Penemuan Obat Yang Halaman 1-2

7/22/2019 Penemuan Obat Yang Halaman 1-2

http://slidepdf.com/reader/full/penemuan-obat-yang-halaman-1-2 1/21

Penemuan Obat, Pengembangan Dan Proses Persetujuan: Kebutuhan

Pendekatan Interdisipliner.

Dahiya, Khar, Mishra, Chhikkara

Pengantar

Universitas, lembaga swasta, pemerintah dan laboratorium penelitian industri semua memainkan peran

yang sangat signifikan dalam mengembangkan pengetahuan baru yang memberikan dasar untuk

pengembangan produk baru. Produk farmasi didefinisikan sebagai obat, alat atau biologi yang memiliki

dampak yang dirasakan pada sistem pelayanan kesehatan. Produk hasil dari pasar yang diakui perlu melalui

proses bertahap atau evolusi berdasarkan penambahan tambahan pengetahuan atau teknologi.Industri

farmasi merupakan contoh luar biasa dari kolaborasi sukses antara ilmuwan dari berbagai disiplin ilmu

dengan tujuan umum untuk mengembangkan produk baru dan efektif. Hal ini dapat mengambil lebih dari

sepuluh tahun sejak obat yang ditemukan untuk menyelesaikan semua fase klinis wajib dan memperoleh

persetujuan peraturan untuk obat baru. Manajemen informasi yang efisien dapat menyimpan tahun

berharga dan jutaan dolar terkait dengan penemuan obat & proses pembangunan, dan pendekatan

kolaboratif kalangan profesional dari berbagai bidang dapat mempercepat proses mempercepat dan

persetujuan dari badan obat baru.

New Drug Discovery Proses: Mencari Obat Baru

Proses penelitian ini adalah rumit, memakan waktu, dan mahal. Ribuan senyawa kimia harus dibuat dan

diuji dalam upaya untuk menemukan satu yang dapat mencapai hasil yang diinginkan. USFDAmemperkirakan bahwa dibutuhkan sekitar delapan-dan-a-setengah tahun untuk mempelajari dan menguji

obat baru sebelum dapat disetujui untuk masyarakat umum. Perkiraan ini termasuk laboratorium awal dan

pengujian hewan, serta kemudian uji klinis menggunakan subyek manusia.

Tidak ada rute standar melalui pengembangan obat yang terjadi. Penelitian obat baru dimulai dengan

pemahaman tentang bagaimana fungsi tubuh, baik secara normal dan tidak normal, pada tingkat yang

paling dasar. Pertanyaan yang diajukan oleh penelitian ini membantu menentukan konsep bagaimana obat

dapat digunakan untuk mencegah, menyembuhkan, atau mengobati penyakit atau kondisi medis. Hal ini

memberikan peneliti dengan target. Kadang-kadang, para ilmuwan menemukan senyawa yang tepat dengan

cepat, tetapi biasanya ratusan atau ribuan harus disaring. Dalam serangkaian percobaan tabung reaksi yang

disebut tes, senyawa yang ditambahkan satu per satu waktu untuk enzim, kultur sel, atau zat seluler

tumbuh di laboratorium. Tujuannya adalah untuk menemukan yang selain menunjukkan beberapa

efek. Proses ini mungkin memerlukan pengujian ratusan senyawa karena beberapa mungkin tidak bekerja,

tetapi akan menunjukkan cara untuk mengubah struktur kimia senyawa untuk meningkatkan kinerjanya.

Namun, dalam beberapa kasus, etiologi penyakit tidak diketahui meskipun penyelidikan intensif. Dalam

situasi yang terakhir, jalan menuju kesembuhan memuaskan atau metode pencegahan tidak dapat

http://translate.googleusercontent.com/translate_c?depth=1&hl=id&langpair=en%7Cid&rurl=translate.google.co.id&u=http://priory.com/pharmacy/Drug_Discovery.htm&usg=ALkJrhgqoLwIUwWWkZJh_mAGtSbmsEtQhA#authors





diramalkan atau diperkirakan. Produk dalam kasus tersebut dapat dikembangkan dari penyelidikan cermat,

dari pendekatan "revolusioner" yang baru atau dari finding.1 kebetulan

Penemuan obat paling awal dibuat oleh sampling random mungkin tanaman yang lebih tinggi. Obat herbal

telah penting sepanjang sejarah manusia, dan mereka masih are.2 Meskipun produk alami banyak

digunakan dalam obat-obatan dalam struktur aslinya kimia, upaya sukses telah dilakukan untukmeningkatkan farmasi dan sifat therapeutical oleh modifikasi struktural. Beberapa modifikasi yang relatif

sederhana, seperti pembentukan ester fosfat dari hidrokortison. Derivatif ini meningkatkan kelarutan air

obat. Modifikasi lain mungkin lebih substansial, seperti dalam penggantian penisilin dan sefalosporin rantai

samping dengan yang baru yang memodifikasi spektrum antibakteri.Pendekatan lain untuk meningkatkan

sifat terapeutik adalah untuk mengidentifikasi bahwa sebagian dari molekul alami yang bertanggung jawab

untuk aktivitas biologis dan mensintesis molekul baru yang didasarkan pada itu. Ini bagian aktif dikenal

sebagai unit struktural penting. Perkembangan anestesi lokal dari kokain adalah contoh utama dari ini

approach.2

Komputer dapat digunakan untuk mensimulasikan suatu senyawa kimia dan struktur desain kimia yang

mungkin bekerja melawan itu. Enzim melekat pada situs yang benar pada membran sel, yang menyebabkan

penyakit. Sebuah komputer dapat menunjukkan ilmuwan apa situs reseptor terlihat seperti dan bagaimana

seseorang mungkin menyesuaikan senyawa untuk memblokir enzim dari melampirkan sana. Tapi meskipun

komputer memberikan petunjuk kimiawan untuk yang senyawa untuk membuat, substansi yang masih

harus diuji dalam makhluk hidup.

Pendekatan lain melibatkan senyawa uji yang dibuat secara alami oleh organisme mikroskopis. Calon

termasuk jamur, virus dan jamur, seperti yang menyebabkan penisilin dan antibiotik lainnya. Para ilmuwan

menumbuhkan mikroorganisme dalam apa yang dikenal sebagai "kaldu fermentasi," dengan satu jenis

organisme per kaldu.Kadang-kadang, 100.000 atau lebih kaldu diuji untuk melihat apakah ada senyawa

yang dibuat oleh mikroorganisme memiliki efek yang diinginkan.

Kimiawan organik dalam industri farmasi mensintesis ratusan senyawa baru setiap minggu. Dalam

kebanyakan kasus, ahli kimia memiliki alasan khusus untuk mensintesis senyawa tertentu, biasanya

didasarkan pada pertimbangan teoritis, kimia obat, mekanisme biologis atau kombinasi dari

ketiganya. Salah satu faktor utama yang menyebabkan pendekatan yang lebih rasional untuk obat baru

telah ditingkatkan pengetahuan tentang mekanisme kimia bio.

Pencarian untuk obat baru masih melibatkan ukuran murah hati keberuntungan, namun pendekatan yang

lebih rasional telah dikembangkan secara bertahap. Sebagai contoh, sebuah penemuan dalam penelitian

biologi dasar dapat menyebabkan hipotesis bahwa mediator kimia tertentu, enzim tertentu atau mungkin

reseptor spesifik memainkan peran kunci dalam kondisi patologis. Obat Calon dirancang dengan bantuan

komputer dan disintesis sebagian atas dasar mediator diketahui, hormon, metabolit atau

substrat.Penyaringan awal ratusan, atau mungkin ribuan, senyawa dapat dicapai dengan cepat dengan

menggunakan uji in vitro dalam sistem enzimatik atau reseptor. Biasanya, beberapa senyawa yang unik

memimpin aktif muncul, yang belajar di berbagai sistem biologi, baik membenarkan atau menyangkal

hipotesis asli. Apakah atau tidak obat baru yang menjanjikan lahir, karakterisasi biologis yang luas sering



mengungkapkan tindakan tak terduga untuk satu atau lebih senyawa. Temuan ini tidak biasa sering

mengarah ke konsep biologis baru, seri baru dari senyawa obat baru dan lain yang menjanjikan.

