan MyD88.Aktivasi TLR4 menyebabkan koinduksi nitric oxidesynthesis (NOSII) dan TNF-, sedangkan aktivasi TLR2hanya mengaktifkan TNF- . NOSII dan TNF-merupakan

gen kunci pada imunitas alami dan inflamasi.

18

TLR4 menjadi mediator respons host terhadaplipopolysaccharide (LPS) bakteri negatif-Gram. TLR2menjadi mediator respons terhadap peptidoglikan bakterigram-positif. Heterodimer TLR2/1selanjutnya akan menjadimediator respons terhadap lipoprotein tri-acylated danheterodimer TLR2/6 merupakan mediator terhadaplipoprotein di-acylated. Tidak semua TLR menjadi responsalami terhadap komponen dinding sel bakteri. Contohnyaadalah TLR9 yang memediasi respons terhadap unmetylatedCpG DNA yang terdapat pada genom bakteri sedangkanTLR5 menjadi mediator respons host terhadap flagellin

bakteri.17

Gambar 1. TLR secara spesifik mengenali pathogen-associaredmolecular patterns (PAMPs) dan/atau komponensintetis17

Keterangan:Terdapat 10 TLR yang diekspresikan pada manusia dan

berbagai ligan terhadap mikroba yang dikenalinya yaitu: TLR2 dan TLR1 mengenali triacylated protein

bakteri. TLR2 dan TLR6 mengenali diacylated protein

bakteri. TLR5 mengenali flagellin bakteri. TLR7 mengenali ssRNA virus. TLR8 mengenali ssRNA virus.


5/7

46

DVI Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9

TLR9 mengenali CpGDNA virus. TLR10 belum diketahui.

Toll-like receptorpada infeksi kulit karena bakteri

TLR pada kulit manusia diekspresikan padaberbagai sel, dari epidermis hingga jaringan adiposa,dengan variasi pada ekspresi dan fungsi bergantung padatipe sel. Sel epidermal terpenting yang mengekspresikanTLR antara lain adalah keratinosit, yang mengekspresikanTLR 1-6 dan 9, dan sel Langerhans yang mengeks-

presikan semua TLR, terutama TLR 1, 2, 3, 5, 6 dan 10.Sel lain yang mengekspresikan TLR antara lain: monosit/makrofag, sel dendritik, sel T dan B, serta sel mast, selendotel mikrovaskuler kulit dan sel stromal kulit seperti

fibroblas dan adiposit.

12

Penyakit kulit karena infeksi yang terkait denganTLR antara lain lepra, pioderma, dan sifilis.3,12

Lepra

Lepra merupakan penyakit kronik yang disebabkanoleh infeksi Mycobacterium leprae. Organisme initerutama ditemukan pada zona subepidermal, didalam

jaringan saraf, kelenjar keringat, muskulus erector pili,makrofag, dan di sekitar folikel rambut.19 InfeksiM.leprae memiliki berbagai tampilan klinis, yangberhubungan dengan respons imun host. Bentuk klinistuberkuloid terdiri atas reaktif sel T, keadaan yang

didominasi oleh T-helper (Th)-1; sementara tipelepromatosa terdiri dari anergik sel T, keadaan yangdidominasi oleh Th-2.4 Pada pasien dengan indeks

bakteri tinggi (IB > 4), basil akan dapat ditemukan padadermis, bahkan pada kolagen kulit. PAMPs yang terdapat

pada M.leprae mampu mempengaruhi kadar ekspresi genTLR2 dan TLR4. Ekspresi TLR2 dan TLR1 yang lebihtinggi ditemukan pada lesi lepra tipe tuberkuloiddibandingkan dengan lesi lepra tipe lepromatosa. Hal inimemperlihatkan perbedaan ekspresi TLR akibat dari

perbedaan sitokin pada lokasi lesi. Lesi lepromatosa,didominasi oleh sitokin T-helper2 dan mampu menurunkankadar ekspresi TLR2, sementara tipe tuberkuloid dido-minasi oleh sitokin T-helper 1 dan mampu menginduksiekspresi TLR1. Ekspresi dari TLR pada kulit dankemampuan heterodimer TLR2/TLR1 untuk mengenaliM.leprae akan menimbulkan respons inflamasi dan selan-jutnya akan memodulasi respons imunitas adaptif.8,17,19,20

