PENDEKATAN PRODRUG UNTUK MENINGKATKAN ADMINISTRASI, PERMEABILITAS, PENYERAPAN, DAN DISTRIBUSI OBAT-OBATANProdrugs Dengan Peningkatan Kelarutan CairanKelarutan cairan yang buruk dianggap sebagai masalah serius yang menghalangi penggunaan terapi banyak obat-obatan dan kandidat obat. Di antara berbagai strategi yang digunakan untuk mengatasi kelemahan ini adalah pendekatan prodrug. Salah satu cara yang sering digunakan untuk meningkatkan kelarutan obat sediaan adalah dengan menggunakan ester dan amida dari asam fosfat, karena sifat ionik dari kelompok fosfat. Perlu dicatat bahwa turunan fosfat menampilkan stabilitas kimia yang tinggi, kadang bahkan lebih tinggi dari senyawa asalnya. Dalam kondisi fisiologis prodrugs fosfat mengalami biotransformasi cepat oleh fosfatase endogen, seperti fosfatase alkali, usus, plasma, dan hati [15, 26, 44, 48, 54, 65, 74]. Contoh fosfat prodrugs asam ester dan obat induknya yang sesuai ditunjukkan pada Tabel 1.Pendekatan lain untuk meningkatkan kelarutan cairan adalah esterifikasi dengan asam amino. Contoh prodrugs seperti valacyclovir (Valtrex) dan valgancyclovir (Valcyte), yang merupakan ester valin dari antivirus obat asiklovir dan gancyclovir, masing-masing [53, 67]. Kedua prodrugs juga substrat yang baik transporter peptida kecil (PEPT1) hadir dalam epitel usus, sebuah properti yang lebih lanjut meningkatkan bioavailabilitas mereka [32, 48, 77].Sekelompok hemisuccinate dapat dengan mudah digunakan untuk meningkatkan kelarutan cairan, karena mengandung gugus karboksilat bebas, yang cocok untuk pembentukan garam dipisahkan. Sebuah contoh yang baik dari pemanfaatan ester hemisuccinate adalah cinazepam, obat ansiolitik benzodiazepin baru cocok untuk suntikan intravena [60].Prodrugs Dengan Peningkatan Kelarutan LipidDalam rangka meningkatkan lipofilisitas, dan transport pasif melalui membran biologis, senyawa yang mengandung gugus polar atau terionisasi dapat dikonversi menjadi prodrugs ester [26, 33, 36, 44, 54]. Contoh prodrugs ester dengan peningkatan lipofilisitas dirancang untuk pemberian oral yang tercantum dalam Tabel 2.Prodrugs dengan peningkatan lipofilisitas juga dirancang untuk pemberian topikal. Misalnya, ester dari ketolac (obat non-steroid anti-inflamasi dengan aktivitas analgesik ampuh) dan asam lemak (stearat, linoleat, oleat) memungkinkan obat menumpuk di kulit dengan bersamaan perembesan kulit rendah, yang mengarah ke peningkatan efisiensi terapi dan mengurangi efek samping dari obat induk [13]. Contoh seperti latanoprost dan travoprost, prodrugs prostaglandin F2a (PGF2a) analog, digunakan sebagai obat tetes mata untuk pengobatan glaukoma. Alami prostaglandin, termasuk PGF2a, adalah molekul yang relatif polar dan hidrofilik karena bagian asam karboksilat dan beberapa kelompok hidroksil. Mereka menembus membran biologis buruk. Masalah ini telah diselesaikan dengan modifikasi struktur kimia PGF2a analog. Latanoprost (Xalatan) dan travoprost (Travatan), ester isopropil asam latanoprost dan asam travoprost, masing-masing, menembus dengan mudah melalui epitel kornea karena lipofilisitas mereka meningkat, di mana mereka kemudian dihidrolisis menjadi asam karboksilat aktif (Gambar. 2). Asam bebas dari latanoprost dan travoprost mengaktifkan reseptor FP prostanoid dan mengurangi tekanan intraokular dengan meningkatkan uveoscleral dan jalur meshwork trabecular keluar [9].Prodrugs Sebagai Substrat Untuk Transporter Membran GIGabapentin enacarbil ([() -1 - ([a-isobutanoyloxyethoxy) karbonil] aminomethyl) 1-sikloheksana asam asetat; Horizant), prodrug dari gabapentin (1-aminometil) asam asetat sikloheksana), merupakan substrat untuk asam monokarboksilat-transporter 1 (MCT-1) dan tergantung natrium transporter multivitamin (SMVT), didistribusikan ke seluruh usus. Gabapentin enacarbil stabil pada pH fisiologis dan cepat diubah menjadi gabapentin. In vitro dan in vivo telah menunjukkan bahwa gabapentin enacarbil diberkahi dengan penyerapan yang lebih baik, bioavailabilitas, dan sifat farmakokinetik dibandingkan dengan gabapentin [78]. Gabapentin disetujui untuk pengobatan epilepsi dan neuralgia postherpetic. Tahap II dan III studi klinis menunjukkan bahwa gabapentin enacarbil diberikan dalam bentuk prodrug bisa efektif dalam pengobatan sindrom kaki gelisah [80].Beberapa kelompok prodrugs, seperti inhibitor ACE (misalnya, kaptopril, enalapril, fosinopril), antivirus (misalnya, valacyclovir dan valgansiklovir), dan antikanker (misalnya, analog ester dari fluxiridine dan gemcitabine) merupakan substrat untuk PEPT1 [32, 48, 58 , 66, 76, 77].