Baru-baru ini, penekanan telah ditempatkan pada desain rasional obat-obatan baru. Ini adalah hal yang sulit

untuk dilakukan karena pengetahuan yang terperinci dari reseptor makromolekul penting, dan pertimbangan

bioavailabilitas dan farmakokinetik harus diatasi. Beberapa keberhasilan penting telah dihasilkan dari desaininhibitor spesifik enzim penting. Sebagai contoh, kaptopril obat antithypertensive dirancang untuk

menghambat dipetidase peptidil, sebuah enzim yang memotong angiotensin I ke vasokonstriktor

angiotensin II ampuh. Contoh lain adalah desain obat antikanker, 5-fluorouracil, sebagai inhibitor sintetase

timidilat. Bahkan jika reseptor tersebut tidak diketahui secara rinci, desain rasional dapat diterapkan untuk

modifikasi selektif struktur neurotransmitter atau hormon untuk membatasi spektrum aktivitas

(menurunkan efek samping) atau mengubahnya menjadi antagonis. Dengan demikian, agen adrenergik,

seperti terbutalin, memberikan bantuan dari bronkokonstriksi pada penderita asma, tanpa terlalu

merangsang jantung. Perkembangan simetidin sebagai obat antiulcer didasarkan pada reseptor H2

antagonis untuk histamin. Ini melibatkan kombinasi intuisi kimia dan perhatian untuk perubahan aktivitas

farmakologis diinduksi dengan memvariasikan fisiko-kimia sifat antagonis utama, berdasarkan pada

structure.2 histamin

Sebuah substansi obat baru dapat dihasilkan oleh sintesis kimia, pemulihan dari produk alami, reaksi

enzimatik, teknologi DNA rekombinan, fermentasi, atau kombinasi dari proses-proses. Pemurnian lebih

lanjut dari zat obat mungkin diperlukan sebelum dapat digunakan dalam produk obat.

Keterlibatan berbagai cabang Ilmu Biologi dalam Pengembangan Obat Baru

Kimia Organik Terlibat Dalam Sintesis & Pemurnian

Kimiawan organik mensintesis senyawa obat baru serta mengisolasi dan mengkarakterisasi produk alami,

seperti alkaloid. Dalam setiap kasus, ada minat dalam hubungan yang kompleks antara struktur kimia dan

tindakan farmakologis. Aktivitas farmakologi dari senyawa adalah fungsi yang terlibat struktur, dan

perubahan yang sangat kecil mungkin pro-foundly memodifikasi efek farmakologis. Ini modifikasi struktural

mungkin melibatkan menggantikan satu kelompok dengan yang lain pada titik tertentu dalam molekul,

menggeser kelompok yang sama dari tempat ke tempat di molekul induk, menjenuhkan ikatan valensi atau

memodifikasi keasaman atau kebasaan. Sintesis Total dimungkinkan oleh pengetahuan tentang struktur

kimia dan, dalam banyak kasus, adalah penting secara ekonomi dalam mengurangi biaya drug.1 teknikkromatografi telah banyak digunakan untuk pemurnian senyawa yang baru disintesis.

Instrumental Teknik Untuk Karakterisasi Produk

Langkah pertama dalam karakterisasi produk adalah untuk menentukan identitas kimia yang tepat dari

produk. Hal ini penting untuk menentukan apakah material adalah senyawa, yaitu entitas kimia tunggal,



campuran senyawa terkait erat, campuran isomer, atau hanya sebuah kompleks molekul yang longgar

komponen mudah tdk sesuai. Informasi tersebut merupakan dasar untuk evaluasi yang tepat dari sifat

biologis material.

Untuk senyawa asal sintetis, biasanya identitas jelas dalam sebagian besar kasus dengan rute sintetis

digunakan. Namun, penting tidak hanya bahwa identitas dikonfirmasi dengan cara alternatif tetapi cara yangdigunakan harus mampu memberikan verifikasi cepat setiap kali hal ini mungkin diperlukan pada setiap

tahap program pembangunan. Teknik spektroskopi modern, seperti as1H dan 13C NMR dan spektroskopi

inframerah adalah alat sensitif untuk tujuan tersebut. Mereka tidak ternilai dalam resolusi ambiguitas di

mana dua atau lebih produk alternatif dapat dihasilkan dari sintesis, dan karakterisasi yang tepat dari

products.4 alam yang kompleks

Interpretasi data spektroskopi diperoleh dari senyawa, bagaimanapun, adalah wholely tergantung pada

pengetahuan bahwa materi yang diteliti adalah homogen. Teknik separatis yang kuat, khususnya

kromatografi dalam segala berbagai bentuk, memberikan metode yang sensitif untuk kedua kromatografi

cair pemurnian, yang menggunakan perekam elektronik, juga sangat cocok dan banyak digunakan untuk

penentuan kuantitatif dari komposisi campuran senyawa terkait seperti campuran isomer. Kecepatan dan

kekuatan separatis tinggi kromatografi gas kapiler membuatnya sangat berguna, jika sangat khusus, teknik

untuk pemisahan campuran kompleks selama fase penelitian pengembangan obat.

Dimana produk terdiri dari lebih dari satu isomer, isomer harus mampu identifikasi dan pengukuran yang

terpisah untuk membangun sarana untuk menjamin batch-to-batch konsistensi komposisi isomer. Untuk

senyawa yang paling aktif optik, pengukuran polarimetrik sederhana rotasi optik spesifik pada panjang

gelombang natrium D-line akan cukup. Kadang-kadang, bagaimanapun, di mana rotasi diukur kecil,

pengukuran pada instrumen yang lebih sensitif pada panjang gelombang lain baik secara langsung atau

setelah derivatisasi mungkin diperlukan untuk mengamankan kontrol yang memadai dari produk.

Dalam kasus luar biasa, identifikasi isomer optik berbeda hanya dalam salah satu pusat kiral beberapa

mungkin panggilan untuk penggunaan dispersi berputar optik atau dichroism melingkar untuk memberikan

tingkat sensitivitas yang tidak dapat diperoleh dari pengukuran sederhana rotasi optik.

NMR sangat berharga dalam membedakan isomer geometri.

Hal ini penting tidak hanya untuk membangun identitas kimia dari zat obat baru tetapi juga untuk

mengidentifikasi dan mengukur kotoran potensial pada tahap awal pembangunan. Kotoran ini berhubungan

dengan sumber bahan (yaitu substansi itu sendiri jika itu adalah produk alami, atau bahan awal untuk

sintesis), proses manufaktur dan stabilitas produk.

Teknik yang relatif sederhana seperti dari kromatografi lapis tipis digunakan secara luas untuk deteksi dan

kuantisasi dari kotoran organik, namun dalam perumusan tahap pengembangan tes tersebut harus

bertumpu pada identifikasi formal struktur kimia kenajisan masing-masing, dan ini panggilan untuk

ketergantungan berat sama pada teknik spektroskopi sebagai diperlukan untuk karakterisasi obat yang

diteliti itu sendiri.Kotoran anorganik yang mungkin mengganggu dengan penilaian profil toksikologi terbatas

pada residu dari unsur-unsur beracun yang timbul dari katalis dan reagen yang digunakan dalam sintesis.