Polimorfisme TLR1 dan kemungkinan adanyainteraksi mikobakteria telah diteliti oleh Mischdkk.(Nepal, 2008). Polimorfisme terjadi pada TLR1, yaitu

pada alel 602S, dimana merusak permukaan seltrafficking dan respons secara fungsional TLR1 serta

berhubungan dengan penurunan insiden lepra. Hal inimemperlihatkan bahwa M.leprae merusak sistem TLR

sebagai mekanisme penghindaran dari imunitas. Padaorang Eropa, alel 602S mewakili polimorfisme nukleotidatunggal yang paling sering terjadi dan mempengaruhifungsi TLR.21 Penelitian Krutzik dkk. (Los Angeles,2003) menemukan dua lipoprotein yaitu lipoprotein 19kDa dan 33 kDa, yang mampu mengaktivasi monosit dansel dendritik. Aktivasi ditingkatkan oleh sitokin tipe-1dan dihambat oleh sitokin tipe-2. Selain itu, interferon(IFN)- dangranulocyte-macrophage colony-stimulatingfactor (GM-CSF) meningkatkan ekspresi TLR1 padamonosit dan sel dendritik, sedangkan IL-4 menurunkanregulasi ekspresi TLR2. TLR2 dan TLR1 lebih kuatdiekspresikan pada lesi bentuk tuberkuloid dibandingkandengan bentuk lepromatosa. Data ini memberikan bukti

bahwa ekspresi diatur dan aktivasi TLRs pada lesiberkontribusi terhadap pertahanan tuan rumah terhadap

mikroba patogen.

23

Perlekatan TLR pada jaringan dapatmengaktifkan apoptosis. Fenomena ini mungkinberkontribusi dengan kerusakan saraf pada lepra, dimanasel Schwann terlihat mengekspresi TLR2 dan memberirespons terhadap lipoprotein 19 kDa melalui apoptosis.4,20Penurunan ekspresi TLR akan menyebabkan kerentananterhadap lepra. Hal ini terlihat pada penelitian Levis dkk.(New York, 2003) yang menemukan defisiensi TLR4akibat mutasi meyebabkan hiporesponssif terhadap LPSdan lebih rentannya infeksi terhadap infeksiMycobacterium leprae. Kerentanan terhadap infeksi padatikus yang mengalami defisensi TLR4 ini disebabkanreduksi produksi TNF-.24

Gambar 2. Varian 602s dari TLR1 menyebabkan ganguanpengenalan lipoproteintriacylated22

Keterangan gambar:

Penelitian Hawn dkk. menemukan varian 602S menye-babkan gangguan trafficking cell pada kompleks yangkehilangan TLR2/1. Hal ini menyebabkan berkurangnya


6/7

47


respons terhadap ligan mikroba yang secara potensialmerubah kerentanan terhadap lepra.

A. Varian normal TLR1, dimana ekspresipermukaan normal terhadap kompleks TLR2.

B.

Varian 602S dengan hilangnya respons terhadapligan.

Pioderma

Pioderma dapat disebabkan oleh Staphylococcusaureus. Staphylococcus aureus merupakan bakteri yangterdapat pada kulit dan membran mukosa (seperti hidung)

pada manusia. Sekitar 20% populasi memiliki kolonisasisecara menetap dan 50% merupakan karier.12 JikaS.aureus menembus barier kulit, sehingga menimbulkan

berbagai pioderma seperti impetigo, folikulitis, dan

selulitis.

3

Pada infeksi yang lebih berat, dapat terbentukabses yang selanjutnya bakteri akan menyebar secaradiseminata dan menyebabkan bakterimia, sepsis,endokarditis, dan keratitis.3,12Infeksi S.aureusjuga dapatterjadi pada penderita penyakit kulit seperti dermatitisatopik.12,19

Respons terhadap Staphylococcus aureus dapatdiinduksi oleh beberapa TLR. Beberapa komponen

bakteri seperti lipoprotein, peptidoglikan dan asam lipo-tekoik merupakan agonis TLR2/TLR6 atau TLR2/-TLR2.3,19 Peptidoglikan juga dikenali oleh NOD2.19

NOD2 menjadi perantara respons sitokin terhadap infeksiS.aureus dan memiliki kontribusi dalam mekanisme

terhadap infeksi patogen sistemik.

25

Penelitian Miller dkk.(California, 2007) memperlihatkan bahwa molekuladapter TLR MyD88 dibutuhkan untuk memberi responsterhadap infeksi S.aureus pada model tikus. Pada absesMyD88 memiliki peranan penting dalam eliminasi bakterisehingga terbatasnya proses infeksi.19,26

Salah satu bakteri lain yang dapat menyebabkanpioderma adalah Streptococcus spp. Penelitian Mancusodkk. (Itali, 2004) pada tikus mengenai peranan TLR padainfeksi Streptococcus spp. Terlihat bahwa peptidoglikanyang terdapat pada dinding sel bakteri tersebut dapatmenginduksi p38 dan NF-B. Induksi ini tergantung pada

protein adaptor MyD88, namun proses ini tidak melalui

pola pengenalan reseptor TLR2 atau TLR4.