Melacak jumlah katalis logam beracun, seperti nikel dan platinum, dapat segera ditentukan langsung di

bagian per juta tingkat dengan spektrofotometri serapan atom.Jejak beracun non-logam seperti boron, yang



berasal dari penggunaan reagen borohidrida, tidak setuju untuk pengukuran langsung dengan cara ini, dan

memerlukan pengobatan awal untuk menghancurkan bahan organik sebelum penentuan oleh beberapa

means.4 spektroskopi yang cocok

Statistik Pendekatan Di Penemuan Obat

Setelah senyawa timbal baru farmasi telah ditemukan, upaya yang luas dan mahal biasanya dibuat untuk

mempersiapkan serangkaian analog dengan harapan bahwa kegiatan yang lebih baik akan

ditemukan. Dalam upaya untuk meningkatkan efisiensi pengembangan analog, berbagai metode statistik

telah diperkenalkan. Mulai dari pendekatan Hänsch, di mana analisis varians digunakan untuk menurunkan

persamaan mengekspresikan hubungan kuantitatif antara perubahan gugus fungsional dan aktivitas

biologis, untuk pengenalan pola dan metode analisis faktor. Metode nonquantitative, seperti pendekatan

Topliss, juga adalah popular.2

Computer-Aided Obat Desain

Komputer-aided design, termasuk perhitungan energi kuantitatif dan metode grafis, telah dengan cepat

diperkenalkan di industry.2 farmasi Masih terlalu dini untuk mengevaluasi efeknya pada penemuan obat.

Teknik seperti komputer-dibantu desain obat yang digunakan untuk menjelaskan struktur tiga dimensi dari

target biologis tertentu dan untuk merancang molekul yang berinteraksi secara khusus dengan target

itu. Peneliti obat juga memiliki akses ke perpustakaan yang berisi sejumlah besar molekul, yang disaring

terhadap beberapa target vitro biologi menggunakan high-throughput proses komputerisasi mencari

reseptor-ligan signifikan reaction.5

Pendekatan teknologi tinggi adalah dengan menggunakan komputer untuk mensimulasikan enzim atau

target obat lain dan untuk merancang struktur kimia yang mungkin bekerja melawan itu. Sebuah komputer

dapat menunjukkan ilmuwan apa situs reseptor terlihat seperti dan bagaimana seseorang mungkin

menyesuaikan senyawa untuk memblokir enzim dari melampirkan sana. Namun, sementara komputer

memberikan petunjuk ahli kimia yang senyawa untuk membuat, mereka tidak memberikan jawaban

akhir. Senyawa dibuat berdasarkan simulasi komputer masih harus dimasukkan ke dalam sistem biologi

untuk melihat apakah mereka bekerja. [17]

Senyawa perpustakaan memiliki peran penting dalam proses penemuan obat. Berbagai metode komputasi

yang tersedia sebagai alat pendukung keputusan bagi ahli kimia obat yang terlibat dalam program sintesis

senyawa perpustakaan. Metode-metode ini dapat digunakan untuk merakit desain skema perpustakaan

yang fleksibel yang terdiri dari desain perpustakaan berbasis struktur diikuti oleh properti-bias perbaikan

perpustakaan dan seleksi akhir sesuai dengan struktur-aktivitas hubungan-pertimbangan.

Senyawa perpustakaan memiliki peranan penting dalam identifikasi hit, hit-to-memimpin dan optimasi fase

sebelumnya memimpin dari proses penemuan obat.Mengingat sejumlah besar kemungkinan struktur diakses

melalui sintesis otomatis modern dan teknologi pemurnian, pemilihan senyawa yang akan disintesis untuk

program sangat penting. Di samping persyaratan seperti ketersediaan blok bangunan, ekonomi sintesis dan



pertimbangan kekayaan intelektual, senyawa yang dipilih harus menunjukkan druglikeness yang tepat,

kelarutan dan bioavailabilitas. Berbagai model komputasi telah dikembangkan untuk memungkinkan

klasifikasi senyawa maya sesuai dengan persyaratan sebelum sintesis. [14]

Bioteknologi Merevolusi Proses Penemuan Obat

Kemajuan yang lebih baru di bidang bioteknologi telah memberikan peneliti obat dengan target biologis baru

seperti saluran membran sel, serta aktif protein biologis yang kompleks seperti hormon. Contoh dari hal ini

adalah penemuan bahwa eritropoietin adalah tombol pengatur produksi sel darah merah. Identifikasi gen

penyandi urutan asam amino, dan penyisipan berikutnya dari gen manusia ke dalam sel non-manusia

mamalia, memungkinkan erythropoietin untuk diproduksi secara massal untuk pengobatan anemia pada

pasien dengan ginjal failure.5

Peran Farmakologi Dalam Pembangunan Dan Penelitian Obat

Setelah senyawa baru menunjukkan potensi untuk pengembangan klinis, studi ekstensif pada farmakologi

dan toksikologi yang dilakukan. Bentuk sediaan yang dioptimalkan untuk memberikan kelarutan yang tepat

dan bioavailabilitas, dan farmakokinetik ditentukan.

Penelitian farmakologi memainkan dua peran penting dalam kontribusinya terhadap pengembangan obat

baru. Desain farmakolog dan mengoperasikan sistem model untuk mendeteksi dan mengevaluasi aktivitas

senyawa untuk pengendalian penyakit seperti orang-orang dari SSP, saluran pencernaan, tempat tidur

cardio-vascular dan organ endokrin. Menyusul penemuan obat baru, dosis, toksisitas, modus tindakan,

metabolisme dan nasib bahwa obat dalam tubuh harus ditentukan dengan bantuan desain

farmakologis. Hewan utuh, seluruh organ, jaringan terisolasi atau dimurnikan enzim dan reseptor sistem

dapat digunakan dalam eksperimen farmakologi modern.Metode farmakologi klasik mengalami perubahan

yang cepat untuk lebih otomatis dan lebih bio-kimia metode berorientasi. The elevasi atau depresi seperti

zat metabolik penting seperti asetilkolin, histamin dan katekolamin yang digunakan sebagai panduan untuk

studi obat. Farmakolog ini, atas dasar karya eksperimental pada berbagai spesies hewan laboratorium,

harus memprediksi dosis manusia yang efektif, yang diharapkan akan menghasilkan samping minimal

effects.1

The profiling calon obat baru untuk sifat farmakologi umum memerlukan pemeriksaan sistematis efek

fungsional dari agen di berbagai in vitro dan in vivo tes. Profiling fungsional yang luas memberikan informasi

berharga ke farmakolog praklinis sehubungan dengan selektivitas agen baru dan dapat berfungsi untuk

mengidentifikasi indikasi terapi baru dan berguna dari obat yang diteliti. Pada saat yang sama, pengetahuan

tentang efek pada sistem fisiologis juga dapat memainkan peran penting dalam penilaian keamanan. [11]

Pemeriksaan Toksikologi Untuk Membangun Profil Keamanan



Farmakologi aktivitas agen baru yang baik yang tidak diinginkan dan tidak diinginkan & dapat disebut

sebagai "toksisitas farmakologi." Secara umum, spektrum toksisitas diungkapkan dalam efek farmakologis

yang tidak mengancam nyawa dan mudah reversibel. Pada kesempatan langka, efek farmakologis tak

terduga dan mengancam jiwa (misalnya, kejang-kejang, aritmia) terdeteksi yang serius dapat mengurangi

kegunaan dari agen baru dan karena itu dapat mencegah proses pengembangan obat.Hal ini juga harusdicatat bahwa paparan berulang efek farmakologi akut dapat menyebabkan temuan kronis kurang jelas,

seperti efek organ target atau pembentukan tumor pada hewan. Penafsiran toksisitas farmakologi

sehubungan dengan profil keamanan calon obat baru tidak hanya tergantung pada jenis reaksi diamati dan

dosis di mana mereka terjadi tetapi juga pada sifat dari efek yang ditimbulkan, apakah mereka mewakili

ekstensi diharapkan dari mekanisme utama aksi senyawa atau merupakan reaksi yang tidak terkait dengan

aktivitas farmakologi utama. Dampak utama dari toksisitas farmakologi, seperti halnya dengan semua

temuan yang merugikan dalam penilaian praklinis, tergantung pada margin terapi proyeksi keselamatan

serta risiko-to-manfaat rasio untuk entitas obat baru. Selain untuk melengkapi armamentarium ada studi

keselamatan praklinis, profil farmakologis juga dapat memainkan peran penting dalam

(1) Pemilihan calon obat baru dengan potensi beracun berkurang.

(2) The desain dan pelaksanaan studi toksikologi praklinis.

(3) Investigasi isu-isu keselamatan praklinis dan klinis.

(4) Identifikasi efek fungsional potensial untuk dipantau paling dekat dalam uji klinis obat baru entitas. [11]

Dalam rangka untuk memastikan bahwa obat baru aman, studi rinci terbuat dari efek dosis bervariasi dan

administrasi berkepanjangan obat itu. Farmakolog ini menyediakan data toksisitas akut. Toksikologi

kemudian harus memperbaiki pengukuran toksisitas akut pada hewan laboratorium dan memulai studi

subakut dan kronis. Yang terakhir dilakukan dalam berbagai spesies, pada tingkat dosis beberapa obat dan

selama periode waktu berkisar hingga 30 bulan. Selama periode pengujian, hewan yang diamati dengan

hati-hati untuk semua gejala yang merugikan. Pada akhir periode ini, dan kadang-kadang selama

perkembangannya, hewan yang dikorbankan, dan jaringan vital mereka, seperti hati,, jantung ginjal, otak

usus,, dll, akan dihapus dan dipelajari terlalu dan mikroskopik oleh seorang ahli patologi. Selain tanggapan

patologi, biokimia dan fisiologis kotor dan mikroskopis diukur sebagai indikasi fungsi hati, fungsi ginjal,

fungsi endokrin, dll 1

Tes hewan dirancang untuk menentukan:

1. Toksisitas relatif dari kimia baru. Tes ini akan mencakup toksisitas akut dan LD50 tes untuk menentukan

dosis beracun, serta uji toksisitas median dan jangka panjang untuk efek berbahaya pada hewan dan pada

organ berbagai spesifik, seperti mata, hati, dan otak.

2. Efek mungkin atau kemungkinan bahan kimia dalam penggunaan obat manusia, termasuk bidang minat

untuk belajar, dosis, dan kemungkinan efek samping.

Hewan tes atau "penyelidikan praklinis," karena mereka juga disebut, yang dirancang khususnya berkaitan

dengan pengujian kemungkinan masa depan obat pada manusia, atau "penyelidikan klinis." 3

Praklinis Farmakokinetik



Suatu senyawa dengan farmakokinetik yang menguntungkan lebih cenderung berkhasiat dan aman. Oleh

karena itu, evaluasi farmakokinetik praklinis harus cukup komprehensif untuk memastikan bahwa senyawa

tidak gagal dalam klinik. Praklinis skrining ADME fasilitas penghapusan awal kandidat yang lemah dan

mengarahkan seluruh fokus program pengembangan obat menuju sedikit calon potensial memimpin.

Calon dengan profil di-vivo farmakokinetik diinginkan selanjutnya dapat diprofilkan in-vitro, menggunakantes seperti stabilitas metabolik, fenotip reaksi, CYP-450 penghambatan dan induksi, dll plasma protein

mengikat dalam mikrosom manusia, manusia rekombinan CYP-450 enzim dan manusia plasma. Ini juga

memberikan indikasi awal apakah senyawa yang bekerja pada hewan akan bekerja pada manusia

juga. Metabolisme yang luas umumnya dianggap kewajiban karena membatasi paparan sistemik dan

mempersingkat senyawa paruh. Beberapa strategi seperti pengurangan lipofilisitas, modifikasi dan / atau

pemblokiran bintik lembut metabolik dan penggunaan inhibitor enzim telah dikembangkan untuk memerangi

metabolisme. Meskipun kekhawatiran beberapa fakta bahwa aktif metabolisme obat dipasarkan beberapa

telah dikembangkan sebagai obat dengan efikasi yang lebih baik, keamanan dan profil farmakokinetik tidak

dapat dipungkiri. Oleh karena itu bukannya mempertimbangkan ketidakstabilan metabolik kewajiban itu

dapat dimanfaatkan sebagai alat untuk menemukan obat yang lebih baik. Hal ini sama pentingnya untuk

mengidentifikasi jalur metabolisme dari calon obat dengan melakukan in-vitro CYP-450 reaksi fenotip

tes. Hal ini diketahui bahwa obat terikat hanya farmakologi aktif dan oleh karena itu penilaian fraksi terikat

oleh estimasi protein plasma pengikatan senyawa lain parameter penting yang harus dieksplorasi in-

vitro. Studi toksisitas adalah dasar dari suatu Inda (Application Investigational Obat Baru) dan oleh karena

itu pemilihan akhir suatu senyawa dapat dilakukan hanya setelah evaluasi toksikologi yang tepat pada

hewan model. Toxicokinetics merupakan bagian integral dari studi toksisitas dan digunakan untuk menilai

paparan calon dalam model toksisitas dan berkorelasi kadar obat dalam darah dan berbagai jaringan dengan

temuan toksikologi. [12]

Farmakokinetik (Studi ADME)

Bagian penting dari Farmakologi adalah studi penyerapan obat, distribusi, metabolisme dan ekskresi

metabolisme iepharmacokinetics.The obat merupakan topik penting dalam pengembangan obat dan banyak

upaya dihabiskan untuk analisis rinci bioconversions bahwa obat baru mengalami. Metode analisis modern,

seperti spektrometri massa, memungkinkan identifikasi jumlah menit metabolit. Efek yang biasa

metabolisme obat adalah untuk mengkonversi menjadi senyawa yang kurang aktif, kurang toksik, dan lebih

mudah dikeluarkan. Namun, ada contoh di mana metabolisme menopang atau meningkatkan activity.2

Pharmacogenomics Revolusi: Sebuah Alat Baru Untuk Penemuan Obat

Pharmacogenomics baru-baru ini menjadi bagian integral dari proses pengembangan obat. Revolusi

pharmacogenomics datang pada saat perusahaan farmasi dihadapkan dengan tekanan yang meningkat

untuk menurunkan biaya obat meskipun kenaikan lanjutan dalam pengeluaran penelitian dan

pengembangan yang diperlukan untuk membawa obat baru ke pasar.