27

Sifilis

Sifilis merupakan infeksi menular seksual yangdisebabkan oleh bakterispirochaeta Treponema pallidum.Mekanisme yang pasti mengenai respons imun terhadapT.pallidum belum dapat diterangkan. Namun terdapatsejumlah dugaan mengenai peranan TLR pada infeksiT.pallidum. Lipopeptida yang dihasilkan oleh bakteri inidapat merangsang proliferasi sel T. Infitrasi sel dermal

pada chancreinisial terdiri dari makrofag, limfosit dan selplasma, dan banyak sitokin Th1.7 Penelitian Hertz dkk.(Los Angeles, 2001) menggunakan LPS yang berasal dari

T.pallidum. Pada penelitian ini terlihat peranan TLR2pada inisiasi stimulasi sel dendritik imatur. Selain itu TLRjuga berperan pada induksi ekspresi penanda permukaansel dendritik untuk maturasi dan penguatan aktivitasstimulasi sel T. Perubahan ini tidak terlihat pada seldendritik yang mengalami pre-inkubasi dengan antibodiTLR2. Setelah dianalisa terlihat LPS bakteri menstimulasimonosit untuk menghasilkan IL-12. Selain itu terjadimeningkatkan pengaturan molekul ko-stimulatori B7-2,

proliferasi sel T dan produksi sitokin Th1.Proses aktifnyasitokin ini merupakan hal penting dalam proses imunitasalami dan juga berhubungan dengan inisiasi prosesimunitas adaptif.7,28

Faktor penting lainnya adalah, T.pallidummemilikifilamen flagella yang terbentuk dari polimerisasi subunitflagelin. Subunit flagelin tersebut berasal dari bakteri

Gram-negatif yang melekat dan mengaktifkan TLR5,sehingga terjadi aktivasi NF-B yang selanjutnyamenghasilkan TNF-.29 Mizel dkk. (North Carolina,2003) mendapatkan bahwa flagellin dapat menstimulasinitrit oksida pada makrofag melalui jalur yangmembutuhkan TLR4 dan TLR5.7 Peningkatan ekspresiTLR pada sifilis dapat meyebabkan gejala penyakitmenjadi lebih hebat. Hal ini sesuai dengan penelitianZhang dkk. (Shanghai, 2007) menemukan ekspresimRNA TLR2 meningkatkan secara signifikan padakelompok infeksi neonatal, terutama pada kelompok yangmengalami sepsis. Salah satu penyebab sepsis pada

penelitian ini adalah infeksi sifilis kongenital.30

KESIMPULAN

Toll-like receptors (TLR) merupakanglikoprotein yang berfungsi sebagai reseptor

permukaan transmembran yang terlibat padarespons imun alami terhadap mikroorganisme

patogen. Infeksi bakteri pada kulit merupakan salah satu

kondisi yang dalam patogenesisnya berhubungandengan fungsi TLR.

TLR yang berperan dalam imunitas terhadapbakteri adalah TLR 1, 2, 4, 5 dan 6 yang dapatmengenali komponen dinding sel bakteri,

sehingga disebut juga sebagai TLR ekstraseluler. Penyakit infeksi bakteri pada kulit yang telah

diketahui patogenesisnya berhubungan denganTLR antara lain: lepra, pioderma, dan sifilis.

DAFTAR PUSTAKA

1. Modlin R, Kim J, Maurer D, Bangert D, Stingl D.Innate and adaptive immunity in the skin. In: FreedbergI, Eisen A, Wolff A, et al, editor. Dermatology ingeneral medicine. New York: Mc.Graw-Hill;2008:95-126.


7/7

48

DVI Vol. 39. No.1 Tahun 2012: 42-9

2. Albiger B, Dahlberg S, Henriques-Normark B,Normark S. Role of the innate immune system inhost defence against bacterial infections: fokus onthe Toll-like receptors. Journal of Internal Medicine.2007;261:1-10.

3. Emertcan A, ztrk F, Gndz K. Toll-like receptorsand skin. Journal of the European Academy ofDermatology and Venereology. 2011;11:1-7.

4. Terhorst D, Kalali B, Ollert M, Ring J, Mempel M.The role of toll-like receptors in host defenses andtheir relevance to dermatologic diseases. Am J ClinDermatol. 2010;11:1-10.

5. Sato M, Kawagoe T, Meguro A, Ota M. Toll-likereceptor 2 (TLR2) gene polymorphisms are notassociated with sarcoidosis in the Japanese

population. Molecular vision. 2011;17:731-6.

6.

Damgaard R. Inhibitor of apoptosis (IAP) proteins inregulation of inflammation and innate immunity.Discovery Medicine 2011:1-5.

7. Petry V, Gaspari A. Toll-like receptors anddermatology. International Journal of Dermatology.2006:558-70.

8. Kang S, Kauls L, Gaspari A. Toll-like receptors:applications to dermatologic disease. J Am AcadDermatol. 2006;54:951-83.