Perusahaan farmasi ingin menghindari kegagalan tahap akhir atau obat berlabel untuk penggunaan terbatas

setelah mendapat persetujuan. Lebih dari dua puluh tahun penelitian farmakogenetik telah menetapkan

banyak sifat genetik yang bertanggung jawab atas perbedaan interindividual dalam cara pasien metabolisme

obat. Para polimorfisme genetik yang ditemukan dalam obat enzim metabolisme utama (DMEs) dan fenotipe

yang terkait mapan. Ciri-ciri monogenetic memiliki pengaruh diprediksi pada efek farmakokinetik danfarmakologi dari sejumlah besar obat yang biasa diresepkan. Pengetahuan ini telah digunakan untuk

mengembangkan terjangkau, kuat, metode genotip klinis yang dapat digunakan oleh perusahaan farmasi

untuk layar pasien sebelum terapi obat. Prospective screening of Phase I volunteers for DME polymorphisms

is done routinely at a number of pharmaceutical companies. As the pharmacogenomic initiatives at these

companies evolve, more and more patients enrolled in Phase II-III clinical trials are genotyped to correlate

efficacy with genetic markers that predict pharmacodynamic effects. There are a number of

pharmacogenemic markers that provide useful diagnostic tools to prospectively evaluate treatment

regimens, including the genetics of the host, cancerous tumours or infectious agents. The incorporation of

pharmacogenomics into clinical drug development offers the opportunity for pharmaceutical companies to

evaluate drugs with a better understanding of the effect that specific genetic variants will have on drug

response. Prospective testing can ensure the inclusion of important phenotypic subgroups, thus impacting

the efficiency of drug development. [13]

New Strategies For Effective Drug Candidate Selection

Strategies to improve the quality of decisions in drug development are: the use and integration of new tools

and technologies such as pharmacogenemics to improve our knowledge about the origin of the disease and

to identity new therapeutic strategies; modeling and simulation of preclinical and clinical trials to bridge the

gap between the early stages of the development of a new drug and its potential effect in humans; more

sophisticated clinical pharmacokinetics to answer the question if the drug is present at the disease site for a

sufficient time and to provide information on concentration-effect-relationships; selecting and evaluating

surrogates/biomarkers for safety and efficacy; involvement of the target population as soon as possible;

using information technologies to make better use of existing data. The more thorough and profound studies

have been carried out during this exploratory stage of development, the earlier a decision can be made on

the continuation or discontinuation of further development, thus saving development time and money and

assessing and considerably reducing the risk for the patient and increasing the success-rate of the project in

the later confirmatory effectiveness trial. [15]

Transgenic Systems For Innovative Drug Discovery And Development

Those pharmaceutical companies whose goal is to come out with novel innovative drugs are faced with the

challenge that only a fraction of the compounds tested in clinical trials eventually become a registered drug.

This problem of attrition is compounded by the fact that the clinical trial or development stage is by far the

most costly phase of bringing a new drug to market, consuming around 80 per cent of the total spend.



Transgenic technology represents an attractive approach to reduce the attrition rate of compounds entering

clinical trials by increasing the quality of the target and compound combinations making the transition from

discovery into development. Transgenic technology can impact at many points in the discovery process,

including target identification and target validation, and provides models designed to alert researchers early

to potential problems with drug metabolism and toxicity, as well as providing better models for humandiseases.

Transgenic Animals Can Also Be Used To Generate Better Disease Models. Predictive Animal

Models To Test New Compounds And Targets Will Significantly Speed Up The Drug Discovery

Process And, More Importantly, Increase The Quality Of The Compounds Taken Further In The

Research And Development Process. [19]

Role Of Regulatory Agency In Drug Development & Approval Process

USFDA7

Amerika Serikat Food and Drug Administration (paling dikenal sebagai FDA) adalah lembaga dalam Layanan

Kesehatan Masyarakat AS, yang merupakan bagian dari Departemen Kesehatan dan Layanan

Kemanusiaan. Persetujuan obat baru merupakan salah satu fungsi utama dari FDA. FDA mensyaratkan

bahwa obat - baik resep dan over-the-counter - akan terbukti aman dan efektif. Dalam memutuskan apakah

akan menyetujui obat baru, FDA tidak melakukan penelitian sendiri, melainkan memeriksa hasil penelitianyang dilakukan oleh produsen. FDA harus menentukan bahwa obat baru menghasilkan manfaat yang

seharusnya tanpa menyebabkan efek samping yang akan lebih besar daripada manfaat. Penegakan Undang-

Undang Pangan, Obat dan kosmetik federal di Amerika Serikat adalah tanggung jawab Food and Drug

Administration. FDA mempertahankan bangunan kantor pusat di District of Columbia, namun kegiatan

utamanya berada di markas 5600 Fishers Lane, Rockville, MD 20.852,3

Praklinis Tahap

Pengembangan pra-klinis adalah tahap dalam pengembangan obat baru yang dimulai sebelum uji klinis (uji

coba pada manusia) dapat dimulai, di mana keselamatan penting dan data farmakologi dikumpulkan.

Tujuan utama dari studi pra-klinis adalah untuk menentukan obat farmakodinamik, farmakokinetik, ADME,

dan toksisitas melalui pengujian hewan. Data ini memungkinkan peneliti untuk allometrically

memperkirakan dosis awal yang aman dari obat untuk uji klinis pada manusia. Studi pra-klinis harus

mematuhi Good Laboratory Practices (GLP) dalam Pedoman ICH dapat diterima untuk diserahkan kepada

badan pengatur seperti Administrasi Makanan & Obat di Amerika Serikat. [6]



Selama pengembangan obat praklinis, pengembangan obat tim / perusahaan / sponsor mengevaluasi efek

obat beracun dan farmakologis melalui in vitro dan in vivo pengujian laboratorium hewan. Skrining

genotoxicity dilakukan, serta investigasi terhadap penyerapan obat dan metabolisme, toksisitas metabolit

obat, dan kecepatan dengan mana obat dan metabolitnya dikeluarkan dari tubuh.

Pada tahap praklinis, FDA umumnya akan bertanya, minimal yang mensponsori:(1) Mengembangkan profil farmakologi dari obat;

(2) Tentukan toksisitas akut obat dalam setidaknya dua spesies hewan, dan

(3) Melakukan studi toksisitas jangka pendek mulai dari 2 minggu sampai 3 bulan, tergantung pada durasi

usulan penggunaan substansi dalam studi klinis yang diusulkan.

Tes praklinis, oleh karena itu, dirancang dengan pertimbangan sebagai berikut:

(1) Jangka waktu diharapkan dari pemberian obat untuk manusia.

(2) Kelompok usia dan status fisik subyek manusia dimaksud dengan pertimbangan khusus untuk bayi, ibu

hamil, atau orang lanjut usia.

(3) Efek yang diharapkan dari obat pada manusia.

Sebelum lembaga pengujian klinis pada manusia, Pemberitahuan Diklaim Pembebasan Investigational untuk

Obat Baru harus diajukan dengan Food and Drug Administration oleh sponsor. Formulir ini juga disebut

sebagai IND, atau aplikasi obat yang diteliti baru.

IND harus menampilkan informasi berikut:

1. Nama deskriptif terbaik yang tersedia dari obat termasuk sejauh diketahui, nama kimia dan struktur zat

obat baru (sebuah entitas kimia baru).

2. Sebuah daftar lengkap dari komponen obat.

3. Komposisi kuantitatif obat.

4. Nama dan alamat pemasok zat obat baru jika selain sponsor (orang atau perusahaan mengirimkan IND)

dan deskripsi persiapan (sintesis kimia atau metode lainnya dari pembuatan) dari setiap substansi obat

baru.

5. Sebuah pernyataan dari metode, sarana, dan kontrol yang digunakan untuk pembuatan, pengolahan, dan

pengemasan obat baru.

6. Sebuah pernyataan yang mencakup semua informasi yang tersedia kepada sponsor yang berasal dari

penyelidikan praklinis dan setiap studi klinis dan pengalaman dengan obat.

7. Salinan label untuk obat-obatan dan materi informasi yang akan diberikan kepada penyidik. Bahan ini

harus menggambarkan penelitian praklinis dengan obat dan menggambarkan semua bahaya yang relevan,

efek samping, kontra indikasi, dan informasi lainnya yang berkaitan dengan penggunaan obat oleh

penyidik.

8. Penjelasan mengenai pelatihan ilmiah dan pengalaman yang dianggap tepat oleh sponsor untuk

memenuhi syarat penyidik sebagai ahli yang cocok untuk menyelidiki obat.

9. Nama dan riwayat hidup dari semua peneliti.

10. Garis besar dari penyelidikan yang direncanakan dari obat pada manusia.

Investigational Baru Obat



The factor of “newness” that requires the greatest amount of work is the presence of a new chemical entity.

After its synthesis, a new chemical entity is normally subjected to a “screening” process, which involves

initial testing of the drug in a small number of animals of different species (usually three) plus microbiologic

tests to detect any beneficial effects of the chemical. In addition to the usual LD50 and acute and chronictoxicity studies, tests involving teratogenicity, mutagenicity, and carcinogenicity are often conducted.

If the initial screening proves the new chemical to be worthy of further investigation, more extensive animal

tests for its suspected properties are conducted. If the properties are similar to those of a drug already on

the, market, the two compounds may be tested against each other to determine their relative merits.

Animal pharmacology and toxicology data are obtained to determine the safety and efficacy of the drug. An

investigational new drug (IND) application for human testing is submitted to the Food and Drug

Administration (FDA). Specific information on the planned studies for all phases of the investigation must be

submitted to the Food and Drug Administration in the IND before work is begun.

Clinical Investigational Phase

Some common terminologies used in this phase of development are[20]:

1. Clinical Investigation: means any experiment in which a drug is administered or dispensed to one or more

human subjects.

2. Investigator: means an individual under whose immediate direction the drug is administered or dispensed

to a subject.

3. Sponsor: means a person who takes responsibility for and initiates a clinical investigation.

4. Sponsor-Investigator: means an individual who both initiates and conducts an investigation and under

whose immediate direction the investigational drug is administered or dispensed. The term does not include

any person other than an individual.

These investigations are divided into three phases. The first two phases are termed “clinical pharmacology”

studies.

Phase 1 is the initial introduction of the drug into humans for the purpose of determining toxicity,

metabolism, absorption, elimination, safe dosage range, and other pharmacological action. The Phase I

studies are carried out most often in healthy male volunteers in order to study the safety and

pharmacokinetics of a new drug.

The first trial of a drug in man is done with great caution and on a very limited basis. When dosing limits

have been established and are found acceptable, the drug is made available to a larger number of practicing

specialists for the Phase 2.

Phase 2 covers the initial trials for specific therapeutic effect and is conducted on a limited number of

patients. Phase2 study is principally concerned with the determination of safety and efficacy in patients

having the primary disease for which the drug is to be tested. The minimum effective dose, the maximum

tolerated dose and the dose response (intermediate doses), also must be determined

Phase 1 and 2 studies are limited in nature and should be very closely controlled by the sponsor.



Phase 3 is termed the “clinical trial” of the new drug and is intended to assess its safety and effectiveness in

one or more particular indications. If, after Phase 2, the drug still looks promising, it is distributed more

widely to selected practicing physicians in the Phase 3 study. The purpose at this stage is to secure data

from a large number of patients on efficacy and incidence of side effects.1Phase 3 studies are expanded

controlled and uncontrolled trials. They are performed after preliminary evidence suggesting effectiveness of the drug has been obtained in Phase 2, and are intended to gather the additional information about

effectiveness and safety that is needed to evaluate the overall benefit-risk relationship of the drug. This

phase is also known as the therapeutic confirmatory phase. It consists of large-scale studies designed to find

the efficacy and safety of the new drug relative to already accepted drugs. Phase 3 studies also provide an

adequate basis for extrapolating the results to the general population and transmitting that information in

the physician labeling. Phase 3 studies compare specific doses of the investigational drug with an alternative

therapy, usually the current therapeutic standard for the indication in question. The new drug may also be

tested against a placebo at this stage. It is common for these studies to enroll more than 1,000 patients.9

Phase 3 studies usually include several hundred to several thousand people. Thousands of subjects are

involved at this point, including people from different populations, such as those with concomitant illnesses

who receive other drugs, so that we can learn about drug interactions. These studies are usually controlled

with a placebo or with drugs that are universally accepted for treating that specific condition. Phase 3

studies allow us to build a good profile of how the drug behaves when it is used in large populations. The

drug is eventually submitted to health authorities and if it is approved, the next phase, Phase 4, begins.10

Phase 4. Even after the regulatory authorities have granted marketing authorization for the new drug,

systematic studies are still carried out to provide information on the long-term safety and efficacy of the

product. These post-marketing studies involve several thousand patients.9There is no pre-determined end-

point for Phase 4. Research on the new drug stops only when we no longer seek new information about it.

Basically, Phase 4 consists of studies that differentiate the investigational drug from other drugs in its class;

studies that compare the drug's efficacy and demonstrate the drug's benefits in terms of

pharmacoeconomics. Phase 4 can be a never-ending process for the collection of post- marketing data.

Post Approval Studies

Post approval studies are experimental studies and surveillance activities undertaken after a drug is

approved for marketing. Clinical trials conducted after a drug is marketed (referred to as phase IV studies in

the United States) are an important source of information on as yet undetected adverse outcomes,

Especially in populations that may not have been involved the premarketing trials (eg, children, the elderly,

pregnant women) and the drug's long-term morbidity and mortality profile. Regulatory authorities can

require companies to conduct Phase IV studies as a condition of market approval. Companies often conduct

post-marketing studies in the absence of a regulatory mandate. [16]

Post-approval studies test a marketed drug in new age groups or patient types.Beberapa penelitian fokus

pada efek samping yang sebelumnya tidak diketahui atau faktor risiko yang terkait. Seperti dengan semua



tahap pengujian pengembangan obat, tujuannya adalah untuk memastikan keamanan dan efektivitas obat

dipasarkan. [21]

An important part of any clinical testing under an IND is its supervision by Institutional Review Boards

(IRBs). To assure, so far as possible, that all humans subjected to the investigational testing are protected

from unnecessary risk, the FDA requires that the sponsor of any such test have it reviewed and approved bya board of nongovernmental employees. This board is directed to assure the protection of the rights and

welfare of any humans subject to such a test.[3, 20]

Institutional Review Boards (IRBs) are used to ensure the rights and welfare of people participating in

clinical trials both before and during their trial participation. IRBs make sure that participants are fully

informed and have given their written consent before studies ever begin. IRBs are monitored by the FDA to

protect and ensure the safety of participants in medical research.[20]

An IRB must be composed of no less than five experts and lay people with varying backgrounds to ensure a

complete and adequate review of activities commonly conducted by research institutions. In addition to

possessing the professional competence needed to review specific activities, an IRB must be able to

ascertain the acceptability of applications and proposals in terms of institutional commitments and

regulations, applicable law, standards of professional conduct and practice, and community attitudes.

Therefore, IRBs must be composed of people whose concerns are in relevant areas.7

Registration Filing

Once Phase III has been concluded, the manufacturer can submit an application for approval to the

regulatory authorities. Before the new drug can be marketed, a New Drug Application (NDA) must be filed

with the FDA and approval obtained. The NDA contains most of the information included in the IND, which

has been revised and updated, as well as the results of the clinical studies proving safety and efficacy. It

usually takes at least six months to process. The new medicine cannot be brought onto the market until

marketing authorization has been granted.

New drug application (NDA)

A drug may be considered “new” because of its composition, its use, its dosage, or its dosage form. It can

readily be understood that a drug that contains as its active ingredient a new chemical entity would be

considered to be a new drug; however, a drug may be new owing to the composition of its inactive

ingredients, the proportion of ingredients, active or inactive, or the combination of ingredients, active or

inactive. A drug's recommended new use or change in recommended dosage, dosage form, or route of

administration also can cause it to be considered a new drug. The basis for a drug's “newness” determines

what steps must be taken to obtain an approved new drug application.3

“USFDA describes NDA as: the new drug application (NDA) is the vehicle through which drug sponsors

formally propose that the FDA approve a new pharmaceutical for sale in the United States. To obtain this

authorization, a drug manufacturer submits in an NDA nonclinical (animal) and clinical (human) test data

and analyses, drug information, and descriptions of manufacturing procedures.”