9. Carpenter S, O'Neill L. How important are Toll-likereceptors forantimicrobial responsses? Journalcompilation. 2007;9:1891-901.

10. Zoste M, Bouwman L, Marijke K, Putten J.

Cleavage and activation of a Toll-like receptor bymicrobial proteases. PNAS 2011;108:4968-73.11. Elson G, Dunn-Siegrist I, Daubeuf B, Pugin J.

Gram-negative and Gram-positive bacteriaContribution of Toll-like receptors to the innateimmune responsse. Blood. 2006;109:1574-82.

12. Valins W, Amini S, Berman B. The expression ofToll-like receptors in dermatological diseases andthe therapeutic effect of current and newer topicalToll-like receptor modulators. J Clin AesthetDermatol. 2010;9:209.

13. Ehrentraut H, Meyer R, Schwederski M, EhrentrautS, Velten M, Grohe C. Systemically administered

ligands of Toll-like receptor 2, -4, and -9 inducedistinct inflammatory responsses in the MurineLung. Mediators of inflammation 2011:1-11.

14. Sandor F, Buc M. Toll-like receptors. I. Structure,function and their ligands. Folia Biol. 20052005;51:14857.

15. Adapala V, Buhman K, Ajuwon K. Novel anti-inflammatory role of SLPI in adipose tissue and itsregulation by high fat diet. Journal of inflammation.2011;8:1-7.

16. Liadaki K, Petinaki E, Skuolakis C, Tsirevelou P,Klapsa D. Toll-like receptor 4 Gene (TLR4), but notTLR2, polymorphisms modify the risk of tyonsillar

disease due to streptococcus pyogenes andhaemophilus influenza. Clinical and vaccineimmunology. 2011;18:217-22.

17. McIntrurff J, RL M, Kim J. The role of Toll-likereceptors in the pathogenesis and treatment ofdermatological disease. J Invest Dermatol.2005;125:1-8

18. Paul-Clark M, Mc Master S, Belcher E, SorrentinoR, Anandarajah J, Fleet M. Differential effects ofGram-positive versus Gram-negative bacteria on

NOSII and TNFa in macrophages: role of TLRs insynergy between the two. British Journal ofPharmacology 2006;148:106775.

19. Lai Y, Gallo R. Toll-like receptors in skin infectiousand inflammatory diseases. Infect Disord DrugTargets. 2008;8:144-55.

20.

Miller L, Modlin R. Toll-like receptors in the skin.Semin Immunopathol. 2007;29:15-26.21. Misch E, Macdonald M, Ranjit C, et al. Human TLR1

deficiency is associated with impaired mycobacterialsignaling and protection from leprosy reversal reaction.PLoS Negl Trop Dis. 2008;2:231-5.

22. Schumann R, Tapping R. Genomic variants of TLR1 It takes (TLR-)two to tango. Eur J Immunol.2007:205962.

23. Krutzik S, Ochoa M, Sieling P, al e. Activation andregulation of Toll-like receptors 2 and 1 in humanleprosy. Nat Med 9. 2003;9:525-32.

24. Levis W, Schuller-Levis G, Park E. Deficient tumor

necrosis factor- production in lipoarabinomannanactivated macrophages from Toll-like receptor-4deficient mice: Implication for Mycobacterial suscep-tibility. International Journal of Leprosy. 2003;71:1-9.

25. Hurz P, Zinkernagel A, Jenikova G, et al. NOD2contributes to cutaneous defense against Staphy-lococcus aureus through. PNAS. 2009;106:12873-8.

26. Miller L, O'Connell R, Guterrez M, Pietras E, ShahagiaA. MyD88 mediates neutrophil recruitment initiated byIL-1R but not TLR2 activation in immunity againststaphylococcus aureus. Immunity. 2006;24:79-91.

27. Mancuso G, Midiri A, Beninanti C, Biondo C. Dualrole of TLR2 and myeloid differentiation factor 88

in a mouse model of invasive group B streptococcaldisease. J Immunol. 2004;172:6324-9.28. Hertzs C, Kiertscher S, Godowski P. Microbial

lipopeptides stimulate dendritic cell maturation viaToll-like receptor. The Journal of Immunology.2001;166:244450.

29. Moors M, Li L, Mizel S. Activation of interleukin-1receptor-associated kinase by Gram-negativeflagellin. Infection and Immunity. 2001;69:442429.

30. Zhang JP, Chen Y, Yang Y. Changes and clinicalsignificance of Toll-like receptor 2 and 4 expressionin neonatal infections. Zhonghua Er Ke Za Zhi.2007;45:130-3.

Peranan Toll-Like Receptor (42-48)

Documents

Transcript of Peranan Toll-Like Receptor (42-48)