An NDA must provide sufficient information, data, and analyses to permit FDA reviewers to reach several

key decisions, including:

• Whether the drug is safe and effective for its proposed use(s), and whether the benefits of the drug

outweigh its risks.

• Whether the drug's proposed labeling is appropriate, and, if not, what the drug's labeling should contain. • Whether the methods used in manufacturing the drug and the controls used to maintain the drug's quality

are adequate to preserve the drug's identity, strength, quality, and purity.

The sponsor, upon completion of a sufficient amount of clinical work to demonstrate the safety and

effectiveness of the new drug for the use or uses for which it is intended, may then submit a new drug

application (NDA) to the FDA. This application must include:

(1) Detailed reports of the preclinical (animal) studies;

(2) Reports of all clinical (human) studies;

(3) Information on the composition and manufacture of the drug and on the controls and facilities used in its

manufacture

(4) Samples of the drug and its labeling.

Summaries of the data must be provided, and the full case reports of each person who received the drug are

needed only in limited circumstances. Material previously submitted to the FDA in the IND or in periodic

reports must be included by reference in the NDA.The information contained therein must be sufficient to

justify the claims made in the proposed labeling for the drug as to effectiveness, dosage, and safety, and

foreign data can be used. The exact wording that may be used in the labeling of a drug usually is decided by

an exchange between the sponsor and the FDA.Once a new drug application is approved, any significant

change in the manufacturing, control, packaging, or other physical properties of the drug, or any change in

its labeling that may have an effect on safety and effectiveness relative to either the drug itself or the

manner in which it is used must be covered by a supplemental new drug application. The requirements of an

NDA for prescription and over-the-counter drugs are similar. It is extremely rare, however, that any new

chemical entity would be approved by the FDA for over-the-counter sale for reasons of lack of sufficient data

to support the safety in use of a totally “new” drug. Since the basic test is the ability to provide on the label

adequate direction for use, most applications specifically for over-the-counter drugs would tend to be

supplemental applications, mainly on the particular showing that the drug might be safely used without

direct medical supervision.

Disingkat Obat Aplikasi Baru

The ANDA represents a form of new drug application in which certain information is not needed because

previously acquired data has been filed with the FDA. FDA's intent is, in the ANDA procedure, to minimize

duplication of effort in preparing applications for drugs about which some of the needed information is

already available, while assuring that the new product will be equivalent to established marketed products.

Normally, the information allowed to be omitted relates to preclinical and clinical studies pertaining to the

safety and effectiveness of the active ingredient(s), which have been on the market for many years. Since



many of the items are established generic drugs, it is unnecessary to reverify their efficacy. It may simply

be necessary to have assurance that the manufacturing procedures, specifications, and labeling are

adequate. In other cases it will be necessary to demonstrate the bioequivalence of the new product relative

to currently available standard products or to the original NDA approved product. Unlike the NDA-which

requires submission of well-controlled clinical studies to demonstrate effectiveness, data to show safety, anddetailed description of the manufacturing and packaging of a drug as well as stability data-the ANDA only

requires the following: a description of the components and composition of the dosage form to be marketed;

brief statements that identify the place where the drug is to be manufactured; the name of the supplier of

the active ingredients; assurance that the drug will comply with appropriate specifications; an outline of the

methods and facilities used in the manufacturer and packing; certification that the drug will be

manufactured in compliance with current GMP as defined by regulation; labeling; and- when so specified-

data adequate to assure the drug's biological availability.

In selecting drugs suitable for the ANDA, one considers the characteristics of the drug, method of use,

method of manufacture and packaging, stability, extent of use, safety and potency, and past history.

Difficulties or known problems in any of these areas usually prevent the drug from being included in the

abbreviated new-drug procedure category. For example, the limited information included in an abbreviated

application would not be sufficient to permit the FDA to conclude that a high-potency drug which requires

extremely careful handling during manufacturers is suitable for marketing. The same is true of a drug where

the container plays a critical part in its administration, for instance, a metered aerosol. The purpose of the

ANDA procedure is thus to eliminate unnecessary and costly animal and human experimentation, to assist

the manufacturers in attempting to market duplication drug products, and to make all drug substances not

covered by patents readily available to the consumer in a competitive market.8

Obat Generik

In USA an amendment to the Food, Drug and Cosmetic Act was passed in 1984 and was entitled “Drug Price

Competition and Patent Term Restoration Act of 1984”. This revised the Abbreviated New Drug Application

(ANDA) procedure and allowed for the approval of post-1982 drugs once the patent of the innovator had

expired. This has also become known as the Waxman-Hatch Amendment to the act. The result of this

amendment has allowed many generic products to be placed in the market with a minimum amount of

clinical effort, but with the establishment of the physical and chemical equivalency of the, marketed

materials. These are generic equivalent materials of previously patented drug products. The amount of

bioequivalency study necessary will vary with the particular drug product. This act was also tied into the

patent restoration act, which allows an extended time to be given to innovator firms for new drug

substances. Although this amendment allows numerous individuals to get into generic manufacturing of

drugs, the act is specific about the requirements, and only those who can document the ANDA adequately

will be permitted to distribute the drugs in the marketplace.8 After the patent expiration of a brand drug

product, a generic drug product may be developed. A generic product contains the same amount of the drug

in the same type of dosage form (eg, tablets, liquids, injectables). A generic drug product must be



bioequivalent (ie, have the same rate and extent of drug absorption) to the brand drug product.22

Therefore, a generic drug product is expected to give the same clinical response. These studies are normally

performed with healthy human volunteers. The generic drug product may differ from the brand product in

physical appearance (ie, size, color, shape) or in the amount and type of excipients. Before a drug product is

marketed, the manufacturer must submit an abbreviated new drug application (ANDA) to the FDA forapproval. All generic drugs must be reviewed and approved by FDA.23

A brief summary of the Drug Approval Process

1. Preclinical (animal) testing.

2. An investigational new drug application (IND) outlines what the sponsor of a new drug

proposes for human testing in clinical trials.

3. Phase 1 studies (typically involve 20 to 80 people).

4. Phase 2 studies (typically involve a few dozen to about 300 people).

5. Phase 3 studies (typically involve several hundred to about 3,000 people).

6. The pre-NDA period, just before a new drug application (NDA) is submitted. A common time

for the FDA and drug sponsors to meet.

7. Submission of an NDA is the formal step asking the FDA to consider a drug for marketing

approval.

8. After an NDA is received, the FDA has 60 days to decide whether to file it so it can be

reviewed.

9. If the FDA files the NDA, an FDA review team is assigned to evaluate the sponsor's research on

the drug's safety and effectiveness.

10. The FDA reviews information that goes on a drug's professional labeling (information on how

to use the drug).

11. The FDA inspects the facilities where the drug will be manufactured as part of the approval

process.

12. FDA reviewers will approve the application or find it either “approval” or “not

approval”. [17]

Review Of NDAs At FDA

Once a new drug application is filed, an FDA review team comprising of medical doctors, chemists,

statisticians, microbiologists, phrmacologists, and other experts evaluate whether the studies the sponsor

submitted show that the drug is safe and effective for its proposed use. No drug is absolutely safe; all drugs

have side effects. “Safe” in this sense means that the benefits of the drug appear to outweigh the risks.

The review team analyzes study results and looks for possible issues with the application, such as weakness

of the study design or analyses. Reviewers determine whether they agree with the sponsor's results and

conclusions, or whether they need any additional information to make a decision. [17]

While scrutinizing the New Drug Applications the FDA officials specifically give considerations to the following

factors:



1. Validity of pivotal/key studies.

2. Consistency of the studies that is replicability.

3. Generalization of the studies across various population groups geographical reasons etc.

4. Establishment of safe dosage and dose regimens along with supporting documents.

5. Clinical significant of the efficacy results.6. Safety profiles with respect to the seriousness of the condition /disease being treated.

7. Over all usefulness of drug to the patients (risk/benefit ratio). [18]

The sooner the drug can reach its intended market, the sooner can its therapeutic promise be realized in the

prevention and treatment of disease.24

Hurdles In The Road To Approval

A designation of approval means that the drug can probably be approved, provided that some issues are

resolved first. This might involve the sponsor and the FDA coming to a final agreement on what should go

on the drug's labeling, for example. It could also involve more difficult issues, such as the adequacy of

information on how people respond to various dosages of the drug.

A designation of “not approval” describes deficiencies significant enough that it is not clear that approval can

be obtained in the future, at least not without substantial additional data.

Common problems include unexpected safety issues that crop up or failure to demonstrate a drug's

effectiveness. A sponsor may need to conduct additional studies--perhaps studies of more people, different

types of people, or for a longer period of time.

Manufacturing issues are also among the reasons that approval may b delayed or denied.

Drugs must be manufactured in accordance with standards called good manufacturing practices, and the

FDA inspects manufacturing facilities before a dug can be approved. If a facility isn't ready for inspection,

approval can be delayed. Any manufacturing deficiencies found would need to be corrected before approval.

The FDA outlines the justification for its decision in an action letter to the drug sponsor.[17]

Kesimpulan

In addition to specialists in biology and therapeutic chemistry, the discovery of a new drug involves the

collaboration of pharmaceutical R&D specialists and clinical research teams, composed of doctors,

pharmacists, nurses, chemists and other health specialists. For the rational design of new pharmaceuticals,

chemical synthesis involving modern instrumental techniques for purification and characterization are used

while statistical methods are employed to improve the efficiency of analogue development process.

Computer –aided drug designs are used to elucidate the three-dimensional structure of a particular

biological target and to design a molecule that interacts specifically with the target. Computer libraries have

an important role in drug discovery process.

To ascertain the safety of a new drug pharmacokinetic and toxicological examinations are carried out. The

detailed analysis of bioconversions that a new drug candidate undergoes is performed and the final selection



can be performed only after proper toxicological evaluation in animal models. Transgenic technology

facilitates drug discovery into development by providing models designed to alert researchers early to

potential problems with drug metabolism and activity as well as providing better models for human

diseases.

At various stages of drug development, regulatory agencies like USFDA are involved and approve a newpharmaceutical for sale only after a drug manufacturer follows a set procedure of filing of drug applications

and submits all the relevant data to the regulatory body. Hal ini dapat mengambil lebih dari sepuluh tahun

sejak obat yang ditemukan untuk menyelesaikan semua fase klinis wajib dan memperoleh persetujuan

peraturan untuk obat baru.

A collaborative and inter-disciplinary approach to this process can speed up this process and cut down the

huge volume of expenditure involved.

Penulis

1). SAURABH DAHIYA (Main Corresponding Author)

Research Scholar, Faculty of Pharmacy, Jamia Hamdard University, New Delhi- 110062, India.

Email: [email protected]

2).Prof.Roop K. Khar, Professor of Pharmaceutics,

Faculty of Pharmacy, Jamia Hamdard University, New Delhi- 110062, India.

3).Dr.Anil K. Mishra, Scientist F, Institute of Nuclear Medicine & Allied Sciences, Timar Pur, Delhi-110054,

India.

4).Dr. Aruna Chhikkara, Reader (Chemistry)

Dayal Singh College(University of Delhi)

Lodhi Road, New Delhi-110001, India

The corresponding authors mailing address:

SAURABH DAHIYA (M.Pharm.)

A-132, Majlis Park,

Delhi-110033.

India

REFERENSI:

1. Jack W Reich, Research. Remington: The Science and Practice of Pharmacy.1995 (19th Edn) Vol. 1: 52-

59.

2. Jaime N. Delgado, William A. Remers. Pendahuluan. Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal

and Pharmaceutical Chemistry. JB Lippincott Company. 1991 (9th Edn): 1-2.

3. William R.Pendergast and Raymond D.Mcmurray. Drug Regulatory Affairs.

The Theory and Practice of Industrial Pharmacy by Leon Lachman, Liberman and Kanig, Verghese Publishing

House, 1987 (3rd Edn): 856-882.



4. Stenlake. JB Instrumental methods in the development and use of medicines. Practical Pharmaceutical

Chemistry. CBS Publishers and Distributors. 1997. Vol. 2: 1-8.

5. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. Med J

Aust 2004;181:293-4.

6. Wikipedia contributors. Pre-clinical development Wikipedia, The Free Encyclopedia. December 20, 2006,03:18 UTC. Available at: http//en wikipedia.org; March 24, 2007.

7. The New Drug Approval Process. Available at http://www.fda.gov/cder/handbook.

8. Garnet E.Peck. Food and drug laws that affect drug product design, manufacture and distribution. Modern

Pharmaceutics. Marcel Dekker Inc; New York, USA

(2nd Edn): 829-850.

9. Bayer report 2/20006: 59.

10. Honorio Silva. Phases of Drug Development; Good Practices In Clinical Research.

Available at : http://www.hstelearning.mit.edu.

11.Williams PD. The role of pharmacological profiling in safety assessment. Regul Toxicol pharmacol. 1990

Dec;12 (3 pt 1):238-52.

12. Singh SS. Preclinical Pharmacokinetics: an approach towards safer and efficacious drugs. Curr Obat

Metab. 2006 Feb;7(2):165-82.

13. Murphy MP. Current pharmacogenemic approaches to clinical drug development. Pharmacogenemics.

2000 May;1(2):115-23.

14. Christoph M. Huwe. Synthetic library design. Drug Discovery Today. August 2006; Vol. 11, Numbers

15/16: 763-767.

15. Kuhlmann J. Alternative strategies in drug development: clinical pharmacological aspects. Int J Clin

Pharmacol Ther. 1999 Dec;37(12):575-83.

16. The Drug Development and Approval Process. Available at:

http://www.mhsource.com/resource/process.html.

17. From Test Tube To Patient. A special Report from FDA Consumer Magazine. Available at:

http://www.fda.gov/fdac/special/testtubetopatient/studies.html.

18. Ross Tonkens. An Overview of the Drug Development Process. The physician Executive May-June 2006:

48-52.

19. Michael R. Snaith and Jan Tornell. The use o9f transgenic systems in pharmaceutical research. Briefings

in Functional Genomics and Proteomics. July 2002; Vol 1. No. 2: 119-130.

20. Center For Drug Evaluation And Research (CDER). Frequently Asked Questions on Drug Development

and Investigational New Drug Applications. Available at: http//www.fda.gov/cder/about/smallbiz/faq.

21. PPD About Drug Discovery and Development: Frequently Asked Questions (FAQ).Tersedia di:

22. Center For Evaluasi Obat Dan Penelitian (CDER). Generic Drugs: Questions and Answers. Available at:

http//www.fda.gov/cder/consumerinfo.



23. Center For Drug Evaluation And Research (CDER). Think it's easy becoming a generic drug in

America? Pikirkan lagi. Available at:

http//www.fda.gov/cder/consumerinfo/generic_info/generics_question_brochure.

24. Allergan. Drug Development Process. Available at: http//www.allergan.com.

Copyright Priory Lodge Education Limited 2007First Published June 2007

Penemuan Obat Yang Halaman 1-2

Documents

Transcript of Penemuan Obat Yang Halaman 1-2